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Revisin de artculo

Ingeniera del tejido fino: en la rehabilitacin oral

estado plus ultra

,

E. L. S C H E L L E R * , P . H . K R EB S B A C H * Y D. H. K O H N *

* departamento de biolgico de y materiales Ciencias, escuelade la odontologa, universidad de Michigan, Ann Arbor, MI y departamento del de la ingenieradical de Biom e, universidad la ingeniera, Universidad de de Michigan, Ann Arbor, MI, los E.E.U.U.

ms los de 85% de la poblacin global requiere la reparacin o el reem plazo de una estructura craniofacial. E stos defectos se extienden de caries sim ple a oncologic radical reseccin craniofacial. La regeneracin de tejidos finos orales y craniofacial presenta un desafo form idable eso requiere sntesis de la ciencia bsica, de la ciencia clnica y de la ingeniera nology del tech-. Identificacin de andamios apropiados, de las fuentes de clula y de espacial y de tem poral las seales (la trada de la ingeniera del tejido fino) son necesarias optim izar desarrollan m ent de un solo tejido fino, de un rgano hbrido o de un interfaz. A s, dem com binando la com prensin de las interacciones entre las m olculas de la m atriz extracelular y las clulas unidas con una com prensin de gene la expresin necesit inducir la diferenciacin y el tejido fino el crecim iento proporcionar la base del diseo para traducir ciencia bsica en racional com ponentes desarrollados de esta trada de la ingeniera del tejido fino. Los ingenieros dentales del tejido fino estn interesados en la regeneracin de dientes, m ucosa oral, dontium salival de las glndulas, del hueso y del perio. M uchas de estas estructuras orales son tejidos finos hbridos. Por ejem plo, dirigir el periodontium requiere crecim iento del hueso alveolar, cem entum y el ligam ento periodontal. Recapitulacin del desarrollo biolgico de tejidos finos y de los interfaces de sents hbridos pre un desafo que excede el de dirigir apenas un solo tejido fino. Los avances hechos en la ingeniera dental del interfaz perm itirn estos tejidos finos a servir como sistem as modelo para dirigir otros tejidos finos u rganos del cuerpo. Esta revisin comenzar cubriendo principios bsicos de la ingeniera del tejido fino y diseo estratgico de los biomateriales funcionales del tional. Entonces explorarem el im os pacto del diseo de los biom ateriales en el estado de los desafos craniofacial de la ingeniera y de la corriente del tejido fino y tunities del oppor- en la ingeniera dental del tejido fino. PALABRAS De KE Y: biomateriales, diseo, reconocimiento de la clula, dientes, m ucosa oral, glndula salival, hueso, dontium del perioAceptado para la publicacin el 30 de noviembre de 2008
RESUMEN

I. Introduccin: necesidad clnica

de la ingeniera

del tejido fino

Defectos en tejidos finos orales y craniofacial, resultando del trauma, congnito las anormalidades, reseccin oncological o enfermedades que deformen del progresista, presentan el desafo y la restauracin formidables de estos tejidos finos es sujetos de clnico, preocupacin bsica de la ciencia y de la ingeniera (1, 2). Adems de dejar a pacientes con las deformidades estticas, orales y los defectos craniofacial pueden ser incmodos al paciente y afectar funcin. As, la estructura, el tion funcional, la esttica y el dolor deben toda ser effec- manejado tively dando por resultado los desafos del tratamiento que son a menudo ms complejo que en otras partes del cuerpo. Adems de los problemas asociados a los tejidos finos craneales y faciales, el 15% de los E.E.U.U. la poblacin tiene enfermedad periodontal bastante severa a ciruga de la autorizacin (1). Se estima ms a fondo que 9 15 millones de personas de en Desrdenes comunes temporomandibular de la experiencia de los E.E.U.U. (TMJ ) (3), sobre 30 000 por ao han experimentado la ciruga resective craniofacial (4), 2 4 millones sufren a partir de el hypofunction salival de la glndula (5) y los 85% requieren el reemplazo o la reparacin de unos o ms dientes (6). Extensin de estas figuras para incluir necesidades dentales y craniofacial mundiales proporciona el escalonamiento de la ayuda para la necesidad de dirigir dental y tejidos finos craniofacial. En muchos casos, tejidos finos de la necesidad compleja craniofacial ser reparado debido a deficiencias estructurales. Hay, sin embargo, direccin inadecuada con respecto a los criterios de la paciente-seleccio'n para muchos procedimientos, tales como reconstruccin de TMJ (4, 7). Del tratamiento quirrgico defectos de TMJ , periodontales y de los otros craniofacial es por lo tanto no fiable y no restaura completamente la funcin a los tejidos finos en muchos

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casos (1). Colectivamente, por lo tanto, los defectos asociados a los tejidos finos orofaciales pueden dar lugar a la deformidad esttica, el dolor y la funcin reducida y representan un clnico substancial problema en la necesidad de nuevas soluciones. Las tcnicas para reparar los defectos orofaciales paralelos aceptaron las terapias para restaurar estructura y/o funcin del tejido fino a otra parte en el cuerpo, e incluir los materiales , los autografts y los allografts sintticos (8 10). Cada uno de estas estrategias reconstructivas tiene limitaciones y carece previsibilidad clnica. Solamente una cantidad mnima de tejido fino se puede cosechar para los autografts, el dure del proce- que cosecha pueden conducir al malestar dispensador de aceite del sitio y la morbosidad y pueden ser difciles de formar este tejido fino en las formas deseadas (8 10), un problema que es particularmente importante en la regin craniofacial. Autografting, la corriente el patrn oro del ` ' para la regeneracin del hueso, tiene porcentajes de averas como alto como 30% (11). Allografts tiene el potencial de los patgeno de transferencia (12). Liofilizacin, ization del demineral- e irradiacin para reducir el poten- inmunogentico tial la lata tambin reduce la integridad estructural, conduciendo a la fractura del injerto (12). Otras complicaciones con los autografts y los allografts incluyen no fiables la incorporacin, la resorcin y no sindical del interfaz d e l te j id odel injerto / del anfitrin (13, f in o 14). La induccin del tejido fino nuevo por factores del crecimiento requiere cantidades grandes del material recombinant, de el cual no puede ser realista en casos defectos masivos (15). El aliado de la adicin, uso acertado de los factores del crecimiento confa en la presencia de una suficiente poblacin de undifferentiated las clulas del progenitor capaces de responder a las seales inductivas proporcion por el factor del crecimiento (16). Tal poblacin puede no estar disponible en envejecido o compro- mised a pacientes. Los materiales sintticos se disean sobre todo para ser implantados permanentemente. Las complicaciones a largo plazo en clude tensionan blindar, aflojando y mecnico o el producto qumico interrupcin del material s mismo (8, 9, 17). El demographics en reemplazos comunes totales, tales como reemplazos de TMJ, indica eso los 25% de los procedimientos realizados cada ao son las revisiones (18). Muchos pacientes de TMJ han tenido cirugas mltiples y mayor el nmero de procedimientos quirrgicos, el ms bajo el chance para la mejora funcional. De la importancia particular con el uso de materiales sintticos est eso la mayora de los problemas manifestos ellos mismos en el interfaz d e l b i o m a/t edel ltejido fino, en pieza porque r ia el tejido fino tiene la capacidad de adaptarse funcionalmente, mientras que el material sinttico no . Los biomateriales ms biolgico interactivos podan potentially solucionar el problema de la falta d e l in t e delzimplant / del tejido fino y mejora el tratamiento clnico de defectos rfa craniofacial. El deseo de crear alternativas ms biolgicos a la implantacin permanente de materiales sintticos estticos ha inspirado el campo de ingeniera del tejido fino. La premisa bsica de la ingeniera del tejido fino es esa manipulacin controlada (ingeniera) del ambiente micro extracelular puede conducir para controlar sobre la capacidad de clulas de organizar, crecer, distinguir, forma una matriz extracelular funcional (ECM) y, en ltima instancia, tejido fino funcional nuevo del tional. Tal control es un proceso complejo que requiere el autocrine, paracrine y la endocrina seala, las seales posicionales, interacciones de la ce'lula-matriz, fuerzas mecnicas y la ce'lula-ce'lula entra en contacto con para mediar la formacin de la arquitectura y de la funcin del tejido fino 3D. En la dcada pasada, muchos avances en oral y craniofacial tejido fino dirigiendo se han hecho, incluyendo el in vitro y en ingenierade vivo del hueso craniofacial (19, 20), suturas craneales (21), periodontium (16, 22 24), mucosa oral (25, 26), estructuras diente-asociadas (27 29) y el TMJ (30 33) de combinaciones de los biomateriales, clulas de vstago y/o factores recombinant del crecimiento. Esta revisin examinar avances en neering del engi- del tejido fino de estructuras craniofacial. Despus de un resumen de los principios de la ingeniera del tejido fino, avances en los biomateriales usados para dirigir la estructura y la funcin del tejido fino estar repasado. El foco se pone en los biomateriales de la segunda generacin para la ingeniera del tejido fino, cules son ms biolgico interactivos y mmico algo de aspectos reguladores del ECM. El edificio sobre los principios de la ingeniera del tejido fino y de las estrategias materiales del diseo present, usos dentales y craniofacial especficos, incluyendo la ingeniera de dientes, tium del periodon-, el TMJ, la piel, la mucosa oral y las glndulas salivales sern discutido con nfasis sobre el uso de clulas, andamios y estrategias el sealar. Pasado, las ediciones nicas a los tejidos finos orales y craniofacial de la ingeniera discutirse,junto con las dificultades en tejidos finos craniofacial de la ingeniera contra tejidos finos a otra parte en el cuerpo. El potencial para que tejidos finos orales sirvan como tejido fino modelo dirigiendo sistemas tambin se discute.

3 II. Principios de la ingeniera del tejido fino

Para dirigir tejidos finos apropiado y funcionales, clulas (y / del anfitrin o el donante) debe ser proporcionado espacial

seales temporales para permitir crecimiento, la diferenciacin y la sntesis de un ECM del suficiente volumen y de la integridad funcional del tional. Explcito en la definicin de la ingeniera del tejido fino (34) es necesidad de entender relaciones de la funcin de la estructura en tejidos finos normales y enfermos y utilizar estas penetraciones como criterios del diseo para los tejidos finos nuevos de la ingeniera. Sobre entender cmo los tejidos finos se convierten in vivo y qu componentes es la ms crtica para sacar la funcin, tal informacin se puede utilizar en disear las estrategias para recapitular aspectos de la biologa de desarrollo. las relaciones de la Estructura-funcio'n y las estrategias resultantes del diseo son necesarias en el mltiplo nivela de escala dimensional y los desafos incluyen descifrar las clulas de qu instrucciones del ` necesitar organizar en los tejidos finos, que las clulas se deben apuntar y qu nivel de la jerarqua es el ms crtico controlar. La ingeniera del tejido fino va ms all de medicina regeneradora e incorpora las calidades nicas del diseo de la ingeniera y del uso del mtodo de ingeniera (35) como bases para convertirse los acercamientos controlaba biolgico sistemas. Muchos acercamientos de la ingeniera del tejido fino se basan en el tejido fino trada de la ingeniera, que fue derivada de los tres componentes principales de tejidos finos: clulas, su ECM y un sistema que seala (36) (fig. 1). Una lata funcional del tejido fino

fIGURA. 1. La Trada De la Ingeniera Del Tejido fino (228). Los tres ts principales del compone n del diseo en la ingeniera del tejido fino son de acuerdo con los tres ts principales del compone n de tejidos finos: clulas, su extrace l matriz lular (andamios) y un sistema que seala. Cada uno de estos repres e nts de los ts del compone n una estrategia del diseo, transplantat i encendido , ction del cond u e induccin , respecti v de la clula ely, que puede estar el individu usado a lly o en el ion del combina t para optimizar el regener un tion y una ingeniera de un tejido fino funcional [ figura reimpreso con los permiss i encendido de (228) ]. En esta revisin, varia el diseo especfico considera los tions para cada el compone n t ha sido el highlighte d. A travs del texto, stos consideran tions y sus implicaciones para el ng oral del ingeniero i del tejido fino ser explorado.

convertirse va el uso de uno o ms de estos componentes. Combinando la comprensin de las interacciones entre las molculas del ECM y las clulas unidas con una comprensin de la expresin del gene necesitaron inducir la diferenciacin y el crecimiento especfico del tejido fino proporciona la base del diseo para traduciendo ciencia bsica a los componentes racional desarrollados de dirigir del tejido fino trada. Los biomateriales son claramente centrales al adelanto del tejido fino dirigiendo y una variedad de biomaterial los andamios del ` se han desarrollado como anlogos del ECM capaces del soporte accesorio de la clula (e.g. conduccin) y, en algunos casos, abastecimiento seales necesarias para el desarrollo espacial y temporal controlado (e.g. induccin). Adicin del En a los medios material-basados de controlar sino de la clula, las molculas educacionales solubles o insolubles se pueden utilizar para proporcionar la direccin a las clulas. Los materiales y

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las seales se pueden utilizar para proporcionar la instruccin a clulas del anfitrin y/o del donante, con control de el crecimiento y la diferenciacin de la clula manipularon va exogeneous (e.g. dirigiendo el microambiente extracelular) o ( e.g. medios endogeneous de la ingeniera gentica). Cada componente de la trada de la ingeniera del tejido fino puede ser puesto en ejecucio'n en una variedad de maneras. Algunos de los desafos en la ingeniera del tejido fino implican el identificar del la mayora forma apropiada de cada componente de la trada de la ingeniera del tejido fino para un uso especfico. Para el ple del examen, el material, as como su la forma (gel, espuma o fibra) puede afectar perceptiblemente biolgica respuesta (37, 38). Asimismo, identificacin de las fuentes de clula apropiadas para un uso deseado [ autgeno contra las clulas algenas; las clulas primarias, clula alinean, las clulas gentico modificadas contra las clulas de vstago; adulto contra las clulas embrionarias; mesenchymal contra pulpal contra adiposo contra las clulas de vstago ment del ligaperiodontal (PLSCs) ] est un desafo de la base en la ingeniera del tejido fino (39 41) eso ser discutido ms adelante en esta revisin en el contexto de tejidos finos dentales especficos. Fication de Identi de las seales espaciales y temporales (e.g. crecimiento fa ctors, cytokines, chemokines) para el ferentiation tejido-especi'fico del dif- y morphogenesis y el acercamiento para entregar estas seales (solubles contra insoluble; el control temporal y espacial) representa opciones del diseo a lo largo del tercer eje de la trada de la ingeniera del tejido fino (16, 42). Una estrategia comn es crear un compuesto injertar en qu clulas de cualesquiera de las fuentes mencionaron sobre se siembran en un biomaterial degradable (andamio) que pueda servir como un ECM anlogo y la adherencia de la clula de la ayuda, la proliferacin, la diferenciacin y secrecin de un ECM natural. Ce'lulasembradura de siguiente, clula / andamio las construcciones se pueden implantar o cultivar inmediatamente ms lejos y entonces implantado. En el ltimo caso, las clulas proliferan y secretan ECM nuevo y factores necesarios para el crecimiento del tejido fino in vitro y la construccin d e l b io m a/t e rdel tejido fino entonces se implanta ia l como un injerto. Una vez que est implantado, el andamio tambin sea poblado por las clulas de rodear tejido fino del anfitrin. Idealmente, la secrecin de un ECM y el crecimiento quent del tejido fino del subse- ocurren concurrentemente con la degradacin del andamio. Al largo plazo, se regeneran un ECM y un tejido fino funcionales y ser desprovisto de cualquier andamio residual. Utilizando los principios de la ingeniera del tejido fino en un racional las ofertas de la manera prometen regenerar o desarrollar el de-novo-novo oral y tejidos finos craniofacial. Segn lo discutido ms adelante en esta revisin, la odontologa conserva ambos capitalizar en los avances hechos en la ingeniera de tejidos finos no-dentales y los rganos, tambin sirven como paradigma para ingeniera de tejidos finos no-dentales.

III. Diseo de los m ateriales ingeniera

para la estructura

y la funcin del tejido fino de la

Histricamente, los biomateriales usados en odontologa y la medicina tenan sus orgenes en otros campos. Por ejemplo, los acrlicos usados en dentaduras fueron desarrollados en la industria de pintura y los metales bajos tienen su origen en la industria aeroespacial. Aunque muchos biomateriales han tenido una historia muy larga de el xito clnico, muy poco interactivo con su ambiente circundante del anfitrin o promueve integracin con el tejido fino del anfitrin en una manera inteligente , proactive. El deseo para acercamientos ms biolgicos a los biomateriales disea eso podra rendir los materiales que son ms instructivos a las clulas tienen conducido a una cambio de la extensin y del paradigma en el campo de biomateriales. La disciplina de biomateriales ahora extiende ms all del campo de la ciencia material e incorpora la clula y moleculares la biologa, la gentica, la bioqumica y otras disciplinas de la ingeniera. Un substituto ideal del tejido fino debe poseer las ventajas ical del biolog- de un autograft y de ventajas de la fuente de un allograft, mientras que alivia las complicaciones de estos injertos (43, 44). Tal construccin debe tambin satisfacer los requisitos siguientes del diseo (8): (i) biocompatibility, (ii) conductividad para el accesorio y proliferacin de confiado clulas o sus progenitors y produccin del ECM nuevo, (iii) capacidad de incorporar factores inductivos para dirigir y para realzar nuevo crecimiento del tejido fino, (iv) ayuda del ingrowth vascular para el transporte del oxgeno y de la biomolcula, (v) integridad mecnica para apoyar cargas en el sitio del implant, (vi) ndice controlado , fiable, reproductivo de la degradacin en especie no txica eso se metaboliza o se excreta fcilmente y (vii) fcil y proceso rentable en las formas irregulares 3D del suficiente tamao llenar clnico los defectos relevantes. Particularmente difcil es la integracin de los criterios (iv) y (v) en un solo diseo material, como transporte se maximiza tpicamente por maximizando porosidad, mientras que las caractersticas mecnicas son maximizadas con frecuencia reduciendo al mnimo porosidad. La integracin de los criterios (ii) y (iii) tambin presenta desafos del

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diseo de los materiales eso requiere complejidad ma's biomimetic que muchos de los imitadores simplificados actuales del ECM pueden proporcionar. Materiales sintticos y naturales de la primera generacin que mmico estructural y/o los aspectos funcionales de ECMs natural y satisfacen en menos algo del diseo requiere los ments enumerados arriba incluye ambos orgnico e inorgnico biomateriales: copolmeros del cido polylactic-polylactic-glycolic (45, 46), colgeno (20), polyphosphazenes-phosphazenes (47), urethanes poly- (48), polycaprolactone (49), glicol de polietileno (CLAVIJA) (50), poly (propylene fumarate) (51), materiales a base de almidn (52), alginate (53), seda (54), cermica bioactive del cristal y de cristal (55, 56), cermica del fosfato de calcio (15, 57), mezclas del calcio-fosfato y del colgeno (20) y polmero sinttico / compuestos de la apatita (58 60). Parmetros que varan del bioma- terial, por ejemplo la composicin, la topologa y la cristalinidad, incluso sutil, pueden conducir a una variacin significativa en el accesorio y la proliferacin de la clula, la sntesis de la protena y la transcripcin del RNA en vitro (61 63). Los parmetros del andamio pueden tambin afectar perceptiblemente la clula del progenitor diferenciacin, cantidad e ndice de la formacin del tejido fino, e intensidad o duracin de la respuesta inflamatoria transitoria o sostenida en VI v o (8, 37, 57, 64). Para ampliar funcionamiento ms all de las capacidades de estos primera generacin los andamios de la ingeniera del tejido fino e incorporan ms de los criterios antedichos del diseo en un solo material, un control mejor del biofunctionality es necesario. En detalle, los especficos del ronment del microenvi- que el material obrar recprocamente con se debe tomar en la consideracin en el proceso del diseo, tal que el remodelar y la funcionalidad pueden ser mantenido al largo plazo. La complejidad de este proceso del diseo es ejemplificada por estados dinmicos de las clulas y de los tejidos finos, por los cuales es regulado la coordinacin espacial y temporal de los procesos mltiples de la clula, cada entre de cul alternadamente es regulado por interacciones recprocas mltiples clulas y su microambiente extracelular. La modificacin del biomaterial puede adquirir diversos niveles de la complejidad, dando por resultado niveles de aumento de la mmica lgica physio- del ` ' y de la funcionalidad. Adems de usar ECMs natural, modificaciones qumicas de la superficie y del bulto de materiales sintticos puede realzar la integracin. Las modificaciones materiales incluyen cambios en el hydrophilicity, functionalization superficial con cargado grupos, incorporacin de ligands insolubles y secuencias del reconocimiento de la clula del peptide, accesorio de protenas ms grandes, del uno mismo-montaje del supramole- y del desarrollo cular de materiales se factores solubles del lazo y del lanzamiento (42, 65). Las estrategias basadas en seales fsicas incluyen la reproduccin del nanoscale topologa, superposicin de seales mecnicas y control de la degradacin. Disear el nition biolgico del recog- en un biomaterial puede tambin evitar necesitar para las terapias basadas en la entrega de clulas o del crecimiento recombinant factores, que estn conforme a apremios reguladores. Ms detalle en estas estrategias se presenta en la seccin IV, dentro del contexto de dirigir dental y craniofacial especfico del tejido fino usos.

IV. Usos dentales y

craniofacial de la ingeniera del tejido fino

A. Diente y periodontium Los avances en la ingeniera y odontologa han conducido a xito abrumador de implants dentales. Sin embargo, muchos pacientes continan investigando sobre el nuevo crecimiento o la regeneracin de sus dientes naturales. La meta de la regeneracin del diente es complicada por naturaleza del diente s mismo. Un diente intacto se compone de cuatro tejidos finos distintos; pulpa derivada mesenchymal, esmalte dental, cementum y esmalte derivado epitelial. La raz del diente entonces es apoyada por un ligamento periodontal proprioceptive (el PDL) y encajonado en hueso alveolar. Esta diversidad en los tipos del tejido fino juntados con la necesidad de el diente para soportar fuerzas de la masticacin hace que el tejido fino dirige el ing de la denticin absolutamente compleja. La regeneracin del diente o de sus estructuras de soporte ha sido el foco de mucho esfuerzo en las dos dcadas pasadas (66). Mientras que algunos grupos se centran en la regeneracin de uno o de dos de los tejidos finos secundarios para la reparacin apuntada, otros se han movido hacia regrowing un diente y un alvolo intactos simultneamente para el reemplazo total (67 69). Desemejante de las muchas opciones disponibles para la ingeniera del tejido fino del hueso, entero la ingeniera del diente mantiene una confianza completa en las clulas de vstago autologous debidas a nuestra carencia de la comprensin de sealar del complejo requerido para la especificacin de la forma, el interfaz del tejido fino y la erupcin. La regeneracin completa del diente es complicada ms a fondo por el hecho eso el nuevo crecimiento de

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un diente se desea en un sitio donde existe un diente no ms de largo. As, desemejante del hueso y de la mucosa de la ingeniera, donde andamios y las seales pueden dibujar en las seales y las clulas presentes en rodear recibir el tejido fino, un implant dirigido ideal del diente debe ser independiente. las estrategias basadas clula del No-va'stago se han desarrollado para la regeneracin y la reparacin de solos tejidos finos dentales tales como pulpa (70), esmalte dental (70, 71), el cementum (29) y el esmalte (72) y pueden informar ms adelante a esfuerzos para generar multi rganos del tejido fino e interfaces funcionales entre dental tejidos finos. Esta seccin comenzar contorneando la clula de vstago las fuentes disponibles para la reparacin y la regeneracin del diente, continan con discusin de tecnologas ms avanzadas del andamio para el hueso craniofacial y periodontal ingeniera y extremo del tejido fino con una mirada en perspectivas clnicas actuales de estas tecnologas que emergen. Aunque los detalles de muchos celulares, del andamio y de sealar las estrategias se han confinado a esta seccin, l son importantes para reconocer que los mtodos similares son altamente relevantes a la ingeniera de TMJ, mucosa y glndula salival.

A.1. Las clulas esmaltan son el tejido fino lo ms altamente posible mineralizado

de el mundo biolgico y cuando

completamente es maduro contiene del < material orgnico 4% por el peso (73). La unidad estructural bsica del esmalte es la barra del esmalte. Estas barras son secretadas por los ameloblasts derivados epiteliales. Las rfagas de Amelo- experimentan apoptosis mientras que elaboran la matriz del esmalte dejar los dientes entrados en erupcin sin una favorable poblacin del genitor del esmalte. Desemejante de esmalte, la superficie interna del esmalte dental se alinea por los odontoblasts de secrecin de la matriz de los cuales proporcionar un nivel bsico bajo formacin terciaria o reaccionaria del esmalte dental a travs de la vida. Estos odontoblasts se derivan de las clulas de vstago dentales de la pulpa (DPSCs). Las clulas de vstago dentales de la pulpa son una clula de vstago mesenchymal nica poblacin (MSC) que est presente en la zona rica de la clula y base de la pulpa (74). Las clulas de vstago dentales de la pulpa tienen la capacidad de diferenciar entiate en odontoblast-como las clulas, los fibroblasts pulpal, los adipocytes y de los nervios-como las clulas (74). DPSCs humano primario mantiene su va'stago-ness y contina expresando el marcador Stro-1 de la superficie de la clula de vstago incluso despus del cryopreservation y extenso cultura de clula (75). La transicin de DPSC al odontoblast es acompaada por la deposicin y mineralizacin de la matriz colagenosa (76). Trasplante in vivo de DPSCs humano en un hydroxyapatite (has) / el andamio triclcico del fosfato en ratones de SCID resulta subcutneo en la generacin de un esmalte dental / pulpa-como el complejo (77). Este complejo contiene vascularized el tejido fino de la pulpa con los odontoblasts funcionales bien definidos tejido fino primario mineralizado guarnicin del esmalte dental. Mientras que DPSCs tiene potencial para la reparacin de la regeneracin y del diente del esmalte dental, limitado la comprensin de la regulacin ular del molec- de DPSCs afecta nuestra capacidad de utilizarlos para la ingeniera clnica del tejido fino. Como la carie progresa hacia la pulpa, los odontoblasts de la guarnicin capaces del esmalte dental la regeneracin puede ser perdida. Con el descubrimiento de esta poblacin de DPSC, puede ser posible regenerar nuevos odontoblasts de una pulpa daada eso ser capaz de reparar el esmalte dental cariado. El control de la diferenciacin del odontoblast se ha demostrado para ser regulado por deshuesar las protenas morphogenic (78), las glicoprotenas de Wnt (79) y sealar de la muesca (80). La comprensin adicional de estos reguladores moleculares del tion de la diferenciacin y del mineraliza- tener en cuenta la ingeniera del esmalte dental y la regeneracin coordinadas del diente de la ayuda y esfuerzos de la reparacin. Una segunda poblacin diente-asociada del MSC se ha aislado de PDL que rodea, llamado clulas de vstago periodontales del ligamento (PLSCs) (81). Desde los aos 80, la evidencia para la existencia de esta poblacin y el hecho de que reside en un lugar perivasculario ha sido constantemente acumulando (82, 83). Las clulas de vstago periodontales del ligamento y DPSCs mantienen un potencial de crecimiento ms alto que clulas stromal de la mdula (BMSCs) cuando el cultured in vitro y las colonias de proliferacin pueden experimentar sobre 100 doublings de la poblacin antes de cence del quies- que alcanza (84). Una correlacin existe entre este enon del phenom- y expresin creciente de los mediadores kinase-6 cyclin-dependiente del ciclo de la clula e insulinacomo el factor del crecimiento (Igf)-2 (85 87). Las clulas de vstago periodontales del ligamento son capaces de la regeneracin de el periodontium herido en ratas e incluso sobrepasa las clulas de vstago embrionarias en su capacidad de la reparacin (88). Estos resultados proporcionan la ayuda positiva para sas interesadas en terapias cellbased para el periodontitis, una enfermedad inflamatoria esa resultados en prdida progresiva del accesorio periodontal y del hueso alveolar. Antes de la erupcin de un diente nuevo, una tercera poblacin de las clulas de vstago primitivas en diente el

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brote es capaz de proporcionar las instrucciones necesarias para el crecimiento del diente entero. Es por lo tanto razonable asumir que podran estas clulas tambin regrow un diente entero in vivo.Una de las primeras demostraciones de este fenmeno ocurri cuando el cuadrado de 2 milmetros de la hoja fue insertado en centro de un brote del diente de la ratain vivo. Esto dio lugar a dos dientes que formaban, uno en cada cara de la hoja, donde normalmente estara presente solamente uno (89). La formacin anatmico correcta de la corona del diente tambin fue alcanzada cuando las clulas fueron aisladas del brote del diente de la rata o del cerdo, cultivado porhasta 6 das y reimplanted en epipln de las ratas vivas (90, 91). Despus de 12 30 semanas, las combinaciones implantadas d e l a c /lu del andamio demostraron formacin la de las capas distintas de la pulpa , del predentin, del esmalte dental y del esmalte (73). Los avances en dientes enteros de la ingeniera son limitados por el pobre disponibilidad de las clulas de vstago primitivas humanas del brote del diente y limitaciones en la capacidad de aislarlas y de purificar . Los avances en la purificacin incluyen clasificar para Stro-1 el positivo (92) y clulas negativas del tinte de Hoescht (93) a enriquecer para el primitivo clulas de vstago. El diente del del de Formacin de las coronas in vivo que usaba las clulas de vstago primitivas ha estado acompaado por la formacin pobre de la raz del diente (67, 73). Aparece que las clulas trasplantadas carecen la capacidad o instrucciones necesarias para formar el esmalte dental y el cementum de la raz que seran necesarios a la erupcin de la gua. Es posible que estas seales estn derivadas del soporte PDL o hueso alveolar durante el desarrollo. De hecho, cuando son el diente dirigido tejido fino del cerdo y el hueso alveolar crecido simultneamente en el epipln de la rata por 8 semanas, el desarrollo del cementum primitivo se observa una capa y el PDL (67). Caracterizacin adicional de las interacciones moleculares entre estos mesenchymal mezclados y las poblaciones epiteliales y el desarrollo de biomateriales de interfaz-soporte permitirn control creciente regeneracin excesiva del diente in vivo. A.2. Desarrollo de los andamios de los biomateriales capaces de apoyar el nuevo crecimiento del tejidos finos mineralizados individuales del diente y del periodontium (hueso, esmalte dental, cementum y el esmalte) y los interfaces funcionalmente calificados entre estos tejidos finos es activos campo de investigacin. Los estudios ms actuales han utilizado los materiales osteo-conductores sabidos para dirigir los esfuerzos de ingeniera odontal del diente y del peri- y estos materiales son paralelo a sos usados en dirigir otros tejidos finos mineralizados. Andamios incluyendo el colgeno (94 96), cido polyglycolic (PGA) (94), peptides uno mismo-que montan (97), el tri-copoli'mero del chondroitin-hyaluronan-hyaluronan de la gelatina (27) y la seda (54) se han utilizado para el diente y regeneracin periodontal. El xito de la regeneracin in vivo del diente asoma actualmente alrededor 20 50% con combinaciones implantadas d e l a c /l u ldel andamio. a La definicin del xito vara, pero incluye generalmente produccin por lo menos de tres estructuras histolgico intactas incluyendo el esmalte, esmalte dental, pulpa, cementum y PDL. Dos estrategias de la novela que pueden mejorar el xito del diente la regeneracin y otras reas de la ingeniera mineralizada del tejido fino incluyen los peptides uno mismo-que montan y biomateriales del nanoscale. los peptides o los amphiphiles del peptide Uno mismo-que montan se basan en principios de las interacciones de la protei'na-protei'na y del plegamiento de la protena. Todas las biomolculas uno mismo-montan las estructuras bien definidas de la forma que imparten una funcin especfica. La naturaleza ha utilizado las protenas y los peptides sintetizan un arsenal de los materiales que jerarqua y funcin excede lejos esos de materiales artificiales. Entendiendo cmo las estructuras supra-moleculares estn montadas en naturaleza, estos procesos puede ser explotado en la sntesis de los materiales sintticos (98). Tales acercamientos utilizan interacciones intermoleculares no covalentes sintetizan altas er estructuras de la orden va el uno mismo-montaje de biolgico (nucleotide, oligomeric, peptide) y bloques de edificio amphiphilic no-biolo'gicos. los peptides Uno mismo-que montan pueden apoyar la encapsulacin de la clula, promueven el ineralization del remdel esmalte proporcionando un bio-mimetic ble del capa- del andamio de la ha el nucleation, promueve la diferenciacin de los nervios y mantiene las funciones de distinguido cytes del chondro- (42, 97, 99, 100). Generacin de un gel del peptide del uno mismo que monta injectible se poda ser aplicado a las lesiones cariadas pequeas para promover el esmalte el remineralization es un uso posible de esta tecnologa del andamio (97). El comportamiento de la clula tambin es regulado por la topologa superficial. Una variedad de funciones de la clula, tales como adherencia y los caminos que sealan intracelulares, son sensibles a micro y nano-escalan topologa en las rdenes de 10 100 000 nm (101, 102). Creacin de materiales nano-fibrosos de componentes del ECM o de mezclas de los polmeros sintticos y naturales pueden proveer de un material ambos la escala fsica necesaria para influenciar la funcin biolgica y composicin bioqumica que es similar al ambiente del ECM que las clulas obrar

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recprocamente con in vivo (42, 102, 103). La combinacin de seales fsicas y bioqumicas puede realzar la adherencia de la clula, el ation del prolifer- y la diferenciacin tejido-especi'fica, as como promueven la integracin del tejido fino in vivo. Una llave a traducir nano-tecnologi'a en un implant que tiene la importancia clnica es integrar las caractersticas del nanoscale necesitadas funcin de la clula del control con un implant ms grande 3D que eso tiene las dimensiones y las caractersticas del bulto requeridas para satisfacer deseado uso dental. Un acercamiento del diseo para alcanzar tal integracin de las escalas dimensionales en un solo material deben utilizar bulto materiales poly-crystalline con tamaos de grano en la gama sub-micron. Tal objeto expuesto de los rials del compaero realz respuestas biolgicas, as como caractersticas fsicas mejoradas (104, 105). Reproduccin de las caractersticas del nanoscale exhibidas cerca natural ECMs en un andamio de la ingeniera del tejido fino se ha alcanzado abajo de a la escala de 10 nm va la creacin de andamios nanofibrous. Estos andamios se pueden sintetizar va acercamientos bien establecidos de la sntesis de los materiales, incluyendo electrospinning y tion termal inducido del separa- de la fase, as como la protena uno mismo-montaje (98, 106). Uso de la topologa de la superficie del nanoscale de realzar la adherencia y el osseointegration de la clula se ha establecido ya en el contexto de dental el implant que procesa y que cubre (107) y ser ampliado probablemente a andamios ms grandes disearon apoyar el terrapln osseous de periodontal y otros defectos craniofacial (108). Adems de los materiales suaves, avances en materiales biomimetic inorgnicos del nanoscale puede afectar la ingeniera futura del diente y del periodontium. Comparado con los materiales sintticos, los biominerals naturales reflejan un nivel notable del control en su composicin, tamao, forma y organizacin (109). Una superficie mineral biomimetic poda por lo tanto promover el tion preferencial del absorp- de las molculas biolgicas que regulan la funcin de la clula, sirviendo para promover conducir de los acontecimientos al biomineralization transmitido por clulas (8). Enlace de la cermica de Bioactive al hueso con una capa de huesocomo apatita, que forma en las superficies de estos materiales in vivo y es el charac- terized por una estructura de la apatita carbonato-que contiene con cristalitos pequeos (110, 111). A hueso-como capa de la apatita se puede formar in vitro en temperatura estndar y presin (112 114), proporcionando una manera a controlar la respuesta in vivo a un biomaterial. La sntesis hueso-como del mineral en una manera biomimetic es de acuerdo con los principios del biomineralization, en los cuales uso de los isms del rgano macromolculas para controlar el ation y el crecimiento mineral ( 109) del nucle-. Las macromolculas contienen generalmente a grupos funcionales en quienes se cargan negativamente la cristalizacin pH (109), permitindoles chelate el presente de los iones en los medios circundantes, que estimulan el nucleation cristalino mineral (115). El montaje del uno mismo del mineral del nanoscale dentro de los poros de un andamio del polmero realza la adherencia de la clula, la proliferacin y la diferenciacin osteogenic y modula organizacin del cytoskel- y motility etal de la clula in vitro (116, 117). Cuando las clulas del progenitor del osteoblast se trasplantan en estos materiales, un ms grande y ms espacial el volumen uniforme del hueso se regenera, comparado con plantillas no mineralizadas (117). El xito hueso-como de apatitas en la ingeniera del tejido fino del hueso es muestra que anima para el impacto y el uso de materiales biomimetic en diente e ingeniera periodontal. A.3. Sealesadems de su papel estructural que el ECM proporciona ligands adhesivos tales como fibronectin, lata del vitronec- y laminin que dirigen la clula funcin. La reproduccin de stos y de otras seales en andamios dirigidos puede permitir una regulacin ms exacta de la funcin de la clula y de la formacin del tejido fino. Incorporacin de los peptides para proporcionar seales instructivas especficas a las clulas, entrega de factores y del control inductivos de la comunicacin de la ce'lula-ce'lula estar tres acercamientos para optimizar la regeneracin de estructuras craniofacial. Estos acercamientos tienen aplicabilidad clara al diente y a la ingeniera periodontal y puede ampliar estrategias para dirigir los dientes enteros ms all de las clulas de vstago justas. La mayora de los biomateriales, especialmente polmeros, fijarn no especficamente las protenas por adsorcio'n con interacciones dbiles en los interfaces del protei'na-agua y del biomaterial-agua. Incorporacin de protenas o de sus secundario-secuencias en la espina dorsal de un polmero puede controlar procesos de la clula tales como diferenciacin y degradacin de la matriz. Los favorables teins, factores del crecimiento y peptides han estado ionically o covalente unido al biomaterial emerge para aumentar la adherencia y de la clula en ltima instancia, la cantidad de tejido fino regener. Mientras que varias protenas realzan la adherencia de la clula, las protenas son desafiadoras para aislar y propenso a la degradacin (118, 119). Las protenas pueden tambin cambiar la conformacin o la orientacin porque poseen tions del sec- con los hydrophobicities que varan con excepcin de los cuales tratar las funciones lardel cellu- adherencia. Por otra parte, los peptides pueden mmico la misma respuesta como una protena mientras que siendo ms pequeo, ms barato y menos susceptible a la degradacin. Los peptides pueden por lo tanto tener un mayor potencial para la inicial que controla la actividad biolgica est

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causa que pueden contener el aminocido especfico de la blanco las secuencias y pueden permitir el control de los erties hidroflicos del apoyo por diseo de la secuencia (119, 120). La identificacin de las secuencias del peptide dentro de las protenas del ECM que son responsable de la adherencia de la clula condujo al desarrollo del peptide-functionalized-functionalized biomateriales (121). Incorporacin de los adornos del peptide que contienen las secuencias por las cuales son reconocidos receptores del integrin, tales como cido arginine-glycine-arginine-glycine-aspartic (secuencias RGD)-basadas PRGDSGYRGDS y DGRGDSVAYG, ahora est una estrategia comn para realzar tionality funcional biolgico tambin como la proliferacin y diferenciacin de una variedad de clulas, incluyendo osteoblasts, odontoblasts, fibroblasts y 124 de DPSCs (42 , 119 , 122). Los materiales con secuencias RGD-que contienen realzan la adherencia de la clula y dirigen la diferenciacin en el hueso (125, 126), cartlago (127, 128), de los nervios (129) y el tejido fino endothelial (4, 130) y es por lo tanto aplicable a diente de la ingeniera, hueso, cartlago y mucosa oral. Adherencia de la clula, migracin y direccin del linaje del phenotype de la clula ser dependiente en especificidad del ligand, la densidad superficial, el gradiente, el tion del conforma- y el atascamiento afinidad (131). Usando tecnologa de DNA recombinant, las protenas sintticas se pueden disear para mmico componentes especficos del ECM. Adems de RGD ubicuo la secuencia deriv de el dominio obligatorio de la clula del fibronectin y del vitronectin, secuencias deriv de el dominio obligatorio del heparin, tal como FHRRIKA y KRSR, mejora el osteoblast la adherencia y la mineralizacin (131 133) y los peptides de RGD derivaron del esmalte dental protena de la matriz del phosphophoryn y del esmalte dental 1 promover el accesorio selectivo y la migracin de la pulpa dental clulas (124, 134). Secuencias del peptide que mmicos secciones del colgeno (135) y no-colagenoso los favorables teins, incluyendo el laminin (136), deshuesan el sialoprotein (137), el osteopontin (138), el statherin (138), el elastin (139) y el osteonectin (140) tambin han mejorado la adherencia , la proliferacin y la diferenciacin de la clula osteoblast-como de clulas y pueden por lo tanto promover la funcin de otras clulas que puedan formar tejidos finos mineralizados de la cavidad bucal. Adems de usar tecnologas recombinant sintetizar las secuencias dentro de las protenas sabido al favorable mote una funcin biolgica especfica, dominios dentro del la protena se puede suprimir para investigar el efecto de apuntado ordenar las canceladuras en la funcin de la protena.Posteriormente, las secuencias juzgadas para controlar una funcin especfica pueden ser sintetizado para el uso en un uso de la ingeniera del tejido fino. Otra tcnica del descubrimiento es exhibicin phage, un alto rendimiento de procesamiento acercarse en cul una biblioteca phage bacteriana que expresa combinaciones de linear o los rellenos cclicos del peptide se utilizan para identificar el aminocido secuencias que tienen alta afinidad a un tipo del substrato o de la clula. Las exhibiciones phage han identificado secuencias con alta afinidad a lneas de la clula cultivadas in vitro (141, 142), clula / rgano blancos in vivo (143), enzimas y sus inhibidores y tejidos finos especficos (120, 144, 145). Las tecnologas phage de la exhibicin tambin se han utilizado para aislar el peptide las secuencias atrajeron a los materiales inorgnicos u orgnicos (146 148). La mayora del germane a la ingeniera craniofacial del tejido fino es el uso del phage exhibicin para identificar secuencias del aminocido con afinidad preferencial a los materiales bioactive ha y huesocomo el mineral (149). El ECM tiene la capacidad de atar y lanzamiento factores solubles en manera espacial y temporal controlada. Las caractersticas inductivas se pueden integrar en un material usando mtodos para inmovilizar las protenas, tales como tion del adsorp-, trampa, cross-linking o covalente el atar, cada uno de las cuales da lugar a diversos eficacias y niveles del cargamento de la retencin de la protena (150). El mtodo de integrar factores orgnicos en un biomaterial puede influenciar el perfil resultante del lanzamiento y por lo tanto influencia la respuesta de rodear clulas. El con- trolled el lanzamiento de un factor del crecimiento puede ser alcanzado incorporando el factor en el bulto de andamio o hydrogel durante la polimerizacin y disear un perfil del lanzamiento de acuerdo con la difusin de la droga y/o el dation del degra- del material. Muchos tales sistemas se han desarrollado para la entrega de la droga y vario se han adaptado para permitir andamios macroporosos de la ingeniera del tejido fino a utilizarse como vehculos para la entrega de los factores bioactive (151 154). Las esferas o las pelotillas con el factor del crecimiento incorporado pueden tambin estar limitadas junto para formar una construccin 3D. Fijacin o covalente atar de una droga por adsorcio'n a cada capa de el material creado por la asamblea de la capa-por-capa puede proporcionar control temporal sobre su entrega (155). Esta tecnologa se reconoce lo ms extensamente posible en odontologa para su uso en la entrega de la microesfera encapsul los antibiticos tales como clorhidrato del minocycline para ayudar reparacin de los bolsillos periodontales (156). Los avances en la comprensin del biomineralization han dado lugar a la sntesis de los hbridos mineralorga'nicos que consistan en el hueso como las apatitas combin con los factores inductivos para controlar la

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proliferacin de la clula, el tiation y el hueso del differen- formacin (154, 157). Los hbridos g a n ic orgnicos / del inordemuestran promesa en combinar el osteoconductive las caractersticas proporcionaron por la apatita del potencial osteoinductive proporcionaron por los tors del fac- del crecimiento, DNA o peptides. Las biomolculas pueden ser incorpo- clasificado en diversas etapas del calcio aplicar capa de fosfato el nucleation y el crecimiento (157) que permiten el tion espacial del localiza- del biomolcula con el grueso de la apatita y el tener en cuenta su lanzamiento controlado. Una ventaja de este acercamiento es su capacidad a producir las capas del fosfato de calcio en una temperatura fisiolgica, reduciendo al mnimo condiciones eso comprometera el activ- biolgico ity de los factores. la Co-precipitacio'n de molculas mineral e inductivas da lugar a un cargamento creciente de la protena capacidad y lanzamiento controlado en parison de COM con la adsorcin (157). Tcnicas usadas para incorporar factores del crecimiento en hueso-como la lata del mineral tambin utilizarse incorporar el material gentico. El mineral aumenta la tiesura del substrato (113), de la cual tambin realza uptake celular DNA del plasmid (158) favorable viding una ventaja agregada a tal sistemas hbridos. La mayora de las funciones de la clula son dependientes en seales mltiples, tan la entrega de factores mltiples tales como plaqueta deriv crecimiento el factor (PDGF), el factor endothelial vascular del crecimiento y las protenas morphogenetic del hueso (BMP) dar lugar probablemente a mayores avances en la regeneracin periodontal del tejido fino que entrega de un solo factor (159). Como lanzamiento de la protena hueso-como del hbrido eral / orgnico mnimo los sistemas son proporcionales a la disolucin de la apatita, controlando temporal el lanzamiento el perfil as como sistemas de varios factores de la entrega que se convierten es posible porque de la capacidad de localizar espacial la protena dentro del biomimetically mineral nucleated (157). Abrir la ensambladura que la comunicacin intercelular (GJIC) tambin desempea un papel prominente en la diferenciacin y la funcin de clulas y de su respuesta a los estmulos. Como tal, es posible disear los materiales o el presente seales a las clulas que realzan GJIC (160). Un ejemplo del potencial para el uso controlado del boquete las ensambladuras en la ingeniera del tejido fino implican un acercamiento del trasplante de la clula, en el cual BMSCs es transduced con un lentivirus Cx43 (160). Overexpression de Cx43 en BMSCs conduce a los aumentos significativos en GJIC y expresin elevada del calcin del phosphatase alcalino y del osteo- en vitr o, indicativo de la diferenciacin osteogenic realzada (160). El trasplante del transporte de las clulas duced con un lentivirus Cx43 tambin demuestra que la expresin excesiva de Cx43 aumenta perceptiblemente la fraccin del volumen del hueso regenerado concerniente a la cantidad de hueso regener a partir de trasplante del control BMSCs (160, 161). Estos resultados ines vitro e ines vivo sugieren eso GJIC de aumento se puede utilizar como estrategia para realzar ingeniera periodontal del tejido fino del hueso. La naturaleza ubicua de GJIC hace tal acercamiento tambin aplicable a otros tejidos finos orales. A.4. xito clnico de las perspectivas de una estrategia de la ingeniera del tejido fino en un pequeo el modelo animal

no traduce necesariamente a seres humanos o an a animales ms grandes. El relleno de defectos en un roedor es ms fcilmente alcanzado debido a la geometra bien-controlada, el tamao ms pequeo y ms arriba remodelar tarifa. Como el tamao de un defecto consigue ms grande, la capacidad al tcnico A la fuente vascular llega a ser ms difcil como deben las clulas estar dentro de 100 l m de una fuente del oxgeno a sobrevivir (162). Hasta la fecha, directo entrega del factor del crecimiento y espacio en blanco o factor del crecimiento que contiene andamios (es decir los materiales conductores e inductivos, respectivamente) son las nicas estrategias discutidas arriba para la regeneracin periodontal que tienen utilizado para los ensayos clnicos humanos (16, 118). ste debe todava ser ampliado para incluir un especfico poblacin autologous de la clula. Entrega de los factores del crecimiento tales como Bmp-2 recombinant y Bmp-7, aprobado porla administracin del alimento y de la droga de Estados Unidos para uso clnico en 2004 (163), PDGF, Igf-1 y fibroblast el signi- del factor del crecimiento (FGF) ficantly realza la reparacin del hueso alveolar periodontal defectos cuando est entregado localmente. Especficamente, rhBMP-2 aumenta la reparacin alveolar de la altura del hueso del defecto en 2 4-fold y rea total del hueso por 7 ocho veces en un modelo canino, resultados equivalentes a o mejores que autografting (164 166). En seres humanos, el uso de rhBMP-2 liofiliz al hueso genic del xeno- Bio-Oss substituto (ticals inc. , Shirley, NY, los E.E.U.U. de Luitpold Pharmaceu-) a alveolar los defectos del canto demostraron un realce estadstico significativo de la reduccin vertical del defecto en comparacin con de Bio-OS s solamente (167). El primer ensayo clnico humano para la enfermedad periodontal utiliz rhPDGF / rhIGF-1 en un vehculo del methylcellulose y 43 revelados el defecto osseous del 5% completa a grupo tratado comparado a solamente 18 el defecto osseous del 5% completa al vehculo o a grupo solo de la ciruga (16). Los ensayos clnicos adicionales estn previstos actualmente o en marcha para PDGF tratamiento de los zcalos de la poste-extraccio'n (ala- bam a de U *) y de curativo de los

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defectos periodontales (grupo de Virchow), tratamiento rhBMP-2 de la vertical y los defectos alveolares horizontales se asociaron al del implant s y al tratamiento de FGF para el periodontal del regeneratio n del tejido fino (168). Dado estos xitos clnicos preliminares usando un andamio bsico y escoger o los factores duales del crecimiento para la regeneracin periodontal del defecto, es lgicamente anticipado que la mejora significativa se puede esperar en el futuro cercano con el uso del andamio optimizado, de la clula, y de combinaciones que sealan segn lo discutido en las secciones anteriores. Adems, las combinaciones descubiertas para la ingeniera periodontal del tejido fino del hueso servirn como punto de partida fundamental para la ingeniera in vivo de otro tejidos finos mineralizadostales como esmalte dental y cementum. B. Empalme temporomandibular El empalme de articulacin es un sistema complejo que es sujetado regularmente a los procesos matory del trauma , metablicos y del inflam-. Sobre 30 millones de americanos y ms mundial incontable sufrir a partir de algn debilitation de los empalmes y as del desarrollo de interventive y las curaciones regeneradoras son una prioridad global. Los mtodos de tratamiento comunes convencionales tales como perforaciones de Pridie, microfracturan o la abrasin subchondral conduce a los resultados menos que adecuados en el cerca de 50% de casos en empalmestales como la rodilla. Estas tcnicas conducen a menudo a la formacin de la cicatriz fibrocartilaginous tejido fino de las cuales caractersticas biomecnicas son perceptiblemente inferiores a las cartlago hyaline. La mayora de la clula, andamio y estrategias el sealar discutidas en la seccin IV.A.1 A.3 se puede aplicar a la ingeniera de funcional cartlago y hueso subyacente. La ingeniera de TMJ requiere la optimizacin de estas combinaciones para la especificacin de la forma y formacin d e l i n t edelzhueso / del cartlago. rfa B.1. Clulas y andamios para superar las desventajas inherentes en quirrgico tradicional los mtodos de TMJ tratan mtodos ment, alternativos han sido convertido por ejemplo allografts y los autografts osteochondral o del chondrocyte [ e.g. Cartice l (Genzyme Corporation, Cambridge, mA, los E.E.U.U.), de ChondroSelec t (TiGenix, Leuven, Blgica) ] y progresan en los acercamientos mdicos regeneradores para ambos hueso y el cartlago es prometedor. Chondrocytes sembrado en los materiales tiene gusto de PGA (169 171) y del colgeno (172, 173) convertirse carti'lago-como las estructuras que los marcadores expresos de la diferenciacin del chondrocyte y tienen COM coloca similar al cartlago articular normal. Una azufaifa numrica de los estudios comunes de la reparacin sugiere que este las estrategias tienen 176 del mrito (32 , 33, 174). Para una revisin de las tecnologas del andamio aplicables a TMJ la regeneracin, considera por favor secciones III e IV.A.2 de este artculo. B.2. Las seales de muchas maneras, reparacin del cartlago son ms complicadas que el hueso regeneracin. Las clulas de vstago de Mesenchymal se pueden distinguir en chondrocytes en cartlago los defectos, pero el tejido fino regenerado empareja raramente la estructura normal y funcin del cartlago endgeno maduro (177). Entrega sostenida de los factores del crecimiento del priate del appro- por ejemplo FGF bsico (bFGF), transporte que forma factor del crecimiento (TGF)-b y Sox9 es necesario para la regeneracin del cartlago. FGF bsico es una de las sustancias ms potentes para proliferacin y diferenciacin del chondrocyte porque puede accionar una cascada de acontecimientos en el proceso de la reparacin del cartlago (178). Inyeccin in vivo y entrega ex de vivo de el bFGF de codificacin del virus por los chondrocytes en empalmes de la rodilla del conejo puede realzar reparacin ular del cartlago del artic- (179, 180). El TGF - la superfamilia de b, incluyendo el BMPs y el TGF-b1, ha sido demostrado para promover chondrogenesis regulando la diferenciacin de cierto precursor clulas (181). TGF-b1 puede estimular la sntesis proteoglycan y del colgeno (182) y MSCs transduced por el virus que expresaba Tgf- b 1 puede realzar la reparacin del cartlago de defectos osteochondral en las ratas athymic (183). Sox9 es tambin un regulador potencial de la regeneracin del cartlago porque es uno de los factores ms tempranos de la transcripcin requeridos para diferenciacin de MSCs hacia un linaje chondrogenic (184). Sox9 Viral-mediado sobre la expresin en chondrocytes deriv del OS humano teoarthritic el cartlago articular permite la restauracin de los componentes importantes del ECM proteoglycan y tipo colgeno de II a los niveles similares a los de sano cartlago articular (185). Estas estrategias de la terapia del gene se pueden aplicar extensamente al empalme la reparacin y realzar la regeneracin de un tional funcional TMJ en concierto con los vehculos apropiados de la entrega. B.3. Las perspectivas clnicas hasta la fecha, all no son ninguna solucin ideal al reemplazo funcional del tcnico A TMJ. Allografts se asocia a la morbosidad dispensadora de aceite del sitio y se forma mal para la colocacin en defectos y alloplastics no responder a las seales bioqumicas o mecnicas normales (31, 186). Dirigir un injerto dral del osteochon- funcional requerir la produccin del hueso y del cartlago con un interfaz definido. Los pasos grandes se han hecho en la ingeniera de estos tejidos finos por separado (187 189) y los experimentos iniciales ha demostrado la formacin taneous del simul- de el hueso y el cartlago con un minero alized el interfaz in vivo en los ratones (30,

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190). En esta investigacin, el diseo imagen-basado sigui por la fabricacin slida de la libre-forma controlar tamao y forma del andamio fue utilizado para generar bifsico poly - L - lctico cido (andamio compuesto) / ha de PLLA (30, 190) (fig. y b). Los chondrocytes distinguidos del cerdo y Ad.BMP7 transduced fibroblasts gingivales humanos fueron sembrados sobre el polmero y la ha, Respectivamente, e implantado subcutneo en N:Nih-bg-nuxid el immunocompromised los ratones (30, 190). Despus de 4 semanas, tue'tano-contener el ing vascularized el hueso, cartlago maduro y un interfaz mineralizado definido fue formado (30, 190) (fig. 2c). Este estudio pionero proporciona la prueba del dence del evi- del principio para fabricacin de un injerto dral del osteochon- fisiolgico que puede ser fomentar convertido para el uso clnico. C. Piel y mucosa oral La ingeniera de la piel y de los equivalentes mucosal es esencial para la reconstruccin esttica de los individuos desfigurados por trauma, ciruga resective o quemaduras severas. La piel se compone de dermis y de epidermis codados en configuracin que se debe preservar para la regeneracin ptima. La primera descripcin de la piel que injertaba ocurri sobre 2500 aos hace por el Tilemaker hind

fIGURA. 2. Ingeniera en la prctica Temporom del tejido fino un empalme ndibular (30). (a) diseo del Imagen-Ba s ed de un theoret i caloras sitio-especi'fico implant para la ingeniera comn andibular del temporo m usando la fabricacin slida de la libre-forma. (b) Un andamio compuesto que consista en PLLA fue sembrado con el chondrocyt porcino e s del differentiat e d y hydroxy un patite (las has) sembr con el transduc e d de Ad.B M P7 los fibroblasts gingivales fueron implantados el subcutane o usly en el immunoc o mpromised ratones. (c) Cuatro semanas que el poste-transpla n t cosech los implants fueron seccionadas y analizadas para la presencia de las estructuras ondral del osteo-c h. El cartlago (flechas) y el hueso (*) eran el separat observado e d por un interfaz definido (lnea punteada) [ adaptada con los permiss i en de (30) ].

Casta, en a la cual la piel que injertaba fue utilizada reconstruir las narices que fueron amputadas como los medios del castigo judicial (191). Sin embargo, el primer procura reparar la piel daada y la mucosa con un injerto dirigido no ocurri hasta los aos 80. El cul- derivado los investigadores tured las hojas epiteliales de un pequeo la biopsia y el reintro- duced las al paciente para el tratamiento de las quemaduras (192) y para el injerto intra-oral (193). De hecho, la piel con los componentes cutneos y epidrmicos era el primer FDA aprob la construccin dirigida tejido fino en la cual se ha puesto prctica clnica. C.1. Las clulas todas de los productos de la regeneracin de la piel aprobaron por El FDA confa en las clulas derivadas del foreskin neonatal (194). Derivacin de fibroblasts de una sola fuente por ejemplo los controles del foreskin para los factores tales como clula envejecen, gnero y localizacin anatmica. Las clulas de un foreskin tienen potencial proliferative capaz del abastecimiento comenzando las clulas para ms de 80 000 m del final tejido-dirigio' producto (194). Los injertos dirigidos tejido fino de la piel proporcionan una ojeada de la reproductibilidad, expansibilidad y capacidades inmunes de la tolerancia de una poblacin de la clula. Derivacin de nuevo o de la modificacin de poblaciones existentes de clulas con estas caractersticas es esencial para la ingeniera acertada de todo el tejidos finos. Aunque la mucosa oral abarca el < 5% de la superficie total del cuerpo humano es un tejido fino altamente especializado. La mucosa oral, como la piel, se compone de epitelio squamous estratificado que cubre un propria de apoyo del lamina. Sin embargo, desemejante de la piel, la mucosa puede estar non-keratinized o keratinized, no contiene los folculos del pelo y puede estar ms a fondo especializado para transportar sensaciones tales como gusto. La ingeniera ideal de la mucosa oral permitira la reproduccin de un fisiolgico correcto tejido fino de los lleno-gruesos del `. Esta mucosa debe tener tres capas distintas: el propria del lamina, la membrana del stano, y el epitelio squamous estratificado. In vivo el propria del lamina consiste en un abundante Red del ECM de las fibras del colgeno y del elastin que apoyan poblacin densa del fibroblast. El propria del lamina es tambin responsable de la ayuda de vascular componentes, recipientes linfticos, nervios y conductos salivales de la glndula. Los esfuerzos tempranos de dirigir el monolayer o las hojas epiteliales de mltiples capas descuidaron para generar este propria de apoyo del lamina (195). Sobre el propria del lamina, el epitelio squamous estratificado se reclina sobre una membrana continua del stano. La capa epitelial se compone de keratinocytes denso embalados eso tiate del differen-

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como emigran a la superficie. Esto da lugar a la generacin de cuatro capas distintas de clulas: la capa bsica, la capa spinous, capa granular y keratinized capa. Aunque es difcil, es posible mmico esta diferenciacin acodada en vitro cultivando los keratinocytes en un interfaz del aire-li'quido en definido medio que contiene los factores del crecimiento del keratinocyte (196, 197). El ture de mltiples capas del cul- de keratinocytes gingivales ha satisfecho con algn el xito clnico y es til parala prueba in vitro del biocompatibility e investigacin oral de la biologa. Los ucts comercialmente disponibles del golpecito incluyen el epitelio gingival y de SkinEthic el kerati- nized los productos epiteliales squamous estratificados EpiOral
MM

y EpiGigival

.M

C.2. Andamios y seales de moverse ms all de productos gingivales actuales del epitelio, un engi- del llenogrueso neered la mucosa con propria intacto del lamina es necesario. Esto requiere los andamios dirigidos capaces de apoyar la infiltracin del fibroblast con edad mnima del encogimiento que resulta y biodegradacin controlada (198). Los andamios usados para la reconstruccin de la mucosa y de la piel incluyen derivados naturales por ejemplo dermis acellular, andamios a base de protenas del ECM, materiales sintticos y andamios hbridos de matrices naturales y sintticas. Revisiones extensas de estos materiales y de su uso para la piel y la ingeniera de la mucosa se ha publicado a otra parte (198). C.3. Las perspectivas clnicas mucosal y los injertos gingivales se desean para aumentar la ciruga reconstructive intraoral, los procedimientos quirrgicos periodontales y reparar defectos se fueron por recesin gingival. En la ltima dcada, investigacin para el desarrollo del dirigido la mucosa oral se centr en introducir andamios cutneos nuevos y mejorar el epi- thelial mtodos de la cultura de clula (198). La capacidad de producir un dermis de apoyo con un epithe- funcional lial la capa es limitada por las matrices cutneas actuales y la diferenciacin pobre de las construcciones de varias capas del keratinocyte. Para tratar estas ediciones, los investigadores estn trabajando para optimizar la clula fuente, condiciones de la cultura y opcin del andamio. Desde 1996, muchas combinaciones de la clula mecanografan, cultivan la condicin y el andamio se ha probado in vitro y en vivo. Por ejemplo, las clulas derivadas de tejidos finos orales han sido utilizado con xito para el struction renovado ocular en los conejos (mucosa oral del conejo clulas / andamio amniotic humano ) de la membrana (199), injerto intra-oral en seres humanos (clulas del fibroblast / andamio o r a l e humanos de AlloDerm M) (25) y tratamiento de la quemadura s en los seres humanos [ clulas del fibroblast / andamio o r a l e shumanos de AlloDerm M (poration del corazn de LifeCell, Branchburg, NJ, los E.E.U.U.) ] (26). Los tions futuros del direc- incluyen la extensin de estos usos con comercialmente el producto oral dirigido disponible de la mucosa
M

similar a la piel substituye Dermagraft

(200;

Biohealing avanzado Inc., Westport, CT, los E.E.U.U.) y Apligraf (Organogenesis Inc., Cantn, mA, los E.E.U.U.) usados para la cobertura de quemaduras y heridas agudas (201). Debe, sin embargo, ser observado que iguala sin un lleno-grueso comercial la mucosa, xito clnico que usaba el substituto Dermagraft M de la piel ha sido divulgado (200) para la extensin vestibular intraoral pre prosttica (202) (fig. 3). D. Glndula salival La prdida de funcin salival de la glndula puede resultar como efecto secundario cological del pharma-, de la radioterapia o como consecuencia de enfermedades autoinmunes tales como sndrome de Sjogren. La saliva es una solucin hipotnica compleja que lleva el agua, electrlitos, protenas bioactive y mareas del pep- en la cavidad bucal (203). Prdida de flujo salival, designada xerostomia, perceptiblemente afecta la calidad de la vida y predispone a individuos afectados a las caries,
FIG. 3. Ingeniera del tejido fino en la mucosa oral del tice de Prac- (202). El
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replaceme cutneo dirigido tejido fino n t DermaGra f t fue utilizado en lugar del autolog o nosotros tejido fino para el poste-squa lasty del vestibulo p remov del carcinoma de la clula del ous de m al l. (a) El Poste-surg i calora marca con una cicatriz el encierro paciente limitado. (b) La opinin de Intraoral demuestra profundidad vestibular del del insufficie n t del con encendido del relleno i de r del un del muscul del fibroso y extenso. (c) El diseccin ngival de Ensambladura de Mucog i y periosteal fue seguido por el implant un tion de Dermagr al pie M. (d) Demonio paciente strating profundidad vestibular mejorada despus de 3 meses. [ reimpreso con permiss i encendido de (202) ].

disfagia, disgeusia e infeccin mucosal. Aunque la mayora de la pe'rdida-de-funcio'n farmacolgica es reversible, sigue siendo 2 4 millones de personas de en los E.E.U.U. con la destruccin irreversible del tejido fino salival de

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la glndula (5). La ingeniera del tejido fino de un substituto o de un reemplazo salival de la glndula es uno manera de tratar a estos pacientes (5). Para lograr esta tarea compleja, tres objetivos deben ser satisfechos: identificacin de una poblacin de la clula capaz de la diferenciacin apropiada e movimiento flido, mization del opti- de las caractersticas materiales del andamio y definicin de las condiciones ideales de la cultura y de los componentes del ECM. Esta seccin se centrar en estrategias salivales actuales de la ingeniera del tejido fino de la glndula, cules combinan el tation del transplan- de la clula y la transferencia del gene con dirigido andamios para generar un substituto salival artificial de la glndula. Seales que se podran potencialmente utilizar para realzar la funcin salival de la glndula tambin se discuten. D.1. Las clulas all son muchas variedades de glndulas salivales humanas. Adems de las glndulas salivales principales apareadas, la cavidad bucal contiene hasta mil glndulas salivales de menor importancia adicionales encajadas en propria del lamina de la mucosa oral. Cada uno de los tres tipos de glndulas importantes apareadas (partida, submandibular y sublingual) secretan un lquido nico integrado por secreciones mucosas y serous mezcladas dependiendo del contenido celular de la glndula. La glndula salival principal ms importante para los ingenieros del tejido fino est el debido parotid su localizacin y tamao, serous o perfil y tendencia acuosos de la secrecin de la saliva del ` ' a ser daado por radiacin o enfermedad autoinmune. La partida es la ms grande de las glndulas salivales y est situado en el tejido fino subcutneo de la cara, sobre el ramus dibular del hombre y anterior al odo. La partida es el productor principal de la saliva serous en la cavidad bucal y la prdida de su funcin es seriamente perjudicial al paciente. Todas las glndulas salivales importantesconsisten en un andamio mesenchymal, que es anfitrin a cuatro tipos distintos de la clula epitelial: clulas acinar , del conducto , myoepithelial y bsicas. La saliva es secretada por el acinar mucoso y serous clulas, modificadas por las clulas del conducto y transportadas a cavidad bucal con la ayuda de clulas myoepithelial y bsicas. La recapitulacin de la estructura y de la funcin salivales fisiolgicas de la glndula es una desafiadora publicar que los investigadores, incluyendo tejido fino dirige, est el principio justo a entender. Las glndulas salivales naturales se componen de clulas altamente especializadas capaz de la secrecin flida, de la modificacin y del movimiento direccional. El desafo de cultivar y de implantar las clulas capaces de todo el de estas funciones est el foco primario del tejido fino salival de la glndula ingenieros. Esfuerzos con una lnea salival epitelial ductal humana de la clula de la glndula (HSG) era prometedor cuando las clulas fueron encontradas para responder al ECM en la cultura (204), formar los monolayers en los andamios de PLLA (205) y tener los sistemas necesarios para generar los gradientes osmticos para formacin de la saliva (206). Desafortunadamente, fue encontrado ms adelante que las clulas de HSG carecen la capacidad de formar ensambladuras apretadas y no es as capaz de movimiento flido unidireccional de soporte (207). Evitar estas ediciones, las clulas epiteliales de la glndula salival primaria tienen aislado del ratn (208) y de los primates no humanos (209). Las culturas parotid primarias del mono del macaco de la India estn conducto-como, pueden formar polarizaron los monolayers y pueden mediar el movimiento flido despus del tion del applica- de un gradiente osmtico externo (209). Una estrategia celular adicional incluye la identificacin y el uso del poblacin autologous de la clula de vstago. Las clulas epiteliales del progenitor de la glndula salival se pueden identificar por su expresin de los receptores del integrin alpha6-beta1 (210) y se han observado recientemente como una poblacin autologous de la clula de la novela para el uso en glndula salival ingeniera del tejido fino (211). La rata BMSCs puede tambin tener la capacidad transporte-distinguir en amilasa alfa que expresa las clulas acinar (212). Esto implica que pueden las clulas de vstago externas a la glndula salival estar de utilidad. Con el nmero de las opciones celulares que aumentan, una comprensin ms profunda del dination molecular del control y del coor- de la secrecin del lquido y de la protena es necesario. El uso se puede entonces facilitar por los andamios apropiadamente diseados. D.2. El diseo del dispositivo de los andamios para un sali- artificial ideal vara la glndula consiste en un tubo oculto del extremo hecho de un material poroso, biodegradable (5). Este andamio se preve para ser cubierto con la matriz componentes en la superficie interna del tubo para promover la formacin de los conductos polarizados del ` de la clula epitelial capaces del movimiento flido unidireccional. Tal dispositivo se poda entonces implantar en mucosa bucal con una salida en la cavidad bucal, similar a un conducto parotid natural de la glndula. Este dispositivo entonces permitira la secrecin de lquidos y de sales del cuerpo en la cavidad bucal, mmico un salival natural glndula. La seleccin del andamio para el reemplazo salival de la glndula est tomando seales de los materiales usados para dirigir substituir los ments para el otro tubular estructuras tales como intestino, vasculature, urter y la trquea (5). Con este fin, compatibilidad del tejido fino y anlisis in vitro de los andamios de PLLA (205), cido polypoly-glycolic cubrieron con PLLA (205), Clavija-pEG-terephthalate / terephthalate) del poly(butylene (clavija TPBT)

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(213), chitosan (214) y se ha probado e l c o l g /e nel matrigel (215 ) . Los resultados demuestran niveles aceptables de la o inflamacin local alrededor de PLLA y Pga-plla cuando est implantado adyacente a la mucosa bucal en los ratones (216) as comola formacin in vitro de mono capas polarizadas en andamios de la Clavija-tpbt con el nance acertado del mainte- de las clulas acinar (213). D.3. Las clulas acinar desemejantes de las seales, las clulas thelial del epi- ductal tradicional son incapaz de la secrecin flida. Como el aislamiento y la extensin de clulas acinarin vitro est actualmente no el possibl e, identificacin y localizacin de las protenas de la membrana requiri para la formacin del gradiente y el flujo inicos del lquido en clulas acinar informar a esfuerzos de modificar las poblaciones ductal de la clula usando el gene transferencia. Las clulas acinar requieren cuatro protenas de la membrana generar gradiente osmtico para el movimiento activ K
+ +

flido

unidireccional:

(i) N + K + - el aTPase
+ )

mantena potencial de la membrana,

(ii) un CA

2+ 2

canal, (iii) el isoform secretor de Na / K c o t r a n s p o r/t e2Cl y (iv) la membrana apical CA encuadernado + r

canal activado del cl) (5, 217). La salivacin ocurre en respuesta a los agonistas que generan un aumento en la concentracin intracelular del CA 2+ y es facilitado por osmtico el gradiente dirigi el movimiento flido a travs de los canales del agua en la membrana apical conocido como aquaporins (AQP) (217). Ahora se reconoce que las clulas epiteliales ductal aisladas carecen la expresin de AQP y como tal no puede mediar el movimiento flido (209). La reintroduccin de la expresin transitoria de AQP que usaba el transduction adenoviral ha sido acertada en clulas parotid del conducto del mono del macaco de la Indiain vitro (218), rata y el tejido fino salival de la glndula del mini-cerdo in vivo (219) y es el tema de un ensayo clnico en curso (168). Adems del re-engineering de clulas epiteliales ductal, modificacin de andamios salivales potenciales de la glndula optimizar la cultura del monolayer es necesaria. Protenas purificadas de la matriz examinadas ya para que su capacidad apoye in vitro La cultura de clula de HSG incluye el fibronectin, laminin, colgeno I, colgeno IV y gelatina (205). En ausencia de protenas pre-fijadas por adsorcio'n, las clulas de HSG no fijacin a PLLA o a Pga-plla (205). Sin embargo, en biomateriales protei'na-revestidos de la matriz, las clulas de HSG podan a formar un monolayer uniforme, que era dependiente en tiempo y concentracin de la protena (205). D.4. El tratamiento actual de las perspectivas clnicas del hypofunction salival de la glndula incluye farmacolgico lation del stimu- del tejido fino acinar restante y del cuidado paliativo con mucosal lubricar los agentes (220). Hasta la fecha, los esfuerzos regeneradores se han centrado en la reparacin y el reemplazo. De hecho, tentativas de restaurar flujo salival por el transduction in vivo de adenovirus la codificacin de AQP1 en el tejido fino glandular restante de pacientes trat con la radiacin para la cabeza y el cuello el cncer es el primer ser humano el ensayo clnico de la reparacin de la terapia craniofacial del gene y est actualmente en curso (168, 219). Substituir las estrategias ment incluyen el trasplante de la glndula y el re-engineering salivales de nuevo tejido fino glandular como el dis- cussed arriba (221, 222). Aunque todava no ha habido ninguna informes de la glndula salival ments del experi- del prototipo in vivo, el trabajo realizado a la fecha apoya la idea que una glndula dirigida puede ser una realidad futura.

V. Desafos y

oportunidades nicos en

oral y craniofacial l ingeniera del tejido fino

Los acercamientos biomimetic discutidos arriba, junto con todo otro las estrategias para reproducir las reglas del diseo de sistemas biolgicos, no naturaleza totalmente mmica. Sin embargo, si el biomimicry seleccionada se disea racional en un biomaterial, entonces el sistema biolgico podrresponder en una manera ms controlada, ms fiable y eficiente, proporcionando excitar arena nueva para los biomateriales investigacin y desarrollo. El tion de Regenerade tejidos finos orales y craniofacial requiere sntesis de la ciencia de la ingeniera , clnica y bsica. Los tejidos finos de esta regin son complejos e ingeniera esta los tejidos finos presentan muchos desafos nicos del diseo. En la regin niofacial del cra-, manteniendo o restaurando la esttica adems de restaurar la estructura y la funcin dar lugar ms problema complejo del diseo que en otras regiones del cuerpo. En la ingeniera oral del tejido fino, es tambin necesario considerar el ambiente microbiano y el poten- tially alteraron el anfitrin inmunorespuesta (39). Muchas estructuras orales son tejidos finos hbridos. Para el ple del examen, dirigir el periodontium requiere crecimiento del hueso alveolar, cementum y el PDL. Dirigir un diente requiere el desarrollo del esmalte dental y del esmalte en la organizacin orgnica / inorgnica exquisita que proporciona la funcin mecnica a estos tejidos finos. El neering de Engi- de un TMJ requiere la creacin de funcional hueso y cartlago. Para cada uno de estos sistemas hbridos del tejido fino, est tambin necesario para reconstruir las estructuras funcionalmente calificadas que resultado de normal desarrollar ment. Simplemente creando el esmalte dental y el esmalte sin una ensambladura calificada del esmalte-esmalte, o hueso y cartlago sin la zona apropiada de la transicin entre los dos los tejidos finos pueden no ser suficientes impartir ality de la funcin. Mientras que hay desafos significativos en

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el engi- neering oral hbrido y los tejidos finos craniofacial, all son tambin oportunidades significativas para estos tejidos finos a servir como sistemas modelo para dirigir otros tejidos finos y rganos del cuerpo. Las diferencias de desarrollo entre los esqueletos craniofacial y appendicular deben ser considerado al orquestrar las estrategias craniofacial de la ingeniera del tejido fino (39). El esqueleto appendicular se deriva del mesoderm y del hueso formas va el tion endochondral del ossifica-. Por otra parte, el esqueleto craneal se deriva a partir de la cresta de los nervios craneal y el mesoderm paraxial y sus huesos son formado va la osificacin intramembranous y endochondral (39, 223). Dado los diversos procesos de desarrollo y la meta del desarrollo de recapitulacin en la ingeniera del tejido fino, es razonable sugerir esa ingeniera de los huesos craniofacial pudieron hacer necesario los acercamientos diferentes de sos usados para dirigir huesos largos. Esta nocin es apoyada por diferencias en respuesta del osteoblast a seales mecnicas y moleculares, dependiendo del origen del osteoblast (39, 224 226). La accesibilidad del ambiente y de la capacidad orales de crear los modelos invasores de tejidos finos hbridos rinden como mnimo tejidos finos orales las plataformas convenientes para el tejido fino de prueba dirigieron los prototipos (39, 227, 228). En este respeto, la ingeniera oral y craniofacial del tejido fino puede tener impacto doble que extiende ms all de la odontologa. Primero, avances hechos inicialmente en odontologa debido a relativamente los modelos quirrgicos simples se pueden traducir a otros sistemas del rgano. En segundo lugar, las tecnologas que el developed fuera de la odontologa pueden ser probadas en modelos orales. Por ejemplo, uno de usado lo ms con frecuencia posible defendiendo las herramientas para el tejido fino del hueso la ingeniera es el modelo calvarial del defecto del tamao crtico (229). Como segundo ejemplo, los sistemas hbridos del tejido fino del dontium del perio-, TMJ, sutura craneal y tejidos finos mineralizados del diente puede proporcionar la penetracin en cmo disear consistir en compuesto el tejido fino tipos mltiples de la clula (190). Como un tercer ejemplo, oral y craniofacial- deriv las clulas de vstago de la pulpa dental, el PDL y las suturas craneales tienen utilidad en usos no-dentales y no craniofacial (77). El impacto de la sinergia bidireccional entre los tejidos finos orales de la ingeniera y los tejidos finos de la ingeniera a otra parte en el cuerpo son que oral y craniofacial la ingeniera del tejido fino es un componente integral del campo ms grande de la ingeniera del tejido fino y no debe ser visto como dental investigadores que solucionan problemas dentales en el aislamiento .