FUNDAO FACULDADE FEDERAL DE CINCIAS MDICAS DE PORTO ALEGRE DEPARTAMENTO DE CINCIAS MORFOLGICAS DISCIPLINA DE GENTICA HUMANA

SNDROME DE EDWARDS

Daniel Vitiello Wink Felipe dos Santos Paz Raquel Bozzetto Machado Raul Wittmann Monitora orientadora: Marlia Ertel Professora orientadora: Elisabeth C. Castro

Porto Alegre, setembro de 2001.

RESUMO

A Sndrome de Edwards (Trissomia do 18) corresponde a segunda trissomia mais comum nos seres humanos e estima-se sua incidncia entre 1 : 6000 a 1 : 8000 nascidos vivos. A origem dessa anomalia se d, principalmente, por uma trissomia livre e, com menos freqncia, verificam-se mosaicismo e trissomias parciais. Clinicamente, se expressa com um fentipo variado de mltiplas malformaes com um prognstico reservado. O rastreamento deve se preconizado em gestaes de risco. A deciso sobre a conduta deve ser tomada com cuidado, visando sempre quilo que h de melhor para o paciente. Entretanto, a impossibilidade de praticar o aborto nessa situao, por motivos legais, pode divergir da vontade dos pais e dos princpios ticos baseados no bem estar da populao.

PALAVRAS-CHAVE: trissomia, sndrome de Edwards, feto, cromossomo, gestao.

ABSTRACT

The Edwards syndrome (trisomy of the chromosome 18) corresponds to the second most common trisomy in human being and its incidence is estimated between 1 : 6000 to 1 : 8000 life borned. The origin of this anomaly is mostly given by a free trisomy and, less frequently, we verify mosaicism and partial trisomies. Clinically, is expressed with a varied phenotype of multiple anomalies with a reserved prognostic. The screening must be commended in risk gestations. The decision about the conduct must be taken carefully, aiming always the well being to the patient. However, the impossibility of practicing the abortion in this situation, by legal reasons, may diverge from the parents wish and the ethical principles based in the general population welfare.

KEY WORDS: trisomy, Edwardss syndrome, fetus, chromosome, gestation.

INTRODUO

A trissomia do cromossomo 18 foi descrita pela primeira vez em 1960 pelo professor John Edwards. Esta corresponde segunda trissomia mais freqente nos seres humanos e sua incidncia est estimada em 1: 60001,2 e 1: 80003 nascidos vivos. Os indivduos portadores da trissomia do 18 tm, entre 90 e 94% dos casos, uma trissomia livre. Em 5 a 10% dos indivduos acometidos verifica-se mosaicismo. E um nmero muito inferior de alteraes deve-se a trissomias parciais. A sndrome de Edwards compreende um distrbio multissistmico, com fentipo complexo, que tem como principais caractersticas retardo no crescimento fetal, polidrmnio, sobreposio dos dedos da mo, anormalidades cardacas e crneo-faciais. So essas anomalias que do a base para o diagnstico clnico. Para um diagnstico pr-natal, utiliza-se, para incio de investigao, mtodos no invasivos, como a ultrassonografia e o screening de marcadores sricos maternos. Entretanto, para a confirmao diagnstica, o mtodo-padro ouro a amniocentese, que propicia uma avaliao adequada do caritipo fetal. Preconiza-se uma investigao mais aprofundada em gestantes de idade avanada, pois como em todas as trissomias, a incidncia aumenta de acordo com a idade materna1. Considerando-se que a sndrome de Edwards conhecida desde a dcada de 60 e vista como uma entidade clnica bem estabelecida, o presente artigo tem como objetivo

uma reviso bibliogrfica atual a respeito de sua epidemiologia, manifestaes clnicas, diagnstico pr-natal e, principalmente, seus aspectos citogenticos.

HISTRICO

A trissomia do 18 foi originalmente descrita, em 1960, pelo professor John Edwards e seus colegas em um relato de caso de uma menina de nove semanas de vida que apresentava atraso de desenvolvimento e crescimento, occipcio proeminente, orelhas displsicas e de baixa implantao, micrognatia, pescoo alado, esterno curto, cardiopatia congnita, mos fletidas com sobreposio dos dedos, calcneo proeminente e hlux dorsifletidos3. Pouco depois, no mesmo ano, Smith e colaboradores na Universidade de Wiscousin descreveram o primeiro caso na Amrica do Norte, estabelecendo assim o padro da sndrome. Na verdade, esses grupos ajudaram a descrever tanto a trissomia do 18 quanto a trissomia do cromossomo 13 (sndrome de Patau)1. Desde ento, a sndrome de Edwards desperta o interesse da comunidade cientfica, sendo o foco de inmeros trabalhos e publicaes em todo o mundo.

EPIDEMIOLOGIA

As trissomias so as alteraes cromossmicas mais comuns, estando presentes em at 20% dos abortos espontneos que tiveram caritipos analisados. Entretanto, menos de 1% dos nascidos vivos so portadores de trissomias, dentre as quais as mais importantes so as que envolvem os cromossomos 21, 18 e 131. A trissomia do 18 compreende a segunda trissomia mais freqente nos seres humanos. Um estudo realizado para analisar diagnstico pr-natal de trissomias detectou 27 fetos portadores de trissomias, sendo 12 portadores de trissomia do 21 (sndrome de Down), 11 portadores de trissomia do 18 e 4 portadores de trissomia do 13 (sndrome de Patau)4. J outro grande trabalho que analisou diagnstico pr-natal por amniocentese, em 11.000 casos, identificou 96 fetos com trissomia do 21, 33 fetos com trissomia do 18 e 6 com trissomia do 135. Em estudos citogenticos de abortos espontneos, a trissomia do 18 menos comum que a trissomia do 21. Entretanto, se considerarmos apenas os fetos cariotipados, aps diagnstico por ultrassom, de malformaes e/ou crescimento retardado, a trissomia do 18 a alterao citogentica mais comum, ocorrendo cerca de 50% mais freqentemente que a trissomia do 211. A trissomia do 18, assim como as demais trissomias, est associada a uma elevada taxa de mortalidade intra-uterina. Estima-se que apenas 2,5% dos conceptos afetados

sobrevivam at o nascimento e que cerca de 30% daqueles vivos at o 2 trimestre de gestao cheguem a termo1. A mortalidade ps-natal associada com essa sndrome elevada. Na literatura, 55 a 65% dos recm nascidos afetados morrem ao redor dos 6 meses de idade e somente de 5 a 10% permanecem vivos at completarem 1 ano de vida. Todavia, possvel que indivduos afetados cheguem a vida adulta, caso no apresentem a forma livre de trissomia. Smith et al em 1983 relataram um caso de um paciente de 21 anos com trissomia do 18, apresentando mosaicismo cromossmico6. A incidncia dessa sndrome estimada entre 1: 60001,2 e 1: 80003 nativivos. Os dados de prevalncia ao nascimento vm sendo alterados pelo advento dos mtodos de diagnstico pr-natal como rastreamento de marcadores sricos e amniocentese em populaes de risco. Isto tem como conseqncia a interrupo da gravidez em que se tem fetos com trissomia do 18 diagnosticados. Dessa forma, um recente estudo no Reino Unido determinou que a freqncia de trissomia do 18 na 18 semana de gestao era de 1 em 4274 e que o nmero de nascidos vivos era de 1 em 83332. Existe uma predominncia de indivduos afetados do sexo feminino na razo de 3:1. Isto se deve ao fato de que h um nmero maior de indivduos masculinos que morrem nas primeiras semanas de gestao1. Na trissomia do 18, bem como nas trissomias do 21 e do 13, h uma relao bem definida entre o aumento da idade materna e a ocorrncia de trissomias. Verifica-se que 63% dos fetos portadores de trissomias so de mes com idade acima dos 35 anos. (Ver anexos 2 e 3).

MANIFESTAES CLNICAS

Mais de 150 anormalidades diferentes j foram descritas em pacientes com a sndrome de Edwards. Algumas podem ser detectadas ainda intra-tero, atravs de ecografias de controle pr-natal. A deteco de uma anomalia isolada no deve ser considerada como diagnstico, mas sim como um gatilho para investigao de outras malformaes que levem ao diagnstico. Ateno especial deve ser dada para aqueles achados mais freqentes na sndrome de Edwards, que sero citados a seguir1.

Anormalidade encontradas em mais de 50% dos pacientes: Choro fraco; atividade fetal fraca; Tempo gestacional alterado (1/3 pr-maturo, 1/3 ps-maturo); Polidrmnio; Placenta pequena; Artria umbilical pequena; Dficit no crescimento; Baixo peso ao nascer (mdia=2.300g); Hipoplasia da musculatura esqueltica, do tecido subcutneo e do tecido adiposo; Deficincia mental depois do perodo neonatal;

Resposta diminuda ao som; Cranio-faciais: occipital proeminente; dimentro bifrontal estreito; pavilhes auriculares malformados e com implantao baixa; fissuras palpebrais pequenas; micrognatia; arco do palato curto e microstomia;

Mos e ps: mos cerradas, com sobreposio do 2 dedo sobre o 3 e do 5 sobre o 4 dedo (ver figura A do anexo 1); hipoplasia das unhas; hlux curto e freqentemente dorsifletido; calcneos proeminentes; e convexidade da planta do p;

Trax: esterno curto com reduo no nmero de centros de ossificao; mamilos pequenos;

Abdome: hrnias inguinais ou umbilicais; distases do msculo reto; Pelve: pequena, com limitao da abduo das coxas; Pele: hirsutismo leve, principalmente na testa e nas costas; Cardaca: defeito nos septos interventricular e interauricular; persistncia do ducto arterial.

Anormalidades encontradas em 10-50% dos casos: Cranio-facial: microcefalia; fontanelas amplas; ptose palpebral; opacificidade da crnea; fenda labial e/ou palatina; Mos e ps: desvio ulnar ou radial das mos; polegar hipoplsico ou ausente; ps em taco de hquei; eqinovaro; sindactilia do 2 e 3 pododctilos; Trax: largo, com ou sem espaamento dos mamilos; Genitlia: hipoplasia dos grandes lbios com clitris proeminente nus: afunilado ou em posio anormal; Cardaco: valva artica bicspide; nodularidade dos folhetos valvares; estenose da artria pulmonar; coarctao da aorta;

Pulmo: malsegmentao ou ausncia de segmentao do pulmo direito; Diafragma: hipoplasia muscular; Abdome: divertculo de Meckel; tecido pancretico e/ou esplnico heterotrpico; onfalocele; rotao incompleta do clon;

Rins: em ferradura, ectpicos; ureteres duplos; hidronefrose; rins policsticos.

Anormalidades em menos de 10% dos casos: SNC: paralisia facial; hipoplasia cerebelar; microgiria; defeitos no corpo caloso; meningo-mielocele; Cranio-facial: sela trcica alongada e rasa; hipertelorismo; catarata; microftalmia; atresia coanal; Mos: sindactilia dos 3 e 4 dedos; polidactilia; 5 metacarpo curto; Esqueleto: aplasia radial; ossificao incompleta da clavcula; hemivrtebra, vrtebras fusionadas; pescoo curto; escoliose; anormalidade das costelas; peito escavado; Genitlia: hipospadia; escroto bfido; tero bfido; hipoplasia ovariana; Cardiovascular: artria coronria anmala; tetralogia de Fallot; dextrocardia; proliferao da camada ntima em artrias com aterosclerose e calcificaes; Abdominal: estenose pilrica; vescula hipoplsica; nus imperfurado; Renal: tumor de Willms; Endcrino: hipoplasia adrenal ou tireidea; Outras: hipoplasia do timo; fstula traqueoesofgica; trombocitopenia6.

DIAGNSTICO CLNICO:

Algumas caractersticas apresentadas pelo recm-nascido levam suspeita de sndrome de Edwards como: baixo peso ao nascimento, posio dos dedos das mos caractersticas (dedos sobrepostos), formato cranio-facial (occipital proeminente e frontal pequeno, baixa implantao da orelha, etc.) e esterno curto 1. Marion et al desenvolveram, em 1988, um sistema de escore para o diagnstico da trissomia do 18 em recm-nascidos, possibilitando aos clnicos no especializados em doenas genticas o reconhecimento da sndrome. As caractersticas mais freqentes (apresentadas por 50% ou mais dos afetados) correspondem a 5 pontos cada uma. 3 pontos so atribudos aquelas anomalias presentes em 10-50% dos afetados e 1 ponto quelas observadas em menos de 10% dos pacientes (Ver anexo 4). A soma dos pontos atribudos a cada caracterstica apresentada pelo neonato deve resultar, em mdia, em 94 pontos para ser considerado o diagnstico da sndrome de Edwards3. Todavia, a confirmao do diagnstico dada pela anlise cromossmica das clulas do paciente, utilizando-se, mais freqentemente, o padro de banda G para identificar o cromossomo 18 extra ou, menos comum, a parte do cromossomo 18 que est em trissomia2.

DIAGNSTICO PR-NATAL

A importncia dos exames pr-natais indiscutvel nos dias de hoje, principalmente para gestaes de risco. Exames e testes tm sido aplicados e avaliados para melhor anlise do crescimento e da formao fetal, a fim de detectar o maior nmero possvel de alteraes presentes no concepto. Especial ateno tem sido dada queles achados que sugerem alteraes genticas j conhecidas, como no caso das aneuploidias (sndrome de Down, por exemplo). Devido associao da trissomia do 18 com a idade materna avanada, o mesmo ocorrendo com outras trissomias, imprescindvel a investigao pr-natal de fatores que levariam ao diagnstico destas. O padro ouro para o diagnstico a amniocentese, procedimento invasivo que deve ser realizado sob adequada indicao. So controversas na literatura, as situaes em que deveria ser feita a amniocentese. Duhl et al (2000) defendem a realizao desse procedimento independente de achados ultrassonogrficos, devido ao nmero de aneuploidias no detectadas pelo exame de ultrassom (1 em 70), naquelas gestantes com idade avanada, j que o risco de aneuploidia nestes casos excede o risco da amniocentese7,8. Outros estudos recomendam a amniocentese nos casos em que h alteraes na ultra-sonografia sugestivas de trissomia do 18, alm da idade materna ser acima dos 37 anos, ou quando h alterao no screening srico materno (AFP, HCG e uEST)9. Outro teste, realizado apenas quando h suspeita de trissomia do 18 sugerida por outros estudos, a bipsia de vilosidades corinicas, que, assim como a amniocentese,

possibilita a anlise do caritipo fetal e, conseqentemente, a presena de aneuploidia com exatido. Um estudo realizado por Ferrinam et al (1998) demonstrou que o teste altamente sensvel e especfico para o diagnstico, com ndice de falso positivo de 9% e de falso negativo igual a 0,06%. Um fator que pode atrapalhar a interpretao do exame o mosaicismo, presente em alguns casos, que, quando est confinado placenta e, no aparece em clulas das vilosidades corinicas 10. O exame inicial geralmente a ultra-sonografia, realizada em todos os programas prnatais. Nos ltimos tempos, vrios achados ultrassonogrficos tm sido atribudos a trissomia do 18 como cisto no plexo coride, retardo no crescimento fetal, poliidrmicos (30-60%), entre outros. O exame geralmente feito no 2 trimestre da gestao, pois nesse perodo que se observa melhor as caractersticas sugestivas da sndrome2. Os achados mais variados, em conjunto com o retardo no crescimento fetal, geralmente levam ao diagnstico pr-natal depois da 20 semana de gestao. A presena de cisto no plexo coride como caractersticas da sndrome de Edwards controversa na literatura, sem nenhum consenso de quando se deve indicar ou no a amniocentese em caso de cisto isolado, ou seja, sem outras anormalidades presentes. O cisto observado em 1% dos fetos normais e em 50-60% dos fetos com trissomia do 18 9,11, uma diferena significativa. Por no ser caracterstica exclusiva da sndrome de Edwards ( visto, em menor freqncia na sndrome de Down, de Turner e de Klinefelter, e em triploidias), o achado de cisto no plexo coride no deve ser interpretado como diagnstico, mas sim como um gatilho para investigaes de outras anormalidades. Gratton et al (1996) demonstraram que 80% dos casos de trissomia do 18 que tinham cistos visveis na ultrassonografia tambm apresentavam outras anormalidades ultrassonogrficas associadas9. Outros dois estudos tambm demonstraram anormalidades associadas: taxa de 70% no estudo de Achiron et al10 e 97% no estudo de Snijders et al11. Testes sorolgicos tambm so usados para o diagnstico pr-natal da trissomia do 18 . Vintzilios et al (1998) demonstraram que as gestantes de fetos trissmicos possuam nveis de gonadotrofina corinica humana (hCG), estriol no conjugado (uEST) e alfa12

fetoprotena (AFP) mais baixos que as gestantes de fetos normais. Palomki et al (1997) considerou os valores de AFP menor ou igual a 0,75; uEST menor ou igual a 0,6 e hCG menor ou igual a 0,55 para determinar maior risco de trissomia do 1813. Esses marcadores possibilitam o diagnstico de at 60% dos casos de trissomia9, 14, 77% no estudo de Benn15. O fragmento beta-core da hCG, presente na urina, tem sido avaliado como um marcador promissor da trissomia do 18. Yaron et al (1998) confirmaram a alta sensibilidade do teste para deteco da sndrome de Edwards16, 17. Como anlise final, a deciso sobre quais testes fazer para estabelecer o diagnstico da trissomia do 18 deve ser tomada pela famlia juntamente com o mdico assistente, analisando os riscos dos procedimentos, o impacto da descoberta e os benefcios de firmar o diagnstico intra-uterino.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Caractersticas fenotpicas da sndrome de Edwards, como retardo no crescimento, mo fechada, alteraes faciais, esterno curto, entre outras no so especficas, pois as mesmas podem ser encontradas em outras patologias, confundindo o mdico no momento do diagnstico clnico. A pseudotrissomia do 18, diagnosticada menos freqentemente, apresenta um fentipo com semelhanas aos da trissomia do 18, no entanto o indivduo cariotipicamente normal. Essa pseudotrissomia tambm conhecida como sndrome de Marden-Walker ou sndrome de Bowen-Conradi1. Outra condio, a hipocinesia facial, tambm chamada de sndrome de Pena-Shokeir tipo I, pode ser confundida clinicamente com a trissomia do 18. Os principais achados incluem hipertelorismo ocular, orelhas displsicas de baixa implantao, poliidrmnio, trax pequeno, hipoplasia pulmonar, malformaes cardacas, do sistema digestivo e genitourinrio e contraturas articulares mltiplas. uma doena com herana autossmica recessiva. A maioria dos afetados natimorto ou morre logo ao nascer, devido insuficincia respiratria3. Devido similaridade do posicionamento das mos e dedos, a artrogripose distal tipo I deve ser pensada durante o diagnstico. Entretanto, crianas acometidas por essa condio no possuem maiores anormalidades da sndrome de Edwards e o retardo no crescimento no acentuado2.

ASPECTOS CITOGENTICOS

O fentipo da sndrome de Edwards manifesta-se partir de diferentes alteraes genotpicas que envolvem o cromossomo 18. Na maioria das vezes (90 a 94% dos casos) ocorre uma trissomia completa desse cromossomo. Pode haver ainda a apresentao de mosaicismo ou trissomia parcial com incidncias que oscilam dentre 5 a 10% e menos de 1 a 2%, respectivamente. O mecanismo envolvido na maioria dos casos de trissomia completa do cromossomo 18 uma no-disjuno que ocorre na gametognese, levando a uma falha na segregao dos cromossomos. Em geral, essa no-disjuno acontece na oognese, cerca de 95% dos casos, sendo mais rara a sua ocorrncia na espermatognese. Quando h presena de mosaicismo, o mecanismo de no-disjuno ps-zigtico, gerando duas populaes celulares distintas em um mesmo indivduo. J quando a trissomia do tipo parcial, as manifestaes clnicas so ainda mais variadas, e a origem das alteraes cromossmicas equilibradas podem ocorrer tanto durante a gametognese masculina, quanto na gametognese feminina, na mesma proporo18. Assim, do ponto de vista didtico, podemos dividir a genotipagem da sndrome de Edwards em 3 grupos, de acordo com o mecanismo envolvido na gnese da alterao cromossmica: A) As que ocorrem por trissomia livre, constituindo as aneuploidias; B) As que ocorrem por mosaicismo; e

C) Aquelas cujas alteraes cromossmicas so estruturais, sendo chamadas de rearranjos cromossmicos. A) Aneuploidias: As aneuploidias so as alteraes genticas mais freqentes. O cromossomo adicional costuma resultar de uma no-disjuno materna. O processo de no disjuno do cromossomo 18 corresponde a no separao de dois cromossomos homlogos ou de duas cromtides irms, caso ocorram na meiose I ou II respectivamente. Quando acontece essa falha na segregao, formam-se gametas aneuplides, ou seja, com um nmero de cromossomos diferente dos vinte e trs usuais correspondentes ao conjunto haplide de cromossomos. Se houver fecundao de um vulo que possui vinte e quatro cromossomos (devido a dissomia do 18) por um espermatozide normal, o zigoto apresentar, ento, quarenta e sete cromossomos, com trissomia livre do cromossomo 18. O processo de no-disjuno do cromossomo 18 apresenta uma peculiaridade em relao s demais no-disjunes: aqui a maioria das falhas na segregao que ocorrem na oognese em meiose II19, havendo a presena de uma dissomia de cromossomos idnticos (provenientes de cromtides irms) no gameta acometido. Nas outras trissomias os erros costumam ocorrer em meiose I. Alguns autores acreditam que essa singularidade possa existir devido a fatores especficos do cromossomo 18 que estariam envolvidos com a susceptibilidade dos quiasmas durante a meiose I19. A respeito da relao com a idade materna, a trissomia do cromossomo 18 segue o mesmo padro que as demais, apresentando incidncia crescente medida que avana a idade materna. B) Mosaicismo: uma forma muito rara de apresentao da sndrome de Edwards, correspondendo a cerca de 5% dos casos. A manifestao clnica da doena ainda mais varivel que quando h trissomia completa, dependendo da razo entre o nmero de clulas trissmicas e o nmero de clulas normais. O mosaicismo decorrente de uma no-disjuno ps-zigtica, durante a fase de mitose com formao de uma clula monossmica (a qual sucumbe ou

nem chega a ser gerada) e outra trissmica para o cromossomo 18. Esta permanece aderida s demais clulas, que no sofreram falhas em sua segregao, originando um embrio com dois caritipos distintos. Teoricamente, quanto mais tarde ocorrer essa falha, menor o prejuzo fenotpico gerado. Entretanto, a contagem do nmero de clulas trissmicas, tanto partir de linfcitos no sangue perifrico como partir de fibroblastos da derme, no apresenta valor preditivo significativo quanto apresentao do indivduo mosaico. Isso ocorre, pois a proporo celular muito varivel de um tecido para o outro20. Uma forma ainda mais rara de mosaicismo, com duas aneuploidias distintas, foi documentada em relatos histricos. H quatro casos reportados com apresentao do gentipo 45, X / 47, XX, + 18. Acredita-se que esses casos possam ocorrer graas a uma nodisjuno do cromossomo 18 na primeira mitose zigtica, devido ausncia de clulas diplides nas anlises feitas nesses indivduos. Posteriormente, haveria uma perda simultnea dos cromossomos X e 18, com conseqente formao da linhagem celular 45, X. Outra hiptese seria a ocorrncia de dois erros simultneos envolvendo os cromossomos 18 e X, um em cada clula filha, aps a primeira mitose do zigoto. Permanece a dvida se esses erros ocorrem ao acaso ou devido a uma possvel instabilidade cromossmica de base, presente nesses indivduos.

C) Rearranjos cromossmicos: As trissomias parciais do cromossomo 18 so as formas mais raras de alterao genotpica da sndrome de Edwards. Elas podem apresentar-se como duplicaes, isocromossomos ou at cromossomos pseudodicntricos (ver figuras B,C e D do anexo 1). As regies do cromossomo necessrias para apresentao fenotpica da sndrome de Edwards no so fceis de ser estudadas21. Isso se deve grande variabilidade da apresentao clnica dessa sndrome, mesmo em presena de uma trissomia completa. Alguns estudos demonstram a maior importncia do brao longo na manifestao dos sinais e sintomas. Determinadas regies deste brao foram estudadas. A duplicao da regio 18q11q12.1 demonstrou grande importncia quando combinada com a duplicao

do 18q21qter (Wilson etal). Portanto, fica evidente a associao de uma poro proximal e outra mais distal do brao longo na apresentao clnica de diversas caractersticas fenotpicas. Pesquisas feitas por Boghasian-Sell et al demonstraram que as duplicaes de loci proximais esto fortemente envolvidas na manifestao do retardo mental. Nesses estudos, foram avaliados seis pacientes com trissomia parcial do brao longo do cromossomo 18: quatro desses, levemente afetados, portavam duplicao da regio 18q21.1qter, enquanto que os outro dois, com deficincia mental mais severa, apresentava duplicada a regio 18q12.1qter. Com isso, foi proposto que a deficincia mental, vista apenas nos dois ltimos pacientes, est associada duplicao da poro mais proximal do brao longo, ou seja, 18q12.3q21.11. No entanto, duplicaes quase completas de 18q podem reproduzir pouca ou nenhuma caracterstica da sndrome de Edwards. A presena de isocromossomos i (18p) ainda mais rara que a i (18q). Esses isocromossomos no apresentam uma preferncia quanto ao sexo do progenitor. A origem paterna de isocromossomos mais freqente que a ocorrncia de trissomias por nodisjuno durante a espermatognese22. Alm dos isocromossomos, h relatos de sete casos na literatura de cromossomos pseudodicntricos. Esses cromossomos apresentam-se dicntricos em prfase, ficando um dos centrmeros inativado na metfase, o que torna vivel sua duplicao. Portanto, diversos tipos de alteraes no cromossomo 18 podem reproduzir o fentipo da sndrome de Edwards, embora com expressividade variada.

RISCO DE RECORRNCIA

Conforme os dados da literatura, sabe-se que existe risco de recorrncia da trissomia do 18. Todavia, esse risco, tanto para a trissomia livre quanto para o mosaicismo, inferior a 1%. Por outro lado, caso a sndrome de Edwards tenho ocorrido devido a uma alterao estrutural do cromossomo 18, sabemos que o risco consideravelmente maior quando comparado ao das outras alteraes citogenticas possveis para essa sndrome1. Nessa situao, o risco de recorrncia em gestaes subseqentes chega a ser superior a 5%. Com isso, est indicado o estudo cromossmico dos pais do paciente, com o objetivo de identificar se um parente portador de uma alterao estrutural envolvendo o cromossomo 18 3.

CONCLUSO

A Trissomia do 18 apresenta-se como uma doena com alta morbidade e elevadssimo ndice de abortamento e de mortalidade ps-natal. Portanto, a realizao do diagnstico prnatal de grande valia tanto para os pais como para a comunidade cientfica em geral. O uso de mtodos invasivos para o diagnstico torna-se inquestionvel quando h chances elevadas de ocorrncia de uma sndrome mrbida como a de Edwards. A deteco prvia dessa aneuplodia agiliza a determinao da conduta a ser estabelecida. A deciso a respeito do manejo deve ser tomada basicamente pelos pais, devidamente orientados pela equipe mdica, visto que no h teraputicas eficazes para a melhora clnica do paciente. O aborto provocado no permitido pela legislao vigente no Brasil. Entretanto, na maioria dos pases de primeiro mundo essa opo deve ser sempre considerada, para evitar maior sofrimento dos pais devido ao contato prolongado com uma criana que apresenta um prognstico sombrio. Alm da deciso sobre a gestao em andamento, deve-se sempre procurar esclarecer a etiologia do distrbio. Esse conhecimento torna-se importante para podermos predizer qual a possibilidade de o casal gerar um novo descendente trissmico. Sobre a teraputica para esse tipo de aberrao, ainda no h perspectivas que indiquem um tratamento curativo. Contudo, com o advento de novas tcnicas de inseminao artificial, citogentica e biologia molecular, pode-se vir a agir, em um futuro prximo, na preveno secundria dessa doena. Isso poder ser feito pela seleo de um zigoto vivel, a partir de pais que possuam alto risco de gerar descendentes trissmicos.

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ANEXO 1

A)O quinto dedo sobreposto sobre o quarto dedo em ambas as mos. B) FISH com L1.84 identificando o cromossomo 18. Seta maior indicando cromossomo anormal com 2 marcadores, um split. Seta menor indica cromossomo normal. C) Todo cromossomo marcado pela sonda especfica para cromossomo 18. Seta maior indicando cromossomo anormal. Seta menor indicando cromossomo normal. D) Um PRINS multicolorido com 44-mer oligonucleotdeos representando a telomerase humana e 43-mer alfa 18 oligonucleotdeo. Pode-se observar que a seqncia do telmero do brao curto no ponto de fuso foi perdida, mas foi novamente inserida na extremidade do brao longo do cromossomo anormal. Seta maior indica o cromossomo anormal. Seta menor indica cromossomo normal.

ANEXO 2

Grfico da regresso estimada de trissomias em amniocenteses e a freqncia de anormalidades no estruturais no relacionadas com a idade (Clark et al, 1993)23.

ANEXO 3

Risco da idade materna para trissomia do 18

0,8

0,7

0,6

0,5 incidncia (%)

0,4

na amniocentese no nascimento

0,3

0,2

0,1

0 1 2 3 4 5 idade materna (anos) 6 7 8 9

Legenda da idade materna 1=35 anos 2= 36 anos 3= 37 anos 4= 38 anos 5= 39 anos 6= 40 anos 7= 41 anos 8= 42 anos 9= 43 anos

Grfico mostrando incidncia de Trissomia do 18 diagnosticada na amniocentese pr-natal e na ocasio do nascimento. (Gardner,1989)24.

ANEXO 4 Caractersticas Gerais Pontos RCIU 5 Prematuridade ou ps-maturidade 5 a. umbilical nica Craniofaciais Crnio Occipcio proeminente, regio bifrontal estreita Microcefalia Olhos Cristas supra-orbitais hipoplsicas Fendas palpebrais pequenas Inclinao mongolide ou antimongolide Epicanto Opacificao corneana Coloboma de ris Orelhas Orelhas displsicas, baixa implantao Nariz Atresia de coanas Boca Limitao abertura da boca Micrognatia Palato alto Lbio leporino/ fenda palatina Trax Esterno curto Mamilos hipoplsicos Pectus excavatum Sopro sistlico Cardiomegalia Dextrocardia 5 5 3 3 5 1 3 3 1 5 1 5 5 5 1 5 5 1 5 5 5 Caractersticas Pontos Abdome Hrnia inguinal, umbilical, distase 5 retos nus em funil 3 nus imperfurado 1 Eventrao ou Hrnia diafragmtica 3 Mos e ps Postura das mos Ausncia da prega falangeana distal Arco >5 dedos Prega nica Hipoplasia ungueal Hlux curto Polegar hipoplsico/ ausente Desvio lateral das mos Aplasia radial Sindactilia artelhos/dedos 5 metacarpo curto Ectrodactilia P eqnovaro P em cadeira de balano Gnito-urinrio Sexo feminino Hipoplasia grandes lbios Criptorquidia Outros Hipotonia/ hipertonia Pelve pequena, limitao abduo do quadril Luxao de quadril Anomalia vertebral Meningomielocele Escoliose Anomalia de costela Plaquetopenia 5 5 5 3 5 5 3 3 1 3 1 1 3 3 5 3 3 3 3 1 1 1 1 1 1