Introduccin

Las pruebas de funcin heptica comnmente disponibles incluyen la determinacin de las transaminasas: transaminasa glutmico oxalactica (TGO) y transaminasa glutmico pirvica (TGP), fosfatasa alcalina (FAL), gammaglutamil transferasa (GAMMAGT), bilirrubina srica, tiempo de protrombina (TP) o el ndice normatizado internacional y la albmina srica. Los valores considerados normales son: TGP 0-45 UI/l, TGO 0-35 UI/l, FAL 30-120 UI/l, GGT 0-30 UI/l, bilirrubina 2-17 mol/l, TP 10.9-12.5 seg y albmina 40-60 g/l. Reflejan las diferentes funciones del hgado: excrecin de aniones (bilirrubina), integridad hepatocelular (transaminasas), formacin y flujo libre de bilis (bilirrubina y FAL) y sntesis proteica (albmina). Otras pruebas ms especializadas efectuadas para establecer la posible etiologa de la anormalidad incluyen serologa para virus de hepatitis, estudios del hierro y del cobre, niveles de ALFA-1 antitripsina y autoanticuerpos. La interpretacin de las alteraciones en la funcin heptica es un problema frecuente que enfrentan los mdicos clnicos. Cuando el paciente est asintomtico es imperativo establecer si existe una anormalidad y si sta es estadsticamente significativa (el valor normal es la media de un grupo de individuos sanos 2 desvos estndar); luego las pruebas deben repetirse y, de confirmarse la alteracin, deben seguirse los pasos apropiados. En esta resea, los autores analizan las diferentes pruebas bioqumicas, su fisiopatologa y la estrategia para su interpretacin.

Evaluacin clnica

Debe efectuarse una detallada historia clnica y un examen fsico completo, con especial nfasis en el consumo de alcohol, factores de riesgo para hepatitis viral (abuso de drogas intravenosas, promiscuidad sexual, relaciones homosexuales, tatuajes, colocacin no estril de aros o piercing, transfusiones de sangre o hemoderivados, residencia en pases en vas de desarrollo), medicaciones actuales y pasadas, terapias alternativas o herbales y exposicin ocupacional a toxinas. Pueden ser significativos otros factores tales como diabetes, obesidad e hiperlipidemia en esteatosis heptica no alcohlica y antecedentes familiares de enfermedad de Wilson, hemocromatosis y patologas autoinmunes.

Bilirrubina

La bilirrubina se produce como resultado de la lisis de los glbulos rojos (componente hemo) dentro del sistema reticuloendotelial. La bilirrubina no conjugada o indirecta es transportada al

hgado ligada escasamente a la albmina, es insoluble en agua y por ello no se excreta en orina. En el hgado se conjuga con glucurnido (bilirrubina directa o conjugada) y posteriormente se segrega a la bilis y el intestino. La flora intestinal la transforma en urobilingeno, parte del cual se reabsorbe y excreta por va renal en la orina o por va heptica dentro del tracto intestinal, mientras que el resto se elimina en la materia fecal como estercobilingeno. La bilirrubina srica se encuentra normalmente en la forma no conjugada, lo que refleja un equilibrio entre la produccin y la excrecin hepatobiliar. La hiperbilirrubinemia no conjugada (bilirrubina indirecta > 85% de la bilirrubina total) aparece cuando hay aumento en la produccin de bilirrubina (hemlisis, eritropoyesis inefectiva, transfusiones de sangre, reabsorcin de hematomas y raramente en las lesiones musculares); disminuciones en la captacin heptica (sndrome de Gilbert o drogas como rifampicina); en la conjugacin (sndromes de Gilbert y de Criggler-Najjar e ictericia fisiolgica del recin nacido). El sndrome de Gilbert es un trastorno benigno y comn caracterizado por hiperbilirrubinemia no conjugada exacerbada por el ayuno, que no requiere tratamiento especfico.

La hiperbilirrubinemia conjugada (bilirrubina directa > 50% de la bilirrubina total ocurre en los defectos hereditarios o adquiridos de la excrecin heptica, como los sndromes de Dubin-Johnson o de Rotor. Su incremento tiene significado pronstico en la hepatitis alcohlica, cirrosis biliar primaria e insuficiencia heptica aguda. Sin embargo, su aumento desproporcionado tiene un limitado valor diagnstico.

Transaminasas

Las transaminasas constituyen un excelente marcador de lesin hepatocelular. Participan en la gluconeognesis al catalizar la transferencia de grupos amino del cido asprtico o alanina del cido cetoglutrico para producir cido oxalactico y pirvico, respectivamente. La TGO est presente en las isoenzimas citoslicas y mitocondriales del hgado, msculos esqueltico y cardaco, rin, cerebro, pncreas, pulmones, leucocitos y glbulos rojos. Es menos especfica y sensible para el hgado. La TGP es una enzima citoslica que se encuentra en altas concentraciones en el hgado, por lo cual es ms especfica de este rgano. La lesin hepatocelular y no necesariamente la muerte celular desencadenan la liberacin de estas enzimas en la circulacin. Cuando se est frente a esta anormalidad, el primer paso es establecer su grado; si es leve, deben repetirse las pruebas, y si se confirma la alteracin es necesario realizar estudios ulteriores. Entre las causas de aumento de las transaminasas se encuentran: alcohol, medicamentos (antiinflamatorios no esteroides, sobredosis de paracetamol, antibiticos, estatinas, antiepilpticos, agentes antituberculosos, terapias herbales o alternativas y abuso de drogas ilcitas), esteatosis heptica no alcohlica, hepatitis virales, enfermedades autoinmunes, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, insuficiencia cardaca congestiva y hepatitis isqumica,

deficiencia de ALFA-1 antitripsina, enfermedad celaca, patologa endocrinolgica (hipotiroidismo, enfermedad de Addison), enfermedad del msculo estriado y enfermedades del almacenamiento del glucgeno.

La infiltracin heptica metasttica o por carcinoma hepatocelular, tuberculosis, sarcoidosis y amiloidosis produce un incremento moderado (de hasta 3 veces) en las transaminasas y de hasta 20 veces en la FAL de acuerdo con la extensin del compromiso. Con respecto a la enfermedad heptica alcohlica, el dato relevante es la relacin TGO/TGP de 2:1, lo que refleja el bajo nivel de actividad de TGP. La GAMMAGT no es especfica del abuso de alcohol, pero su elevacin al doble en asociacin con una relacin TGO/TGP de 2:1 es muy sugestiva. Se observan valores muy altos de transaminasas en la lesin heptica isqumica y en la secundaria a drogas y en la hepatitis viral aguda. La hepatitis autoinmune, cuya causa es desconocida, se caracteriza por la presencia de hepatitis en el examen histolgico, hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares, antimsculo liso, microsomales anti-hgado-rin y anti-antgeno soluble heptico). La esteatosis heptica no alcohlica debe sospecharse en individuos con alteraciones en las pruebas bioqumicas de funcin heptica (en general, leve aumento de transaminasas en menos de 4 veces del valor normal, con una relacin TGO/TGP de 1:1), incremento en el ndice de masa corporal, diabetes mellitus tipo 2 o hiperlipidemia.

La hemocromatosis es un trastorno autosmico recesivo asociado con el aumento de la absorcin intestinal de hierro y el consiguiente depsito en hgado, pncreas y otros rganos. El diagnstico se basa en la combinacin de datos clnicos (entre los ms frecuentes, hiperpigmentacin cutnea, diabetes mellitus y enfermedad crnica heptica que incluye desde la presencia de alteraciones en las pruebas de funcin heptica hasta la aparicin de cirrosis y carcinoma hepatocelular), de laboratorio y anatomopatolgicos. El aumento en los valores de ferritina srica es sospechoso de hemocromatosis, pero la prueba ms til es el ndice de saturacin de transferrina obtenido mediante la determinacin del hierro srico total y la capacidad total de unin del hierro. La sobrecarga de hierro puede confirmarse por medio de la biopsia heptica. Actualmente estn disponibles pruebas genticas, cuya utilidad principal es la deteccin de la enfermedad en familiares del caso ndice. La enfermedad de Wilson (trastorno gentico de la excrecin biliar de cobre) debe ser considerada en las personas menores de 40 aos. La ceruloplasmina srica constituye la prueba de deteccin habitual y est reducida en el 85% de los casos. La excrecin de ms de 100 g de cobre urinario en 24 horas sugiere la patologa. La biopsia heptica confirma el diagnstico si las concentraciones de cobre heptico son mayores de 250 g/g de peso seco del hgado.

Los autores sugieren el siguiente algoritmo diagnstico en el caso de elevacin de las transaminasas. El aumento de las transaminasas en 1.5 veces lo normal o en pacientes

sintomticos o con alteraciones en bilirrubina/TP/albmina debe llevar a la investigacin de enfermedad heptica, para lo cual debe realizarse serologa para hepatitis (IgM antihepatitis A, antgeno de superficie de hepatitis B [HbsAg], IgM anti-HBc [anti core viral] y anticuerpos para hepatitis C), autoanticuerpos e inmunoglobulinas, estudios sobre el hierro, niveles de ceruloplasmina en menores de 40 aos y ecografa abdominal. En aquellos individuos con valores de transaminasas < 1.5 veces lo normal, se deben repetir las pruebas en 3 meses y, si persisten elevados, buscar enfermedad heptica. Por ltimo, si a pesar de esta estrategia no aparece la causa, debe evaluarse la realizacin de una biopsia heptica.

Fosfatasa alcalina

La FAL proviene principalmente de dos fuentes: el hgado y el hueso. Tambin puede estar presente en otros tejidos como intestino, rin, placenta y leucocitos. Su incremento puede ser fisiolgico o patolgico. El mecanismo fisiolgico no est aclarado, pero parece ser que la produccin de FAL aumenta en los tejidos bajo estimulacin metablica. Se observan elevaciones fisiolgicas en el primer trimestre del embarazo debido al flujo de FAL placentaria y en los adolescentes (2 veces ms que en los adultos) debido a la FAL sea que ingresa en la circulacin por el crecimiento. Entre las causas patolgicas se encuentran: obstruccin de conductos biliares, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, colestasis provocada por drogas como esteroides anablicos, ductopenia biliar del adulto, enfermedad heptica metasttica y patologa sea. Tambin puede estar elevada en neoplasias sin compromiso heptico u seo (se denomina isoenzima Regan) como el cncer pulmonar. La FAL heptica est presente tanto en la parte canalicular como luminal del epitelio de los conductos biliares y debido a que el aumento en sus niveles es consecuencia de su mayor sntesis y consiguiente liberacin en la circulacin, pueden no observarse hasta uno o dos das despus de la obstruccin biliar. Adems, la enzima tiene una vida media de 1 semana, por lo tanto, puede tardar varios das en normalizarse luego de la resolucin de la obstruccin biliar. Frente a un incremento en la FAL, el primer paso es determinar su origen. Para esto, el mtodo ms sensible y especfico es la separacin electrofortica, pero no est disponible masivamente. Otra opcin es medir la 5'nucleotidasa o la GAMMAGT que aumentan en la enfermedad heptica pero no en la sea.

GAMMAglutamil transferasa

La GAMMAGT se encuentra en los hepatocitos y clulas epiteliales biliares. Su utilidad es limitada debido a su falta de especificidad. En presencia de otras alteraciones enzimticas, el incremento de la GAMMAGT apoya el origen hepatobiliar. Entre las causas de su aumento se mencionan patologa hepatobiliar, enfermedad pancretica, alcoholismo, enfermedad pulmonar obstructiva

crnica, insuficiencia renal, diabetes, infarto de miocardio y drogas como carbamazepina, fenitona y barbitricos. Una posible estrategia para los pacientes con elevaciones aisladas de esta enzima es el seguimiento peridico. Si se produce un mayor incremento o se alteran otras enzimas, es necesario realizar ecografa abdominal o tomografa computada para excluir una masa ocupante y debe considerarse la biopsia heptica.

Albmina

La sntesis de albmina es una funcin importante del hgado. A medida que avanza la enfermedad heptica, los niveles de albmina caen como reflejo de la menor sntesis y sus concentraciones se correlacionan con el pronstico. Los valores de albmina dependen de otros numerosos factores como estado nutricional, catabolismo, factores hormonales y prdidas urinarias o gastrointestinales, que deben tenerse en cuenta cuando se interpretan los resultados.

Tiempo de protrombina

La sntesis de los factores de la coagulacin (excepto el factor VIII) es una funcin importante del hgado. El TP mide la tasa de conversin de protrombina en trombina (requiere los factores II, V, VII y X) y refleja por lo tanto la capacidad de sntesis heptica. La vitamina K es necesaria para la gammacarboxilacin de los factores mencionados. El TP puede estar prolongado en el dficit de vitamina K, terapia con warfarina, enfermedad heptica y coagulopata de consumo. Es fundamental distinguir si la prolongacin del TP se debe a enfermedad hepatocelular o a colestasis crnica con malabsorcin de grasas. La manera ms til es mediante la administracin de vitamina K, la cual mejorar el TP si la causa es la malabsorcin grasa.

Indice normatizado internacional

Actualmente se efecta el ndice normatizado internacional solo o junto con el TP para estandarizar los resultados del TP. Se calcula de acuerdo con la siguiente frmula:

Indice normatizado internacional = TP del paciente/ TP medio de controles.

Es de utilidad para evitar la variabilidad interlaboratorios. Su interpretacin es similar a la del TP.

Pruebas cuantitativas de funcin heptica

Las limitaciones de diversas pruebas bioqumicas llevaron a la bsqueda de estudios ms sensibles y cuantitativos de la funcin heptica. Estas pruebas se realizan en centros de investigacin especializados e incluyen aclaramiento de indocianina verde y de antipirina, prueba de aire espirado de 14C-aminopirina y 13C- cafena y capacidad de eliminacin de galactosa. Estos mtodos son costosos y laboriosos. Se necesitan ensayos clnicos bien diseados para compararlos con las pruebas bioqumicas tradicionales para que puedan alcanzar una aceptacin ms amplia.

Derivacin al especialista

Se requiere derivacin al especialista en aquellos pacientes con anomalas hepticas no explicadas en ms de 1.5 veces del valor normal en 2 ocasiones, por un mnimo de 6 meses; en enfermedad heptica inexplicada con evidencia de disfuncin (hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia, TP o ndice normatizado internacional prolongado), y en enfermedad heptica conocida que necesita tratamiento.

Antes de la derivacin es importante realizar las siguientes pruebas: deteccin de hepatitis, anticuerpos antinucleares, ceruloplasmina en pacientes menores de 40 aos, estudios del hierro (hierro srico, capacidad total de unin del hierro y ferritina) y ecografas hepticas, en especial cuando se sospecha infiltracin grasa (individuos obesos, diabetes o pacientes hiperlipidmicos). Tambin deben efectuarse ecografas en sujetos asintomticos con anomalas en las enzimas hepticas o con evidencias de disfuncin heptica (aumento de bilirrubina o TP prolongado o disminucin de albmina y en aquellos con alteraciones bioqumicas sugestivas de colestasis.

Conclusin

La interpretacin de las alteraciones en las pruebas de funcin heptica es un problema frecuente al que deben enfrentarse los mdicos clnicos. Pueden encontrarse estudios anormales en pacientes asintomticos. Para la identificacin de la causa es necesaria la realizacin de una buena

historia clnica, examen fsico completo, pruebas ms especficas orientadas a la etiologa sospechada y la derivacin oportuna al especialista.