A . E: b e r 1 i a r .

Iriaktives Ephedrin bez. Pa+udoephedrin.

97

Mithilungen aus dem Pharmazeutisch-chemischen Institut der UniversiM, Marburg.

262. Ueber die Synthese des inaktiven Ephedrins bez. Pseudoephedrins.

Vw: 1-h..
11 g 11

st

E 1 e r 11 ft r d . ,

Enter den wenigeii in der Nntiir vorkarnmenden Alkaloiden mit sekkindarcni Amincharnl<ter s ehen Eplicdi.iii nncl Psclidof e diechin, denen beirlen die Fotriiel C,,B,,NO mkomnit, an cr ster Sltelle. Mit ihrer Erforschung liat sich nchcri N a g a i l), M e r r k 2), L : i d e n h u r g uncl O c l s c : h l i i g e 1 3 ) , F o u r n e a a 4) und R a b e 6 ) , hauptsiidilicli 14;. S c h i n i (1 t. 6 ) niit seinen Bcliulern, ZLI denen aiich ich micli ziililen dnrf, seit, ci,wa zwei Dezennien beschaftigt. 'Beide Alkaloide bcsitzen eiiie Phenyl-, oine niclit end,3tiindige Methylimitlgriippe sowie eirie Alkoholgr uppe, welche durch den Verlnuf der H o f ni a n n ' sohcn Spaltung :tls sekundiire Alkoholgnippe gekennzeiclinet ist. Wciter Ial3t chs qixnlita t iv und quantita tiv ver scliietlcne 1)reliungsver rniigeci sowie die r eve?sib le Utn lager ungsfiihigkeit der Basen auf da B Vorliand ensein 7.uv1ier .rtspnnietrisclier Kohlenstoffatome sclilieflen, so rld3 ein Fall c!cv Diaskereomerie vorlicpt. Fur die Koiistiti~iion der Alliiiloicle koinmen deinnacli t icr optiscli alctive Borincln in Frage; neben diesen ist. die Bildang zweier raccmischer Ve:binclungen mog1ii.h. Aiif Griind seiner Betrachtungen ubcr die Hnf tfestig1,eit der C-N-Bindung sowio theoretisclicr Uebeilegungen cr teilt E i n cl e ') beideii Ensen rlic Forniel C,H,CH(NHCH,)CHOkICH, und verniutet als Oriind dcr rerersiblen Unilagercing rles Ephedrins in das Pseudocplietltin ein ,,Uinlilnl~pen" der Metliyliniitljiruplie. Zu derselben Pormel gclaii,nt G a d n m e r 8) mif rein thnoret~isaliein
I)

C!hem.-Ztg. 1890, I., 441.

') Alerclr's Berichte 1803, 1 3 ; 1894, 177

I$eric.lite 22 (1889). 1823. g t de Chim. -XX (1904), 481 ; XXV (1907), 593. &) Iloriclito 44 (1911), 824. ') IS. R.Af i 1 1 0 r , Arch. d. Pherm. 2.10 (1902). 481. Ii' 1 a h t x r. ibid. 242 (19O4),382. F,. S t 11 r n i d t , illid. 243 (1905). 7 3 ; 241 (1000). 240; 246 (l908), 210; 2.17 (1909), 141; 2.19 (1911). 221, 305; 661 ( 1 9 1 3 ) . 320; 252 (1914). 8 9 ; 263 (1015), 52. $1. En: d e , ibid. 244 (II)O(i). 241. 269: 245 (1907). G G 2 : 347 (1909). 55. 137: 249 (1911). 354: Ber. 43 (1910), 1727. ' G a d a i n o ; . , Arch.' d. 'Pharm. 246 (IWS), 566. I3 u m m i n g , Inaug.-Dissrrt. Marburg 1909. G o G h r i n g , Awh. d. Pharrn. 247 (1909), 1.15. C e 1 1 i e I3 , Inaug.-Dissert. Marburg 1912 ; Arch. d. I'harm. 960 (1912). 164: ADoth-Zte. 1910. No. 72. E b e r h a r d , Inaug.-Dissert. I\l'arburg'l912; ArcliPd. Pharm. 353 (1915). G2. ') Arch. d. Phnrm. 245 (1907), 662. ') Arch. d. Pharm. 246 (1908), 566.
') *Tourn.de Ph&m.
(s

95

A. E b e r l i a r d

K'naktivee Ephedrin bez. Pjmdoephedrin.

M'ege, weist nber auf die griil3ere ~ahrscheinlichkeitder Xlkol?olPsendoephedrln. iriversiott hin bei tier Umlagerung Ephecirin I m Gegensatz 1.11 dieser Annahmc schreibt E. S c h m i d t (1. c.j tlen Alkaloiden die Formel: C6H5('H (OH)O (NHCH,) CH3> H xu. Hierzir veran.lal3t ihn einnial die glntte Bildmg groRcr Mengen von Benzaltlehycl hei der Oxydntion tier Alkaloide mit Ferricya.nka,liiim, P e r m m p r i a t and den Halogenen, die daraiif hinweist, daf3 (lie OH-Gruppe a2 einem Clem Benzolring benachbarten Kohlensioffa t o m steht, andererseits die (vermntlich sekundare) Bildung. yon ,2e~hSlphenyllieton neben Plienyll~ropylenox~-(-tl der Spzltunp bei tier salzsaauren Salze im Kohlensiiurestrorn. Dcirch die gleicli st,arke optisclie AktiviiLt (Rechtsdrehiingj des ails beiden na!iirlichen Basen durch Einwirkung von Phospliorpentabromid und darauffolgende Itednktion erhaltenen Phen~lmetliylnminopropans, die tlitrch Rehandeln ndt SalzBirre keinc. keriinderung erfiihrt, heweist or, dafJ (lie Methylimirlgruppr: bei der Umlagerung der Alkaloide iinbeteiligt ist, rielmehr die OH-Grnppe allein a n der hversion beteiligt rst. Tlaraus folgt mit grofier Wahrscheinliclikcit, ddJ in1 Ephedrin je eiii rechts- und ein linksdrehendes n,synimetrisclies Kohlenstoffatom, irri Pseudoepherlrin dagegen zwei rech tsdrelientle Gruppen vorliaitdnn shid. I n der dnnahme, d d 3 den natiirlichen Alkaloiden (lie Fortnelbilder I uncl I1 zukonimen, miissen die Formeln IIT IIiit1 I V den hisher unbeknnnten Spierelbildisorneren entspreclien, wiilrencl die Vereini,gung iruri I und III sowie I1 und IV die ehenfa114 iinbekannten R,acemformen zum Ausdruck bringen, wie siearialog von E m d e (1. c.) angegeben sind. IT. 1. CJJ5 C ah-, I I
EfO-(:-

1%-C-OH I H. ( ' I i .>N--C--kL

3

CHI Epheclrirt

+ l'aeudoephedrin
IV. C&

CH a

111.
C6f15
I

'

H-C-OH

H-C- NHCH,

Ch Ephrdrin

HOCH I H-C-NHCH, I CII 9

~

Yseudorphedrin

unbckannt. Ohwohl ein esperinienteller bewcis fiir die Riclitigkeit der m f g~skllten Formeln noch heute ausstelit - die dahingehendeii Versuchr, einmal die naturellen, optisch aktiven Rnsen zu racemisieren. imd ziim anderen eiiie 8paltung der Rynthetisrhen Verbindungen

A. E b er h ar d : Inaktives Ephedrin bez. Pseudoephedrin.

99

obiger Konst,itutioii tlnrchzufuhren, sind bisher erfolglos gebliebcn -, setzcri schon friitrzeitig Versuche zur Synthese dieser Verbindlrng cin. tinct zwnr lassen s i A tliese Versuche in zwei Gruppen sclieirli~i1. Die Mehrzahl drr Antoren strebt die Synthese einer eplietli i l l artjgcm Verbintlilng dirrch Einfiilirung der Metliylani~dogrul)~,e in einen enlsprechenden Koniplex an. Sclion 1904 h a t l? o 11 r 11 e a 11 (1. c . ) neben anderen IsJmeren, die dem Ephedrin bzw. dem Pseucioephedrin absolut unahnlich warcn, cine Verbindung obiper %nsaminensetz:ing durch Einwirkiing von Methylamin auf das Jotlhydrin deb Phenylpropylens gewonnen, die den Gerirch des Pseu<!oephedrins und einige ihm nahestehenden Eigcnschaften auf w i w . Denselben Wep schlug H ii m m i 11g 1909 (s. 0.) ein und verniut<,te iii der erlialtenen Verbindung die inaktive Form der natnrelleii Haue. Weiter haben dann R a b e rind H a 1 1 e n fi 1 e b e n *) dirwh Einwirkurig von illethylamin ntif Propylenoxyd die pleiche \'(.I,hindring dargestellt. SL~lilicrJlich habc ich2) auf V e n d a s s u n g vo11 Herrn Geh. Reg.-Rat 15. S c 11 n i i d t den von C: a 1 1 i e 13 3 erfols, 10s begoniiencn Versuch, durch Einwirkung von Methylamin auf a-Brompr opioplienon iind narhtraglichc Redilktion zu eineni syntlirt,ischen Ephedriii-Isomeren zu gelanpen, aufgcnoninien. Ihrcli Analyse tles salzsauren Sakes sowie der Plati~i-Doppelverbit~cliir~~ konnte dns Renktionsprodukt als Verbinduilg d e r ZusarnlilerlsC:tzung ( !lOHljNOgekennzeichnet wcrden. Aucli M x r t l e die fwie Ihse isoliert und ilir Schmclapunktt 1I40 bestinimt. Eine c h i l i gelrendere Charakterisieruny dcs Re~ktionsprc,tinlilesisb I i i i i . i i i (lessen infolge cler fieringen Aiisbeute ebensowenig miiglicli gewt'sell wie seinemeit 13 i m m i n g (1. c . ). i Der zweite, niclit wesentlich verschiedene Weg fiihrt theorclisr~li leichtj iiber das a-Aiiiidoiitliylplienq.lketon, einmal durch Einfiihrung ciner Methylgruppe u n d naclitriiigliche. Reduktion zuni Methylaniiclon tliylphenylcarbinol, ziim anderen in umgekehr ter Reihorifolgt. - ziinachst Retluktion des Arnidopropiophenons z!i rlcni tmtiindigen P l i c n y l a i r i i d o p ~ o ~ ~ nund clarauffolgende Methylieol rung - 211 dcm gesuchten Procliikt. Auf diesem Weg hat sic~li% ? I erst C! a l l i e 13 (a. a. 0.)~ e r s u c h t ,urid zwar in beiden Richtutigen. Indessen ist es ihm niclit gclllnprn, ein I\.Iononietliylierungsl,r.ocirikt (lurch Einwirkung voii nimetliylsulfat xuf cc-Ainidop~opioj~hcrion oder voii Jodmethyl auf das diircli Reduktion ails diesern Aniitioketoii ei,haltene Amidoc,zrhinctl zu i d i e r e n . I n beideri Fiillen resultierten stets nur tertiiire uric1 quartare Verbindungen, die eigeiit,iinilicherweise mit einer aus Trimethylamin und Bronipropiophenoii dargestellten Verbindung nicht iibereinstimmten. Anch in d i e m Richtuna bin ich in mciner 1naugul.al-Dissertation den FuDtapfcn (:a 1 1 i e 13' gefolgt, und zwar r i i i t deniselben negativen Eifolg. Weder I)iazoniethan nocli Dimeihylsulfat noch Jodmethyl wjrkten in dcm gewiinscliten Sinne auf das Smidoketon cin. Ebonso waren tlurrh Einwirkiing \-on Jodmethyl auf clas Arnitio~~it~hylpl~en~l.-

l)

*) Tnau
3)

13erichte 44 (1911), 824. . Dissert. Marburg 1914. ApotK- Ztg. 1911, No. 37.

100 A . Eberha, r d : Inoktives Ephedrin bez. Pseudoephedrin.

rarbinol wolil die t,ertiare und die quaternBre Verbindung gewoniien worden, dagegcn war es auch mir nicht gelungen, das gesnchte M.onomethyla~iiclo8ilrylplienylcarbinolauf diesern Wege darzust ellen. Seitdem hahe ich niicli mit weiteren V'ersuchen ziit Syntliese des Ephedrins bcsclibftigt urid war liahe k h - mit Riicksic!it auf die geringe Aiisbeute an dern bisher durch Einwirkung von Methylarnin auf cr-Broiiipropiopheiioii gewonnenen Renktionsproclukt zuniichst versucht, auf dein tlieoret iscli :tin einfaclisten und aussi2htsrcichsten erscheinetiden Wcg iiber das &nidoii thylphenylketon bzw. das ent,sprechende Amido,-arbiriol z u ejnern synthetischen Ephedrin zu gelangen. Dieser Weg niu13te uni so gangbarer erscliehien, a h es iiiir inzwischen') gehingen war, das Aruidopropiophenon aiif katalfl ischeni Wc:g iuit Hilfe von Palladiulllkolile glatt i das A~~liclo~~Iiylplinn;ylcarbiiiol n iiberzufiihreu uncl so letztere Vorbindung in g u k r Aiisbewte und goBercr Reinheit clarzustellen iLls dies seinerzeit durcli I<in~virlmng voii Nat~rinmzmalgam in suurer Liisung moglich war. Als 'hletliylicru~igsiiiiitelw u r c l m Dimetliylsulfat., Me'Ji;ylalkolid, Jodnietdiyl und Formaldehyd unt,er verscliiedenen Bedingtiiigen angewandt. Dime Versuche hnben das gesuchbe Reaktiorispi.odukt, bis arif einen cinzigen Fall nicht geliefert. Dagegen resultic: tc bei tler Eiirwit kung voii Dimethylsillfat auf d.as salzssuere Camrbiiiolin der Wiirsme ebenso wie auf die freie Aniidobnse in dcr Kiilte eine Vevbintlung von betainart)igeni Cliarakter, die niit dcr von E. S c h ni i d t 2) dnrch Erwkineii von Schwefelsaure und K ~ ~ l i tinr bzw. durcli ~ ~ i s a ~ ~ i m e i i b r i nvonu d ge Pmidoep!iedr i n iiiitl Si 111 or siilf a t erhalt en en Ver bindung d er Zu saimnensctzung C,, iS1,NO . SO, grofi:: Aeluilichkeii iin AeulSeren, ihrein Sclitiielzpunkt. urid ilireni soiistigen Vcrlialien beaitzt, deren Spaltunpsprodilkt aber auf n i c h t mctliyliertes Amidocarbinol liindeutet. Audcrei'seitfs eiitstand bei Met,llT.lierlui:rs\crsucIicii clea A,rnidoke.ions das Dirnethyldiplienylp~rvr~iii, C18H16N2,dns durch sowic clurch sein Hydroseine Silber-, Gold- mid Platincloppelsnl~e rhlorid charakterisie:% wwde. Eiiie Erkliirung finden diesc, auch von anderer Seile3) geniacht,cn riegativen Erfshrungen in der von W e II 7,e 1 *) aufgestellten Tlieorie dcs ZW-eiliernigen Stickstoffatoms. Nacli %' e 11 z e 1 tritt bei cler Eildung von Mona,llqll)ast!n t1a.s Rediknl an den N-a-Kern, das Halogen an den N-P-Iicrn, u n c l so hiltlet sicli ein &biles Salz, clas bei Ausschlurj Iiydrolytisclier Sl'alinng iiicht wcxiter ver8ndert. wird. Bei erneuter Einwirkung von Halogenalkyl a d ein frcirs Monal1;ylamin triit jetnk cles Ra,dikal in pSicAlung, das Halogen a n den weiiiger basischen N-a-Kern. AUS dein so entstandeneii Snlz der schwaclien Dialkylaniin-a-Base s e x e n die nocli unveranderteri sthrkeren Monalkylbasen erstere in Freiheit, so daR von neue~li Halogeiia1k;vl einwirken kana, bis

z j ;bid.

'I Arvh. d. Phnrm. 365 (1917). 142.

\ I

zse<1914) 124. 3 E in d o , Arch. d. Pliariii. 247 (l909), 334. , ') 32onatshefto d. Chorn. SXXVIII (1917), 267.

A. E b e r 11 a r d : Inakt,ives Ephodrin bez. Pseudoepheclrin.

101

schliel3lich nach nochmaliger Unisetzung mit deni Alkylicrungsin it tel cpa.tern&re Ver bindungen resu ltier en. Auch die Versnche, durch Abs?Lttignng eines Wasserstoffatoms der Aniidogruppe das restierende Wasserstoffatorn iitr die Substitution clurcli Rlekliyl geeigneter zu machen, liabeii sich auf dem Weg ii ber die Acetyl- und die BenZoylaniidoverbitiduri~eii als erfolglos erwiesen, da durcli den Eintritt der Siiuregrnlq~e der basisclie CXarakter der Verbindung derart)ig gescliwiich t wurde, daB Joclmetliyl selbst unter Druck nicht nielir einznwirl~en vermochte. Schliel3lich hat sich auch die Anwendung .van Benzaltlehyd in Konibination mit iiachfolgeider Methyliernng in der Melwzahl cler Falle als iingangbar erwiesen. Nur in einem einzigen Fall resultierten geringe Mengeii eines Produktes, clas als ephedrinartige Verbinclung gekennzeichnet werden konnte. In Anbetraclit, der Ungangbarkeit dieses Weges blieb nur die Moglichkeit, anf die bereits friiher (1. c.) angegebene Weise durcli Einwirkung von Metliylaniiii anf a-Hronipropiophenon uncl nachfolgende Reduktion zii der gesuchten ephechiniihnlichen Verbindung zu gelangen tiiirl so geniigend Material XU eingelienden i Uiitersuchungen dieser syithctisclien Base ~ i gewinnen. Mit clieser Anfgsbe, der Identifizierung cles Rcnktionspr odulttes sowie rnit Unilagerungs.l.ersiichcn brfa13tj sicli drr zwcite Teil meiner Arbeit. I n Gegcnsat,z 211 der friilier stets schlechten Ansbeute bei i der Reduktion des Mcthylai~ii~loi)i,oi)iopliei~onsNo~triumamalgam mit, in Saurer LOs~iiig wurde jet,zt diirch Einfiilrung der' erwKhizteii katalytischen Hydrieruiig daa Metliylari~idoiithylpheriylcarbinol in befriedigeiicler Ausbeute in reiiiem Ziistand gewonnen. H ierbei resultierte in der Wauptsache eine durch giitc I~rystallisierbarkeit ilres Hydrochloricles sowie durch zahlreiclie nntlere Eigenscha,ften von der friiher schon isolierten Base abweicheiicle Verbindung, die (lurch Einwirkung voii Saliiskure und durch Acet'ylierung eine Umlagerung in die frulier erhaltene Form eifiilirt, wie sie Mhnlich E. S c h ni i tl t inib den naturellen Basen durcligefiihrt hat.

Die Diirchfiihrung der im folgeiidcii cxperimeritellen Tcil beschriebeneii Vcrsuclie, clie bis anf w-enige Abrixndungen j Pliernia,m zeiitisch-clieniisclien lnsi'itut clcr Univcrsitiiit &farburg au~getiilirt sind, wurtlc clurcli die zeitmeilige Chsspci,re weseiytlich eiwlin~crt . So war icli hanfig genotigt, B'mgen, die cliircli Ausfiilirung on F,lementarai~.alyseii Ieicht hiitten geldart wwlen konnen, ltuf anclcrem IVege zu entscheidcii. Die A.na.lysen der Gold- nnd Ylnt iiitioppelsalzc n.urcleii stc%s mit Hilfe von Mchwrfcl\r-assci,stoff aiisgdiilitt, 11111 cine Riickgewinnuiig cles Materials eu erniiigliclieii.

Aro'l. d. Pharm. CCLTIII. nds. 2 Heft.

102 A. E b e r h ar cl : Innlitivrs Ephedrin hez. Pseudoephedrin.

1. Versuche zur Synthese ephedrinartiger Verbindungen durch Methylierung des Amidopropiophenons bzw. des Amidoathylphenylcarbinols.
Methyliernn~sversicliemit Dimethylsilfat. Wie eingangs erwiilint, ist bislier eine Methylicrimg des a-Stiiido~tli~lplieri~~lcarbiriols mit, liilfe voii Jodnietliyl diircliiiiir gefiilirt wordwi, o l i i i c (la13 es jetloth dabei fielungeti wiire, eiiie hlo~iornetliyl~crbi~iclii~ig isoliercii. Es wiu.tle dalier zuniichst, zii versiicht,, iiiiter Ailwenclung voii ~~iiiietliVlsulfAt Methylierungsals Verbindung zu gemit'tcl zu tler gewiinscliten e~~licdrin~linliclieii langen. Da jedocli aiich cli'eeser XIBylierimgsniit t,elbei deni l -Phenyl2-amidopro~~anoii ) nur tertiiire 11ntl qiia,teriiiirc Verbiiiciimgen (I geliefert, liatte, so ivar es (-'i fortlerlicli. tliiroh Abiintleriing cler 1 ersnclisl,etlinguti~~~ii, eiiic Beeiiiflir ssiiiig des Rcakt ionsverlaiifes in tleiti gewiiusclite~i Siiiii z i i erzieleu. Zur Erreichiiiig tlieses Zieles wiirde i.,un8clist 1 g salzsaiires k Aiiiidoatliylpli eiiyl cnr biuo 1 i i i f einzer r ieb en eiii Zus aiid iiiit 4 g Dimethylsulfat aiif tlem \,Vasserbacl am Rii lul3kiililcr erhitzt. Sol~altlnach &wa, I 5 Rtinuteii tlas E'ulver iii T ing gepaiigeii war, wurcle eine Probe tler Fliissiglteit ciitiioiiitiieii (I)uutl fiir sicli uiitersucht. Die &icptnienge tles Keektioiis~eriiisclies n u r d c daiin weitcr er'nitzt, notinrch es nach Verlniif vnn weitcreii 10 Minuten zn eincr scliiieewciI3eii Masse (I.[) erstarrte. kt Die Clem K~nlitioiisprodii zuniichst eiifiit~iiiiiieiieProbe (I) wiirde drircli E i i i ~ i i g ~ iiuit. Irouzeiitrierter halzsiiiire voii iihert schiissigeni Diiiietliy1siilf:tt 1)efreit i i u t l tler Iiirrbei wrhleibeiicle Rlckstaritl alsdanii iiiit Colclclilnridliisuii~ x-ersetzt. Die liicrbei hanptsachl icli r e w It ier eritleii rot gelben War zeri voiii F. 165 " erwieseri sich a,ls ein scliwncli veriinreiiiigtes Cbltltloppelsalx cks Xiisgmigsinaterials (F. 1720).
0,2:3(iH o. c k s u.ocltj2 g Gold?
it11

l-iLki[u[u

gt'troclawtt.ii

( 1~1IcIs~~lzes liefertrn

Daiiebeii rcsiiltierten iiiir 111 gerii~gerAhsbcii'c zitroiiengelbe NiLclehi, die iinscliarf 211 lien 11.5 uiid 120" zii eincr triiheii P l u w g keit schmolzen. Ein a m tlen Rlnttcrlaiigen c1arges:elltes P l a t i i i s h zeigte den F. lS0" uiiter diifsclidunieii; iiirlesseti I eichte seine Merige nicht zii eiiier weitereii Cliarakterjsierung am. Der Sclime!zpuiikt clieses Gold- und ebeiiw der cies Platiiiselzei erinuern an das Verlialten der eritsprechciiden Dnp~~elverbiiidiii~geii Phenylcles nietliplaiiiiclol~ro~~n~iols. Eiiie Entscheidung, ob die gesiielite Verbindung vorlag, lien sich indebsen iiifolge der pcriiigen Ausheute nicht herbeifulireti. Jetletifalls liette abcr die Uiitcrsucltuiig ergebcii, daIj die Resktioii ziir Zeit tler Probeei1tnalinie iiocli iticlit geiiagciicl vorgeschritten ~va,r. Urn so eii4siclitveiclit.r iiiul3te die Zerlcging cles diircli weiteres Erhitzen gewoniieneii festeir RraMionsprocli~~tei (TI) erscheineii. h e w s war in Alkoliol uiclit vcillig l ~ d i c l i . Erht eiii Zusatz \-on \Vasser urid Salzsaure hrilchtc die letzten Anteile in Losung, m s

A. E b c r h a r d

Iunktiveb Ephrdrin bez. Pseudoephedrin.

10::

aler sicli beim Erkelten farblose, stark gl8nzcncle Nadelii untl Rlai'tchen aiisscliieden, dcrcn F. uiiter Aufschaumen bei 244O lag. Die Iirystalle verliielten sicli indifferent geqen Laclinius. Silberiiitrat iind C'hlorbaryi tii. Erst riurch Kocheu mit konzentrier tcr Salzsaure wurcle der in de- Verbiiicliinq enthaltene Scliwefelsaurcirest ,219 solch6r ionisiert. Dn die Restc~ndjgheit dieses Reaktionsprocliiktes selbst beiin Erhitzrn ttiif 130" dar VorliPgen ejnes niet114'1schwefelsauren Salzes i~ii~~itlirsclieinlicli mnclite, schien es siali i i m eine betainartige \'erhindung ZII liandelii, \vie sie von W i 11 s i a t t e r und H 11 g I ) bei Atropin l i n t 1 Scopolaniiii beobaclitel Tviirde, u n d x i e sic Blinlich E. S c 11 in i d t ?) ails den1 Ephedrin durch Eiiiu irkung von konzentrierter XcliwefelsRnrc mid aus deiii Pseiicloe~diedrin tlurcli Ciiisetzung iiiit Silbersiilfat erhaltcn hat. D,z das AeulJerr. der Schmelzpixnkt und das Verhalten gegen Chlorbnrqmn mit den1 der Epliedrinabkiiminliiige iihereinstimmt. snderersei iaber die Aiialysciincrte ergeben, da13 die erwartete Mrtliylieriiiiq nirlit cingc!re:en war, so durfte cler Verbintliing tlie Fornicl
C,Hj--CH-CH(NH,)

-CHB

so2-0

ziiLontiiien.
ben 0.3158 g C'O, ~incl0.0900 g R20. brn 0.3211 g ('O? I l l l d 0.09.io g H,O. b ' 1 0.2 174 g naso4 C 1 13aso, ~ ) i w l Irinst~ndlge>J C lien l r l l h K 0.(j(i20 HC1 gespalten. 5. 0.1923 g ergalxn 0 . 1 9 g~ ILLSO, J ti. 0.1960 g rrgalwn 0.2014 g I h S O , (nacli (' it r i 1 s). 1 Bcr~clln~t : fur G'efnnden : c'*1. ll?xo,s ( t 9 H 1-0,s 47.14 2z-73 I . 4G.60 2. 46,02O; !I 4.s4 3-67 5.44 5.69(,), s 13.9s 13,X7 3. 1 . G . 13.89 4. 14,04 5. 14,11"o 1

Das bei den Schwefelsaiirebestiitiniitii~eii3-5 resiiltierende S ~ ~ ~ I t ~ i n g s ~ ~ konntci k diircli Uebri fuhr iuig in clas salzsaiire ro~ti t Salz (farhlose B1attclicn votn I?. 191O) i m c l in clas Goldsalz (rotgelbe Krystalle, F 173") sowie diircli tlie Analyse tier be1 197O linter a4,~~fs:.hmrneii scliinelzeiiden Platincloppelverhinclting mls iiirlitiiictli~liertes rZitiitloittliy1~~1ie~iylcarbiiiol gekennzeirhnet erden.

S*

104 A. l3berhatl.d : Inaktives EpIiedrin bez. Pseudoephedrin.

Dieselbe betainartige Verbindung resultierte neben unveriindertem Ausgsngsmaterial anch bei dreitaigigem Stehen des Reaktionsgeniisches bei Zinimertemperatur. Auch die Versuche, durch E i n w i r k u n g v o n D i auf d a s f r e i e A in i d o a t h y 1 in c t h y 1 sii 1 f a t p li e 11 y 1c a r b i n o 1 , unter Besclirlnkung cler Mengen des Xetliylierungsmittels, das gewunsuhte Ziel zii erreichen, waren ohiie Er f olg . I n Atilehnuiig an das S c h o t .; e r i - B a u m a n n'sche BeuzoI ylierungsverfahreii ~ i i r d e nzu ciicsem Zwecke znniiclist 1,87 g des salzsauren A.niidoca~rbinolsin 20 g 150,Liger Nat8ronlauge fein verteilt und dieseni Geniisch dann unter Umscliutteln tropfeiiweisc 0,63 g DimethylanlfatJ zugcsetzt. Au13er einer Gelbfgrbung der von den1 Dimethylsiilfat getroffenen Amiclocarbinol-Teilchen war indessen keine VerMntlerung des Makerials feststellbar. Die iiach halbstundigem Stehen des Reaktiorisgeniisclics durch Aether bzw. Cliloroforni isolierte freie Base zeigte den F. 101O SOwie alle iibrigen Ei6enschaften cler iinveriinderten freien Amidohase. Auch clnrcli Uoberfutircn in das bci 1890 schiiielzende Hydroclilorid lie13 sicli dieses Proclukt, als A,usgangsrnaterjal charakterisieren. Weiter wurde versuchtj, durch Er~viiriiien der freieii Aniidobase mit I)imethylsulfat in eiiieni iiidiffereiiteii Lijsnngsmittel ziim Ziel zii gelangen. 1,05 g des fr iscli dargestellt,eii Amidocarbinols \vurden ZII dieseni Zweck in Aet,lier gelSet und diese Liisung dann mit 0,43 g I)iniethylsiilfat zwei Stunden Iang am Riickfli~Bkiihler erhitzt. Hierhei schieden sich a n den Wanclungen oligc Trijpfchen ab, die nacli clem Erkalicn weil3e Nade1i;ruppeii einschlossen. Die von dieseii Absclicidungcn getremite iitherische Liisiiilg hinterlie13 beiin Verdunsteii eineii iiligen IVandbelap. der - nir Trennung tler Bestaiidteilc mit Goldrhloricl rersetzt - in der Hn.nptsachc sch\~-erliisliclie,vrrkstelic Nadcln voni F. 128 bis 129' lieferte. Der Goldgehalt dicscr Verbindung stininit niit tlelrl cines tertiiiren Rfe;Ii;ylaitiiiiclo1~~cls~lees fiberein.

Aus den Mutterlaugen resultiettai z i u i d s t in geringcr Meiige rotgelbe \\-nrzen uncl KI irsien voin F. 152-1 5.50 uiid srhliefilirh liellgelbe Nuleldrnsen, die bei 105-1150 unscharf scliniol~ en. Letat ere A,uss;c.heidungen wurden ziisatiiiiien niit den weiter unten erwahnten gleichartigen ICrystallen verarbcit ei. Auch cler trijpfvheuartigc 1Vandbclag wiirdc in Goldsalze verwantlelt. Neben geringcn Mengcn sclin wer ldslicher zitronengelber Lamellen vom F. 173O lieferte er in cler hauptsnchc j d o c h de nur die I)opl~elverbiiidiui~ b Ausgangsnlaterials (rotgelbe warzenartige Gcbilde voni I". 1720).
0,3581 g clcas 0 1566 g ( > <d . I
iiii

Val;uuin

getroclineten

Gultlsalzes C ef undm :
40.3.5q;

1it.ft.i ten

Bcrcclmet fiir C'9H,,K0.HAuC'1,:

A u 40,12

A. E b e r h a r d

Inaktives Ephedrin bez. Pseudoephedrin.

105

Das Filtrat dieser Bestimmung diente zur Darstellung eines .Platinsalzes. Dasselbe bildete matte, orangefarbene, verfilzte Nndelbiischel, die bei 187-191 unter Aufscliilumen schmolzen. Die wejter ebenso wie aus der at'lierischen Losung (s. 0.) resii kiercnclen liellgelben flachen Naileln und Blattchen init 1111scharfetn, niedrigcni Schmelzpunkt~ lieBen sicli nicht geniisend reiriigen (Goldgehalt 40,72%). Ebensowenig gelang es, dieseii Teil des Renktionsproduktes clurch Ueberfiilirung in ein Platincloppelsalz als einlieitliches Produkt zu isolieren. Wenn auch das AeuBer e mid der niedrige Sclimelzpunkt des 1et)ztgenannten Goldcloppelsalzes eine gewisse Uebereinstimmung niit dem Cliloroaurat des Methylaniitlocarbinols aufweist, so zeigt docli andererseits dic geringe Ausbeiite, daB die gewiinsclite Reaktion unter obigeii Red ingungeii in der Hauptsache niclit, eingetreten ist. In der Annahiiie, daB bei dieseni Versucli das Losunpsmit t,el (AeLher) die Reaktion verzogcrt, habe, wurden nuninehr 0,Ei g der frcien Amicloverbindiing tlirekt niit iibcrscliiissigem Diniethylsulfat versetzt. Unter starker Teniperaturerliohung und lebliaftein Aufschiiunien resultierie hierbei eine Fliissigkeit, die beiin Erkalten Krystnlle abschied. Nach vieriiigigem St,ehen verniochte Aetlier dern Reaktionsprodrtkt iiur Din~etliylsulfat,sber keine freie Base tnelir zu etitziehen. Bci der Uebcrfiihrung des krystallisierten Antcils in ein Goldsalz wurclen zuniichst glinzendc gelbe Schuppen gc;wonnen. deren Golclgelialh auf eine tertiare Verbindung hinwies, die aber irn Gegensatz zu dem bei dem vorigen Versuch erhalteiien tertiiiren Aurat bei 170 sclimolz.
C'H,.HAuC14): Uerrc.l:net fiir (~',H,.C'h.01-r.CH.i\S(C1Ti,),.
AU 38.00

0,0860g crgabcn 0.0327 g Gold.

Gpfundon: 38,02';&

Die beim Einengeii Benz~~ldeliydgerucli aufweisendcn Muttcrlangeii lieferten, ebenso wie bei dem vorigeii Versuch, gelbe Nadeln untl Bliittchen, die unscliiirf zwisclien 87 und 1000 schmolzen. Die Metliylierungsveisitclie init Dinietliylsulfat liatten sornit niclit oder doch niir in so urigeniigeiiclcn Merigen eiii Me:hylierungsprodiikt geliefert, daB desseii Identitiit mit cleni gesuchten Mcthyl:11riido8thylplieiiylc:~rbiiiol niclit bewicsen werden konnte. Lediglicli die nicht mc?hylicrte hetainartige Verbindung de:. Zusammcii3c:zung C9HI3NO4Strat liierbei in grobxeni Umfang auf. Da bei den friilier aus;gefiihrten Metliylierungsversuclien tles .Aniicloketons die F:ntstjeliung eines entsprecliendeii Produktes mit behinartipeni Clinraliter riiclit beobachte!. wiirde, so mnB die Bildung i dicsc:. Verbintlung erst iiacli der Reduktion do:. Ketongrnppe z r selwndiiren Alkoliolpruppe erniBglicht werclen. Znr Kontrolle clicsor qnnaliine miirde daher clns Verliali en des Amidoatliylpheiiylketons gegen Dinietliylsulfat :inter den glcichea VersnchsbedinguIigen riachgepriiftJ. Mit Ruclrsiclit auf die geringe Bestandigkeit des freien Amidopropiophenons wurclen 1,85g des salzsauren Salzes in 60 cciu Wasser geliist, die 1,Ysiiny init, O,G3 g Dimethylsulfat versetzt uiid dein Geiiiiscli untrr Uniscliwenken troiifenweise 10 ccni I/,,,-N.-Iialilauge eine Gelbzugegebeii. Die L'isung nahni tlnrch den L~iiycnzusnt~z

106

A. E b rr I1 a r d : Inakt,ivrs Ephodrin hez. Pseudoephedrin.

fiirbung ail, triibte sic+ 111id wurde scliliefilicli niiclurrhsiclitig. Nach halbstiiiidigeni Stehcn lielicii aich tlerii H,eaktioiisgetiiisch Triibu11g nnd Fiirbung clurcli Gether entzielien. Bei der Aufarbeitung clieses htherischen A,uszuges wwde nur ein bei 95-980 schmelzencles ~irccksilborcloppelsal~ isoliert,, desseii Jfetallgehalt auf uiiveriiiidertcs ,hsgangsniwterial hiinvirs.
0,4970 g \.erlorPn iin Essililcntor 0.0127 g. 0,4852 g essilrkrttort,rr~c.l~cii~ Substanz licfcrten 0.1702 g HgP. Ucrrchnrt fiir (C'!,H,,NO.~I~'l.HgC'I,.~~~,O): Grfiindrn: H,O 2,72 2,550/0 h g 30,95 30,23

: ;

Die init Aetlicr ausgcwhiiitelte wiisserjge Fliissigkeit tvlirde nach Zusntz voii Salzsiiure zur T r o c h e x-eidampft. Der alkoliolische A U S Z U ~ Trockeiiruckstaiides liefcrte ciiien aus sciclenglanzenden cliesev Nadeln bestelienden, leiclitliislichen Wandbelag, clessen Goldcloppelverbinclung aim alkoholisclier Lijsung ill flaclien Tafehi und gelben saiilenforriiigen Nadehi krystallisierte. Heide For nieii zeigteii keinen scliarfen Sclinielzpuiikt : yie. wirdeii gegen 80 wachsartig weich illid schniolzen bei 138-1 30 ZII triiben, gepen 136O klar werdenclen (Das a i l s 1~r.oiii~ropio~~lierioli Einwirkuiig durch E'liissigkeiten. V O ~ i\fetliylamin gewonnene Proctukt liefer te als Golcldoppelsalz gelbe Xa~clelbiiscliclvoin I?. 1200 [l. c.].)
0.3468 g tles essil~kiitortrucliriim Salzea 1it.fcrtc.n 0.1362 g (.:old. Crfundm : Ucreclinrt fiir C',Ji,3S0, h-AiiU,: -4t1 39,lO :19.27(;:

Ucr i\?ert, tlieses auf elas GolclsaIz des MetIiylninirioke*lolis A,naIysciir esii hates w ir cl iiidesscn claclurcli stark in Fri~.gc gestcllt, clan eiri nus tlcrii Wiltrat der Colclbestiniiiiuiig dar gestclltes Platiiiclop],els~l~, (lessen rote siiiilenfiir niige Nsdelii bei 182" tinter ;lufscIihunicii scli tiiolzcn, eineil wesentlicli zu liohen Plntinpclial% (28,711 statt; 27,:?!)11.;) anfwies. Ebeiiso lie13 sich aus tleni Filtrat, dieser GoMbrstiniiiiiiiig iiiid den voii Platiii ciurch Scliwcf elwaxserstoff befreit en Miit t er lnugen iiur ein Quecksilher tloppelsdz in Form kleiner tveiller Nadclii voiii F. 163" gewinnen. das niit cler bei 1650 schriielzentlen Dopl)elverbiIidun~cles Amidoketoiis iibereiristirnint e.
I i inweisenden

0.2379 g drs essiIthatortr(?ckcnc,n Snlzes licfrrtcn 0,1212 g *A'gS. Gcfmtlen : Uerechnrt fr (('9H-,,N0. i FiCl. l i gC'1,. H 2 0 ): b g 43,50 43,93?&

Dcr Vers~~cll liatte aoniit iiiclit zii einer bctaillartigeli Verbiiitliing gefiilirt. Ebensowenig gcbng es, eine derartigcver~bindung durch Erliitzen des salzsauren Ariiidoketons init iiberscliiissigrru Diniethylsulfat auf dcin TVasserbad an1 RiickfliiBkiililer darzustellen. Lediglich dxs -4us~aiigsiiiateria.l koiinte liierbei zuruckgemolilien werden. Vollig r'emltatlos veilief nurh ein Versucli, .DimethylsuIfat auf ~ R Amidoketon in Benzoll<isurig einwirken zu lassen. &ich S hicrbei resu ltier te nix unveriind ertes Aii sgangsniater i d und! c k t tlie Beiizollosung tlie Anwendung der freien Base erforderlicli nmcllte, das ini nnchstehetiden gekeniizeichnete D i r n e t 1 1 ~ l d i p I i e n ~ l l ) ~ ~ ~

Eliclrlt &I d : I n a k t ~ v ~ b Epbodrin hez. PYrritlorpheclriii.

\-om

107

F. 121--123O, nelclies durch Uebcrfuliriing iii das bei 247O scliinelzencle Silbersalz cliarakterisiert werdeii konute. Diese Versiiclie bestntigen soniit, tlan die An~vcsenlicitciiier AJlioliolgruppe eiiie cler ~~riinclbediiigunpeii fur die 1211diing tler heiitinartigen Vcrbiii~liingtlarstellt. Trotzdein gelang es niclit, tlurch lialbsiuiidjgcs Erliitzen vein 1 g swlzsauren Epliedrins mit 5 q Dimethylsiilfat am Rnckflul~liiihler aiif clem \Vasserbad das von E. S c 11 m i d t (1. c.) isolierte betainartige Eplicdrinclerivat z11 erhalten. Das erst be1 dem Durchscliiitteln cler Keaktions~eniiscliesinit Aetlier sicli absclieidenclc Reaktionsprodukt krystalliriertc aus dlliohol in Born1 feniverzwcigter hmdehi roin F. 13Uo iiiicl erwies iicli als qrlinefelsaiires Ephedriu, bei dein cificiititniliclierucise aiif 1 3101. Schu efelhaiirc niir 1 Mol. cler Base zii koninien sclieiiit .
0.2073 g des ~ s s i k h n t o r t r o c l ~ e r Sal/c+ e q y ' x n 0.1798 g 13;tS04. i~n ( :rfnntlr;n : Brrrclinet fiir C1"h l j S O . h2SC1,: s 12.18 11.91 yo

- b s dcin Filtrat tlieser Bestininiiing lieB sicli iiii~-eraii(le~ tcs Eplictlrin voni F. 38 ziiruckgewiniien,

Vrrsiich einer EinNirkung V O Blrthylalkohol aiif sidzsartres Bmido~ atliylplienylcarbinol. Uin zu einer Verbinclung cler Znsamriicnbetzuiig ('lOH,,NO zii gel:tnpen, wnrde nuniiielir versuclit, niit bereclineten Mciigeii Methylalkohol aiif das Aniiclocarbinol einzuwirkcw , :tliiilicli wie Anilin cliircli Metliylalkoliol jc iiacli \.\'unsch irr 3Iono- bzw. Dirnethylanilin iibergefulirt w e d e n kaiiii. Zu dicsein Zwcck miirde je 1 q des salz9aiircii Amidocarbinols 1111: der eiiiein bzw. zwei Mol. entsprecliendeii Mmge Mcthylalkoliol in^ Rolir 3 Stiiriden aiif 17U-I SOo crhitzt. I)er Iriliall tier hitckfreien ~<(JhrCli bestand ans f.iiier dunkelbraunen fesken Masse nebrii eniein braunen Liquidiini. Jliircli Vmkrystallisieren cles init At.tlier lint1 hcrton vor heliantlelteii Rolirinlialtes aiib Alkoliol und vertliinnter Snl lire lioinite iutlehsen niir Ausgangsinaterial wieclergewonrien .mideii. tlas tltirch seincn F. 188O bzw. 19CJO sowie diirch nestininiiiup ties C'hlorqehakes identjfiziert wmrck.
0,2150 g I cibrauchteii 11.30 ( ~ 1 1 1 0.040x g ('1. B r r c d ~ n r t f~ ('oh 13S0. : 11 ('I c41 18.90

,,-N.-S1ll~rmitrntlo4niig =
C:rfundrn :
18.979b

Bcicle Versiiclie hattcn soiiiit ebetisov enig mie die vorhcr~ylieiiclciiZII eineni riioiionictliylierteli Prodillit gcfiilirt.

Xinnirkiing yon Jodmcthyl siif freics An~idoPthylphenylketon. Die Versiiclie, \rdclie ich welter anstclltc, 11111 cliirc.li Einuirkiirig von Jotlrnethyl nuf Aniido~~tliylplieiiylketoii Moiioeiii metIiy1,zrn~~ol~etoi~ zu erhalten, scheiterten a n der Uiibest,inrligkeit das cle.; freicn Bniidopro~i~oplienons. sclion iiach kurzer Zeit in ein iibergelit. L)a, jedoch Pyrazinderivat, das Diplieiiyldi~iietliylpyrazii~, iinrnerliin die Miiglichkeit bestand, daIJ die Einwirkung cles Jocl~nethylsehcr erfolgte a13 die Koiidensation ziiiii Pyrctzin, 11 i i r d e

108

A. Eb er h a r d : Inalctives Ephodrin bez. Pseudoephedrin.

die inethylalkoholische Losiing des salzsauren Amidoiithylphenylketons mit Jodmetliyl und darauf niit berechneten Mengen NormalKalilauge versckzt. Indessen erwies sicli hierbei die Pyrazinkondensation als die glattere Reaktion. Dementspreehex1 resultierte in Aauphache n u U i in e t ti y 1d i 11 k e n y 1 1 p r a z i 11: i 1 der C,,H,,N,, in Gestalt farbloser glaiizender Nadelgruppen voni F. 1250, die 1111 Exsikkator undurchsichtig wurden und sicli in allen Eigenschaften als identiscli tnit der von C' li r . S c 11 ni i d t 1) durcli Einwirkung von alkoho~ischern Animoriiak auf Propioplienonaniin erhaltenen Verbintiung nachstehender ZusamrnensetzutIg erwiesen. N C,H~ .c,("-c.cH,
CH, .C',
I'

1C ,
N

I /I

.C eH5

Dieselhe Verbindung 1st von K o 111 2, auch auh Broiiiplieiiylaceton iind alkoholischcm Aminoniak sowie aus den1 dnrch Reduktion des Isonitrosophenylacetons gewonnenen Aniidophenylaceton durcli Z~isainmeiil)rine#IIi niit Natronlauge dargestellt worclen. Eine writere, die Angaben B e 11 r - I3 r e g o w s k i's3) und R o 1 b's berirhtigende Arbeit C: a 11 r i e l's4) ist niir ' erst iiach AbschluB meincr Arbeit bekaiint gewordeti. Identifiziert wiirde dic Verbindung durcli Elenientaranalyse sowie durch Ueberfuhrung in verscliiedene Salze bzw. Doppelsalze. 1. 0.2133 g liefritcn 0,6465 g C'O, und 0.1221 g H,O. 2. 0.2139 g lie in t on ti.c;440 g ('0, und 0,1220 g H,O. 3. 0.1872 g aerbrai~chtr~n iittcli I\ j c I d it 11 1 1.3.89 ccin l/lo-ly.-

lLc1 C~llt51)l'W11f?I1d0.01945

Salzstiure in farbloscn Nadeln krystallisierende Hy&ochlorid srhinolz sofort nacli der Isolierilng (dnrcli Ahprcsvm ta isclien Filtrierpapier iiiitl rtweirtiindiges &ifbewaliren an tler Luft getrocknet) erRtinalig bei 95O, nahni da1i11 g e p n 105-1 1 0 0 w i d e r feste F'orni itn uiid scliinolz erneut bc157-1590. 8choi1 diirch 24stundiges diifbewaliren uber Aetzkalk verlor es beinen Clilorgehalt bis auf ciiien kleiiien Rest, so dalJ der Schinclzpunkt auf J 34-O sank. Ein nach 24stiindipein l h g e n an tler h f t niialysieries Hyclroclilorid ergab folgende FVerte:
1 . 0 . X C 6 g ver1rnuc.litcn a) 17.92 OCIII b) 18,02 ccrn 1. 0,0808 g vt~rbranclitena) 3.99 c'cm 1,) 4.07 ('Ctll
l)

g pi. 13rrr(linrt fiir ( ' l s h I b N P : 82.77 1i- 0.30 ; ' 10.94 L D a r iiur aus konzeritrierter

Cef Linden : 1. 82.53 2. 82.11 oo 6.41 6,3 8 ( J o 3. 10,39y;

l/lo-iY.-i\-aOH, l/lo-iT.-Agi\TO l/lo-iL'.-iC'aOH. 'il"-N:Agi\TO,.

')
3,
4,

Bericlitr 22 (1889). 3253. Annaltm 2'31, 207. 13erichte 30 (1897). 1022 f f . Berirhtc~41 (1908). 1127.

A. E ber 11 ar d : Inaktives Ephedrin bez. Pseudoephedrin.

Bereclmst f i r : C',,H,,N,.HCl C'18H16?Xz. 2HC1 c1 12,12 21,IO

109

Gef ilnden : 1. a) 17.33 b) 17.44"' 2. -a) 17,51 b) 17.Y(i<y

Nacli 'iotagigem Aufbewaliren des Salzes zunachst iiber Aetzkalk, dariii iiber H,SO, betrug der anfaiigs rapide Gewiclitsverlust 31,18%, der Chlorgohalt 0,47% C1. Das ebenfalls nur aus konzentrierter Xalzsaare durch Zusatz von Platinchlorid einheitlicli erhaltene Platindoppelsalz bildete feine ornngefarbene Nadelbuschel.
1. 0,161 I g (bei 100 getrocknet) ergnbcn 2. 0,4495 g (bei 100" getrocknet) ergrtbcn 3. 0.1024 g (bei 100" getrocknet) crgaben Bereclinet fiir (C1RI11GE2)LH&%C16: 1 20,89 % 1. 21,11

0,0340 g Platin. 0.0945 g Platin. 0,0220 g Platin. Gef unden : 2 21,02 3. 21,48% .

In cler Literatur nocli nicht besclirieben sind die aus konzeiitrierter salzsaurer Losung dargestellten Doppelsalze des Quecksilbers und des Goldes. Das Quecksilbersalz bildete Tafelii und flaclie Nadelii, die nacli Erweichen (bei 180") zwischen 193 und 195O scliinolzeii.
0.2085 g des essililiatortroclrenen Salzes crgaben 0,0526 g HgS. Berechnet f i i i (C18HlfiX2. 2RC1),ligClz: Gefunden: h g 21.39 21,70% .-

Die Golddoppel~erbiiiduiigscliied sicli aim salzsaurer Losung

i n hellgelben Plocken, ilus alkoliollialtiger in gelben durchsichtigen Bliiittclien vorii F. 115O aus. 1. 0,3525 g rerloren bei 100 0,0093 g ; der Ruckstand (0.3432 g) erg& 0.1124 g Au. 2. 0.2172 g verlorcn l x i 100 0.00G0 g ; der ltiickstaiid (0.2112 g) ergab 010(i91g Au. Gefunderi : ncreclinet fiir (ClRH~,,K\-,.HAuC1, H,O): H,O 2,91 1. 2.64, 2. 2.76:;. Gefunden : Ecrcclinct f i i i (Cl8H1~N2. HAuC1,): Au 32.87 1. 32,75, 2. 32.72y;. Nacii Zusa%z voii Silberiiitrat z u einer lieiI3en allioholisclien Liisung des Pyruzinderivates resu1tiert.c mlit iind d i n e Salpetersiiure-

+-

znsat,z nach wenigeii Seliunden ein Silberiiitratdoppelsalz in Gestalt feiner gltinzender Naclelii voni F. 2470 (linter Aufschiiunie?i). Der schwankende Trockeuverlust (3,4-5,'75%) cles durch Wasser vollkoniiiieii zerfalleiide~i Salzes lieB die Aidstellung einer Formel fiir das ungetrocknete Salz niclit zii. Dagcgen sclieiiit dcr bci 100 -4gN0, ZUgetrockneten Substnnz die Ziis:~inmensetzuag CI8Hl6N2. zu!mtiinien. Der Silbergelialt voii 5 Atialyseii betrug ini MitLel 25,1S"/o, bereclitiet fur obige Formel 25,0876 Ag. Neben diesem Pyrazin resultierten atis den Niittrrlaugen iioch ein bei 1260 scliinelzendes Jodid somie, nach cleni Umsetzen mit, Clilorsilber, eiii Chlorid voiii F. 175O, dereii Halogengeldt jedoch nicht dein gesuchten Produkt entsprach, unci unveriindertes Aiisgangsmat erial. I>as Ergebriis cier bislierigen Versuche lelirt sonlit, dalJ die clitcktme Methylier~ingcles Arnicloathylplienylketorls bzw. -carbiiiols mi-t den gebriiLichlic1ien dilfsinitteln nitlit ZII cler gewiinscliten

110 A. E her 11 izr d : Inaktivcxs Ephedriri 1)t.z. Pseudoeplircli in.

Verbinclung fnhrt. Mit Huc-lisiclit aiif cIie5e Erfalir~ing \wrde iiuiimehr die Darstelluiig des gesiicliteri Proclriktes auf tlcm Vrnnchg uber das Acetyl- bzw. Benzoylcnrbinol aiigcstrcbt.

M~thylieriingsTiersuche niit acetgliertem bzw. benzojliwteni Amidocarhinol. A c e t y 1 i c r 11 r i g d c s -4 i tl o a t h J* I IJ 11 e n y 1 c a r b i n o 1 s. 111 Birn Zweck der Acetylieinng \\ uide 1 g des salziaiircn Amitloc a r b i i d s niit der 10-tnclien Menge I~ss~gsaiii eanliydritl mi Ruckflul3hiililer iiri hchnaclien Sieden el linlten, his nach erfolgter Losnng eine Verfarbung tler Flussigkeit eingetreteii n a r (ein langeres ErMtzen fulirte ZLI oliqcii Proclukten). Nacli achttagigeni Stehcii tler tliirch Eiuengen mit ,llltoliol voni ,~iiliytll'i,lubeibc.linI3 befreiten Itnckstnntles mi ISx~ilikator biltleleii sicli weiBe se~cleuglniizeiide Xaadelbuscliel, die sicli alr halogenfrei erwjesrn uric1 bei 78" schniolzen. Da iliese Verbinclung weder rnit Gold- iioch niit Platinchlorid krystallirriei bare noppclverhindun~eii liefc~te,wiirtle voii einer niialyt icehen Charaliterisicrnng A,bs'raiid genoinineii. Dabei n i i t D allerdinvs (lie Frage offeii bleibcn, ob ein N-Ac.etylderivat vorlag. oder oh die Alcetylgruppe am Sanerstoff angetreten viLr. h i letzteren Ball cblien Eigensclinften crlialten bleibeii mu~seii, c i l i end M ~ die Acidylieiiing a m Stickstoff die Basizitnt selin~~clite. Ver s w h e mir Metliylieriing tlieses Acetylderivates iiiit Jot1 1rie:hyl verliefcii ei gebnislos. Wetlcr rlim4i rnelirn ocliigcs Stclieii h i gei\olniliclier Teniperahir, nocli tliiicli zweistuntliges Erhitzen a m R11~Iifli1l3k\1liler. riocli n~ich tl11rch z\volfstuiidige Eiii\virkuiig yo11 ,Jotlrue:liyl im Eiiihc'liiii(,IZrOjir bci IOUo lie!kii sic 11 jodlialtige d,l~srheidiiiign~ iiiiieii, so clnf3 es den +I,nscliein hat, d s ob tlurcli gcv Einfiihruug tlcr Aretylguppe die Siibqtit titioil des I estjei cnden -4,niitlowa sscrstoffatonis verliincler t ird . Xbcnsn resnltntlos \ erliefcii d i e gl~icIizc?ig aiigestellten Versuche ziir ?tTe'h:rlieriiug tler Ecnzoglclei n a t c d e s Aiuidoa~liylpheiiylcarbinols. Uehet die Uar~telliingcler beiden 13enzoylverl)incluii~eIi habe icli 1)erci:s friihcr]) berjclitct. ,liialog tleni p s \ i r ~ i Ver halten i ylpro~lulitcs 1 ewltirrten aucli hier bei scclmtmicljgeni Erhitzcn der Mono- bzw. Dibeiizoyh erbinchiiig niit Jodinetliyl nn Einscli nielzrolir nuf ZOO" kcinrr le i jodw a s e r st off saur e Salee. Lctljglich der Sclinie1zl~uiil;t der Dibeuzoylaniiclocarbii,ols (bishcr i62 O ) el fuhr diirch cliesc Bcliandlungsv cise eine JSrhobi~iiganf 16.5". Dagegeii ~ i i r d e Beobachtiing gemacht, daI3 sidh die+,e Verbindiuig (lie (lurch Bc~handcliii i i j t Sa1zs;Liire i i u t l 1411ioh~lin e i r i iinch vorhergehenckm Sintern bci 2(r3'J sclimclzentlc~hydroclilorjd uberfuhren lafit, das a m alkoholischer Ldsiing in Porni stark verastelter Nacleln krystallisicrt .
0.1801 g \ crbraut~litrn 4.80 c ( 111 l/lo S.-Sill)rrnitr:tt. Ckfiintlen: llSO((',Hs. ('O),.HCl: Berrchnct frir (Iqh ('I 8.98 9,012;
I)jcwi I3eobaclitiiiig. wirkc iini so liefrenideiitler, als die Metliyliemiigsversiiclie gezeigt hatten, daO die basiiclie~iEigenschitft e n
l)

Arch. (1. I'harin. 255 (1017) 147.

X. E b e r h a r d : Tnalitives Eplletlrin

bcz. Parudoephrdrin.

111

t l w ~r~iidoverbiiicliriigeii. weiiigsicii:: gegeiiuber Jodniethyl, sclioii c h i cli den Eiritritt niir enwr ,A,cylgiuppe verdeckt werden, w3irencl tlas Hydroclilorid cine tlurcliaiis bestanclige Verbindung darstellt, die iilren Chlorgelialt srlbst bei einjahrigeni Aufbewallren iiiclit vci*loien liatte. Die iiii vorstehenden besclirieheneii Versuche liatteii sornit (lie Enbranchbarkcit aucli dieser hfethode f i r die beabsiclitigte Metliyliei ling ergeben.

Alkylieriingsversnche niit Aldehyden.

Tin Hiliblick auf die bislierigen negativen Resultate M ulde niiiiniehr rersuclit, tlurcli Einwirknng voii Fornialdeliyd direkt zu eincni Methyl- oder doch zii einem Merliylenderivat des Aniidocarbinols zu gelangeii. Aiidererseits sollte versucht wciden, clmch Uriisetzung niit Henzalcleliyd ent weder cine Bcnzyl- oder eine Beiizal\-crhindung z i i erlialteii iiiid tlas gesnclite Meiliylieruiigsprodiikt tlanii auf deni Uniwcg uber eine quartare Verbintlung clnrcli W i d e r abspaltung des Benzaldehyds zu gewinnen (8.11.).

Methjlieriingsv~rsucliemit Formddehyd.]
Entsprecheiid cler E s c 11 \v e i 1 e r)l schen Gleichung 2 [-NH,] 4-3 cH,O = 2 [-NrlC'H,] CO, H,O wurde eine konzentrierte ltasserige Lbsung voii 1 g tles salzsaureri Aniidocarbiiiols (= 0,813 g freier Base) niit O,G5 g einer 380/,igen For~iialtleliydldsu~ig Ronibenini rolir 4 Stunden laiip anf 130" erhitzt. Nacli Bellandlung des teilweise hraungcftLrbten Rohrinhaltes niit 1ieiReni U-asser (ziir Zersetzurig einer et\i a gebiltleien Metliylenvci bindung nnd ziir Enlfwnung harzartigcr Kcalit ion9pr otlulrie) uiid vergeblichen Krystallisationsversuclien miirde cler Verdnnsiung sr iickstancl der wasrerigen Lcisullg durch Darstellung eines d i g bleiberiden Quecksilber doppcls&es voruercinigt iind ails diesem dann, nach Entfernung des Metalls, eirie Pla'r~iidopl"lvcrbiii~l~11,g rotgellien kornigen I.iiusten vain iii F. 171 gewonnen. Die Bushcute war jetloch so geriiig uncl die TC~ystal1,zbsclieidiiiig n enig cliarakte~'istisc.Ii, SO daR voii cler Wiederholung dcs Versuclies init groneren RIaterialnicngen abgeselien wurcle. Ebeiiso ergebnislos vcrlicf der Vcrsiicli, uiiier An\+ endung cler f i eicn Base 3 Mol. Formaldeliyd aiif 1 Mol. tler A~nido.\.erbinduiig, entspreclienci den Angaben voii I-I e s s und U i b r i g z ) , eiiiwirken 2 1 lassen. Nacli fiiiifsiundigcin Erliitzen ini Einsclinielzrohr aiif 1 100 O lieBen sich am dem ltolirinlialt nur niinimale Mengeii z v eier ~~iecksilbercloppelsalze darstelleii. Die znerst isolicrten fnrbloseii Tafeln schrnolzen bei 95 his 970, weitere I(rysta1labsclieicluiigeri in Form warziger Kriislen zeigten den F. 160". Eine Einwirkung des Formaldehycls anf das Aiiiidocarbiiiol \tar somit niclit in der erwunschten lfreise eifolgt.

Reaktioiisvorsuche iriit Benxaldehjd. I n Aiileliiiung a n die Versiiche voii d e s s i i i i t l U i 1) I' i p (1. c . ) wurde 1 g des salzsauren Arriidopropioplienons niit 1 g Hensl) 2 ,

Berivhte SS (1905). 880. Berichtr 18 (1015). 1974.

112 A. E b e r h s r d : Inaktives Ephedrin bez. Pseudoephedrin.

aldehyd und 4 g Alkoliol bei Gegenwart koiizentrierter Salzsiiure 7 St,unden lang ini Wasserbad auf 90" erwarint,. Das im Vakuum eiiigeengte und durcli Extraktion init, Aether vom BenzaldehyduberschuB befreite Reaktionsprodukt bestand aus schwach braunlichen KrystallflitJterri vom 17. 1740, die sich in IieiBem Acet,on, leiclit auch in Wasser uncl Alliohol losteii und mit Goldchlorid ein oliges Doppelsalz licferten. Die Pla tindoi,pelverbiridung clieses Salzes bildete rotgelbe durchsichtige Nadeln, die unter Aufscliiiumeii bei 187 schmolzen, deren Platinpehalt, inilesseii sogar den fiir die Doppelverbindung desAiisgaiigsni;~t,erials berechneten Wert iiberstieg.

"

0,2770 g orgaben 0.0794 g Platin. Bereclmct f iir ( C 9 H l l ~ O ) ~ ~ H ' ~ l ' t C l , : Pt 27.56

Grfundeii : 28.GG7:

Das gesnchte Reaktionsprodukt war soniit unter obigen Bedingungen niclit erhalten .worden. Gleichzeitig wurde die Dars;ellung eines l~iiiwirkuiigsrroduktes in von Benzaldehyd auf freies Aiiiidoatliylplie.iyl~~arbiiio1 Angriff genommen. 1 g des Amidocarbinols wurcle iiiit 1,s g Benzalclehyd und wenig Acther 7 Stundeii laiig a m RiickfhiBkiililer erhitzt. Da der oljge Verdunstuiigsriickstaiid des ReaBtiorisgeiiiisc,hes niclit krystallinis-11 erhalten wxcleu konute, anc1ererseit)saber eine Probe beiin Aiisscliiittcln init 100/biger SalzsJure die farbloseri Krystalllieferte, wurde antafelii des Ausgangsmnterials (F. 187-189O) genommen, claB einc Verhintlung des Benzaldeliyds init, Ainiclocarbinol vorlag, uncl da13 diese tlurch clie Siiiircbeliandlung eine Spalhing erfalren habc. Uirier Beriicksicli tigun% dcr niaiigelndeii Krystallisierbnrkeit, des Ite.~l;t,ionsproduktes wurcle die Haiipt,iiienpc clirekt der Me;hylieruag un'erworfen uncl zu diesem Zweck init Jodnie3iyl melvcre Tage bei Zimmer ieinperat,ur in Reaktion belassen; deni braunen digen VerdunsliiiiRsruckstaiid wurden cliirch Ailsschiitt>elninit Wasser dic liislicheri Aiiteile ent)zogen. Neben geringen Mengcn joclfreicr Nadeln voiii F. 118O (Benzoesiiare 1 ) wurdeii durchsichtige Tafeln vorn .! 169-170" erliaken, 'I die ilirein Jodgchnlt iiach aus den1 Hydrojodid des gcsucliteii Nethylarnidoathylplienylcarbiiiols zit best,ehen scliieiieii, iiiithiii kei:ie Benzoylgruppe eiit'liiclten.
0.171 1 p d v s bci 1000 gc,trorlinet,cn Hyclrnjodids verbranchten 5.90 cciii l/,,-S.-Silberlosunfi u n d liefcrten 0.1389 g AgJ. Gefnndm: I3rreclinct fiir L!,(,H-15X0. 5: H 43, YG (; ; J 43,3U

&Fiir die Richtigkcit dieser Anrialime spriclit ferner die Form der aus dem Fjltrat dieser Bcstinimung ciargestellten freien Base, die sich als weiBcr, aus seidengliinzenden Nadeln bestellender Wandbelag abschiecl. Das zur weit,ereii CJiaraktcrisierung dargestelltt Golddoppelsalz bildetc liellgelbe flaclie Kadeln, clie (aach Erweichen bei 1080) bei 111,50 scliinolzeii und somit den Eigenschaften des durch Itedukt,ion des Met,liylainido1~ropioplienons erhaltcnen Doppelsnlzes (F. 115") iiahekommen. Da ein unter gleiclien Beclingungen, aber d i n e Benzaldehyd, nngestellter Versuch niir ciri qiia,rtiircs Jodid li sfc;.t-: so diirfte

A. E b e r h a r d : Inaktives Ephrdrin bez. Pseudoephedrin.

113

die Entstehung der in etwas groaeren Mengen als bisher isolierten Methylamidoverbindung nur auf die intermeditire Bildung einer Benzal- oder einer von dieser abgeleiteten quart5iren Verbindung ini Sinne der von D e c k e r und B e c k e r l) angegebenen Darstellungsweise sekiindarer Amine zuriickzufuliren sein. Wie diese Autoren nachgewiesen haben, entsteht dnrch Kondensation primiirer Amine rnit einem Aldehyd ein Alkylidenamin, das durch Addition von Jodmethyl eine quarttire Verbindung liefert. Diese erfahrt dann durch Hyclrolyse eirie Spaltung in Aldehyd iind ein sekundkes Ainin mit der Alkylgruppe des Joclalkyls ini Sinne der Gleichungen :
R.NR,

+ R.CHO m-+ R..CH=NR + Ha0 /R R.CH=NR + RJ = R.CH=N-R \J

\J

,/R/ R.CHi=?u-R

/R + H20 = R.CHO + N-R + HJ.

\I

Da weitere Versuche, auf diese Weise die Zwischenprodukte oder griil3er.e Mengen des Metliylierungsproduktes zu erhalten, nicht zum Ziel fuhrten, wurden die Versuche, auf dem Umweg uber das Amidocarbinol zu eplieclriiialinlichen Verbindungen zu gelangen, vorlauf ig aufgegeben. Alle bisherigen Methylierungsversuche des Amidopropiophenons auf direkteni uncl indirektein bege haben soniit entwecler vollig versagt oder doch nixr so geringe Ausbeuten geliefert, daR eino Charaktcrisierung cics Realitionsprocluktes mcjst unnioglirh war. I m allgemeineii haben die vorstehenden Verwclie gezejgt, da13 die Anwendung berechneter Mengen der Methyljei ungsniittel nicht zum Ziel fulwen knnn, da clic Reaktion bis zur Hilclung quartiirer Verbindungen furtsrllrcitet. Jyeitcr ergab sich, dal3 die Methylierung der salzsauren Salze wesentlich grijflere Schwieijgkeiten bietet als die dcr frcien Aniidobase, und da13 Metliylieruiigsversiiclie des freien Aiiiidopr opioplieiions, inf olge der eintr et encien Pyr azinbildnn g , von vornherein als erfolglos erscheinen miissen. Dic beste Ausbeute lieferte noch der a n dem gesiichten Metliylamidoatliylphen~-lcarbinol unter Anwendung von Henzaldchyd und Jodmetliyl vorgenomniene t Versuch ;indessen l e l ~ die aucli in diesem Fall nur geringe Ausbcute, daR die Hauptreakrion niclit iii dem gcmunschten Sinne vrrlnnft. Da die Resultat e, welche bei dcr Einn irkung von l\lethylaniin aiif Brornpropiophcnon er zielt wurilen, wesentlich besser warcn als die, welche nach den vorstelienrlen Angahen el zielt wur.deii, so gelangte die Ddrsielluiig des gesuchten Proclulrtes niinmelir nur anf tleni Wege uber dns Broiiipropiol~lieiioiizur Ausfdirung.

-__-

J h n a l m 896 (1913). 362.

114 A. E b e r l r a r d

: Jiiiktives

Epliedrin bez. Pseudoepbedrin.

II. Synthese aus Methylamin und Brompropiophenon.

a-Methylamido-Aethylphenylketon.
Die Darstelliing des cc-JIetliylaniido-~et1i~lplieuylketoiis erfolgte ini wesentli-lien nach ticn frillier geniacliien Erfnhrungen ini Siiitie der C~leicliutig : &fit Riicksioh t niif tlie geriiige Lijsliclllieit des Mctliyla~nins Renxol in und die tlaclwcli erfortlerliclie Vcrarbeitung relativ grol3er Fliissigkeitsniengen wurile von cler \'erw.entluiig benzolir-.cher Liisnngen abgeselien wid 8ta.t: clesseii in :~l~sol~it-alkoliolisclier Liisiing gcar bcitet. Vorversuclie niit kleinen Mengen bes-iiitig.ten die berei'is fi iiher geinach te Beobachtu 11% , d all clic Einwii,Iiung von NIeth ylami t i auf Brotnpropioplierioii in cler Kiilte n i i r langsani erfolgtniuitl daD dcnientsprechenrl tlie Menge cles unveriinderten Materials bei 18ngcreni Stelien dea R ~ e ~ l i t i o n s g e n ~ iabnalim.~ Allerrlings ging danii-i ~~~lic eiiie starkere Braunfiirbnng tles 1teak'iionsi~rodlIl;tesparallel. 13ei tler Verwendung voii 3 Molekiilen Nri,CH3 nuf 1 Molekiil Erompropiopheiion el*giib sicli eine s h r Ire Vei iinreiniguiig der gesucliten Verbindung durcli Methylaininiialzc, iuclessen iniillte dieser Uebelstand in Bauf genonitnen werdcn, cla ein niit ~iq~iiuiolel~ularcri Meiigen der Rengeixtien ausgefu'v ter Verwcli nur eine weseiitlich geringere Ausbeute lieferte. Kin weiteru Versuoli, das Methylsinicloketon rltircli Eiiileiteii gasf6rniigen Me:liylamins in iitlier jschc Bronil~ropiopliciioiiliisung zu. gewinnen, zeigk gegeniiber drr bisher igen Darst'ellnujismet'hod~~ keinc Vorteilc, ds tlas I'erfahren infolge der holien LYslichkcit des 51ei81iyl:lniins eine stiinclige sorgf&kjgeUelxrwacliung erfortlerte, ohne dafJ die Ausbente besondcrs gut gewesen wiire. Duroh UeberfiihIiing in CIRE Hydroohlor id nntl Umkrystallisicreii aus liciflein Aceton 1ic.B sicli einc tcilweisc Keiniguiig des Roli~xo:luk-~es erzielen. Das liierans dargestellte Platiiidoppelsalz ~ e i g l e (allerdings i i i r in den ersic t i K r ystsllal~scliei dungen), iibereiiistiiiinlen(1i~~ friilieren Angaben, den %. 1S7" unter rnit Schwiirzung und Aufschiii~rnei~ Eine Pt~-Bestitiininng bcwies die Iderit i tB t des Real<<ioiispr otlu kr es mit (1e tn gtmclitcn Met Iipla niitloatli~l~~lieiiyllie~oi~ :
ergiilwii 0.6687 g c1t.s l . ) c L i 100 gctri)cIcui~ti.n I ' 1 ~ ~ ~ i i ~ d i ~ ~ ~ ~ ~ r . I s r n l z i ~ s 0.1776 g Platin. Rerechiiet, fin ( (.I6 ii, . (IO. C ' H (Kfi-( 3 ) . ( HJ2H ,Z't( '1, : 'B Giftinden : l't %,62 26,5c;?&

Entspreclientl dicsen Vorvcrsuchen wxrdeti die unter Eisgiililuiig portionsweise ~ i r s a i ~ i n i e n ~ c ~ ~ t ~ a e I i t e i i von MethylL')sungen amin und 1Jroiiipro~~io1~heiion vierst.iindigetu Btclien in tler nach nlit, ve:.rliinnter Salxsiiiure G l t e allmiihlich un!er weiterer fGihl~11ig uhers5ttigt. Die ziir R,u.:liSen.iiiiiiiii~tlcs 1inrer8ntler t gcbbliehenen Broiiipropiolihenons iiuiiiiiehr aiif eiii I)ritt,el i h e s Volrimeris eiiigcengte und niit Wasser verdiinnte LYsung schicd nach nwlxstiiiidlgcni Stehen olige Massen ab, die getren~ltrind bei einer erneuten Darstcllung veiwenciet wurclen. Ails dcr iibers khendeii L'isiing resultierte 1liicli ticin Eiuduris-ien untl hfbe~valircii i n i

A. E berliar d : Innldives Eplledrin bez. P ~ ~ ~ ~ ~ ( i e i ~ 1 115 c l r i i i . ~~ V:Ll;ciliiii-EXsikkator ein scliwarzbraunes dick-iliges Liquidum, d n ~ it heil3eni Acetoit ausgcLogen wurcle. Der Verc~IiiistiiiigsrucIrst,2ii(l alcr ~eetonliisnng bestand a m eiiier ebeiiso dunklen digen 31 Der iiocli inimer clunkel gefiirbte Riickstand. tleni kciiie ~i,eniieiiswerteiiMengeii iles R~eaktioiis~~rodukies ~ i en[nielir i zielieii vernioclitc, \\-1irdc I n i t , kaltcm, absoluteni Xlkoliol erschopft, (lie eingedainpfteii A~isziige(Lurch 1Teberscliichteii mit $ceton Toti niitgeliisten 3le:h~lnnijiisal~en iiiiiglichs: befreit untl das erneut eiiigeeug.e Filtra< tlirrch Scliicliteri init Aetlier gefallt. Das sicli am Roclen absclicidciide t1iinl;elbra~ne Liyuiduin (11) zejgte ini we:;en-ilichei~(lie Eigenschaften tler ~:et,diiiisZiiii~sruclisl;a..ndes tler &etoiiitisuiig (I). Die beideii R,oliprodukte wurden in ckrselheii M't11se getreinit n-ci:er bellant lelt . h r c h Aiifnehiiien tler 1Iiicks:iiiitle (I u i i t l II) init Wasser untt C!insetzung dvr Filtrate mi"; Chlorsilbrr resoltiertea rote, stark g r i i n fluoreszierende Liiwnpen, clercn F#rbiing tlurcli R e h a d l ~ ~ u g niit Kohle aufgelielk werrlen kouiite. Die Vertliinst~i~ugsrf~cksi~iiclc tljeser Liisiingen wareii iiliger Xatiir niitl gingen aiicli im VakuuinEssikkator niclit, iii tlcn krystallisierlen Zustantl fiber. Erst ilurcli Verriihreii 111 i t A\.cl"clieruml sofortiges Einsk'elleii in den VakuuniEssikkator erstai rten die KiicksLLIide zii spriicleii bla,sigeu Massen. ,the sich in K:ssig8ther leicitd, scliwer dagegen in siedendeni Acekoii losken. Da rlurch Uebersclijcliten cter alkoliolisclien Lijsuiigen mi% Aether riur cin iuireiiies I'rodukt resiiltierte, wiirden die Ttiickstiiiicle (lurch Unilii iallisicren ails siedendem Aceton gereinigt. Es resultier t e n so flockige Gebiltle. (lie oliiic wcikrc R~einignng zwisclien 166-1 7 x 0 schmolzen, iuitl in diesem rolien Ziistaiid dlrelit, ziir R d u k t i o n vcrwendet miirtlen. A,us den l&zten M,itterlaugeil dieser Ace:-onliisiiiigeii re.-I, lkierieil - selbst nac!ii dein Ansauern mit Salzskiire -- IidogeiiIreic Protlnkte x i t i I 1 Ifit', clip hislier niclit weiter iintersucht ! . wiirtleti, tla, sie lieilie hasisclirbn l~~igenscliaften besa13en. Der in Aceton iinliisliclie K~iicl;s:,zntl bestand aus salzsa urein :Metliplainin. \vie diirrti Eestiniiiiiiiig dcs 8clitlielzT)uiilrt~s (224") ~rzcjg?, werclen konnte. x-Netliylariiidolth~lphcnylcapbinol. (':elegcntlich der f1,iilier (I. c.) vorgeiioninieiie~i Rednktion des ~ e t h ~ i a ~ n i d o l , ~ o ~ , i o l ~ l i emio i i s ents~~reclienden i i deni RIcthyleniitlocarbinol mit Hilfe von Ka-triumamaIgani in scliwacli s ~ i i r e rLiixmig
113

a.uc11 liier dic Belastniig dcr .ttini(lopii1q)e Iieninieiid aiif deli IVc1*I n i i E der 1ieal;t)ion cinwii.ktc. D a Vor versuclic nach aiifihiiigliclien Schmier.igkeiteu gbiist'ig verliefeii, wirtlen nacli (\em v'on N a n n i e 11 1) ungegebeiieii iiiid von iiiir bereits iiiit Erfolg zitr Itedulctioii des ;\ii1itloiitliylplieii~-l-

116 A. E b e r h a r d : Inaktives Ephedrin bez. Pseudoephedrin.

ketonsl) angewandten Verfahren je 5 g des rohen salzsanren Methylamicloathylphenylketons mit cler Halfte ihrer Menge Palladinmkohle (2% Pd ent,haltend) und der zur Losnng des Methylamidoketons erforderlichen Menge Wasser linter eiiiem Ueberdruck von etwa % Atmosphare in der ,,Schiittelente" der katalytischen Hydrierung unterworfen. Nach anfanglich nur langsamer Wasser stoffaufnahnie stieg diese nach ein bis zwei Stunden auf illren Hohepunkt, so daB sich im Schiittelgefafi ein luftverdiinntcr Rauni bildete, iim d a m wieder stark nach~ulassen. Die Hydriernng gelang am besten mit reiiieni Ausgangsmaterial, sie versagte fast vollkonimen, sobald gr6Bcrc Mengen salzsanren 0 t h bromwasserstoffsauren Methylamins zugegen waren, e. B. als versuclit \nude, d a s zurn Sirup eingeclnmpfte R8eaktionsproclukt voii Methylamin und Brompropiophenon (s. 0.) oder ein ungenugend gereinigtes Material zu hyclricren, iiin so das lastige Umkrystallisieren aus lieiBem Aceton zu umgehen und auf diesem Wege clas auch RIIS wlisseriger Losung gut krysballisierencle, durch Hydrierung ent>stehende snlzsaure Met,liylamidoathylpheiiylcarbinol von den begleitenden Metliylaniinsalzen durch Iirystnllisation zu trennen. Versuche, die Reakt'ion miter gewohnlicheni Atmospharendruck analog den1 Verfaliren von 13 u s c h 2, dnrchzufiihren, mi& langen vollstiindig. Weder bei gewviihnlicher Teinpcratiir noch im Wasserbad koniite durch zmeistiindiges Einleitcn von H, cine Hyclr ogenisa tion lier vorgeruf en wer den. Dagegen rcsnlt,ierten nach obigcni Verfahren na,cli deni Abfiltrieren der Pallndiuinkolilc iiiicl Eiiiengeii cles Filtrates niitcr Zusatz von wcnig verdiinn1.w Salzsaiwe farblose, gut ausgebildete rhonibisclie Tafeln von F. 184O. Durcli lteinigung iiber clns Platiiisalz ( s . u.) stieg der F". anf 187O. Dicse leichte I<rystallisicrbarkeit mnBte iini so nielw befrcmclen, als clas seinerzeit durch R8eduktion mit Natriuniauialpni in saurer Lviisung crzielte Hytlrochlorid durch besonclcrs leicht,e LBsliclikcit ausgczeiclinct n w uiid selbst aus absolutem Alkoliol nicht lirystnllisiert hattc gcivoiincii werden konnen. Eiiie Gewinnung in reincr For rn Imr cianials nur durch Behancleln des Veldunstiin~sriickstaiidesmit A,ceton (in Gcst:& weiBer JVarzen voni F. 180/18l O ) u n ~ ldurcli Ueber schicliten tler konaentrierten, ahsohit alkciholiscl.icn Li;sung mit L!etlicr (in Form weil3er Ploclten dcsselhen Bchniel~puriktcs)niiiglich gewcsen. Da sicli auch, abgcsehen von cicr beolmchtcteii il ,-A,ufnnhme bei cler R,ecluktion das ~usb;"ngsniatcrial,das salz:sa,iire Metliylnmiclo~tli~-lplienylketon, clurch seine leiclite Liislichkeit, echeblicli von dern erhaltenen Realition~p~otlulit iiiitrswclieidct, lmnnte es sich auch nicht uin unver&iidertes ~~ct1iplniiiiclol;etoii hnndelii. DaB andcrerseits keine tiefcrgejfentle Unisetzung bei dcr Recluktion eingetreteii war, ergab sich zuniichst aus dcr Bestinimung dcs Clilorgelialts : 0.6167 g cles 1wi 1000 gct,rocknoten Salzes vcrbrauc1)tcn mr Titration 30.27 g '/,,-N.-Xg-LGsnng. C: ef nnclt~p : Berechnet fiir C,,731,X0.HCl:
.___.
.~

I)
2,

('1 17,57 Arch. d. Pharm. 266 (1917), 142. Ztsclx. f . m g e w . Chrm. 1918, I., 232.

17.40

vo

A. E b e r h a r d : Inaktives Ephedrin bez. Pseudoephedrin.

117

Da indessen der Chlorgehalt lieinen Auf schlul3 daruber zu geben vermag, ob wirklich eine Aufnahme von Wasserstoff in dem gewiinschten Sinne stattgefimden hat - die Differenz liegt innerhalb der analytischen Fehlergrenzen -, so mul)te die Verbindung durch Ueberfuhrung in ihr Acetyl- und Benzoylderivat, in die freie Base und ihre Gold- und PlatindoFpeLsahe naher charakterisier t werden.

Acetylme thylamidoathylphenylcarbinol. Da nach den Angaben M i 11 e r s (1. c.) .-Acetylchlorid fur

die Zwecke der Acetylierung des Ephedrins ungeeignet ist, wurde das von diesem und C a 11 i e B benutzte Essigsaureanhydrid ZUT Einfuhrung des Saur er estes angewandt . 1 g des salzsauren Methylaniidocarbinols wurde mit der zehnfachen Menge Essigsaureenhydrid vier Stunden lang am RuckfluBkuhler im schwachen Siedeii erhalten, darauf das uberschussige Anhydrid mit dem zum Nachspulen des Kolbchens benutzten Alkohol auf den1 Wasserbad verdampft, und der zahe Riickstand mit Aceton verrieben. Das Aceton nahm nur einen Teil des Verdunstungsruckstandes auf, wahrencl der grol3te Teil des Reaktionsproduktes als weiBes, auch in heiBem Aceton nur wenig losliches Ftilver zuruckblieb. Durch Umkrystallisieren aus Alkohol, besser durch Zusatz von Aceton zur alkoholischen Losung in der Warme, resultierten farblose Tafeln, die zwischen 165-4670 schmolzen, Wie durch die Aiialyse ilires Clilorgehaltes festgestellt werden konnte, handelte es sich uni ein Monoacetylderivat cler Verbindung i( ,H 15N0.
0.4460 g dcr nxsil;liatortrockericil Substanz ergaben 0,2658 g AgCl. Bereclinct fur Cloh14(Ch3C'O).KO. h C 1 : Ccfunden: C1 14,56 14,74%

Diese Verbindung zeigt &ul3erlichAehnlichkeit mit dem salzsaiiren Stdz des aus Ephedrin und aus Pseudoephedrin dargestellten Acetylder ivates. Auch dieses bildet farblose tafelformige Krystalle. Der Schmelzpunkt des aus naturellem Material gewonnenen Derivates liegt dagegen 100 hoher (M i 11 e r , C a 11 i e 13). Zur Darstellung der freien Acetylbase wurde das Filtrat obiger Chlorbestimmung nach der Entsilberung auf ein Drittel seines Volumens eingeengt und nach dem Uebersattigen niit Natronlauge mit Aether ausgeschuttelt. Aus der atherischen Losung schieden sich a n den Wandungen lange, seidenglanzende Nadeln vom F. 113O aus. Da es indessen fraglich war, ob nicht durch das Einclampfen der von der Chlorbestimmung herruhrenden sauereii Ldsung eine Abspaltung der Acetylgruppe eingetreten war, wurde eine neue Probe der salzsauren Acetylverbindung mit Soda und Aether ausgeschuttelt. Die so isolierte freie Acetylbase resultierte iiidessen nur in Gestalt einer gelblichen (aniorphen) dickoligen Flussigkeit, die weder durch wochenlanges Aufbewahren im Exsikkator noch auch durch Impfen mit kleinen Mengen obiger, bei 113O schmelzenden Verbindung zur Krystallisation zu bringen war. Ebensowenig gelang es, nach der von C a 11i e 13 bei der Acetylverbindimg des Ephedrins angewandten Methode, die freie AcetylArch. d. Pharm. OCLVIII Bds. 9. Befi. 9

118

A. E b e r h a r d : Inaktives Ephcdrin hez. Pseudoepiiedrin.

base durcli vierstiiiidiges %rliitzeii clcs snlzsaiiren Salzes m i t SurlaIosiing auf den1 Wasserbad iind Ext~rahieren des ReakDiousfiemischcs mit, Aether kryst'allisiert zii erhalten. Mit,liin kann obige, bei 113O scliiiielzende Base nicht ails der ,4retylverbindiing bestandeii haben, vieimehr tnull aiigenoniiiieii werden, dafi thircli tlas Einengen in snurer Losung die Acetylgruppe viilliq eliiniriiert wurde. Diese aiiskrgstnllisierte Base mil8 also ehen falls d s .Metliylaniido~t~l~yl~~lieii~lcarbiii~~l angesprochen werden, wic weiter iinten gezeigt wird. Sie si;immt irii Scliinelzpunlit, Gest,alt und Glanz init der von niir I911 durch ILecluktion cles Rletliylainidopropiophenorls init Nat r iuma tui~l,rra,mi t i saiir c v Liisiin g isoliw t 6.1 t

Basr iihercin.

K e n z u y l - V e r b i n ( 1 i i n g ('loH,,(C',ii,.C1O),.NO. Ziir weiteren Xiei~n;zeicl~nu~ig erlialtenen Verbindung wiirtle der die RUS dein d z s t t i ~ ~ eSalz isolier t,e freie Rase eine,r Ben~oylicriuig ii nach S c 11 (3 t t e n - B A 11 in R ii n imterworfeii. Aus der itbherisclieii A~isschuttelungsf1iissigl;eit des Reaktionsgerllisclles resuktierte ziiti%c*listeine farblosr iilige L4bsclicidung! die allmiililich Zuni Teil i n fiwblosch SBulen iiberghig. h r c l i Ikhandelu mit Allioliol wurtleii ([it?Kligcii Jkirncngiiiigen entfernt, Die so isolierten Tafelii schmolzcm bei 114-1 1.5'). I)a iiifolge tler (:aseinsi.lirlirikiiiig einc Eleiiieiitar,ziialy3e niclit tlirrcligefulirt \r.erden konnte, iiiulJbe die %ah1 der eingetretenc,u Rcwmylreste tliirch Verseifniig bestininit werdeii, wobei dic basische Na?iir dcs entbenzoylierten R,eaktionsprodulites zii beachten war.
O . ; ; ~ j 4 0 g ctcs getr<ic:linvt,nri >TittJerials\erbrauc.lit,rn schcbinbar nrir 1.95 ('ciii %,-K.-KOr-i (Indikator : Ricthylrot). Ails ol)igr?r Menge drr I > i ~ ) ~ ~ ~ i z o y l \ . r r b i r lwerr1vi;i d u r c h die Vc~rseifung0.1 ti1 1 g A,i\.thyld~i~lg a r ~ i c l o ~ t ~ l ~ i y l ~ ~ l ~ in ~ y l k a ~ gcsetzt, ~dic i1rersc.it.s 1,96 w i 1 1 i r ~ Freihrit l ~ i ~ ~ ~ l 1/-'S.-HC:l binden. Diircli Adclition dt!s gofandenen 1 1 n d dtrs t:rrechnc-t,vit W<.rtvs ergibt sich din znr Verscifung mirlrlich c.rfordcrliche Alsngr V-S.-Lijsurig = 3.91 C C I I ~ :/i-X.-l<Oh. 13wrchnc.t liir tlic Dihenzoylvcrl~induug 3.90 ~ r i n$i-K.-I<OFi. :
I *

@ -4us deln ~teaktionsgemisch lien sich (la:: L~uSgaiigsliil,zterid wietlergewinnen, daa unveritndert den F. 760 zcigte. Eine Unllapetung, analog der bei der Acetylicrung beohacliteten, war soinit bei der Benzoylierung nicht erfolgt. Darnit im Einklanp stelit. (lie Beobachtunp, dafi cier Schinelapiirilit. dcr Z u n i Vergleich RUS der Basc voin F. 1130 dargestcllt,en Benzoylverbindung bei 118-1 19" gef 111id en w i r de. Das isolierte Renzoy1icrun::sprodiikt der bei 760 sclitnelzeiiden Base bcstand soiiiit ails Dibenzoyli1iet~~iyla1~iido~it~hylplie1~ylcarbino1, das anch bezuglich seines Schmelzpiinktes den Derivatcn der iiatiir liclten Bnscii rmhestelit : Nach den Angaben &Ii 11 e r s bilclet die Dibenzoylverbintliing cles Ephedrins weille, siiulenforinige, in Wasser unliisliche Kr ystalle voiii P. 115/110". Das entsprecheade Derivat des Pseudoephedrins schrnilzt bei 119/1200 (L a d e n b 11 r g - 0 e 1 s c 1 1 a g e 1). 1 War so die Verbinclung schon als das gesuchte Reaktionsprotlukt der Zusammensetzuiig C,,H,,NO charakterisiert, so blieb

A . E b e r h n r d : Inakt,ives Ephedrin bez. Pseucloeplirdrin.

~iocli

119

inirner die verschiedene Liisliclikeit des salzsauren Salzes Liciser Darstelliuig und des 1914 bescliriebenen C%loritls iriigekllir t . Z L i i ~ ~ l tliese Uiwtiinmiglteit sollte bald ihrc befr iedigende Erklirurig i fiiiclen ( 8 . 11.). Zuvor muBte jedocli clurch Darstellung und Charakterisieriing tier Platin- und Gold-Doppelsalze die Verbindung einmal weiter itlentifiziert und zuin an.cleren auf ilire Bezieliiingen ZII den natiirliclieti Basen, den1 Ephedrin und tlem Pseirtloephrclrin, gepriif t
wf~r~tlen.

P 1 i t i 11 - D o 1) 1 c 1 s a 1 z. l ' L h ails dein Hydroclilorid dargestellte P1,ztinverbiiicIuii~ scliictl sith leiclit a u s iiiiiI3ig konzentrierter Liisung in gelbrot,cri S t leltlr m e n au s, die bei 183 O 1 nte r Auf sc h&iumeti scli rnolzen. Ai t c Ii a 1 t l i c w Verbindung b e d 3 dcu bereclineten P1ating:lialt :
2 , 0.7584 0 . I994 g "Ltin.

fi

des hei

1 0 0 " gotroc+kii~.t~<.ii .\l'atc\riiLl.; l i a 4 ~ ~ i w ~ i i

( :~-;LlIl~ll~n:

Rcrrchnct f i u

I L o H l , N O ) P ~ i , PB :( ' l ( t
l't 26.32

1. 2(i.64

) -.

2li,29

0,

I>ns ails dem Filtrat dieser Bestinimiing erlialieiic snlzsatirc. Sa!z biltlete stark liclitbrecliende. farblosc r.hoinbisrlit~ Tnfeln voni F. 187". I m Ciegeiisat'z hierzu stellte das fruhc.r, (1. c . ) gewonneiw Platirisalz spitzc rote Krystalle \.om Schnielzpiiiiktj 10li' dar. I)as PlatinI hppclsalz des Epheclrins bildet 1)laBgelbe Nadelii voni l?. 18Go, tias des Pseiido-~~plietlrins sclieidet sich iilig iiiis imd wild dureli r zc.1,setz.t (L a tl t 11 b II r g uric1 0 e 1 s cl I i 1 ii g e 1).

G o 1 d c h 1 o r i d - 1) o p p e 1 s a 1 z. .lucli das C:oldclilorid-Doppelsalz wicli in sciii ein Verhalten voii den friilieren Beobaclit,iingeti ab. Die ncue VeIbindiiiig liefert,e xiiiiaclist ebenfalls nur iilige Absclicitlutigeti, diese konnten jetlocli tliircli Losen in Alkohol und Zugabe von Salzsiiure iiixker der Eiiiwir kuiig cler \Vinterlialte in glinzende goldgelbe Nadclri voni 17. 107 (1. Iirystal!isat'ion) iibergefiihrt werden. Ilir Goldgelialt lag Pt\\'R,S Z l l hoch :
0.8950 g vcrlorrn i m Essikkator 0.01 15 g ari Gcwic~l~t. 0.8 835 g dur c.ssikkot ortroclienen Verbindung lief ert en 0.349 3 gall. Berrclinct fur (C,,ti,,NO)~AnC'l,: Ck.frintlm: At1 39.11 39.53 1 ;

;21s zweitc Krgstallisation resultierteri siiiilenfiirinige c l i ~ r c h 4cIi:ige Krystalle, die bei 1130 unter Oasentwickliing zii eiiirr t riibeii Fliissigkeit sclimolzen. Illr Uoldgehalt nahett sich tleiii hereclineten Wert bis. auf 0,230/,. Ein Gewichtsverlust irn Ex3ikl;ntor koniite nicht beobachtet werden.
0.3887 g liefcrten 0.1529 g Gold. Bercchnvt : Gcfundon : Au 39.11 "34 *,,

9*

120 A. E b erhar d : Inaktives Ephedrin bez. Pseudoephedrin.

Weitere Krystallabscheiduiigen schmolzen bei 11511 180.. lieferten aber keine klare Schmelze. Von einer Analyse wurde (laher Abstand genommen. Ini Gegensatz hierzu schmolz die 1914 dargestellte Verbindung, die sich ebenso zunachst olig ausgeschieden hatte, bei 126", iiachtlem bereits bei 1200 ein Erweichen eingetreten war. Da indessen tlas Aurat seinerzeit nicht rein erhalten worden war (der Coldgehalt wurde urn 1,3% zu hoch gefunden), hat die Gegeniiberstellung beider Verbindungen nur beschrankten Wert,. Das Golddoppelsalz des Pseitdoephedrins bildet lange, \-el'.zweigt>eNadeln vom F. 124O (C a 11 i e R).

Freies Methylainidoathylphenylcarbinol. Waren bisher die Differenzen in deni Schmelzpunkt der \-el'.glichenen Verbindungen nicht neniienswert groR, so ergaben sich echt erhebliche Unterschiede bei dem Vergleich der freien Basen. Das, seinerzeit aus dem Platindoppelsalz isolierte Methylamidocarbinol bildete weil3e verfilzte Nadeln, die bei 114-1 15 schmolzen. In Uebereinstimmung darnit wurcle der Schmelzpunk t der aus der Acetylverbindung isolierten freien Base bei 1130 gefunden. Ebenso stinimte das AeuBere dieser Verbindung, die in weiaen, seidenglanzenden Nadeln als Wandbelag resultierte, viillig mit obigem Material uberein. I m Gegensatz hierzu resultierte aus der Behandlung des bei 1540 schnielzenden, gut krystallisierten salzsauren Salzes mit Soda i i n d Aetlier eine zuniichst olige Masse, die beini Stehen krystallinisch wurde. Durcli wiederlioltes Umkrystallisieren am Aetlier, tlann ails Petrola ther wurde die Verbindung in Gestalt filziger Nadelrosetten gewonnen, clie den bereits frulier beobachteten aromatischen, tiichtJ nalier definierbaren Gerucli in stiirkerem Ma13 auf wiesen als die Base voni F. 1130. Auffalleiiderweise schmolz die Verbindung aber schon bei 760, selbst nach erneuteni wiederholten Umkrystallisieren. Auch eine aus reinstein salzsauren Salz durch Natriurncarbonat uncl Aetlier isolierte Base zeigte t,i,otz wieder holten Umkrystallisierens denselben Sclimelzpunkt,. AeiiBerlich unterscheiden sich beide Verbindungen nur dadurrh, da13 die niedrigsclimelzeiide Base etwas leiclit er liislich ist mid feinere u i ~ l stiirker verkstelte Nadeln bildet, die wenig sciiwacher glanzen als die Verbindung voni F. 113O. Da reines Chlorid als Aiisgengsmaterial gedient hatte, wid auch durch wiederholtes Umkrystallisieren a u s den verschiedensten Losiingsmitteln der Schmelzpunkt keine Veranderung erfuhr, war die Miiglichkeit einer Verunreiiiigung der freien Base ausgeschlossen. Die Reiiiheit des Materials ergab sich weit,er diirch die Isolierung rler ebenso schnielzenden Base aus den1 Filtrat der analgt'isch charakterisierten 2 . Pt-Doppelverbindung, und zwar aeigten sowohl die ersten als auch die weiteren Krystallisationen iibereinstinimend den F. 760. Ebenso lie13 sicli diese Base wiecler in das bei 153O schinelzende, ails rhombischen Tafeln bestehende Salz uberfiihren. Einen ahnlichen, noch niedrigereii F. (600) gibt F o u r n e a u iir das auf den1 Weg uber das Phenylpropylenjodhydrin dargestellte
@

A. E b e r liar d : Inaktives Ephedrin bez. Pseudoephedrin.

121

lreie ~ethylamido&thylphenylcarbinol.Indesseii diirfte wolil kein reines Mat'erial vorgelegen haben, da F o u r n e a u den Schmelzpunkt des salzsaureii Salzes bei 178O fand. I m Einklang tlaulit wurde der Schmelzpunkt der a u s den letzten Krystallisationen dcs Hydrochlorids isolierten freien Base vor dem Umkrystallisieren h i 844.50 gefunden. Ein weiterer Hinweis auf die Ident'itiit der verglichenen Verbiriclungen ist durch clen gleicliartigen Gerucli der Baseir gegeben, der auch von F o u r n e a u beobachtjet8 wurde. I m direliten Gegensatz zii diesen Beobachtungen war andererseits der Schmelzpunkt der aus der Ace'cylverbindung (nach der Entfernung des Ssnrerestes) resultiereiiden freieii Base bei 113O qef iintlen worden. Anch lieferte dieses liochschrnelzende Mctliylatnitlocmbinol kein leiclit krystallisierendes Hydrochlorid. Dieser auffallentle Unterschietl in den Schmelzpunkten der beiclen Basen (fast 40n Differenz) lBSt sich nnr erklargii durcli die Atinahme einer Uii~lagerniigsfiiliigkeit, wie sie von E. S c h m i d t fiir (lie natiirlicli vorkommenden Alkaloide (Epheclrin Yseucloe1)hetlrin) experimentell fes.tgestellt und wie sie von C! a 1 1 i e B fiir die Urnwandlung Epheclrin H Pseudoephedrin speziell durch Acet,ylierung bewiesen worden ist. Wenn aber die Acetyliernng aiicli hei der syntliei,isclieii Vei.bindnng in diesem Sinne gewirlrt tiatte, so war aiicli anzuiiehnicn, daB dicse sicli gegen andere Agentien, speziell gegen Salzsiiure, ebenso verhalten muate wie die natiirlicli vorkommenden Basen.

Umlagerungsversuche. Verhalten des sgnthet,ischon IIydrochlorids gc'gen konzent,rierte Salzsanre. n Snalog eineni vnn E. 8 c h i i d t l) bei der Urnwandlung
(lev Epliedrins in das Yseucloeplieclrin angewandten Verfahren wurtle 1 g cles gut Brysta.llisiert,en salzsaureii Methylamidoatliylplieiiylcarbinols mit ilcr zelinfaclien Menge 25%iger SalzsBure i m Rolir eingesclilosssn uiid 12 St,iinden lapg im Wasser bad erhitzt. Beim Verclunsteii der ssliwacli gelblich gefarbten Lijsuiig resulticrte zuniichst unverandertcs Clilorid, gekciinzeichiiet diircli die gute I(rystallisierbnrl;eit, die rlioinbische Form utid den F. l83O sowic durcli Ueberfuhlung in die freie Base, die, wie das Ausgaagsm a t e i d , bei 76 schn~olz. In Anbetmclit tler leicliteii Losliclikeit des fruher aus tler 2ioclisclimelzeiideti freicn Verbincliing liergestellten salzsRureii Salzes niiifite sich - falls iiberhanpt eine Utiilagerung stattgefunden hatte - das Hyclroclilorid der untgelagerteii Verbindung in den Mat,t,erlaugen befinden. Diese wurden dalier in die freie Rase iibergefiili r t . Bei dcni Ziisatz vori Sodalosung blieb die Flii Aethcr entzog ihr iiocli betriiclitliche Meiigen einer freien Ease, die sicli beim Vcrtlunsten dcs Losungsmittels als ein aus diiiinen, verf ilztrn Naileln besteherider Wandbelag, der durch ijlige Ueimengiingelz
I)

Arch. d. i'littrin. 244 (190G), 239.

122

A. E b e r h ard : liiaktives Ephedrin bez. Pswdoephedrin.

verunreinigt war, absc,liied. S a c h dem Abpressen und Unikrystalli-sieren zejgte djese Verbindung der, Schmelzpimkt 76O iinrl erwiee sich sornit als unveriinc\ertt~Mate1 i d . Auffallenderweise erfuhr die noch stark a lkalisclie Lhwng, die aii Aether nach viermaligeni Ausschuxteln nichts melw sbgab, durch Ziisstz yon konzentrierter Ks.;ronlaiige eine stnrlie, milcliige Triibung, die beiir'i Durchscliii.L.:elii mit Aether von cliesem aufgenonimen wurcle. Bei dem Ve;di!w:en der Aetherlosung rcsi11tierten sofort leicht, kryshllisie. evcie scideiialiiiizeiide Na.dtlii in Gestalt, eines dichten zusainirienli#~igeiideii \Vandbelags, die bei 112-1 15O schmolzen und sich bei dem Umkrystallisieren a i l s Aet.her als schwerer loslich erwiesen als die Verbindung vom 17. 70". Dcr Versuch hatic also bewieseu, dn.B in der T a t dns synthetische PI odukt aucli durcdi Hehandeln riiit Salzsiiure eiiie LTnwandlung erfahrt im Siiine der Uriilagerurig des Epliedrins in tlas Pseudoephedrin, iind zwitr hntte sich a,ilcli hier die R,eaktion nil? bis zii einem gewissen Grade \-ollzogen. Bhnlich wie sich a uch Ephetlr in irnd Pseuciocphetlriri nur bis zur Erreichung eines (:leieligewiclitsr Versuc.li im Zusshrnmeiihaiig rnit den friiheren Analysen weiter aber auch bewiesen, daB sowohl der Base vom 17. 76" als auch der bei 113O schmelzentien Verbindnng die Formel C,,,H,,,NO zukonitnt. Der Kiirze halbcr sol1 irn folgenden das n i e t l r i g schmelzeiide Meth~~~lamitloatliyIpheii?;lka~rbinol als Base A, das h o c h schmelzende PrcJdulit a h Base R bezeichnet werclen. Wenn nun iint.er der Kina irkung der Snlzsiiure die Umlagerung der Rase A in die Base R stnttgefunden hatte, so war es auch denlibar, tlal3 dieselhe Renktion bei den1 Eindampfen der durch katalytische Hydriarunq erhalt.enen wiisserigen Losung eingetret,en sein k0nnt.e. Auch hiel. war ja ein Ziisatz von verdunnter Salzsiiure gernacht worden, die bei dem E i n e n p n der T&iirig natiitlich konzentrierter werdeii miifite. Vorausgesetzt. daB die Umhgerung iiherhaupt. hei gewijhnlichem Druck .tnt+fand, inufit.cn auch die liierbei resilltierenden Mut cerlaugen dic hochschmelzende H a w enthalten. .\rich ails diesen M~itterli~ugen wirde xrlnachst durch plusschiitteln mit Soda uncl Xetlier cine Base voii "ypus L4 neberi iilig bleibenderi Anteilan isoliert.. Hei cleni riach mehrfachem A.iis4iii;.:elii mit A4ether erfolpndcn Zusatz konzeni.rierter Xatrnnlaage zeigte sich dieselbe Erscheinung wie bei obigem Versuch : auch hier :rat eine rnilchige Triibring auf. die \-or1 Acther alifgenonimen w i r c k . Aus dieser Jiisung kryshllisierte dann in tler Tat, die Base B it, typischeri qcjc~eiigl~,nn,endeii zirs;tniiiienh~n~endeii Nadeln ills W'nnclbelng. Nebcn diescn beiden Fornic.11 result,ierte schlieBlich bei cleni Umkrpstnllisiercn cler weriiper gut. auagebildeteii uncl cler d i g qebliebenen Anteile ails Chloroform eiri weil3es Pulvcr. das bei den1 Eruiirinen der chlorofornihaltigen iiilierischrn Liiwng a n Menge zrinahm, so daB cs den Anscliein liatt,e, alr ob noch eine dritte isomere Base vorliige. Diese, selhst in Aeiher unlosliehe Verbinclung zeigte den nbriorrn hohcii F. 184O. Dieselbe erwies sich indessert

A. E b r r h a r d

Tnaktivcs Ephtldrin bez. Pstucl(.epheclrin.

123

h i weiterer Priifung als Hydrochlorid, entstarideii chirch Clilorabspaltung aus deni (Moroform. cs Nun w ~ r c iinnierhjii tlenlibar geweseri, (la12 a u r + h tlits gut laystsllisiereride Hydrorhloi~ir! tlcr. TJRSSC A bereits heitlc Fwiticn c-ritliieltc, da die Base T3 j a i i u r t l i i r c h A,lkalisieren der vorliet, i r i i t Soda uncl Aether ausgcschiittelten I l o s ~ n gInit' Natronlangc hiit t e isoliert werden kKnnerr. r ' n i aiicli Iiierfibrr Klm.!ieit zu scliafferi. \ v i i r ( k dss Hydrochlorid \ - o n 1 P. 164" cbbctifitlls zuniielist niit Sodi1,Iiisung ririd Aether beliandelt r i n d dann init Nahonlauge versctzt. II I dieseni Fall t r a t jedoch keine niilchige Triibung der alkalist~hni I~liissiglicitein, uncl ebensowenig reriiiochte Ret,her cleiii Reaktioiisgemjsch weitcre Mengen einer Base x u entziehen. Die rnit Sotla iiiid Aetlier in Freiheii qesetzte Base aclunol.,, wic crwartet, bei i G U . U r n sch1ieI3licli zu beweisen, ciao dss Adkalisieriiiigsni i t t e l o ! i i i . c Einflul3 auf den Sohnielxpunkt der Base war, wurde da;i sitlzsnure Salz voin ,P. 1840) direkt niit Natroiilange ~ i i d Aether i i i i s gescliiittelt. Indesscn resuMerto a w h in dieseni Pall nur Ka.;c. A4. vo11i F. 76". ,!!ur:li diesel. Versnch liattc soniit gezcigt, dal3 cine Urnlaget 11tig \fc-rmutlich von Base A in Base B aucli u i i ~ e rgewijhnlicherri Atnioslhiirendruclr stattgefunden habcn niuB. Bndererseits konxite fesigestellt wcrden, dal3 die Uni1,zgening 1 1 ~ Uase A. in Base B dureliaiis nicht, lcicht, erfolgt. Wecler tliit,clt r 1:xiipda.uerndes Erhiteen :ind wiederholtes F:iiid,anipfen der BRYP A t i i i t hether, Aceton, Petr31ktlier, L i p o i n oder A,lkoliol verscliiedenw I~onzent,rationeii,noch aucli niit Gcniiscl-,en dieser Liisungsmittel koiiiite Base B gewonnen werderi. El)ensoweni,n Erfulg braclitc. liitigcres Erliitzcn niit, Ohloroforiii, das (s. 0.) zur Biltliirip des S H I Z siuiren Galzes cler Base A iii11r.t~. Bei deni Versuch, die Base A dirrkt ini Wasserbad dliroh Erhitzen unizulagern. vrrfliichtigto sie sich vollig und zwar urizerretzt. Durcli Bedeclrcn cler Gefal3e komite die Base unverRntlert :LIY stra,hlifi-krystalIiriischeR Bubliniat voiii E 760 wieder gemlinen ' . wcdcn. Ebensowenig lie13 sieli eiiie tJnila,gerung,(lurch Behandeln init hiztronlauge rrziclen. Sow-ohl iiach d?citKpigcni Stehen bei Zinirtierieniperatiir rnit 10- iiiid 300/:,ipcr Laugc als aucli nnch zweistiindigem 13rhitzen ini Wasserbnd blieb die Base vtjlljg unvwiindert,. Nacli tler so festgestellten Umlagerungsf~liip~eit Raw A cler i i i Rase B, (lie sich mit den1 Verhalten des Ephetlrins viillig deckt (aucli dieses lieB nicli durcli A41knlienm d Erliitzcn niit \l'asser ~ i r i d :ttitIcren Lo~rIri.~sIiiitt~~Iii urnlugern), erschien es n n g e h c h t , niclit, (lie b d r n synthetischen Verbindungsfornien der F o r ~ n e(',,R,,NO h l (iestalt ilirer Chloride bzw. Doppelsalxe einnnder ~egenuberzustellen, ziiiiial jetzt gilt, geken.nzeichnetes rcines Material zur Verfiigung stand. Unter Einhaltuiig derselben Vers~iclisbedingun~eriwut,clen ziinachst,

die salesaiiren Salze der isomwen Basen cliwgestellt. Walirenrl bei den frcien Verbindungen (5. 0.) tler Sclinielzpunkt, cler Base A niedriger lag ~ 1 derjenige der T h e 13. s lic>getidie Voi,liiiIiiiisse bei den salzsaiircii Snlxeii c w d r 1111~geke1ii.t.

124 A. Eberh a r d

hnaktives Ephedrin bez. Pseudoephedrin.

Das Falzsaure Salz der Base A ist, bereits oben beschrieben. Es !wystallisier L. leicht, axis alko!iolischer oder sahsaurer Lijsniig in Ges.talt farbloser riiombisclier Tafeln vom F. 1840. Bei dein iiber clas P l a t i n d z gereinigten PrBparat wurde der Schmelzpunkt bci 187" gefunden. Ninen iihnlichen Weit (1900) fend B ii 111 m i n 8')
fiir dw aus PIien.c.llsropylenoxyd dargestellte selzsaure Metliylamido8thylphenplkai~biiiol. das ebenfalls in Gestalt rhombisclier F o 11 r i i e a 11 a) gibt! ;,Is Schmelzpunkt, der Tafi:ln resiiltierte. Bh ii!ich clarges~elltciiVerbinclung 17S0 an. Da clie voii ilim hiemiis dai.i~stellte frcie Rase 11111' den Sclinic4zpniikt. GOo zeigte, tliirft e seinen Beobaelituiigen wolil ein Ton Ver uiireinigungen nicli t ganz h i e s Priipar;%t;z.igrnnde gelegen Iiaberi. Das bei iiicjnen friiheren Versuchen niir in sehr kleiner Menge (0,OS g) isnlierte salzsnure Salz der Rase B bestand a,iis weifieii Warzcn und ebeiisnlch~n Flocken, die beicio bpi 1 SO-1810 s-hmolzrri. Durch seine Ieichte Liislicl~lieit~ ~interscheidetes sich erheblicli von clem obigen Salz der Base A. Aach die eriieute Darstelliing diestbr Ver\kdimg ails dev 13me 13 ergab cin selir leiclit losliches Prodtilit, cias erst a i l s den lc!zteii sirupar:igeii Tropfeti rler Losang zu Nadclrosetten erstnrrtc? iind rnit Hilfc voii Acrtoii voii anhaf leiiclcri freiiidni Restanil.ieileii befreit w i i d e . Tmtz tlieser RuBrreii Ueber ein.~tiiiiin~tii,neii tler Scliiiielzpunkt bci 153-1 j4O. nu m i ? eine leg kleiiie Meiiqe tier Bnse 13 zur \7wfLipu iig etarid, w i i r d v m i l eiiicr w e i tcren Reinigung zunkclist Abshiitl ,geiioninien. -Erst spKtw g e h g es, diese Verbindntig <~ber das I'lktiii- nncl Goldsnlz weit,rr zii reinigen (s. 11.). hher such s!) ieg t1c.r Schmel~piinktcler in seitle:i,~liiiizerirlen, iziis 1i:tarfeinen dclclien bes%eheiicleiiBiisclwl niclht uber 158 -1 61 O . .Der IVit1ers.trci.t init, den friiliercn Aiignbcii ist niir so zii t:i.kliii~cii.clnJi a:irli dainals beide Formen v q p l e g m hahen, dd3 ahci. (lie tniniuinlc Menge dcs Matcrials das Vorliandeiiscin zweier verschiecl~~ncr 8nl;c niclit m i ~ ? r I i t i i 1 i . ~ges:n.;'iet,e. Da 1i jedesnial niir tlic. erstc I ~ r ~ s t . a . l l i w 1)z.t~. ~ioi~ Fiilluiq ziir Restjinimiiii,~ des Schrnelzprn1;tes heiiotzt, ~ ~ i i r c l e , iinr das ho~tisclimelzeride ist Hy(lroclilorit1 tlor Base -4h i den ,411pd)f:n beriirksiclltigt woi.;leii. Ua sich die frcicn BBaseu beziiglii:li ihrcr Liisliclibeit uingeke1ii.t verhalten, so ist, rlenieiitsprftcherid~(lie scliwcrlosliche Rase 3 xuerst aiiskrvstnl1isiei.t u i d soiiijt die erste Krystnllisation vom F. 114 O bis 115O a18 Base des bei I 9 1 0 scl~inelzriidensnlzsauren Salzes angtrpr ocli en wo rdeii.

P 1 a t i 11 ci n p p e 1 s a 1 x c . Zur \veitereii ( Iinralit~r dcr beiden Haseii i t i ilirc 1%

SR 1zsitiir en

Sa Ize

isiclitigen fliwlien i ("I' Allfsc!li~~u 111011 Na(le!n iiml IXittcheii schniolsen. Ilire Ideu lit d t x t i i ,cesiirliit~tiItt~a~k-tioiisp~odii~t is: hewits ohen c1ui:cli Bes'iiuiniuii~~ ( 1'l;liiiigthaltes bewicsen -\vortlcn. k h e erneute Bes.tiniiii:iii:: b c ig;e tliescs R.esriltat.

A. E b e r h ar cl : Iriaktives Epliedrin bez. Pseudoopliedrin.

135

I m Gegetisatz zu tlein Platinsalz der Rase R eittliiilt diesl>oppelsalz ltein Iiystallwasscr.

0.119(i g (bei 100O gotroclmet) erg,zbcAn 0,0318 g llat,in.

Uerechnet fiir ((!,oti,,iLO)zIi,PtCla: Pt %,37

Gefunden: 26,59%

Das der Rase B zugehorige Platinsalz schied skli zuniichst 6lig &us,ging aber bei liingereni Stehen allm8hlich in den lrrystallisierteii Ziistaud fiber. Es bildcte rotgelbe, .iiiidurclisichiige, cletbe Wnrzen, die bei 1770 tinter Aufscliaumen schniolzeii.

. . ...... .

I3cmxlmet fCir (C,oH,5WO)211,Tt,CI : Pt 26.37

(kfundcn : 26.44Y4
I I -

.\irch der Sclimelzpunkt clieser Verbinclung liegt wesentlicli nitdriper nls der 1914 ffir dieye Verbindiing gefunrlene. Damals resal iiert.c.1~spitze rot,e Iirystalle voni Y. 1910, allerdings iieben gelben Nadeln voin F. 146). Ob dcr Unterschied duroh den Krystallwassergehalt, der lieu isolier ten Verbiiiduiig heclingt ist, ma,g ddiiii ges!cllt bleiben. Indesseii kaiiii a u s den obeii angegebenen Grunrien damals ehensoguh ein Doppelsalz der Ease A vorgelegeii habeti. F o 1 1 r n 1 o, u (1. c.) keiiiizeiclinet. seine I1atinr~erl)ind~mg selir : als Ici,-lit lijsiich in Wasser . - Das Plst,insnlz dcs ICpliedrins hil(!ct blallgclbe Naclehi voni F. lS(io, komint also liier ziiiii Tergleicli niclit in Prage. DilgegeIi zcjg is tl iescs syii t,liet.jsche la Lii~doppelsalz ebeiiso wie das Hptlroclilorid selw iiahct Tkziohi~11genmi den entaprezhendcn ~ r e ~ b i i i d ~ ~ tlcsg ePsr.irdoel,licthi!is. tlesseii Pla.tini~ t~ verbinching voii L D d t: n b ( 1 L !r mid 0 e 1 s c. 11 1 ii g c 1 als d i g , durcli Wasser zctwtzbar, bezeiclinet ~ 7 i r d . Beitlo nol?pelTrel.hiiicliiri~e~i spracheii sonlit <lei. Foririel cnt (Cl(,\.r 16NO)2132PtC16. u c h hior litsbt sic11 tlss Pl:tt,insiilz tlcr Hitse R h von drin tlc;. Rp8sr A erlicblirli ab.

Golddoppelsa !zc.
Auc:, die (Ylolddoppclverbiiidiin~e~i rler Rasen ~ ~ r d i z ~i i ~ t r wciteren Ideirtifizicrung liermigezogeii. Uin das Verl1alte11 diescr A.iirate iieb~.tieiiiniiclci.gems bcohacht,en zu konnen, wurden das itus einer frfilicwt:ln Pl,ztinbestinituiiiig is. 0 . ) gewoiinenc, bei 187

sclinielzeiitlc Hydrocliloritl c l c ~Base A sowic die Fil.kra.te obiger P1:tt inbestiriimungci~81s Ausgangs~na terial beim tzt. Beitle Goltlsalze sohiedcn sicli zuiiiiclis!, d i g itiis, ko~iiitcii nLer durch Wieclernufnelimen init, cben ausrcicliciidcii Menyeu IYassers u ncl langsanies terclunsten der Losungeii in1 Exsikka tor ZUI Iirystallisation gebradit werden. War diem cinirial angeregt, w a , ~ leiclit durch Impfeii 211 erreichen war, so lroiiute diirch Eiiistcllcii in den Vahuniexsikkator die I i r i st.allisntion bcsclilemiigt, ~ v e r d c ~ t , ohne da13 sich iilige Produlrte hildetcrt. Das der Base A znqehiirige Golds~tlzresiikierte zuiiii~list in Gestalt ret?liteckiger tluniier Titfehi von gelher Farbe, dmin ini
,

126

A. Eberli s r d : Inaktives Ephedrin bez. Pwudoepliedrin

Vakuuriiexsikkator in Form goldglanzender Lamellen. Heide For me11 qchmolzen ubereiiistinimend bei 115O, eine Miscliiing beider zeigte keine Depression. 0.3373 g exsikkatortrockenm Goldsalzes lieferten 0.1332 g (:old. Berechnet fiir C,,HI,NO.HAuC1,: Gefunden :
Au 39,11
39,19%

Weiter erlialtene zitronengelbe f laclie Nadeln v o ~ istar ken1 Glanx zeigten einen sehr nalieliegenden Schmelz~~unkt 15--116"). (1 0,1086 g dcs Pxsikkatortrockonm Goldsdzra lieferten 0.0428 p
Gold.

Berwhnet :
All 39.11

(:nfnndcm: 39.41 $b

Das Filtrat der Platinhestininmng tier Base B liefertr tlas a m st5rksten gefiirhte Goldsalz in Gestalt rotlichgelber flaclier glanzerider Nacleln vom F. 115-1 16". 0,2414 g des essikkatortrockeiien Doppelsalws srgaben 0,0947 g h u . Berechnrt : (Miinden :
At1

39.1 1

39.23:;

Die Goldsalze wa.ren a h weder in ilirer Form, noch in ihreni Goldgehalt a.esent,lich von einander rerschieden. Der einzige Unterschied bcstand in der dlrnkleren Farbung d e s Xurates der Rase R. T)au friiher ( I 914) pewonneiie Doppelsalz hat.te zwar liijher geschniolzen (I?. 128" nncli \~orlierpeliencleni :Erweichen bei 1200): indessen war das Aurat unreiri, \vie aus seineni uni 1,3q/; zu hoheh Goldgchalt hervorging. F;in Vergleich mi: clieseni Produkt ist also ohne 13edeutung. Aber ~ i i d iden Auraten der natiirlichen Basen ahnelt lieines der Doppelsalze. selhst nicht das.tler Rase B. Pseudoephedringoldchlorid hiltlei Iange, verzweigte, bei 135- a12(i~ sch in elzend e R'atleln. Kin Vergleich mit dem 1-0~1 o 11 r 11 e a 11 hergestellten Goldk' salz derselben Zusaninienseiziing ist giinzlicli irnm6glich, da t1iesc.r das Aurat n i i r in iiliger Form erha,lten hat. Uni selilieBliuh ZII ergriintlea. ob nirht bei tler Ueberfiihruny der Basen in ilire Doppelsdze eine erIiei:ie ITntlageruriy eingetreteri war - diese Mogliclikeit, war hei der fast viilligen Lehereinstininiung der Gold.salze nizlit von d e r Hand Z I I weisen - Murden die Filtrate ohiger Goldbtstiiiiiiiiinpen zur %uriickgewinnung der salz.saiirm Salxe getrenut ringeengt inid schliefllivh ails diesen die freien Basen isoliert,. I>ns Biltra: tles ~ k d l s a l z c s -4 krystallisierte unveriindert leielit, in farbloscn, lichtbrecheiitlen. \-ielseit,igen Tafeln vom F. 1870 wie das Ail sga ngsma t er ia.1. .Ehenso sch nio I z (1 ie hierau s i sol ier t e freie Rase wieder bei 76". Aus dem Filtrat, des Aurates 13 koiinten dagegen direkt. keine Krystollisationen crzielt werdtn. Erst, tler Blige Verdunstunpriickstand erstarrte allrnahlicli mi eiiier strahlig lrrpstallinisrhen Masse, die sidi in siedendeni Aceton jiur schwer loste. Bei den1 Erkalten schied sich ein Wandbelag von hnarfeinen, aeidenglanzenden Sadeln ah: rlie bei 158-161 0 schniolzm. 1->arlie A.ceronlijsunp beim $:eheri a n tler J,uft, Frwc.h:igkeit xrifnahni, ers!nr rte (lie

A. Eberhard : Inektivee Ephedrui bez. Pseudoephedrin. 127

Haiiptnieiigr wiec1c-r iiiir a u s den lcbzteii 1i~hstk~)nzcntrit~rtctii Imigeri. &st RIS der erneiit niit IiciRcin Acetoti aufponomriicmr Ruckstnncl iiii Kxsikkator ziir Krystallisat,ion gcbracht n-urde, reniltici ;e die pcsn rntc Mciige in Form seiclengliinzender, verfilzicr Natlelhii.whcl drsselbcii Srliriiclzptiiikten. [)a die hierairs isoliertc frcir I3ssc den F . 1140 zeigte, so war clamit crwiesen, c l d 3 a i d 1 ' Iiiw keinr R,uckveraaiiclliiiig i i i Base A cirigetretcn war. Hri c h i 1)iirrlischuttclii nii; Sotla uiid Alether schietl sic41 (lit: fwie J3usc. A dig uiis. In der Annulinir. daR vielleicht das iiligc! Prmlukt durrli I tiipfrti in jedc dt:r gwiiiischtcn Formen iibcrpelirn kiiiinc, iviir.de r i i i v Spur dcr hei 114O nchmclzcnden Bnsc zugctfiipt. Dcr .\iiiirthnie ziiuicicv rrstwrto jedocli tlcr iiliyr \'ertlunstiinpariickstaiid zii ciiicr Iiarteii wrificri Mnssc. iliv vor i r n t l ~ i a r l it 1 i m U1nkryst:tllisierw tlrn F, 76" zeiytt.. \\ ie \ o r a i i w i d w i i war, c.rwicwii sidi hc.itlc\ Hasen 01s op. is(+ iiiakt i\.. 'L'lworctisc:h Irliiit s i c h (lit. 1 ) r i i l i i i i y tier lhscn A und J; viig aii tlir t l w natiirliclieii Rascii an. Aiicli hicr nniB angenoninitw wcrdeii. tlal; eiii Fidl pcomctrisctirr Isomurie vorlirgt, brcling.; c1iirr.h da.s labile I'erlialtrti clcr Hylrosylgrtippct. (Allcrditigs blcibt drr iimpckrlirir \'crltiuf (Bnse H D+ Biisc A) rimh cxpcriniwtc41 zu bowcisen.) S u r iiiittar clirwr Annnhnw IiiUt sic41 cinv l3rkCirmig tlnfiir fiiiclcri, tlali tliirc:ti Ac!ctylicriinp c . i i w vollstihtl igc! I,*mwtuitlliing yon I k w A in Rasc 1 stat.tfiiitlt.1 3 wiiIir.md bci clrr lhizoylirriivg ' <lit* I h s c : imveriiiidcr':. blcht . \ Allcril Aiisclitiii i i a d i hlcibt i)ei tlrr J3iltliiiip dt!r M o ti nc:c:ylverhintliinp tl ic OH -Gruppc int akt iind dnmit rcrrkt.ionsf8hiy, w i i l i r c i i ~ l ciiirc4i I1:iiiwirkiiiig von Bcnzoylcliloricl cin D i benmglkarliiiiol resiilticrt; ilrssen OH-Griippc tlurr:li cincn Briizovlrest \-crwIiloustw ist, so . dnB cine G'iiilageriiiig iiiiterbleiht . (kincn iiiialopcn YnII aiis clcr Litcrntur verniap idi allcrdings niclit anziigcbcn.) 1111 Eirikluiig niit dieser Annuhiiir c1c.r llcstiiiicligkeit bt-irlw Basen yeyeii lknzcylrlilorid zeigt, dir cmt sprwhcnde 13~1iz0ylvcrbintliiiip tlcr I b s e 13 cinen iini 5" Iii;lirrcii Srlirnelzpiinkt RIH (lie heiixoylicrtc Sasc A. 1)icselbc ~(?iiip(ir;bli~r(liffcrcnz zeigeri ilic Dibenzoyldcrivstf- des Eplicdriiis 1)zu.. Ph(!ilcloe~)liedrins. 1111 vors:rhcndrn zwci tcw Tcd clcr Ai)l1uncllting ist sotnit ., aceeigt wort1t.n. t l d J iicbcn clcr friilicr tlargcsttelltcn l b e -vom F. 1 1 4 O (Baw I{) cine zucitc stabile Form dcs Mcthylnmidoiitliylphcnylkarbinol:; voni F. 76O (Base A ) cxisticrt, dic sirh aucli iii hreii Salzcn \-OIL dor frulicr heschrichcnci~Verbindung der %Immmensetzurig CI,tI,.~SOiiiitrrscliriclet . Writer habcn dic Vrrsuche gelchrt , dab die syntlictisclien \'ctrhindiingeii hzw. deriw Salm iintl DoI)pclvcrbiiidunaeri in ilircwi XeuRercn und ilircin Scllmelzpuiikt Fewissc Ilchnliclikeiten r i i i t den natiircllen Hastw nrifweiscii; 1)rsoiidrrs tritt dies bmiiglidi der 13aw I iind delr 3 Psriidoophedr ins ziitagr. Hczuglich tlcr I:iii\\-niitlt.lharkrit cler &He A iri H;isc* 1% wgab sicli sogar volligc 1-rbereitistimrniing mit Kplierlriri l m v . l'seirtloc~~lictlriri: ciiitl zwar vcrrnag gtv~;iti uric Iwi dcni Eplicdriii audi bri clicwii Verhinthingcn Salzsiiirc wlion unter gcwolinlicheni 1)riic.k. 1)vsst:r iin F:ins;.timclzrohr bri Iiolicr Tempcratur, die 1Jm-

12s A. E ber h a r d : Inaktives Ephedrin bez. Pseudoephedrin.

0

CD 0

c;
a
W
I

a
0 &

A. E b e r h a r d : Inaktives Ephedrin be>. Pseudoephedrin.

128

hgerung p a r t i e 11 hervorzurufen, wahrend clurch Acetylierung Base A v o 11 s t a n d i g in Base l3 tibergelit. Diese Einwirkung wird dagegen durch Benzoylierung nicht erzielt (s. 0.). Ebensowenig erfolgt duruh trockenes Erhitzen der Base A oder durch Erwarmen mit Alkalien oder init einer .\nzahl von Los~ngsmitteln eine Umlagerung. Bei dem Erhitzen mit Chloroform resuhiert infolge einer Zersetzung de8 Losungsmittels das salzmure Salz. Da die Verbindungen demnach beziighch ihrer Umlageru I tgsfahigkeit mit den natiirlichen Basen vollige Uebereinstimrilung zeigen, so ist durch die vorliegenden Versuche die Synthese dw inaktiven Ephedrins bzw. Pseudoephedrins, die sich bislier a m den naturellen Basen nicht darstellen lieDen, in befriedigender Weise realisiert, so dafi jetzt auch Versuche zu deren Spultiiiig ermoglicht sind. Eine Uebersicht uber die Beziehungen zwischen Ephetlrin, Pseudoephedrin und den syxitlietisrhen Verbindungen gibt vor stehende Tabelle. Zum khlul) sei es mir gestuttet, meinern hochverehr ten Marburger Lehrer, Herrn Gelleimen Regierungsrat Professor 1x. E. S c 11 m i d t , fiir die Ueberlassung des Gebietes sowie fiir seine mir stets in reiclistem Mafie erwiesene Anregung und Fordei ung bei der Durchfuhrung der vorliegenden &beit nieinen verbindlichsten Dank auszusprechen. Ebenso bin ich den Herren Professor D . L. W o h 1e r , Gelleimen Obermeclizinalra+ Proiessor 11 r G . H e y 1 und Professor Dr. F i n g e r an der Technischen Hochschule zLi Darmstadt f i i r die stets wohlwollende Unterstutzung meiner Arbeiten nach meiner Uebersiedelung nach Darmstadt zu aufrichtigem Dank verpflichtet.