Penelitian Klinis Double blind, Uji Acak Terkendali Dari Niacinamide 4% Dibandingkan Hydroquionone 4% Dalam Pengobatan Melasma

Josefina Navarrete-Sol s,1 Juan Pablo Castanedo-Cazares,1 Bertha Torres-A lvarez,1, 2 Cuauhtemoc Oros-Ovalle,3 Cornelia Fuentes-Ahumada,1 Francisco Javier Gonzalez,4 Juan DavidMart nez-Ram rez,4 and BenjaminMoncada1 Latar Belakang : Berbagai modalitas digunakan dalam pengoban pada melasma dengan beragam kesuksesan. Nicainamide memiliki efek anti inflamasi dan mampu menurunkan transfer melanosom. Tujuan : Untuk mengevaluasi efek terapetik dan niacinamide topikal dibandingkan hydroquinon (HQ) topikal pada pasien melasma Pasien dan metode : Dua puluh tujuh pasien melasma diacak untuk menerima krim

niacinamide 4% pada satu sisi wajah selama delapan minggu , dan krim HQ 4% pada sisi wajah lainnya. Tabir surya diberikan selama periode observasi. Mereka dinilai dengan teknik noninvasif untuk mengevaluasi warna kulit dengan skala subyektif dan bagian histologi di awal dan setelah pengobatan dengan niacinamide. Hasil : Semua pasien menunjukkan perbaikan pigmen pada kedua pengobatan. Penilaian kolometri tidak menunjukkan perbedaan statistik antara kedua bagian wajah. Bagaimanapun, perbaikan yang baik sampai baik sekali telah diobservasi pada pasien dengan pengobatan niacinamide 44% yang dibandingkan dengan HQ 55%. Niacinamide penting dalam mengurangi infiltrat sel mast dan menunjukkan perbaikan elastosis solar pada kulit melasma. Efek samping yang ditimbulkan pada pasien niacinamide sekitar 18% dibandingkan dengan HQ 29%. Kesimpulan : Niacinamide menginduksi penurunan pigmentasi, infiltrat inflamasi, dan elastosis solar. Niacinamide merupakan agen yang aman dan efektif pada kondisi ini.

1. PENDAHULUAN Melasma didefinisikan sebagai hipermelanosis kronik yang didapat pada area yang terpapar sinar matahari yang sering ditemukan pada wanita dengan III-IV phototypes dari Fitzpatrick. Etiologi atu penyebabnya belum diketahui sepenuhnya, namun, paparan sinar ultraviolet menunjukkan faktor yang paling banyak dan signifikan dalam menyebabkan melasma. Dasar pengobatannya adalah fotoproteksi. Berbagai modalitas dalam pengobatan dengan obat sudah digunakan seperti hydroquion, dimana obat ini menghambat aktivitas dari enzim tirosinase. Di sisi lain, efek samping yang serius dan hasil yang moderate didapatkan pada 80% pasien, HQ dipertimbangkan sebagai pengobatan gold standard atau baku emas pada melasma meskipun biasa terjadi kekambuhan setelah suspensi. Penelitian nacinamide telah dilakukan sebagai supresi dari transfer melanosom yang diduga dapat mengurangi pigmentasi kutaneus (3), tetapi belum ada laporan mengenai efek dari obat ini pada pasien melasma. Terdapat beberapa laporan, efek baik dari niacinamide topikal pada kulit, termasuk mencegah fotoimunosupresi dan fotokarsinogenesis (4), efek anti inflamasi pada jerawat (5), rosacea (6), dan psoriasis (7). Obat ini juga dapat meningkatkan biosintesis dari keramide, serta lemak dari

stratum korneum dengan peningkatan fungsi barier permeabilitas epidermis (8). Selain itu efek anti penuaan telah dilaporkan dalam penelitian acak (9). Panduan untuk percobaan klinis pada melasma disarankan dalam mengkoreksi diagnosis setidaknya menggunakan dua metode subyektif (selain metode obyektif), dibandingkan dengan baku emas dan evaluasi keamanannya untuk hasilnya (10). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efikasi dan keamanan melasma melalui

niacinamide 4% dibandingkan dengan HQ 4% dalam pengobatan metode subyektif dan obyektif. 2. PASIEN DAN METODE

Penelitian ini menggunakan metode double blind, percobaan klinis secara acak. Protokol nya telah di review dan diterima oleh badan etik pada rumah sakit kami, dan setiap subyek telah menandatangani informed consent. Jumlah sampel ditentukan berdasarkan pada respon yang baik : 0,8 untuk HQ dan sedikitnya 0,4 untuk niacinamide, dengan kepercayaan interval 95%, two tails, 0,05 dan 0,8.
2

Kami memasukkan 27 wanita dengan melasma yang datang ke klinik rawat jalan bagian kulit / dermatologi di rumah sakit pusat dr. Ignacio Morones Prieto, sejak bulan maret 2008 sampai februari 2009. Kriteria inklusi kami adalah wanita dengan usia minimal 18 tahun tanpa penggunaan berbagai macam pengobatan topikal, sistemik, laser, dan bedah pada wajah selama satu tahun sebelumnya. Kriteria eksklusi nya antara lain wanita yang sedang hamil dan menyusui, pasien dengan riwayat hipersensitivitas pada beberapa komponen dari formula penelitian ini, dan adanya koeksistensi dari penyakit yang berhubungan, dan penyakit pigmen lainnya. Riwayat didapatkan dari setiap pasien, temasuk umur, jenis kelamin, pekerjaan, waktu mulainya, riwayat kehamilan, pil kontrasepsi, dan paparan sinar matahari. Pada dasarnya kami melakukan dua biopsi sebesar 2 mm pada 27 pasien, satu biopsi berasal dari lesi dan satunya lagi berasal dari wajah yang tidak terpapar sinar; keduanya ini dicat dengan haematoxyclin dan eosin untuk menentukan gambaran histopatologis secara umum dari lapisan epidermis dan dermis. Infiltrat inflamasi dihitung secara manual oleh dua observer independen yang dibutakan, menggunakan 0,5 x 0,5 mm okular grid dan perbesaran 100x. Sel dihitung pada semua bagian dan hasilnya dinyatakan sebagai sel per mm2. Prosedur yang sama juga dilakukan untuk menghitung melanosit (Fontana Masson) dan butiran

metakromatik (Wright Giemsa) pada sel mast. Untuk menghitung melanin epidermis, diperoleh dari perbesaran 40x untuk medapatkan gambaran epidermis. Gambar

diperoleh dari semua sampel 2 mm dengan kamera digital yang terpasang pada mikroskop (Olympus CX 31) yang terhubung ke komputer. Sinyal gambar yang diambil oleh komputer dievaluasi menggunakan Imange-Pro Plus versi 4.5 (Media Cybernetics, Silver Spring, MA, USA). Dengan tujuan membedakan adanya kemungkinan kelainan melanin pada pasien melasma seperti yang telah ditunjukkan sebelumnya (11), atau yang diinduksi dengan intervensi, kami melakukan analisis kualitatif dengan Raman Spektrofotometri (Horiba, Jobin-Yvon T64000. Edison, NJ, USA) sebelum dan pada akhir penelitian ini. Pasien diacak secara double blind untuk menerima satu pengobatan di wajah sisi kiri dan yang lainnya pada sisi kanan. Mereka menerima dua wadah yang berlabel kanan atau kiri dengan niacinamide 4% (Nicomide T krim 4%, Dusa Pharmaceutical Inc) atau HQ 4% (Eldoquin krim 4%, valeant farmasi). Semua pasien
3

diinstruksikan untuk menerapkan dengan jumlah yang benar dari kedua pengobatan ini dan menggunakan SPF 50+ tabir surya spektrum luas setiap 3 jam pada waktu siang hari. Penggunaan secara bersamaan dengan produk perawatan kulit lainnya atau pengobatan sistemik tidak diperbolehkan selama penelitian ini. Pengobatan diberikan dalam jangka waktu 8 minggu, dengan evaluasi dan follow up basal pada minggu ke 4 dan minggu ke 8. Penilaian termasuk evaluasi pigmen kulit dengan kromameter (CR300;Minolta,Osaka,Jepang), area melasma dan index keparahan (MASI), penilaian dokter dunia (PGA) oleh observer independen, fotografi konvensional, dan termografi inframerah (Flexcam S,Inframerah solusi,USA) dengan fotografi yang terutama digunakan untuk mendeteksi iritasi. Semua efek samping dicatat. Penelitian double blind dilakukan selama 8 minggu dengan mengambil biopsi 2mm pada sisi yang diobati dengan niacinamide. Untuk analisis statistik kami menggunakan Student t-test dan X2 dan nilai P kurang dari 0,05 dianggap signifikan. 3. HASIL Dua puluh tujuh pasien wanita dengan melasma diinklusikan, 12 orang (33%) dengan kulit fototype IV dan 13 (48%) dengan kulit fototype V. Pola melasma pada 13 orang (50%) pola sentrofasial, 10 orang (37%) pola malar, dan 4 orang (14%) pola mandibula. Rentang usia pasien adalah 25 sampai 53 tahun ( rata-rata 37 tahun). Durasi adanya melasma bervariasi dimulai dari 4 sampai 8 tahun (rata-rata 6,5tahun). Riwayat keluarga dengan keluhan yang sama ditemukan pada 19 orang pasien (70%). Faktor presipitasi yang paling sering adalah paparan sinar matahari yang diikuti dengan kehamilan. Delapan pasien (29%) pernah menggunakan obat kontrasepsi oral. 3.1 Hasil klinis. Rata- rata onset berdasarkan skor MASI pada sisi HQ ada 4 (5% CI, 90,9 1,8) dan 1,2 (99% CI, 0,8-1,6) setelah delapan minggu dengan nilai P <0,001. Skor awal MASI pada niacinamide adalah 3,7 ( 95% CI, 2,9-4,4) dan 1,4 (95% CI, 3,3-4,7) pada akhir penelitian dengan nilai P < 0,001. Rata-rata penurunan untuk HQ adalah 70% dan 62% untuk niacinamide. Perbaikan ini telah dicatat dengan menggunakan fotografi
4

konvebsional (gambar 1 dan gambar 2) dengan tidak ada perbedaan yang jelas pada keduanya.

Penilaian perbaikan PGA pada niacinamide terdapat 3 pasien yang sangat baik, 9 orang baik, 7 orang moderate, dan 8 orang ringan. Pengobatan dengan HQ dinilai sangat baik pada 7 pasien, baik pada 8 orang, moderate pada 6 orang, dang ringan pada 6 orang (gambar 3). Data statistik menunjukkan signifikan untuk kedua pengobatan, HQ (P = 0,003) dan niacinamide (P = 0,005).

Penilaian kolometri dilakukan diawal

dan diakhir

penelitian; kami

mengevaluasi sumbu luminosity (L*) serta sumbu erythema (a*). Efek pemutihan pada HQ dan niacinamide sudah terlihat pada minggu ke 4 pengobatan, dimana akan lebih jelas pada minggu ke 8. Pengukuran kolometri menunjukkan tidak ada perbedaan statistik antara kedua pengobatan (tabel 1). Eritema lebih intens pada sisi wajah yang diobati dengan HQ daripada niacinamide, tetapi ini tidak signifikan secara statistik. Cahaya sinarmerah termografi pada suhu lingkungan 21 C menunjukkan penurunan suhu 0,8 C pada kedua sisi setelah pengobatan. Tidak ada perbedaan statistik antara kedua pengobatan.

3.2 Hasil histopatologis. Sampel biopsi dicat dengan hematosiklin dan eosin untuk histologi umum, Fontana Masson untuk mengevaluasi pigmen melanin, dan Wright Giemsa untuk

butiran metakromatik pada set mast. Pada awalnya, kami menemukan derajat sedang sampai berat dari pendataran pada jembatan antar sel dan penipisan epidermis pada 23 (85%) biopsi melasma. Solar elastosis terdapat pada semua sampel melasma. Infiltrat limfohistiosit perivaskular ringan sampai sedang juga ditemukan pada semua biopsi dan adanya sel mast yang mendekati daerah elastosis pada 11 (40%) pasien. Dengan pengecatan Fontana Masson, jumlah melanin meningkat pada lapisan epidermis pada kulit melasma; kami mengobservasi pigmen sel basal yang menonjol ke dermis pada 20 (74%) biopsi sebagai informasi sebelumnya (12). Pada lapisan atas dermis kami menemukan melanin yang tersebar pada (19) biopsi melasma. Gambaran biopsi dari kulit yang tidak terpapar sinar matahari mendekati kulit normal. Setelah pengobatan delapan minggu, yang dibutakan sudah diberi tau, untuk mengambil biopsi dari sisi yang diobati dengan niacinamide. Kami melakukan 11 biopsi setelah pengobatan untuk analisis. Dengan cara analisis digital dari gambar biopsi, kami dapat mengobservasi jumlah melanin epidermal berkurang secara signifikan (P < 0,0007). Rata-rata infiltrat inflamasi sel mast berkurang dari 22 ke 16 sel/mm2 (P = 0,01). Solar elastosis juga berkurang, tetapi tidak ada perbedaan secara statistik (gambar 4).

3.3 Spektrofotometri. Pengukuran Raman spektrometri menunjukkan bahwa struktur molekular melanin normal dan tetap tidak berubah setelah terpapar niacinamide sejak pengukuran sebelumnya yang telah dipublikasikan yang menunjukkan puncak karakteristik melanin (11,12). Pasien dengan melanin yang abnormal dapat berespon dengan berbeda pada pengobatan dan penjelasan HQ dengan kesuksesan bervariasi (11). Kami ingin menunjukkan bahwa pasien ini homogen pada aspek ini. 3.4 Efek samping. Efek samping yang ada pada sisi niacinamide sebanyak 5 pasien (18%), dibandingkan dengan HQ sebanyak 8 pasien (29%). Efek samping yang paling sering muncul adalah eritema, pruritus, dan terbakar. Kebanyakan efek yang ditimbulkan dari niacinamide ringan, dan sedang pada HQ. Pada sisi niacinamide, eritema, pruritus, atau terbakar terdapat pada 2 pasien (7%) dan pada sisi HQ terdapat 5 pasien (18%). Semua efek ini dikurangi dengan perawatan yang berkelanjutan atau terus menerus pada kedua pengobatan, sebagai nilai kolometri a* tidak menunjukkan perubahan yang signifikan pada kedua perawatan di akhir penelitian.

4. DISKUSI Melasma merupakan hiperpigmentasi yang kronis dan persisten, dan sebagai tantangan dalam pengobatan karena tingkat kekambuhan yang tinggi. Penelitian ini menunjukkan bahwa niacinamide 4% merupakan agen yang efektif untuk pengobatan melasma, yang dinilai dengan metode obyektif dan evaluasi secara klinis. Hasil penelitian kami mengindikasikan bahwa niacinamide 4% efektif pada 40% pasien, menunjukkan hasil klinis yang luar biasa. Pada biopsi setelah pengobatan, kami dapat mengobservasi jumlah melanin epidermis dan infiltrat inflamasi berkurang secara signifikan, serta solar elastosis meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan. Efek antipenuaan yang kurang cukup dapat dihubungkan dengan waktu yang singkat pada penelitian ini; dengan kata lain, penelitian klinis dengan menggunakan niacinamide lebih lama dapat menjamin kondisi ini (efek anti penuaan). Kami mengobservasi bahwa waktu evolusi melasma tidak berpengaruh terhadap respon pengobatan. Di sisi lain penilaian kolometri menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara dua pengobatan (P =
8

0,78). Bagaimanapun, efek pemutihan dari HQ telah terbukti lebih awal pada bulan pertama pengobatan, dimana dengan niacinamide baru terlihat pada bulan kedua. HQ memilki efek samping yang sedang pada 18% pasien, dbandingkan dengan niacinamde dengan efek yang ringan pada 7% pasien. Pengobatan dengan niacinamide menunjukkan tidak ada efek samping yang signifikan dan dapat ditoleransi; oleh karena itu, ini dapat digunakan dalam waktu yang lama, sebagai pengobatan awal hiperpigmentasi dan sebagai obat untuk pemeliharaan. Namun, penelitian lebih lanjut lagi diperlukan untuk menilai kombinasi obat ini dengan agen lainnya dan menilai efek additif pada pengobatan melasma. Mekanisme kerja nicinamide pada melasma dengan mengurangi transfer melanosom (3), aksi fotoproteksi (4), anti inflamasi (5), dan efek anti penuaan yang langsung atau terkait dengan penurunan solar elastosis (9). Sebelumnya kami telah menggambarkan infiltrat yang prominen dari sel mast pada daerah elastosis dari kulit melasma (1) dan bukti dari kerusakan membran basal epidermis, yang dapat memfasilitasi jatuhnya atau migrasi aktif dari melanosit dan melanin ke dermis yang memungkinkan adanya hiperpigmentasi yang konstan pada melasma (13). Karena adanya temuan ini, kami ingin membuktikan intervensi yang mampu merangsang modifikasi pada temuan atipikal yang dihubungkan dengan patogenesis melasama, dengan tambahan untuk memodifikasi peningkatan pigmentasi. Oleh karena itu, kami mengusulkan niacinamide merupakan pengobatan yang efektif, integral, dan alternatif terapeutik yang aman pada pengobatan melasma, karena tidak hanya mengurangi pigmentasi dan inflamasi, tetapi juga dapat mengurangi perubahan degenerasi solar dengan efek samping yang minimal. References [1] R. Hernandez-Barrera, B. Torres-Alvarez, J. P. Castanedo-Cazares, C. OrosOvalle, and B.Moncada, Solar elastosis and presence of mast cells as key features in the pathogenesis of melasma, Clinical and Experimental Dermatology, vol. 33, no.3, pp. 305308, 2008. [2] A. K. Gupta, M. D. Gover, K. Nouri, and S. Taylor, The treatment of melasma: a review of clinical trials, Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 55, no. 6, pp. 10481065, 2006. [3] T. Hakozaki, L.Minwalla, J. Zhuang et al., The effect of niacinamide on reducing cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer, British Journal of Dermatology, vol. 147, no. 1, pp. 2031, 2002.
9

[4] H. L. Gensler, Prevention of photoimmunosuppression and photocarcinogenesis by topical nicotinamide, Nutrition and Cancer, vol. 29, no. 2, pp. 157162, 1997. [5] A. R. Shalita, J. G. Smith, L. C. Parish, M. S. Sofman, and D. K. Chalker, Topical nicotinamide compared with clindamycin gel in the treatment of inflammatory acne vulgaris, International Journal of Dermatology, vol. 34, no. 6, pp. 434437, 1995. [6] A. Wozniacka, M. Wieczorkowska, J. Gebicki, and A. Sysa- Jedrzejowska, Topical application of 1-methylnicotinamide in the treatment of rosacea: a pilot study, Clinical and Experimental Dermatology, vol. 30, no. 6, pp. 632635, 2005. [7] D. Levine, Z. Even-Chen, I. Lipets et al., Pilot, multicenter, double-blind, randomized placebo-controlled bilateral comparative study of a combination of calcipotriene and nicotinamide for the treatment of psoriasis, Journal of the

American Academy of Dermatology, vol. 63, no. 5, pp. 775781, 2010. [8] O. Tanno, Y. Ota, N. Kitamura, T. Katsube, and S. Inoue, Nicotinamide increases biosynthesis of ceramides as well as other stratum corneum lipids to improve the epidermal permeability barrier, British Journal of Dermatology, vol. 143, no. 3,

pp. 524531, 2000. [9] P. C. Chiu, C. C. Chan, H. M. Lin, and H. C. Chiu, The clinical anti-aging effects of topical kinetin and niacinamide in Asians: a randomized, double-blind, placebocontrolled, splitface comparative trial, Journal of Cosmetic Dermatology, vol. 6, no. 4, pp. 243249, 2007. [10] A. Pandya, M. Berneburg, J. P. Ortonne, and M. Picardo, Guidelines for clinical trials in melasma, British Journal of Dermatology, vol. 156, 1, pp. 2128, 2006. [11] B. Moncada, L. K. Sahagun-Sanchez, B. Torres-Alvarez, J. P. CastanedoCazares, J. D. Martinez-Ramirez, and F. J. Gonzalez, Molecular structure and concentration of melanin in the stratum corneum of patients with melasma, Photodermatology, Photoimmunology and Photomedicine, vol. 25, pp. 159160, 2009. [12] Z. Huang, H. Lui, X. K. Chen, A. Alajlan, D. I. McLean, and H. Zeng, Raman spectroscopy of in vivo cutaneous melanin, Journal of Biomedical Optics, vol. 9, no. 6, pp. 11981205, 2004. [13] B. Torres-A lvarez, I. G. Mesa-Garza, J. P. Castanedo-Cazares et al., Histochemical and immunohistochemical study in melasma: evidence of damage in the Basal membrane, Dermatopathol, vol. 33, pp. 291295, 2011.
10