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Anatomia patolgica da rejeio de transplantes

Transplantes de rgos e Tecidos Aspectos inflamatrios e imunolgicos da rejeio


Daniel Adonai Machado Caldeira Orientador: Prof. Nivaldo Hartung Toppa

Introduo
Rejeio
Reconhecimento do rgo enxertado como estranho e elaborao de resposta imunolgica. uma resposta fisiolgica.

Reduo da sobrevida do enxerto


Uso de imunossupresso

Linfcitos T
Principais responsveis pela reao de rejeio

Introduo
Rejeio Alteraes antomopatolgicas
Reconhecimento da rejeio Determinao do tipo de rejeio Determinao da gravidade da rejeio Abordagem teraputica Diferenciao de outros mecanismos de leso do enxerto

Imunopatognese
Reconhecimento dos antgenos HLA pelos linfcitos T HLA I
Reconhecidos pelos linfcitos T CD8+. Presentes em todas as clulas

HLA II
Reconhecidos pelos linfcitos T CD4+. Presentes nas clulas apresentadoras de antgenos: clulas dendrticas, macrfagos e linfcitos B

Estgios da rejeio
1 estgio: mecanismo aferente
Interao do receptor do linfcito T (RCT) com as molculas de HLA Via direta: molcula de HLA das CAAP do doador Via indireta: HLA do receptor Interao entre LT CD4+ e HLA II
Localizao das CAAP associam-se com os locais de alteraes morfolgicas.

Estgios da rejeio
1 estgio: mecanismo aferente
Molculas de adeso
Adeso, migrao e promoo de mecanismos efetores ICAM, LFA, VCAM, VLA

Molculas de co-estimulao
Fundamentais para a ativao completa dos linfcitos T CD28 (LT) e CD80, CD86

Estgios da rejeio
2 estgio: ativao das clulas T e liberao de citocinas
Sinais intracelulares protenas mitognicas, receptores e citocinas Incio 6 a 24 horas aps o transplante Proliferao e diferenciao dos LT

Estgios da rejeio
2 estgio: ativao das clulas T e liberao de citocinas
Recrutamento de outras clulas efetoras Padro Th1 (gerao de LT citotxicos, ativao de macrfagos e regulao de molculas co-estimuladoras B7 (CD 80 e CD86)) predomina sobre o padro Th2 (diferenciao de LB em plasmcitos, recrutamento de mastcitos e eosinfilos) Interleucina-2

Estgios da rejeio
3 estgio: mecanismos efetores na rejeio do enxerto
Lise celular: induo de apoptose Via perforina/ granzima: fuso de grnulos citolticos membrana da clula-alvo, com polimerizao da perforina e entrada de granzima, granulisina, com ativao das caspases e apoptose.

Estgios da rejeio
3 estgio: mecanismos efetores na rejeio do enxerto
Via Fas/ Fas-ligante: induo de apoptose pela ativao de caspases Recrutamento de clulas efetoras: neutrfilos, clulas NK, macrfagos. Possvel associao com rejeio crnica (mastcitos)

Classificao
Rejeio hiperaguda
Presena de anticorpos pr-formados contra antgenos do enxerto Transfuses prvias, gravidez, transplantes, grupo ABO Minutos a horas aps o transplante evitada por meio das provas de reao cruzada.

Classificao
Rejeio hiperaguda: achados histopatolgicos
Arterite, arteriolite, trombose vascular e necrose isqumica: necrose fibrinide da parede, estreitamento e ocluso completa da luz pela precipitao de fibrina ou debris celulares, alm da deposio de IgG, IgM e complemento

Classificao
Rejeio aguda celular
Tipo mais comum (30% a 70%) Primeiros dias ou semanas, mas pode ser tardio No h critrio clnico diagnstico Na vigncia de manifestaes clnicas ou alteraes laboratoriais, a bipsia diagnstica.

Classificao
Rejeio aguda celular achados histopatolgicos
Infiltrado de clulas mononucleares: LT, plasmcitos, poucos LB e macrfagos. Edema e focos de hemorragia recente Quando atinge a parede de vasos: venulite ou endotelialite (restrita ao endotlio vascular)

Classificao
Rejeio aguda celular achados histopatolgicos
Localizao varia de acordo com o rgo Rim: peritubular, atingindo parede do tbulo (tubulite) Fgado: portal, leso em ductos biliares. Provocam isquemia e necrose do enxerto

Classificao
Rejeio aguda vascular (humoral)
Consideravelmente menos comum Duas primeiras semana aos dois primeiros meses, mas pode ocorrer em qualquer momento. Associada interrupo da imunossupresso. Coexiste com a rejeio aguda celular

Classificao
Rejeio aguda vascular (humoral): achados histopatolgicos
Vasculite subaguda acentuado espessamento intimal pela proliferao de fibroblastos, micitos e macrfagos espumoso, com estreitamento e obliterao da luz vascular. Arterite necrotizante, com necrose endotelial, infiltrao de neutrfilos, depsitos de imunoglobulinas, fibrina e complemento, alm de trombose.

C4d

C4d

Classificao
Rejeio crnica
Causa mais comum de perda do enxerto Evolui de forma insidiosa e no passvel de reverso com tratamento Pode surgir em poucas semanas A identificao de mecanismos patogenticos difcil O diagnstico difcil em bipsias porque as alteraes ocorrem em grandes vasos.

Classificao
Rejeio crnica: aspectos histopatolgicos
Leses arteriais Corao: vasculopatia e fibrose subendocrdica Fgado: arteriopatia obliterativa e ductopenia Rim: fibrose intimal dos vasos (artrias corticais) Infiltrado intersticial com plasmcitos e eosinfilos, alm de focos de fibrose.

Classificao
TIPO Hiperaguda Aguda celular Aguda humoral Crnica TEMPO Minutos/horas Dias a semanas Dias a semanas Meses a anos MECANISMO Anticorpos pr-formados Ativao das clulas T Anticorpos Ativ. de cels.T e anticorpos

Papel do patologista cirrgico


Correlao entre achados histopatolgicos e alteraes clnicas e laboratoriais Desenvolvimento de protocolo

Papel do patologista cirrgico


Distino clnica e patolgica difcil:
Leses de preservao Rejeio Infeces oportunsticas Complicaes secundrias Recorrncia da doena primria

Integrao contnua entre a equipe

Referncias bibliogrficas
Toppa NH. Anatomia patologica da rejeio de transplantes. In: Pereira WA. Manual de transplantes de rgos e tecidos. MEDSI / Guanabara Koogan, 2004, 3 edio. www.tpis.upmc.edu Jiang H, Chess L. Regulation of immune responses by T cells. N Engl J Med 2006; 354: 1166-76. Church AC. Clinical advances in therapies targeting the interleukin-2 receptor. Q J Med 2003; 96: 92-102. Portman B, Koukoulis G. Pathology of the liver allograft. Curr Top Pathol, 1999: 62-105. Wieers G, Gras J, Bourdeaux C, et al. Monitoring tolerance after human liver transplantation. Transpl Immunol 2007; 17: 83-93.

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