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Hermann Joseph Muller foi um geneticista americano nascido em New York City, que demonstrou que os raios X aceleram ou mesmo desencadeiam mutaes gnicas e que apresentou um brilhante trabalho sobre a permutao cromossmica na meiose (1915). Estudou na University of Columbia, onde, sob a coordenao de Thomas Morgan, integrou a equipe cujas pesquisas sobre a mosca Drosophila melanogaster foram reunidas em The Mechanism of Mendelian Heredity (1915). Ensinou no Rice Institute, Bloomington, IN, (1915-1918), onde publicou estudos sobre o processo de recombinao gnica, com os quais obteve sua ps-graduao (1916). Retornou Columbia (1918-1920) e foi nomeado professor-adjunto na University of Texas, em Austin (1920), onde continuou destacando-se por seus trabalhos em efeitos mutagnicos dos raios-X (1920-1932). Ali conseguiu induzir, por meio dos raios X, mutaes em espcimes de Drosophila melanogaster (1926) oncognese o raio X um agentes mutagnico, pois provoca o aumento do nmero de genes mutatos, com graves consequncias para a sade humana, podendo provocar cancro. Os cancros podem originar-se pela existncia de genes promotores de crescimento desregulados ou genes supressores de tumores inactivos. As radiaes ionizantes (raios X) produzem radicais livres, altamente reactivos, e que podem alterar as bases do DNA para formas no reconhecveis, ou causar anormalidades cromossmicas. As radiaes ultravioletas do Sol so absorvidas pela timina do DNA, promovendo o estabelecimento de ligaes covalentes entre bases adjacentes, o que causa grandes problemas durante a replicao do DNA.
um nome equivocado porque a funo fisiolgica destes genes regular o crescimento celular e no impedir a formao do tumor. Como a perda de funo destes genes um evento-chave em muitos, possivelmente em todos os tumores humanos, e porque sua descoberta resultou do estudo dos tumores, persiste o nome supressor de tumor. Os genes supressores de tumor foram descobertos no estudo de doenas raras, neste caso o retinoblastoma, um tumor que afeta 1 em 20000 bebes e crianas. Aproximadamente 60% dos retinoblastomas so espordicos e os 40% restantes so hereditrios, com a predisposio ao desenvolvimento do tumor sendo transmitida como um trao autossmico dominante. Para explicar a ocorrncia espordica e hereditria de um tumor aparentemente idntico, Knudson props, a sua, atualmente famosa, hiptese da oncognese em duas etapas. Ele sugeriu que nos casos hereditrios uma alterao gentica (primeira etapa) herdada de um dos pais afetados e conseqentemente esta presente em todas as clulas somticas do corpo, enquanto que a segunda mutao (segunda etapa) ocorre numa das muitas clulas da retina (que j so portadoras da primeira mutao). Em casos espordicos, no entanto, ambas as mutaes (etapas) ocorrem somaticamente dentro de uma nica clula da retina, cuja prognie ento forma o tumor. Mutaes com perda de funo em outros fatores inibitrios podem levar ao ciclo celular desregulado. Inmeros genes supressores de tumor codificam inibidores de cinases dependentes de ciclina, que inativam as CDK e, assim, evitam que elas fosforilem as protenas-alvo tais como pRb. Supressores de tumor tambm podem controlar a proliferao celular por intermdio de seus efeitos na transcrio ou em interaes clula-clula. Mais uma vez, mutaes nestes genes podem levar a diviso celular irrestrita e, finalmente, ao cncer. Oncogenes: uma segunda categoria de genes que podem causar cncer denominada oncogenes (genes de cncer). A maioria dos genes se originam de proto-oncogenes, genes envolvidos em quatro reguladores bsicos do crescimento normal da clula. Quando uma mutao ocorre em um proto-oncogene, este pode torna-se um oncogene, um gene cujo produto constantemente ativo pode levar ao crescimento e a proliferao celular desregulado. Quando uma clula prossegue de crescimento regulado para desregulado, a clula dita transformada. Ao contrario dos genes supressores de tumor, os oncogenes so geralmente dominantes no nvel celular: somente uma nica copia do oncogene mutado necessria para contribuir para o processo de mltiplos eventos da progresso do tumor. Enquanto os supressores de tumor so tipicamente desabilitados por mutaes de perda de funo, os oncogenes so tipicamente ativados por mutaes de ganho de funo. A maioria dos genes supressores de tumor sabidamente exibe mutao na linhagem germinativa que causam sndromes de cncer herdadas. Em contraste, ainda que os oncogenes sejam comumente encontrados em tumores espordicos, mutaes em oncogenes na linhagem germinativa que causam sndrome de cncer herdadas so incomuns. Genes de reparo de DNA: as clulas tumorais so tipicamente caracterizadas por mutaes espalhadas, quebras cromossmicas e aneuploidia. Esta condio, denominada instabilidade genmica, contribui para a tumorignese porque mutaes e defeitos cromossmicos podem ativar oncogenes ou desativar genes supressores de tumor. Instabilidade genmica pode ocorrer em razo de defeito nas protenas necessrias para a diviso celular precisa ou em protenas responsveis pelo reparo do DNA. Estes defeitos so, por sua vez, o resultado de mutaes. Algumas vezes, estas mutaes so herdadas resultando em algumas sndromes raras de cncer herdado. Mais freqentemente, elas surgem nas clulas somticas e contribuem para o cncer comum, no-herdado. Existem inmeras maneiras nas quais vrios tipos de instabilidade genmica podem levar ao cncer. Alguns cnceres de mama so causados pelo reparo defeituoso de quebras da fita dupla que ocorrem no DNA.