16 FILOGENIA SISTEMA INMUNE frica Gonzlez Fernndez Todos los organismos, ya sean uni- o pluri-celulares, y ms o menos complejos, tienen

mecanismos para defenderse de posibles ataques de patgenos y de invasiones externas. Estos mecanismos de defensa presentan diferencias significativas a lo largo de la escala filogentica, tendiendo hacia una mayor complejidad y potencia de las respuestas de defensa y hacia un reconocimiento especfico de los patgenos, pero manteniendo los sistemas de defensa presentes en especies menos evolucionadas. El primer mecanismo de defensa, y el ms efectivo, es el impedir la entrada de los patgenos gracias al desarrollo de barreras fsicas y/o qumicas. Este tipo de barreras se encuentran en todos los seres vivos, con caractersticas peculiaresdependiendo de qu organismo se trate. As encontramos las cubiertas de las plantas, la pared en las bacterias, el exoesqueleto en los insectos, la piel en los mamferos, etc. (Figura 16.1). Fig.:16.1 Junto a estas barreras, los animales, tanto invertebrados como vertebrados, presentan un segundo nivel de complejidad, presentando ya un sistema inmunitario encargado de la defensa. En el caso de los invertebrados, stos poseen nicamente un Sistema Inmune Innato, donde participan componentes celulares (clulas con capacidad fagoctica), y componentes solubles o humorales. nicamente los animales vertebrados tienen un tercer nivel de complejidad, el denominado Sistema Inmune Adaptativo o Adquirido, gracias a que poseen linfocitos T y B y anticuerpos. Entre sus caractersticas fundamentales, que les diferencian de los animales invertebrados, estn la capacidad para reconocer de forma especfica un antgeno (debido a la gran diversidad de receptores distintos en la superficie de los linfocitos T y B); la posibilidad de recordar exposiciones previas a un antgeno (memoria); y la de responder de forma ms eficaz despus de ponerse de nuevo en contacto con ese mismo antgeno (maduracin de la respuesta inmune). MECANISMOS DE DEFENSA DE LAS PLANTAS. Las plantas no poseen un sistema inmunitario como los animales, pero s que son capaces de desarrollar reacciones de defensa contra patgenos invasores. Se sabe que las

plantas tienen un menor potencial de ser atacadas, dada su inmovilidad, y muchas de ellas son resistentes al ataque de muchos patgenos (son inmunes). El dao producido a la planta por agentes tales como hongos, bacterias, virus, micoplasmas, etc., depender del balance entre dos fuerzas: de la resistencia natural de la planta a ese determinado patgeno y de la virulencia del mismo. Las plantas carecen de mecanismos especficos de resistencia, sin embargo como mecanismos de defensa poseen barreras fisicoqumicas que, o bien estn en la planta antes de ser atacada (preexistentes), o bien son inducidas tras el contacto con el patgeno invasor (inducidas) (Tabla 16.1). TABLA 16.1 Mecanismos de resistencia de las plantas Barreras Preexistentes Inducidas Fsicas Pared celular Cutcula Lignina Otros (estomas, lenticelas) Lignificacin Muerte de la clula husped (necrosis) Induccin de lipooxigenasa e hidrolasas Formacin de papilas (callosidades) Oclusin de vasos Glicoprotenas ricas en hidroxiprolina. Bioqumicas Componentes antimicrobianos secundarios:Glucsidos cianognicos (c. hidrocinico) Terpenoide(saponinas, cucurbitacinas) Compuestos fenlicos (cumarinas, tanino, flavonoides, ligninas) o metabolitos

cido hidroxmico Formacin de fitoalexinas: fenoles, terpenoides, poliacetilenos, derivados de cidos grasos cido saliclico (activacin genes) Protenas relacionadas con la patognesis: protenas de resistencia sistmica (PRS) Barreras Preexistentes Las plantas presentan barreras estructurales que intentan impedir la entrada de patgenos. Entre ellas se encuentran la pared celular, lignina, cutcula, y las aperturas naturales de las plantas (estomas, lenticelas, etc...). Para superar estas barreras, los patgenos necesitan de enzimas hidrolticos que destruyan estas barreras estructurales, as algunos producen peptinasa que afecta a la pared celular de las plantas, otros cutinasa que altera la cutcula, etc... Adems de estas barreras, las plantas acumulan metabolitos secundarios, que en muchos casos poseen propiedades anti-microbianas, y que van a actuar en el lugar de penetracin del patgeno (Tabla 16.1). Barreras Inducidas Tras el ataque de los patgenos a la planta, sta pone en marcha mecanismos de respuesta local como son la lignificacin, la formacin de papilas, el enriquecimiento de la pared celular en glicoprotenas ricas en hidroxiprolina, o la oclusin vascular. Junto al desarrollo de estructuras locales para bloquear la entrada de los patgenos, tambin se acumulan sustancias alrededor del lugar de la infeccin, conocidas como fitoalexinas, que incluyen una gran cantidad de productos naturales, que se producen en mayor cantidad tras la entrada de un patgeno y poseen capacidad antimicrobiana. Adems de la defensa local, la resistencia de las plantas puede extenderse hacia regiones totalmente intactas de la misma que no han sido lesionadas por el patgeno. Esta resistencia se ha denominado Sistmica Inducida o Adquirida. La respuesta tiene una duracin de semanas y no es especfica, ya que acta de forma semejante para una amplia variedad de patgenos, o incluso tras lesiones mecnicas no causadas por patgenos invasores (la produccin de pequeas lesiones a las plantas ha sido utilizada por agricultores desde antiguo para inducir resistencias en las mismas frente a la invasin de diversos patgenos). El mecanismo a travs del cual las plantas reconocen a los patgenos no es del todo conocido, pero parece que componentes que se liberan durante la interaccin planta-patgeno, conocidos como inductores (o

elicitors en ingls), van a ser reconocidos por receptores presentes en la planta. La interaccin con estos receptores llevar a la activacin de genes de resistencia sistmica y a la sntesis de las protenas antes comentadas denominadas protenas de resistencia sistmica (PRS). MECANISMOS DE DEFENSA DE LOS INVERTEBRADOS. Aunque los animales invertebrados representan ms del 95% de todos los animales terrestres, desde el punto de vista inmunolgico son unos grandes desconocidos (Figura 16.2). En primer lugar, el hecho de que se hayan estudiado slo algunos invertebrados (como algunos insectos y moluscos, por su repercusin econmica y sanitaria), hace difcil establecer una norma general de cmo son los mecanismos de defensa de los animales invertebrados. Si a este desconocimiento de sus sistemas de defensa, se asocia la extraordinaria variedad existente dentro de los invertebrados, se hace an ms difcil realizar una extrapolacin global de su comportamiento desde el punto de vista inmunolgico. Sin embargo, se reconocen caractersticas esenciales compartidas por todos ellos, como son la existencia de un Sistema Inmunitario de Defensa Innato o Natural constituido por componentes celulares y humorales. Este sistema inmunitario es de accin inmediata y con mecanismos de reconocimiento del patgeno inespecficos, llevando a cabo respuestas tales como fagocitosis, activacin de la coagulacin, formacin de ndulos, encapsulacin de patgenos, aglutinacin y opsonizacin Mecanismos de defensa de los animales invertebrados Barreras fsicoqumicas Exoesqueleto (artrpodos) Concha (moluscos) Secrecin mucosa (anlidos, moluscos), Quinonas, inhibidores de proteasas, glicoprotenas Clulas fagocticas Hemocitos / Celomocitos Celular Funciones Fagocitosis. Formacin de ndulos y encapsulacin.

Reconocimiento propio/no propio. Sistema inmune innato Humoral Cascadas: Cascada de profeniloxidasa. Cascada de la coagulacin Opsoninas (similar a protena C reactiva) Aglutininas (lectinas) Lisinas (enzimas hidrolticas, hemolisinas)

Sustancias antimicrobianas: Pptidos cclicos (defensinas, drosomicina) y Pptidos lineales (cecropinas, ricos en glicina y prolina) Otros: citocinas, C3 Barreras fsico-qumicas. Las barreras fsico-qumicas intentan impedir la entrada de los posibles patgenos que pueden atacar a los invertebrados y son muy variadas. As, podemos encontrar desde barreras muy consistentes como el exoesqueleto de los artrpodos, a otras gelatinosas como las secreciones mucosas de anlidos y moluscos (Tabla 16.2). Dentro de estas barreras tambin se engloban un conjunto de sustancias con papel en la defensa como son los pptidos antimicrobianos de los insectos (pptidos cclicos como defensinas y drosomicina, y pptidos lineales como cecropinas, pptidos anti bacterias Gram-), quinonas, glicoprotenas con capacidad aglutinante (aglutininas), inhibidores de proteasas, etc... Sistema inmune innato Los mecanismos de defensa inespecficos de los invertebrados estn formados por dos componentes claramente bien diferenciados: el celular, representado por clulas fagocticas (equivaldran a los macrfagos en vertebrados), y componentes solubles o humorales (Tabla16.2). Celular Fagocitosis: A finales del siglo XIX, Elie Metchnikoff, zologo ruso, descubri el proceso de fagocitosis en invertebrados cuando examinaba larvas de estrella

de mar. Observ que introduciendo una espina de rosal en la cavidad del cuerpo de la estrella, sta era atacada por clulas mviles que se acercaban a la espina e intentaban defender a la larva mediante la ingestin del invasor en un proceso de fagocitosis. Posteriormente se demostr que la fagocitosis constituye un mecanismo fundamental mediante el cual los organismos de todo el reino animal se defienden contra las infecciones. En el caso de los animales invertebrados, presentan clulas con capacidad fagoctica que se conocen como Celomocitos o Hemocitos, dependiendo de si el invertebrado posee o no cavidad celmica, respectivamente. El comportamiento de estas clulas es similar a la fagocitosis de los macrfagos de los vertebrados, ya que presentan procesos como quimiotaxis (aproximacin al patgeno), adherencia (reconocimiento y contacto celular), ingestin (formacin de un fagosoma) y digestin (activacin de hidrolasas lisosomales). Adems de esta capacidad fagoctica, dichas clulas pueden presentar otras funciones como la de ser progenitora, nutritiva, con funcin en el taponamiento de heridas (hemosttica), etc. Ndulos y Encapsulacin: Junto a su capacidad fagoctica y su papel en el taponamiento de heridas, los hemocitos/celomocitos tienen tambin una participacin importante en la formacin de ndulos y en la encapsulacin de patgenos. Cuando se ve superada su capacidad fagoctica, bien por encontrarse los patgenos en cantidad excesiva, o por su excesivo tamao (en el caso de parsitos grandes), los fagocitos rodean a los patgenos para impedir su diseminacin, constituyendo ndulos o encapsulndolos, respectivamente. En ambos casos, se forma una envoltura multicelular compuesta de clulas adelgazadas, con una masa de clulas y patgenos secuestrados en su interior (lo que recuerda en parte a los granulomas de los vertebrados), y depsitos frecuentes de melanina. Esta melanina es generada tras la activacin de la cascada de la profeniloxidasa, y tiene efectos txicos sobre gran parte de los parsitos que pueden afectar a los animales invertebrados. Reconocimiento propio y no propio. Rechazo: Los animales invertebrados son capaces de diferenciar componentes propios de extraos, como se pone de manifiesto en el rechazo de tejidos, aunque no se han descrito molculas de histocompatibilidad ni receptores especficos en estos animales. Experimentos de transplantes realizados demuestran que en todos los invertebrados estudiados existe el rechazo xenognico (entre individuos de distinta especie), y en muchos de ellos puede producirse tambin el rechazo de transplante alognico (entre individuos de la misma especie), excepto en los nemertinos, artrpodos y moluscos donde no se ha observado dicho rechazo. En algunos invertebrados (como los anlidos, nemertinos, equinodermos y tunicados)

se han encontrado clulas que compartiran caractersticas con los linfocitos T y B (similares respuestas proliferativas a lipopolisacridos, fitohemaglutinina y concanavalina A), que podran participar en el rechazo de los injertos y en la citotoxicidad alognica. Asimismo, los hemocitos/celomocitos jugaran tambin un papel en el rechazo de tejidos, mediando en el reconocimiento del transplante a travs de los receptores de membrana celulares antes comentados. Experimentos realizados utilizando ciertos tunicados que pueden vivir de forma aislada o bien formando colonias, sugieren la presencia de un complejo de genes de histocompatibilidad, con mltiples alelos. Estos genes determinarn si un nuevo individuo puede ser aceptado o no en la colonia parabitica (con individuos unidos y compartiendo funciones vasculares y nutritivas) (Figura 16.3). Fig.:16.3 Citotoxicidad: La citotoxicidad es una forma de respuesta celular bastante extendida en el mundo animal y ha sido encontrada en la mayor parte de los invertebrados. Su funcin principal es la eliminacin de clulas transformadas, y est llevada por clulas (hemocitos/celomocitos) que lisan de forma natural o espontnea a las clulas diana. Dado que su citotoxicidad no es especfica, carece de memoria (es independiente de la exposicin previa al antgeno), y requiere el contacto clula-clula, se asemeja mucho a la citotoxicidad realizada por las clulas NK (natural killer) de los vertebrados. Humoral. Entre los factores solubles, los invertebrados no poseen elementos especficos como los anticuerpos de los animales vertebrados, pero presentan sustancias producidas en su mayora por los hemocitos/celomocitos como son las opsoninas (protenas con funcin opsonizante y que se asemejan a las protenas de fase aguda como la protena C reactiva), aglutininas (sustancias como capacidad aglutinante como las lectinas), sustancias con actividad ltica directa(hemolisinas o diversos enzimas) y factores similares a las citocinas. En artrpodos se conocen tambin un gran nmero de pptidos con funcin antimicrobiana o antifngica, como son los pptidos cclicos y lineales (Tabla 16.2). Entre los factores con capacidad ltica directa se han encontrado la lisozima en moluscos, insectos y equinodermos (capaz de hidrolizar los enlaces entre el cido Nacetilneuramnico y la N-acetil glucosamina de la pared bacteriana). Asimismo se postula la existencia de un factor como el C3 del complemento, activacin alternativa. que se activara por un mecanismo de

Se han encontrado tambin en invertebrados elementos de la familia de las pentraxinas similares a la protena C reactiva, que constituyen un sistema de reconocimiento primitivo, muy conservados en la escala filogentica y que podran suponer el ancestro de las inmunoglobulinas de los vertebrados. Estas protenas ejerceran su accin al reconocer elementos en la cubierta celular, pudiendo interactuar con componentes del complemento y con otras molculas inmunorreguladoras de forma semejante a como lo hacen los anticuerpos de los animales vertebrados. Con respecto a factores con propiedades similares a las citocinas de los vertebrados, en insectos, anlidos, equinodermos y tunicados, se han encontrado sustancias que asemejan a la citocinas IL-1 y TNF de vertebrados. La IL-1 de estos invertebrados, adems de compartir funciones con la existente en vertebrados, (estimulacin de la proliferacin de timocitos murinos), se ha observado que estimula la fagocitosis de los hemocitos, y participa en la formacin de ndulos y encapsulacin (favoreciendo la adhesin y agregacin de los hemocitos). MECANISMOS DE DEFENSA DE ANIMALES VERTEBRADOS Existen actualmente siete clases de vertebrados vivientes (Figura 16.4). Entre los menos desarrollados se encuentran los agnatos o peces sin mandbula (ciclstomos como la lamprea), seguidos de condrictios o peces cartilaginosos (como el tiburn) y ostectios peces seos (como la trucha). Despus se encuentran los anfibios: urodelos (como la salamandra) y anuros (como las ranas); los reptiles: anapsidos (como las tortugas), euriapsidos (como las serpientes) y los archosauros (como los cocodrilos); las aves y los mamiferos (monotremas, marsupiales y placentarios). Esta extraordinaria diversidad de animales, junto al desconocimiento que existe sobre el sistema inmunitario de cada uno de ellos, impide realizar una generalizacin del sistema inmunitario de los animales vertebrados. Sin embargo, los datos existentes muestran un grado de complejidad adicional al existente en los invertebrados ya que, adems de presentar barreras y respuestas innatas (con gran similitud a la de los invertebrados), los vertebrados son los nicos animales que presentan una respuesta especfica, tanto con componentes celulares (linfocitos T y B) como humorales (anticuerpos) (Figura 16.5). Fig.:16.5 Barreras Los animales vertebrados presentan barreras fsico-qumicas, que al igual que el resto de seres vivos, intentan impedir la entrada de patgenos. La variedad de vertebrados que existe condiciona el tipo de barrera que se desarrolla,

dependiendo de si es un pez, un anfibio, un ave, o un mamfero. Entre las barreras, la ms importante es la piel que recubre la mayor Fig16.4parte del cuerpo del animal, revestida con escamas, con plumas, con pelos, etc... Alrededor de los orificios naturales, tambin se van a constituir elementos de defensa, como son la formacin de moco, el reflejo de la tos y estornudo, cilios del epitelio respiratorio, compuestos enzimticos como la lisozima (presente en saliva y en lgrimas). Otros elementos que participan en la defensa son sustancias antimicrobianas como la espermina del semen, el establecimiento de flora microbiana intestinal, el pH cido del estmago, etc... Sistema Inmune Innato Celular inespecfico Los animales vertebrados mantienen el sistema inmune presente en invertebrados, con clulas fagocticas inespecficas, pero incrementan la diversidad de este tipo celular, y estn mejor caracterizadas. De esta manera se encuentran no slo macrfagos, sino tambin neutrfilos, que van a jugar un papel fundamental tambin como clulas fagocticas, junto a eosinfilos, basfilos y mastocitos, Junto a los macrfagos, como clulas fagocticas y clulas presentadoras de antgeno, los vertebrados poseen otras clulas accesorias como son las clulas dendrticas interdigitantes y las clulas dendrticas foliculares. Dentro de la citotoxicidad natural, los animales vertebrados poseen clulas natural killer (NK).

Humoral inespecfico Con respecto al complemento, a partir de los ciclstomos (que slo poseen C3 y slo pueden activar la cascada por la va alternativa), se han caracterizado otros factores que participan en la activacin de la cascada clsica en tiburones, peces, anfibios, aves y mamferos. Los vertebrados tambin poseen otras sustancias con capacidad opsonizante como las protenas de fase aguda (protena C reactiva), similares a las descritas en invertebrados, lectinas solubles, y gran cantidad de factores con actividad antimicrobiana. Dentro del Sistema Inmune Innato de los vertebrados, se han caracterizado distintas familias proteicas que intervienen en el reconocimiento de patgenos, interactuando con sustancias presentes en una gran variedad de patgenos, lo que se ha denominado como

Reconocimiento de patrones (Tabla 16.3). TABLA 16.3 Molculas implicadas en el reconocimiento de Patrones comunes a muchos patgenos Familia Expresin Ejemplo Ligandos Funciones Lectinas tipo C Plasma Collectinas Carbohidratos de bacterias y virus Opsonizacin, Activacin de C Lectinas tipo C M, CD, NK Receptor demanosa Carbohidratos Fagocitosis Funcin citoltica Rica en leucina M, B, C.ep CD14, TOLL homol. LPS Sealizacin Activacin Rec. Scavenger M RS, Marco Paredes bacterianas Fagocitosis Integrinas M,CD, NKy TD11b,c/CD18 LPS Sealizacin, fagocitosis Pentraxinas Plasma Protena Creactiva Fosfatidil colina Opsonizacin y activacin C. Tranf. de Lpidos Plasma LBP LPS Une LPS M: macrfagos.; CD: clulas lipopolisacrido; NK: clulas NK; dendrticas; C: complemento; LPS:

LBP: protena transportadora de lpidos; T y B: linfocitos T y B. C.ep: clulas epiteliales.Tambin se han encontrado en vertebrados, sobre todo en ratones y humanos, gran cantidad de citocinas como las interleucinas y las quimiocinas, producidas en su mayora por linfocitos y macrfagos, que participan en las respuestas inmunitarias (induciendo diferenciacin celular, proliferacin, inhibicin, actividad quimiotctica, etc.), y tambin sobre otros sistemas (hematolgicos, nervioso, endocrino). Sistema Inmune Especfico o Adquirido. Los vertebrados son los nicos animales que poseen el sistema inmune adquirido o especfico. Excepto los agnatos (como la lamprea), el resto de animales vertebrados a partir de los peces cartilaginosos (representados por el tiburn) poseen linfocitos T, B, expresanmolculas de clase I y II del Complejo Principal de Histocompatibilidad y producen anticuerpos. Componente celular especfico Los animales vertebrados presentan elementos celulares ms evolucionados (linfocitos T y B), con receptores especficos en su membrana, que van a permitir el reconocimiento de una gran diversidad de estructuras antignicas, con capacidad para recordar exposiciones previas (memoria) y de responder de forma ms efectiva en segundas o posteriores exposiciones al mismo antgeno (maduracin de la respuesta). Evolucin de rganos linfoides. La existencia de linfocitos T y B en los animales vertebrados, est asociado con la presencia de rganos linfoides dedicados a la produccin o diferenciacin de estas clulas. Sin embargo, aunque se encuentran tejidos y rganos linfoides en todos los vertebrados, stos sufren una gran evolucin desde los peces hasta los mamferos, tendiendo hacia un mayor grado de complejidad. Mientras que se han encontrado agregados linfoides asociados al intestino en todos los animales vertebrados, el timo se encuentra nicamente a partir de los tiburones, y se mantiene ya a lo largo de toda la escala filogentica como rgano linfoide primario de linfocitos T. Lo mismo ocurre con el bazo, que se encuentra en todos los animales vertebrados, excepto en los agnatos (Figura 16.6). Fig.:16.6 Con respecto a las clulas progenitoras, se ha visto que se necesita una correcta estructura sea para el desarrollo de la mdula sea y sta no apareci hasta que los vertebrados se adaptaron al medio terrestre. As los peces no tienen mdula sea, mientras que los anfibios tienen ya restos de tejido linfoide en sus huesos, siendo la mdula ya totalmente funcional en anfibios (anuros), reptiles, aves y mamferos. El rin, en la porcin del

pronefros o rin anterior, se comporta como rgano linfoide primario en peces y algunos anfibios, supliendo la carencia de mdula sea y ndulos linfoides en estos animales. La mdula sea tambin ejerce de rgano linfoide primario de linfocitos B en gran parte de los animales vertebrados. Como excepciones se encuentran las aves, cuyo rgano linfoide primario para clulas B es la Bolsa de Fabricio (rea especializada de tejido linfoide intestinal), y en ovejas y cerdos, donde adems de la mdula sea, se han implicado a las placas de Peyer del intestino. Como estructuras linfoides ms organizadas aparecen ms tarde en la escala filogentica los ganglios linfticos, constituidos por folculos primarios de clulas B, rodeadas de linfocitos T. Aparecen ya bien definidos a partir de los anfibios anuros, y se encuentran en el resto de animales vertebrados, aunque con ciertas diferencias entre ellos. Mientras que los anfibios presentan linfocitos alrededor de capilares sinusoides, los reptiles tienen primitivos ndulos linfoides alrededor de grandes vasos como aorta y cava, y las aves presentan unas formaciones linfoides equivalentes a los ndulos pero que carecen de cpsula. nicamente en aves y mamferos, animales homeotermos de sangre caliente, surgen los centros germinales o folculos linfoides secundarios en los rganos linfoides (Figura 16.6). Como bacterias y virus se multiplican bien a esas temperaturas, es probable que haya sido necesario el desarrollo de una estructura que permita la eliminacin ms efectiva y rpida de estos patgenos en estos animales. En estos centros germinales se produce una correcta cooperacin entre linfocitos T y B, la generacin de linfocitos de memoria, y la incorporacin de mutaciones en los genes de las inmunoglobulinas por un mecanismo denominado Hipermutacin Somtica, que incrementa la afinidad del anticuerpo por el antgeno. En la tabla 16.4 se muestra la afinidad de los anticuerpos por un antgeno especfico, comparando aquellos animales vertebrados de sangre fra (con afinidad baja) con los de sangre caliente (que incrementan la afinidad de sus anticuerpos en 100 1000 veces). Componente humoral especfico: Anticuerpos. Los animales vertebrados son los nicos animales capaces de generar anticuerpos especficos frente a una gran diversidad de patgenos. Con respecto al nmero y tipo de inmunoglobulinas que se encuentran en ellos, se observa una evolucin hacia una mayor variedad y complejidad de los anticuerpos en la escala filogentica, siendo los mamferos los que mayor variedad de clases de inmunoglobulinas poseen (Figura 16.7).

Fig.:16.7 Los peces agnatos, los ms primitivos en la escala filogentica, no presentan anticuerpos como los descritos para el resto de vertebrados (con dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras iguales dos a dos), sino que presentan anticuerpos atpicos con cadena pesada m sin puentes disulfuro (tienen enlaces tioster), y carecen de cadena ligera. Esto tambin se ha descrito para algunas subclases de Igs de camlidos (camellos) que carecen tambin de cadena ligera. El resto de vertebrados presentan todos ellos inmunoglobulina M, que se siendo en muchos de ellos la nica inmunoglobulina que producen. La inmunoglobulina Y, que aparece en peces pulmonados y se mantiene en anfibios, reptiles y aves, se considera precursora de las IgE e IgG de los mamferos por compartir algunas de sus funciones como su participacin en infecciones parasitarias y en la memoria antignica, respectivamente. Carece de regin bisagra y aparece tanto de forma ntegra como truncada (sin porcin Fc). La IgA es producida por vez primera en las aves y se mantiene tambin en mamferos. El mayor nmero de Igs diferentes aparecen ya en mamferos, donde surgen otras clases como la IgG, la IgE y la IgD, con algunas excepciones (conejos y cerdos carecen de IgD). Genes de Igs, del TCR y del CMH. La manera en que las molculas de inmunoglobulinas y el receptor de la clula T estn codificadas por segmentos gnicos, as como el tipo y estructura de estos segmentos, se encuentran conservados en los vertebrados en toda la escala filogentica. Los vertebrados (excepto los agnatos) presentan segmentos gnicos V, (D), J y C, que deben de reagruparse para dar lugar finalmente al gen de la cadena pesada (Figura 16.8) o ligera de las inmunoglobulinas, o a cada una de las cadenas del receptor del linfocito T. El gran salto cualitativo en la escala filogentica, con respecto a los anticuerpos y a su organizacin genmica, se produce en los peces cartilaginosos, donde ya aparecen los anticuerpos y el receptor del linfocito T, aunque la estructura genmica de ambos se organiza en mltiples clusters del tipo VDJC-VDJCVDJC- a lo largo de diversos cromosomas (Figura 16.8). Los reptiles parece que tambin tienen una organizacin gnica de los anticuerpos en grupos, de forma similar a los tiburones. Sin embargo, los peces seos ya presentan una mayor diversificacin de los genes variables, permitiendo un mayor repertorio de anticuerpos distintos, para posteriormente diversificarse tambin los genes constantes. Los peces seos, anfibios y mamferos presentan una distribucin de los segmentos en un nico cromosoma para cada una de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas y para cada una de las cadenas del receptor del linfocito T. La distribucin de los

segmentos agrupa a los genes V, seguidos de un grupo de genes D, luego de genes J, y seguido por los segmentos constantes (V1-n, D1-n, J1-n, C). Las aves en cambio presentan un nico gen V funcional y diversos pseudogenes, que reagrupan por el mecanismo de conversin gnica para aumentar la diversidad de los anticuerpos. Fig.:16.8 El siguiente salto, que va a permitir un incremento de la afinidad de los anticuerpos, es la aparicin en aves y mamferos de centros germinales en los rganos linfoides secundarios. Los mamferos son los animales vertebrados que presentan una mayor variedad de clases de anticuerpos distintos y los que pueden realizar mejor una adecuada maduracin de las respuestas inmunitarias (Figura 16.9). Fig.:16.9 Molculas de Histocompatibilidad. Los genes que codifican las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) se han encontrado en todos los vertebrados, sugiriendo que evolucionaron antes de la emergencia de los peces cartilaginosos. Se ha conservado la estructura bsica de las molculas del CPH, as como la organizacin de sus genes, tanto para las Molculas de Histocompatiblidad de Clase I, II como para las de clase III (factores de complemento). Gen ancestral comn. El grado de conservacin de la estructura en segmentos gnicos V, D, J, C, en los animales vertebrados a lo largo de la escala filogentica, as como la existencia de diversas protenas que comparten homologa estructural con el dominio plegado de las inmunogloblinas (forman parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas), sugieren la existencia de un gen ancestral que pudiera dar orgen a los diversos miembros de la superfamilia. En cuanto al origen de los genes de los anticuerpos y del receptor del linfocito T, podran haberse originado a partir de la segmentacin de un exn que codificaba un nico dominio V, en elementos separados V y J para dar lugar a una protena tipo cadena ligera(Figura 16.10). Esto pudo ser seguido por una segunda segmentacin que originase las regiones D, y posteriores diversificaciones y participacin de trasposones o mecanismos de recombinacin intragnica, permitira originar la variedad de segmentos gnicos de las Igs y de los receptores de los linfocitos T