Teoria de danos ao DNA do envelhecimento

Origem: Wikipdia, a enciclopdia livre Ir para: navegao , pesquisa Este artigo pode ser necessrio wikified para atender da Wikipdia padres de qualidade . Por favor, ajuda , adicionando links internos relevantes , ou melhorando o artigo do esquema . (Novembro 2010) Clique [show] na direita para obter mais detalhes. [show] A teoria danos no DNA do envelhecimento prope que o envelhecimento uma conseqncia da no reparada DNA acmulo de dano. Danos, neste contexto, inclui reaces qumicas que se transformam DNA e / ou interferir com a replicao do ADN . Embora ambos mitocondrial e nuclear danos no DNA podem contribuir para o envelhecimento, o DNA nuclear o tema principal desta anlise. Danos no ADN nuclear pode contribuir para o envelhecimento, quer indirectamente (por aumentar a apoptose ou senescncia celular ) ou directamente (por aumentar a disfuno celular). [1] Em humanos, o dano ao DNA ocorre com freqncia e de reparo de DNA processos evoluram para compensar. Em mdia, cerca de 800 leses do ADN ocorrer por hora em cada clula, ou cerca de 19.200 por clula por dia (Vilenchik e Knudson, 2000). Em qualquer clula alguns danos no ADN podem permanecer, apesar da aco de processos de reparao. A acumulao de danos no ADN no reparada mais prevalente em certos tipos de clulas, particularmente em clulas no replicantes ou lentamente replicante, que no podem dependem de mecanismos de reparao de ADN associadas com a replicao do ADN, tais como as do crebro, msculo esqueltico e cardaco.

Contedo
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1 ponto de dano de DNA e mutao 2 acumulao associado idade de danos no DNA e diminuio da expresso do gene o 2,1 Crebro o 2,2 muscular o 2,3 Fgado o 2,4 Rim o 2,5 de longa vida de clulas-tronco 3 teorias de mutao do envelhecimento 4 restrio diettica 5 defeitos hereditrios que causam o envelhecimento precoce 6 Vidas em diferentes espcies de mamferos 7 Concluses 8 Referncias 9 Ver tambm

[ editar ] danos no DNA e mutao

Para compreender a teoria danos no DNA de envelhecimento, importante distinguir entre a danos no ADN e mutao , os dois principais tipos de erros que ocorrem no DNA. Danos de DNA e mutao so fundamentalmente diferentes. Danos so anomalias fsicas no DNA, como quebras de fita simples e dupla, 8hidroxideoxiguanosina resduos e adutos de hidrocarbonetos aromticos policclicos. Danos de ADN pode ser reconhecida por enzimas, e assim eles podem ser correctamente reparado se a informao redundante, tal como a sequncia intacta na cadeia de DNA complementar ou num cromossoma homlogo, est disponvel para a cpia. Se uma clula retm danos no ADN, a transcrio de um gene pode ser evitada e, assim, a traduo para uma protena ir tambm ser bloqueados. Replicao tambm pode ser bloqueado e / ou a clula pode morrer. Descries dos decrscimos na funo, caracterstica do envelhecimento, associadas com a acumulao de danos de DNA, so dadas mais adiante neste artigo. Em contraste com a danos no ADN, uma mutao uma alterao na sequncia de bases do DNA. Uma mutao no pode ser reconhecida por enzimas uma vez que a mudana de base est presente em ambas as cadeias de DNA, e, assim, uma mutao no pode ser reparado. Ao nvel celular, as mutaes podem causar alteraes na funo das protenas e regulao. As mutaes so replicados quando a clula repeties. Numa populao de clulas, as clulas mutantes ir aumentar ou diminuir de frequncia de acordo com os efeitos da mutao sobre a capacidade da clula para sobreviver e reproduzir. Embora distintamente diferentes uns dos outros danos, de ADN e as mutaes esto relacionadas porque danos de ADN muitas vezes causar erros de sntese de ADN durante a replicao ou de reparao e esses erros so uma importante fonte de mutao. Tendo em conta estas propriedades de danos no ADN e mutao, pode ser visto que os danos de DNA so um problema especial em no-dividindo ou clulas em diviso lentamente, onde danos unrepaired tender a acumular-se ao longo do tempo. Por outro lado, em clulas em diviso rpida, danos de DNA unrepaired que no matam a clula por replicao de bloqueio ir tendem a causar erros de replicao e, portanto, de mutao. A grande maioria das mutaes que no so neutros no seu efeito deletrio so a sobrevivncia de uma clula. Assim, numa populao de clulas compreendendo um tecido com clulas replicantes, as clulas mutantes tender a ser perdida. No entanto mutaes raras que fornecem uma vantagem de sobrevivncia tender a clonalmente expandir custa de clulas vizinhas no tecido. Esta vantagem para a clula desvantajoso para todo o organismo, porque tais clulas mutantes podem dar origem a cancro. Assim danos de ADN em clulas em diviso frequentemente, porque eles do origem a mutaes, so uma causa importante de cancro. Em contraste, os danos de DNA em clulas que se dividem com pouca freqncia so provavelmente uma causa importante de envelhecimento. A primeira pessoa que sugerem que os danos do ADN, como distinto de mutao, a causa primria de envelhecimento foi Alexander (1967). Ao incio dos anos 1980 houve um apoio experimental significativa para essa idia na literatura (Gensler & Bernstein, 1981). Pelo suporte incio dos anos 1990 experimental para esta ideia era substancial, e, alm disso, tinha-se tornado cada vez mais evidente que os danos oxidativos do DNA,

em particular, uma das principais causas de envelhecimento (Bernstein e Bernstein, 1991; Ames e Gold, 1991; Holmes et al. , 1992; Rao e Loeb, 1992; Ames et ai, 1993).. Em uma srie de artigos de 1970 a 1977, PV Narasimh Acharya, Phd. (1924-1993) teorizou e cientificamente provado que as clulas sofrem "danos irreparveis DNA", em que ligaes cruzadas DNA ocorrem quando ambos os processos normais de reparao celular falhar e apoptose celular no ocorre. Especificamente, PVN Acharya observou que fita dupla quebras e um "cross-linkage unir os dois fios no mesmo ponto irreparvel, pois nem fita pode servir como um modelo para a reparao. O celular vai morrer na mitose seguinte ou, em alguns casos raros , mutao. " (PVN Acharya,. PVN Acharya & Bjorkesten et al) pesquisa Acharya tambm mostrou como danos ao DNA irreparvel causada por poluentes ambientais, a radiao baixa dose ionizante e aditivos alimentares, em particular nitritos e nitratos e danos ao DNA um fator causal para o pr maduras envelhecimento e cncer.

[ editar ] acumulao associado idade de danos no DNA e diminuio da expresso do gene

Em tecidos compostos de clulas no-replicante ou raramente, os danos de DNA podem acumular-se com a idade e conduzir quer perda de clulas, ou, em clulas sobreviventes, a perda de expresso do gene. Danos acumulados de DNA so geralmente medido diretamente. Numerosos estudos deste tipo tm indicado que o dano oxidativo ao DNA particularmente importante. A perda de expresso de genes especficos pode ser detectado em ambas o mRNA nvel e nvel de protena.

[ editar ] Crebro
O crebro adulto composto em grande parte terminalmente diferenciadas nodivisrias neurnios. Muitas das caractersticas visveis do envelhecimento refletem um declnio na funo neuronal. Acumulao de dano ao DNA com a idade do crebro de mamferos tem sido relatada durante o perodo de 1971 at o presente em pelo menos 29 estudos, demais para descrever aqui. Uma reviso do papel de danos no ADN em envelhecimento, incluindo um resumo geral dos estudos que mostram a acumulao danos no DNA com a idade em crebro, msculo, fgado e rim, no prelo (Bernstein et ai., 2008). Aqui, podemos citar apenas alguns estudos recentes envolvendo roedores mais um estudo humano. Rutten et al. (2007) mostraram que cadeia simples quebras acumular-se no crebro do rato com a idade. Sen et ai. (2007) mostraram que os danos de ADN que bloqueiam a reaco em cadeia da polimerase em crebro de rato acumular com a idade. Wolf et al. (2005) mostraram que o dano oxidativo ao DNA 8hidroxideoxiguanosina (8-OHdG) acumula no crebro de rato com a idade. Como humanos idade de 48-97 anos, 8-OHdG acumula-se no crebro (Mecocci et al., 1993). Diminui em funo foram observadas no envelhecimento crebro humano, onde a transcrio de um conjunto de genes avaliados diminui com a idade de 40 a 106 anos (Lu et ai., 2004). Estes genes desempenham um papel central na plasticidade sinptica, transporte vesicular e funo mitocondrial. No crebro, os promotores de genes com expresso reduzida tm aumentado danos no ADN (Lu et ai., 2004). Em culturas de neurnios humanos, estes genes promotores so seletivamente danificadas por estresse oxidativo. Assim Lu et ai. (2004) concluram que o dano do ADN pode reduzir a

expresso de genes selectivamente vulnerveis envolvidas na aprendizagem, memria e sobrevivncia neuronal, iniciando um programa de envelhecimento cerebral, que comea no incio da vida adulta.

[ editar ] Muscle
A fora muscular e resistncia para o esforo fsico sustentado, tm decrementos em funo da idade em seres humanos e outras espcies. O msculo esqueltico um tecido composto principalmente de fibras musculares multinucleadas, elementos que surgem a partir da fuso de mioblastos mononucleadas. A acumulao de danos no ADN com a idade nos msculos de mamferos tem sido relatada em pelo menos 18 estudos (Bernstein et ai., No prelo 2008) desde 1971. Iremos mencionar aqui apenas dois dos estudos mais recentes em roedores, mais uma em seres humanos. Hamilton et ai. (2001) relataram que o dano oxidativo ao DNA 8-OHdG se acumula no corao e msculo esqueltico (bem como no rim, crebro e fgado) de ambos ratinhos e ratos com a idade. Nos seres humanos, os aumentos de 8-OHdG com a idade foram relatados para o msculo esqueltico (Mecocci et al., 1999). Catalase uma enzima que remove perxido de hidrognio, uma espcie de oxignio reativo e, portanto, limita dano oxidativo ao DNA. Em ratinhos, quando a expresso da catalase aumentada especificamente nas mitocndrias danos no ADN, oxidativo (8-OHdG) no msculo esqueltico diminuda ea vida til aumentada em cerca de 20% (Schriner et al, 2005;.. Linford et al, 2006). Estes achados sugerem que as mitocndrias so uma fonte significativa dos danos oxidativos contribuem para o envelhecimento. A sntese da protena e do declnio de degradao da protena com a idade no msculo esqueltico e cardaco, como seria de esperar, uma vez que a transcrio do gene de ADN danos bloco. Em um estudo recente (Piec et al., 2005) encontrou inmeras mudanas na expresso da protena do msculo esqueltico de rato com a idade, incluindo baixos nveis de vrias protenas relacionadas actina e miosina. A fora gerada no msculo estriado pelas interaes entre os filamentos de miosina grossos e finos filamentos de actina.

[ editar ] Fgado
Hepatcitos do fgado normalmente no se dividem e parecem ser terminalmente diferenciadas, mas retm a capacidade de proliferar quando feridos. Com a idade, a massa das diminuies do fgado, o fluxo sanguneo reduzido, o metabolismo prejudicada, e alteraes na microcirculao ocorrer. Pelo menos 21 estudos (Bernstein et al., No prelo 2008) relataram um aumento nos danos do DNA com a idade no fgado. Por exemplo, Helbock et al. (1998) estimou que o nvel de estado estacionrio de alteraes de bases de ADN oxidativas aumentou de 24.000 clulas por no fgado de ratos jovens para 66.000 por clula no fgado de ratos velhos.

[ editar ] Rim
No rim, muda com a idade incluem a reduo em ambos fluxo sanguneo renal e da taxa de filtrao glomerular, e prejuzo na capacidade de concentrar a urina e para conservar de sdio e gua. Danos de DNA, danos de DNA oxidativos, especialmente aumentam com a idade (pelo menos 8 estudos) (Bernstein et al., No prelo 2008). Por exemplo

Hashimoto et al. (2007) mostrou que 8-OHdG acumula no DNA rim de rato com a idade.

[ editar ] clulas de longa vida-tronco

As clulas de tecidos especficos estaminais produzir clulas diferenciadas por meio de uma srie de intermedirios progenitoras cada vez mais comprometidas. A hematopoiese (formao de clulas do sangue), o processo comea com a longo prazo de clulas-tronco hematopoiticas que a auto-renovao e tambm produzem clulas descendentes que aps a replicao ainda passar por uma srie de fases que conduzem a clulas diferenciadas sem auto-renovao de capacidade. Em ratinhos, deficincias na reparao do ADN parecem limitar a capacidade das clulas-tronco hematopoiticas de proliferar e de auto-renovao com a idade (Rossi et al., 2007). Sharpless e DePinho (2007) revisada evidncia de que as clulas estaminais hematopoiticas, assim como clulas-tronco em outros tecidos, submetidos a envelhecimento intrnseco. Eles especularam que as clulas estaminais envelhecer, em parte, como um resultado de danos no ADN. Danos no DNA pode desencadear vias de sinalizao, tais como a apoptose, que contribuem para a depleo das unidades de clulas estaminais. Isto tem sido observado em vrios casos de envelhecimento acelerado e pode ocorrer no envelhecimento normal tambm (e Freitas de Magalhes, 2011).

[ editar ] Mutao teorias do envelhecimento

A idia popular, que no conseguiu obter o apoio experimental significativo, a idia de que a mutao, como distinto do dano ao DNA, a principal causa do envelhecimento. Como discutido acima, as mutaes tendem a surgir em clulas replicantes frequentemente como resultado de erros de sntese de DNA quando o DNA molde danificado, e pode dar origem a cancro. No entanto, no rato no h aumento na mutao no crebro com o envelhecimento (Dolle et al, 1997;. Stuart et al, 2000;.. Hille et al, 2005). Ratos defeituosos em um gene (PMS2) que normalmente corrige mispairs base no DNA tm cerca de uma frequncia de mutao 100 vezes elevada em todos os tecidos, mas no aparecem para a idade mais rapidamente (Narayanan et al., 1997). Por outro lado, os ratinhos deficientes em uma via de reparao do ADN em particular mostram envelhecimento prematuro clara, mas no tm mutao elevada (Dolle et al., 2006). Uma variao da ideia de que a mutao a base de envelhecimento, que tem recebido muita ateno, que as mutaes no DNA especificamente mitocondrial so a causa de envelhecimento. Vrios estudos tm mostrado que mutaes se acumulam no ADN mitocondrial em clulas replicantes com pouca frequncia com a idade. Gama polimerase de ADN a enzima que replica ADN mitocondrial. Um mutante do rato com um defeito na presente polimerase de ADN apenas capaz de se replicar o seu ADN mitocondrial imprecisa, de modo que a taxa de mutao 500 vezes mais elevada do que em ratos normais. No entanto, estes ratos no apresentaram caractersticas evidentes de envelhecimento rapidamente acelerado (Vermulst et al., 2007). A explicao provvel para a aparente falta de efeito das mutaes adicionais em ADN mitocondrial que, dentro de uma clula tpica, h um grande nmero de mitocndrias e cada mitocndria pode ter mltiplas cpias de ADN mitocondrial. Uma vez que a maioria das mutaes so recessivos, qualquer mutao em particular deletrio no seria de esperar que tm um efeito pronunciado quando muitas cpias da sequncia de ADN

correcto esto presentes na mesma e em mitocndrias outro na clula. Em geral, as observaes discutidos nesta seco indicam que as mutaes no so a principal causa de envelhecimento.

[ editar ] Restrio alimentar

Em roedores, a restrio calrica retarda o envelhecimento e prolonga a vida. Pelo menos 4 estudos tm mostrado que a restrio calrica reduz 8-OHdG danos em vrios rgos de roedores. Um desses estudos (Hamilton et ai., 2001) mostraram que a restrio calrica reduziu a acumulao de 8-OHdG com a idade no crebro de rato, corao e msculo esqueltico e no crebro do rato, corao, rim e fgado. Mais recentemente, Wolf et al. (2005) mostraram que a restrio diettica reduziu a acumulao de 8-OHdG com a idade no crebro de rato, corao, msculo esqueltico, e no fgado. Assim, a reduo de danos no DNA oxidativo est associado com uma taxa mais lenta de envelhecimento e aumenta a longevidade.

[ editar ] defeitos hereditrios que causam o envelhecimento precoce

Se o dano ao DNA a causa subjacente do envelhecimento, seria de se esperar que os seres humanos com defeitos herdados na capacidade de reparar os danos de DNA devem idade em um ritmo mais rpido do que pessoas sem tais defeitos. Inmeros exemplos de doenas hereditrias raras com defeitos de reparo do DNA so conhecidos. Vrios destes mostram vrias caractersticas marcantes do envelhecimento precoce, e outros tm menos tais caractersticas. Talvez as mais notveis condies de envelhecimento prematuros so a Sndrome de Werner (mdia de vida til de 47 anos), Huchinson-Gilford Progeria (mdia de vida til de 13 anos), e Cockayne (mdia de vida til de 13 anos). Werner sndrome devido a um defeito herdado em uma enzima (uma helicase e exonuclease), que actua na reparao de exciso de base de DNA (por exemplo, Harrigan et al., 2006). Hutchinson-Guilford Progeria devido a um defeito na lamina A protena que forma um andaime dentro do ncleo da clula para organizar cromatina e necessrio para a reparao de quebras das fitas duplas no DNA (Liu et al., 2007). Sndrome de Cockayne devido a um defeito no uma protena necessria para o processo de reparao, a transcrio de reparao da exciso de nucletidos acoplado, que pode remover danos, danos de ADN particularmente oxidativas, que a transcrio do bloco (D'Errico et ai., 2007). Para alm destas trs condies, vrios outros sndromas humanos, que tambm tm defeituoso reparao do ADN, mostram vrias caractersticas de envelhecimento prematuro. Estes incluem ataxia telangiectasia , sndrome de quebra Nijmegen , alguns subgrupos de xeroderma pigmentoso , tricotiodistrofia , anemia de Fanconi , sndrome de Bloom e Rothmund-Thomson, sndrome . Alm de humanos sndromes hereditrias, os modelos murinos experimentais com defeitos genticos em caractersticas de reparo do DNA show de envelhecimento prematuro e vida til reduzida (por exemplo, Vogel et al, 1999;. Niedernhoffer et al, 2006;.. Mostoslavsky et al, 2006).

[ editar ] Tempo de vida em diferentes espcies de mamferos

Estudos comparando a capacidade de reparo de DNA em diferentes espcies de mamferos tm mostrado que a capacidade de reparao se correlaciona com a vida. O estudo inicial deste tipo, por Hart e Setlow (1974), mostraram que a capacidade de fibroblastos da pele de sete espcies de mamferos para executar reparao do ADN aps a exposio a um agente de danificar o DNA correlacionada com tempo de vida das espcies. As espcies estudadas foram megera, rato, rato, hamster, vaca, elefante e humano. Este estudo inicial estimulou muitos estudos adicionais envolvendo uma grande variedade de espcies de mamferos, ea correlao entre a capacidade de reparao e vida em geral, realizou-se. Em um dos estudos mais recentes, Burkle et al. (2005) estudaram o nvel de uma enzima especfica, poli (ADP-ribose) polimerase, que est envolvida na reparao de quebras de Single strand no DNA. Eles descobriram que o tempo de vida de 13 espcies de mamferos correlacionada com a actividade desta enzima. Alm disso, eles descobriram que os seres humanos que viviam ltimos 100 anos tinha uma actividade significativamente superior desta enzima do que os indivduos mais novos.

[ editar ] Concluses
Numerosos estudos tm mostrado que os danos do ADN se acumula no crebro, msculo, fgado, rim, e em longa durao de clulas estaminais. Esses danos de DNA acumuladas so a causa provvel do declnio na expresso gnica e perda da capacidade funcional observada com o aumento da idade. Por outro lado, a acumulao de mutaes, distintos dos danos de ADN, no um candidato plausvel como a causa primria de envelhecimento. Uma dieta de restrio calrica em mamferos melhora tempo de vida, e esta melhoria associada com uma diminuio no dano oxidativo ao DNA. Vrios defeitos genticos herdados na capacidade de reparar danos no DNA dar origem a um envelhecimento precoce, sugerindo uma relao causal entre o dano ao DNA e envelhecimento. Na comparao de diferentes espcies de mamferos que diferem na expectativa de vida, capacidade de reparo de DNA encontrado correlacionar-se com vida. A principal fonte dos danos de DNA que conduzam ao envelhecimento normal, parece ser espcies reactivas de oxignio, produzidos como subprodutos do metabolismo celular normal.