APUNTES DE PATOLOGA CLINICA INDICE Definicin................................................................................................................ Aspectos de la enfermedad que forman el ncleo de la patologa......................... Adaptaciones celulares........................................................................................... Agentes etiolgicos.................................................................................................

Lesin celular reversible......................................................................................... Esteatosis .............................................................................................................. Lesin celular irreversible....................................................................................... Alteraciones hemodinmicas.................................................................................. Alteraciones de la sangre....................................................................................... Trastornos vasculares ........................................................................................... Trombosis.............................................................................................................. Embolia................................................................................................................... Coagulacin intravascular diseminada................................................................... Patologa vascular.................................................................................................. Arteriosclerosis....................................................................................................... Arterosclerosis........................................................................................................ Arteriolosclerosis.................................................................................................... Esclerosis de Mnckeberg..................................................................................... Hematopoyesis....................................................................................................... Regulacin de la hematopoyesis............................................................................ Maduracin de las clulas hematopoyeticas.......................................................... Serie eritroctica normal.......................................................................................... Caractersticas morfolgicas de las clulas de la serie eritroctica normal............. Hgado.................................................................................................................... Pruebas de laboratorio del funcionamiento del hgado.......................................... Metabolismo de la bilirrubina ................................................................................ Pruebas tiles en casos especiales........................................................................ PATOLOGIA Definicin: Estudio de la enfermedad. Pathos: enfermedad o sufrimiento.

Enfermedad: Es la variacin anormal en la estructura y/o funcin de cualquier parte del organismo. Conjunto de alteraciones morfolgico-estructurales o funcionales producidas en un organismo. La Patologa la podemos definir la ciencia que se ocupa de las consecuencias estructurales y/o funcionales de los estmulos nocivos en las clulas, tejidos, rganos y finalmente las consecuencias en el organismo. Patologa Molecular ! Patologa Sistmica (nivel celular) (nivel rganos y tejidos). La patologa se auxilia de numerosas especialidades: Citologa e Histologa: con lo que se examinan los cambios estructurales en los tejidos enfermos. Se examinan mediante inspeccin a simple vista (caractersticas macroscpicas) y/o mediante microscopia de luz y electrnica de cortes histolgicos. Qumica Clnica: en donde los trastornos metablicos de la enfermedad se investiga por el examen de diversos compuestos normales y anormales en la sangre, orina, etc. Microbiologa: en donde los lquidos corporales, mucosas, tejidos extrados, etc., se examinan por medio de tcnicas microscpicas, de cultivo y serolgicas para identificar los microorganismos causantes de la enfermedad. Hematologa: investigacin de anormalidades presentes en las clulas de la sangre y de sus precursores en el tejido hematopoytico y de la hemostasia incluido el mecanismo de coagulacin. Gentica Clnica: en donde se investigan las anormalidades cromosmicas heredadas de las clulas germinales o las adquiridas en las clulas somticas, utilizando la Biologa Molecular para su investigacin. Existen cuatro aspectos de la enfermedad que forman el ncleo de la patologa. Etiologa (causa). Patogenia (mecanismo del desarrollo). Cambios morfolgicos (alteraciones estructurales que se produce en las clulas y rganos). Alteraciones funcionales y su significacin clnica (las consecuencias funcionales de los cambios morfolgicos). Etiologa; es lo que va a causar la enfermedad. Patogenia; se refiere a la secuencia de acontecimientos como respuesta de las clulas y tejidos o de todo el organismo ante el agente causal (desde el estmulo inicial hasta la ltima expresin de las manifestaciones de la enfermedad). Cambios morfolgicos; las alteraciones estructurales que son caractersticas de una enfermedad o diagnsticos de un proceso etiolgico. Alteraciones funcionales y su significacin clnica; la naturaleza de los cambios morfolgicos y su distribucin en los distintos rganos y tejidos influyen sobre la funcin normal y determinan las caractersticas clnicas (signos y sntomas), curso y pronstico de la enfermedad. La clula normal est limitada a un estrecho rango de funcin y estructura, lo cual se debe a:

Su programa gentico de diferenciacin y especializacin. Por las limitaciones impuestas en las clulas que la rodean. Por la disponibilidad de sustratos metablicos. Y, por las capacidades limitadas de sus vas metablicas primarias y alternativas.

Se dice que la clula est en un estado homeosttico (de equilibrio), que la capacita para contender con las demandas fisiolgicas normales. Los estmulos fisiolgicos y algunos estmulos patolgicos, pueden dar lugar a ciertos nmeros de adaptaciones celulares (modulando su medio externo e interno) alcanzando un nuevo equilibrio que preserva la viabilidad de la clula. Adaptaciones celulares

Atrofia: disminucin en el volumen celular, por lo tanto disminuye el volumen del rgano. Hipertrfia: aumento en el volumen celular, por lo tanto aumento del tamao del rgano. Hiperplasia: aumento en el nmero y volumen de las clulas, por lo tanto aumento del tamao del rgano. Metaplasia: cambio de una clula madura (especializada) por otro tipo de clula madura (especializada).

Por ejemplo los msculos de los (as) fisicoculturistas que levantan pesas, sufren hipertrfia. El incremento de la masa muscular refleja el aumento de tamao de las fibras musculares individuales. De sta forma la sobrecarga es compartida por una mayor masa de componentes celulares y cada fibra individual es aliviada del excesivo trabajo, y preservada de resultar lesionada. La clula muscular agrandada alcanza un nuevo equilibrio que le permite sobrevivir a un nivel superior de actividad metablica. sta respuesta adaptiva se denomina hipertrfia. Por el contrario, la atrfia es la disminucin del tamao y funcin celular. Si se sobrepasa el lmite de la capacidad adaptiva o si no es posible la respuesta adaptiva, se produce una serie de acontecimientos denominados genricamente lesin celular. La lesin celular puede ser reversible hasta cierto punto, pero si el estmulo persiste o es lo bastante intenso desde el principio la clula llega a un punto de retorno producindose una lesin celular irreversible y muerte celular. Por ejemplo; si se interrumpe la irrigacin de un segmento del corazn durante 10 a 15 minutos y se restablece posteriormente las clulas miocrdicas sufren una lesin pero pueden recuperar su funcin normal. Sin embargo, si no se restablece el flujo hasta una hora despus las fibras miocrdicas mueren. Por consiguiente la adaptacin, lesin reversible y muerte celular, deben ser considerados estados de una serie continua de progresiva alteracin de la funcin y estructura normal de las clulas. Hipoxia (falta de oxgeno); es una causa extremadamente importante y frecuente de lesin y muerte celular, afectando a la respiracin oxidativa aerobia. La causa ms frecuente de hipoxia es la Isquemia (falta de riego sanguneo) que se produce cuando existe un obstculo al flujo arterial, ya sea por arterioesclerosis o trombos. Otra causa es la inadecuada oxigenacin de la sangre, debida a insuficiencia cardiorrespiratoria. La prdida de la capacidad de transporte de oxgeno por la sangre, como ocurre en la anemia o en la intoxicacin por monxido de carbono (en lo que se produce una monoxihemoglobina estable que bloquea el transporte de oxgeno) es una causa de falta de oxgeno. Segn la gravedad de la hipoxia, las clulas pueden adaptarse, sufrir lesiones o morir. Por ejemplo; si se reduce la luz de la arteria femoral, las clulas musculares del miembro inferior disminuye de tamao (atrfia). Esta reduccin de la masa celular logra un equilibrio entre las necesidades metablicas y la disponibilidad de oxgeno. La hipoxia ms intensa da lugar a lesin (reversible) y muerte celular. AGENTES ETIOLGICOS (NOXA, ESTIMULOS) Fsicos Qumicos (y frmacos) Genticos

Exgenos Biolgicos Endgenos Nutricin Inmunolgicos Agentes Fsicos: comprende traumatismos mecnicos, temperaturas extremas (quemaduras, congelacin), cambios bruscos de la presin atmosfrica (N2), radiaciones (ej. U.V.), elctricos. Agentes Qumicos y Frmacos: las sustancias simples como la glucosa y el cloruro de sodio en concentraciones hipertnicas pueden producir lesin celular por alteracin de la homeostasis hidroelctrica. Incluso el oxgeno es muy txico a concentraciones altas. Otras sustancias como son los contaminantes ambientales como el Pb, CO, asbesto, insecticidas, herbicidas, riegos industriales y laborales, el alcohol y narcticos pueden causar lesiones reversibles. Cantidades mnimas de agentes txicos como el arsnico, cianuro, sales de mercurio, pueden destruir un nmero suficiente de clulas en unos cuantos minutos u horas, produciendo la muerte. Agentes Biolgicos (infecciosos): bacterias, virus, hongos, parsitos o productos de stos (exotoxinas). Desequilibrio Nutricional: los dficit de protenas, caloras y vitaminas especficas pueden llegar a causar muerte celular. El exceso de algunos alimentos tambin pueden causar lesin celular, como es el exceso de lpidos (grasas) predispone a la ateroesclerosis y a la obesidad. Defectos Genticos: estas pueden ser a nivel molecular que por la falta de una enzima se produce dao en un gen, causando dao celular (generalmente a nivel de ADN). Alteraciones en la codificacin de la hemoglobina, responsables de la aparicin de Hb-S, en la anemia de clulas falciformes. Pueden causar sndromes cuando existen varias alteraciones genticas (falta de varias enzimas) causando defectos macroscopicamente visibles como el Sndrome de Down. Reacciones Inmunolgicas: generalmente las reacciones inmunolgicas salvan la vida, pero pueden producir dao e incluso la muerte (por ej. Fiebre Reumtica; a las reacciones anafilcticas a una protena extraa o a un frmaco). Mecanismos de Lesin Celular Cuando una noxa estimula a una clula, sta primeramente llega a la adaptacin (atrfia, hipertrfia, hiperplasia, metaplasia) porteriormente le sigue la lesin reversible (acumulacin de productos normales o anormales de su metabolismo).

Edema celular (acumulacin de agua). Esteatsis o metamorfosis grasa (acumulacin de grasa).

y cuando la noxa lleva a la clula a una lesin irreversible la clula muere (necrosis). Los mecanismos moleculares responsables de la produccin de la lesin celular son muy complejos ya que la lesin puede deberse a mltiples causas y probablemente no existe una va final comn en la muerte celular. Aunque no siempre es posible determinar el punto bioqumico especfico en que acta un agente lesivo, existen cuatro sistemas intracelulares (biolgicos) especialmente vulnerables: El mantenimiento de la integridad de la membrana celular. Del cual depende la homeostasis osmtica de la clula y sus organelos. La respiracin aerbica. En las mitocondrias que implica la fosforilacin oxidativa y la produccin de ATP. La sntesis de protenas. Enzimticos y estructurales.

 La preservacin de la integridad del aparato gentico de la clula. Nota: La lesin isqumica e hipxica son la causa ms comn de lesiones celulares en el organismo. Lesin Celular Reversible El primer punto de ataque de la hipoxia es la respiracin aerobia de la clula, es decir, la fosforilacin oxidativa por las mitocondrias. A medida que disminuye la tensin de oxgeno dentro de las clulas, se produce una disminucin de la fosforilacin oxidativa y disminuye o cesa la generacin de ATP (adenosina trifosfato). Esta prdida de ATP (fuente de energa) tiene amplios efectos sobre muchos sistemas de la clula. (fig. 1.3 pag. 5 ; Robbins). Una de las manifestaciones ms precoses y frecuentes de la lesin isqumica es la hinchazn celular aguda (edema celular) causada por una alteracin, en la regulacin del volumen de la membrana plasmtica (funcin de permeabilidad y transporte activo). La disminucin de ATP (y ATPasa) hace que el Na+ se acumule en el interior de la clula (por lo tanto Cl-) difundindose K+ al exterior. Esta ganancia neta de solutos se acompaa de un aumento isoosmtico de agua y por consiguiente la hinchazn de la clula. El movimiento de lquidos e iones hacia el interior de la clula se asocia a una dilatacin precoz del retculo endoplsmico. Un segundo mecanismo de hinchazn celular es el incremento de la presin osmtica intracelular, generada por la acumulacin de metabolitos como fosfatos inorgnicos, lactato y nuclesidos purnicos. La disminucin de ATP, por la falta de oxgeno, y el incremento de AMP (adenosina monofosfato) estimula la actividad de la gluclisis anaerobia dirigida para mantener la fuente de energa celular generando ATP a partir de glucgeno. La gluclisis produce acumulacin de cido lctico y fosfatos inorgnicos (procedentes de la hidrlisis de steres de fosfatos). Esto reduce le pH intracelular, lo que produce una precoz contraccin de la cromatina nuclear; los lisosomas tambin son muy sensibles a la acidez. Si la hipoxia continua se produce otras alteraciones que reflejan el incremento de la permeabilidad de la membrana y disminucin de la funcin mitocondrial. En la superficie celular se pueden formar vesculas. (lquidos de mielina; ver pag. 5, Patol. Estructural y funcional/Robbins). Esteatosis La esteatosis se refiere a la acumulacin anormal de grasa en el interior de las clulas parenquimatosas. La aparicin de vacuolas de grasa en las clulas, sean pequeas o grandes significa un incremento absoluto de los lpidos intracelulares. Aunque por s misma la esteatosis es un indicador de lesin no letal, a veces es el precursor de la muerte celular. La esteatosis es frecuente en el hgado, ya que es el principal rgano del metabolismo de las grasas, pero tambin pueden ocurrir en el corazn, msculo, rin y otros rganos. Patogenia de la Esteatosis Heptica En circunstancias normales, los lpidos son transportados al hgado desde el tejido adiposo y la dieta. Desde el tejido adiposo los lpidos son liberados y transportados slo en forma de cidos grasos libres. Estos entran a la clula heptica y en su mayor parte son esterificados a triglicridos. Algunos se convierten en colesterol, incorporndose a los fosfolpidos u oxidados en las mitocondrias a cuerpos cetnicos. Algunos cidos grasos se sintetizan a partir del acetato dentro del propio hgado. Para ser segregados por el hgado, los triglicridos intracelulares deben unirse a molculas apoproteicas especficas (apoprotenas) denominadas protenas aceptadoras de lpidos formando Lipoprotenas.

La excesiva acumulacin de triglicridos dentro de las clulas hepticas pueden ser consecuencia de un defecto en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entrada de los cidos grasos hasta la salida de las lipoprotenas. (fig. 1.23; pg. 21 Robbins). Entrada al hgado de una excesiva cantidad de cidos grasos. Por ejemplo; en el ayuno, se movilizan las grasas del tejido adiposo y pasan al hgado mayores cantidades de cidos grasos, con lo que se sintetizan triglicridos. Los corticosteroides tambin movilizan las grasas del tejido adiposo. Aumento de la sntesis de cidos grasos. Disminucin de la oxidacin de los cidos grasos. Los factores 2 y 3 dan lugar a un incremento de la esterificacin de los cidos grasos a triglicridos. Aumento de la esterificacin de cidos grasos a triglicridos. Debido a un aumento de -glicerofosfato (principal hidrato de carbono en dicha esterificacin). Disminucin de la sntesis proteica (apoprotenas). Las cuales son necesarias para la conversin de los triglicridos en lipoprotenas para poder ser segregados. Nota: Este mecanismo es la causa de la acumulacin de lpidos en la intoxicacin por CCl4, fosforo y en la mal nutricin. Alteracin de la secrecin heptica de las lipoprotenas. Este mecanismo parece ser que es inducido por el cido ortico. El alcohol es la causa ms frecuente de esteatosis heptica. Acta como una hepatotoxina que altera la funcin mitocondrial y microsomal. En la patognesis del hgado graso inducido por el alcohol estan implicados: El incremento de la sntesis de cidos grasos libres. La disminucin de la utilizacin de triglicridos. La disminucin de la oxidacin de los cidos grasos. El bloqueo en la excrecin de las liprotenas. El aumento de la liplisis lo que aumenta la produccin y captacin de cidos grasos libres. Otras causas de esteatosis heptica son:

Mal nutricin proteica. Diabetes Mellitus. Obesidad. Hepatotoxinas. Ciertas enfermedades crnicas.

(fig. 1.5 ; pag. 6 Robbins). Lesin celular irreversible Si persiste la isquemia le sigue una lesin irreversible. No existe una explicacin bioqumica aceptada universalmente para la transicin entre la lesin reversible y la lesin irreversible (punto sin retorno). Sin embargo, la lesin irreversible se asocia con una variedad de cambios morfolgicos y funcionales como son:

Intensa vacuolizacin de las mitocondrias (incluyendo crestas). Intensas alteraciones de las membranas celulares.

Hinchazn de los lisosomas. Separacin de los ribosomas del retculo endoplsmico. Entrada masiva de Ca++ en la clula.

Las lesiones irreversibles por dao celular se caracterizan por cambios estructurales y funcionales. Su importancia radica en que una vez iniciado el proceso, an cuando la noxa ha cesado, el organelo afectado pierde definitivamente toda alternativa de reestablecimiento. As el dao inducido y la respuesta celular son de tal intensidad que el punto crtico de reversibilidad se rebasa y origina muerte de las clulas y/o tejido vivo. Cuando existe muerte celular se produce una continua prdida de protenas, coenzimas esenciales, RNA, esto debido a la hiperpermeabilidad de las membranas. Las clulas pueden tambin perder metabolitos esenciales vitales para la reconstitucin de ATP, disminuyendo as an ms los fosfatos de alta energa. Durante la gluclisis (para la produccin de ATP a partir de glucgeno por anaerobiosis) disminuye el pH, por acumulacin de lactato y la degradacin de steres de fosfatos, lo que da lugar a la picnosis (condensacin de la cromatina por desnaturalizacin de las protenas) y a la lesin de la membrana de los lisosomas, seguida de la salida de sus enzimas hacia el citoplasma (ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas, catepsinas, hidrolasas cidas). La activacin de stas enzimas, en medios cidos, conduce a la digestin enzimtica de los componentes celulares, lo que se manifiesta por los cambios nucleares y la autlisis. Tras la muerte celular los componentes celulares se degradan progresivamente y se produce un amplio escape de enzimas al espacio extracelular (TGP, TGO, LDH, CK, CK-MB, etc.) y por el contrario entrada de macromolculas desde el espacio intersticial hacia el interior de la clula muerta. Esta salida de enzimas e isoenzimas hacia el plasma, proporciona parmetros clnicos importantes de la muerte celular. ALTERACIONES HEMODINMICAS Todas las clulas y tejidos del organismo dependen necesariamente de que su ambiente hdrico sea normal y de que su aporte sanguneo sea adecuado. Cualquiera de estos sistemas (o ambos) puede ser (estar) alterado en una amplia gama de procesos clnicos y, por lo tanto, los desequilibrios hdricos (edema o deshidratacin) y los trastornos hemodinmicos (hemorragia, trombosis, embolia e infarto) no solo son frecuentes sino que tambin pueden ser mortales. El infarto al miocardio constituye la causa ms predominante de muerte en pases industrializados. El edema cerebral y pulmonar y la embolia pulmonar, tambin constituyen causas importantes de muerte. Las hemorragias graves son causa frecuente de morbilidad y mortalidad. Edema Acumulo de un exceso de lquido en el espacio tisular intercelular (intersticial) o en las cavidades del organismo. El edema puede ser:

Localizado. Generalizado (anasarca). Inflamatorio (exudado).

Orgenes: Hemodinmico (transudado). Linfedema (linfa): trastorno (obstruccin) de tejido linftico. El edema localizado: se puede producir en el caso de una obstruccin del flujo seroso (producindose la inflamacin o hinchazn de una pierna por ejemplo). Tambin puede ser causado por un proceso infeccioso (como los abscesos causados por Staphylococcus aureus). Edema generalizado: es de carcter sistmico como en el caso de insuficiencia cardiaca o de sndrome nefrtico (que se caracteriza por una intensa proteinuria secundaria a la permeabilidad glomerular anmala). Cuando el edema es intenso y generalizado de tal forma que provoca hinchazn difusa de todos los tejidos y rganos de la economa, especialmente a nivel del tejido subcutneo, se denomina Anasarca.

Exudado: lquido inflamatorio extravascular rico en protenas, detritus celulares y leucocitos. Se trata de un acumulo de lquido que se encuentran rico en restos celulares, leucocitos, restos protenicos y por lo general presenta una >1.020. Se debe a un incremento en la permeabilidad endotelial con la salida de protenas plasmticas (principalmente albmina). Se presenta por infecciones pigenes, TB, etc. (de origen inflamatorio). Trasudado: en el lquido de edema de origen no inflamatorio y est relacionado con los casos de insuficiencia cardiaca y nefropatas por lo general no hay (es pobre) protenas, ni leucocitos, con una "1.012. nicamente es el acumulo de lquidos. El trastorno hemodinmico (trasudado) se presenta cuando se altera la Ley de Starling que es el equilibrio normal de los lquidos (intravascular y extravascular). Se mantiene por la accin de dos grupos de fuerzas opuestas, los que hacen que el lquido tienda a salir de la circulacin son la presin osmtica del lquido intersticial y la presin hidrosttica intravascular; los que hacen que el lquido pase a la circulacin son la presin osmtica de las protenas plasmticas (principalmente albmina) (presin coloidosmtica) y la presin hidrosttica tisular. Por lo tanto el equilibrio entre estas fuerzas es tal que en los capilares musculares perifricos existe un movimiento neto de lquidos hacia fuera, pero ste lquido es drenado a los linfticos, por lo que no se produce edema. Los factores que aumentan la presin hidrosttica intravascular o disminuye la presin coloidosmtica intravascular dan lugar al aumento de la salida del lquido desde los capilares, con el consiguiente trastorno hemodinmico el edema. Nota: en la lesin (por falta de la Angiotecina, que regula las sales) por prdida de protenas (principalmente albumina) (o sea la proteinuria) se produce el Edema generalizado (Anasarca). Linfedema (edema por obstruccin linftica): la interferencia con el drenaje linftico constituye una causa obvia de expansin volumen de lquido intersticial. Este tipo de edema se localiza en una regin linftica concreta (ejm. Axilar o inguinal). Aunque el revestimiento endotelial normal es relativamente impermeable al paso de las protenas, en el intercambio normal de lquido entre los compartimientos vascular e intersticial escapa una pequea cantidad de albmina hacia el espacio intersticial. Por lo tanto, en los casos de obstruccin linftica no se puede drenar la pequea cantidad de lquido que sale de los capilares, ni tampoco la pequea cantidad de protenas del lquido intersticial, disminuyendo de sta forma la presin osmtica efectiva neta de la sangre. A este mecanismo de aparicin del edema por obstruccin linftica se denomina linfedema. Un ej. Tpico, es el edema que se produce en la extremidad superior tras la Mastectoma (por cncer en mama) radical con extirpacin de los ganglios linfticos axilares, o tambin por radiacin axilar. Otro ejemplo es la infeccin crnica por la filaria Wuchereria bancrofti (parsito) que produce bloques linfticos inguinal produciendo el edema conocido como Elefantiasis que es un engrosamiento epidrmico, edema masivo de genitales externos y piernas. ALTERACIONES DE LA SANGRE (HEMODINAMICOS) A TRASTORNOS VASCULARES. Hiperemia y congestin; estos trminos se refieren al incremento del volumen de sangre en un tejido o zona afectada. Hiperemia (hiperemia activa); se produce cuando la dilatacin aterial y arteriolar dan lugar a un incremento del flujo sanguneo (aumento del volumen sanguneo) hacia los lechos capilares, con apertura de los capilares inactivos. Se produce un enrojecimiento de la zona afectada. La dilatacin arterial y arteriolar es producida por:

Mecanismos neurognicos. Liberacin de sustancias vasoactivas (histamina, serotonina, etc.)

La hiperemia activa de la piel se produce cuando se debe eliminar un exceso de calor, como ocurre tras la realizacin de ejercicio muscular y en los cuadros febriles. El sonrojo constituye otro ejemplo inducido por mecanismos neurgenos. Congestin (hiperemia pasiva); esta se produce por alteracin del drenaje venoso.

Durante la congestin, se produce una coloracin azul-rojiza en las zonas afectadas, a medida que se acumula la sangre venosa. Este tinte azulado se debe (o acenta) cuando se produce un incremento de la Hb desoxigenada en la sangre cianosis. La congestin se puede producir como un fenmeno sistmico en la insuficiencia cardiaca congestiva, cuando se descompensan ambos ventrculos; puede afectar nicamente al circuito pulmonar en los casos de insuficiencia ventricular izquierda, o a todo el organismo respetando los pulmones, en los casos de descompensacin ventricular derecha. Tambin aparece como un proceso localizado, en los casos en los que se produce una obstruccin del retorno venoso en una extremidad (ej. Vrices). Nota: esto puede traer como consecuencia el rompimiento o destruccin de los tejidos ms superficiales (piel) (ej. lcera varicosa). Tambin puede afectar nicamente a la circulacin portal cuando existe hipertensin portal secundaria o cirrosis heptica. Nota: la congestin de los lechos capilares est muy en relacin con la aparicin de edema, de forma que a menudo aparecen simultneamente la congestin y el edema. Nota: estos trastornos (hiperemia y congestin) son bastantes frecuentes pero no son de gravedad. Otras alteraciones cardiovasculares (frecuentes). Hemorragia: la causa inmediata de la hemorragia es la ruptura de una zona cardiovascular. Cuando se acumula una cantidad significante de sangre en el interior de un tejido se denomina hematoma. El escorbuto, la plaquetopenia y el dficit de algunos factores de la coagulacin constituyen unas de las causas principales. Las hemorragias pueden ser externas o internas. Cuando la sangre se acumula en una cavidad puede recibir diversos nombres. Ejemplo; en trax (hemotrax), en miocardio y pericardio (hemopericardio), etc. Petequias, son pequeas hemorragias mltiples debido a la ruptura de capilares. Equimosis, pequeas hemorragias que se acumulan en los tejidos (cambiando de color; rojo (Hb); amarillo verdoso (bilirrubinas); cefesoso dorado (hemosiderina)). Prpura, son hemorragias que quedan en los tejidos generalmente, son ms grandes que las petequias y an ms abundantes en diferentes partes del cuerpo, y se debe a la falta de plaquetas (plaquetopenia). Otros trastornos vasculares de mayor gravedad. Trombosis; formacin de una masa coagulada (trombo) en el interior del sistema cardiovascular en vivo. El trombo se forma por un proceso complejo que implica: Interaccin de las paredes de vasos sanguneos (dao de las clulas endoteliales). Elementos formes de la sangre (plaquetas). Coagulantes plasmticos (factores de coagulacin). Nota: a diferencia del coagulo sanguneo, se produce por implicacin nicamente del sistema de coagulacin (cuando se pone sangre en un tubo de ensaye sin anticoagulante, cuando se secciona un vaso sanguneo (in vitro), acmulos extravasculares (hematoma) despus de la muerte (coagulacin postmorten)). Los trombos pueden ser:

Murales; cuando ocupan solo una parte de la luz del vaso. Oclusivos; cuando ocupan toda la luz del vaso.

Los trombos pueden: Disminuir u obstruir el flujo vascular, produciendo una lesin isqumica en los tejidos y rganos. Desprenderse o fragmentarse, dando lugar a mbolos. Nota: Embolo; es una masa slida, lquida o gaseosa transportada por el torrente sanguneo hasta un punto alejado de su origen o de su entrada en el sistema cardiovascular. La mayor parte de los mbolos proceden de los trombos. Trombognesis Existen tres mecanismos principales que disponen a la trombosis: Lesin endotelial. Alteracin del flujo sanguneo normal. Alteraciones de la sangre (hepercoagulabilidad). Lesin endotelial:
o o o o o o

Radiaciones. Agentes qumicos exgenos (derivados del tabaquismo). Agentes qumicos endgenos: hipercolesterolemia, homocistina. Toxinas bacterianas o endotoxinas. Lesiones inmunolgicas. Lesiones en el endocardio.

Alteraciones del flujo sanguneo normal:

Turbulencias (como por la bifurcacin): trombos arteriales y cardiacos. Estasis (estancamiento del flujo sanguneo): trombosis venosa. Deformacin del vaso sanguneo (aterosclerosis).

Hipercoagulabilidad de la sangre:

Tabaquismo. Dficit de antitrombina III, de protena C. Sndrome nefrtico. Postraumatismo, posquemadura. Cncer diseminado. Disminucin de fibrinolisinas.

Clnica de la trombosis. Una vez formado el trombo puede dar lugar a: Obstruccin: arterias_venas. Origen de mbolos: (90%).

Tanto la obstruccin como los mbolos darn lugar a una Isquemia, y esta isquemia puede dar lugar a un infarto. Infarto: es una zona localizada de necrosis isqumica que se produce en un rgano o tejido, cuya causa ms frecuente es la interrupcin sbita del aporte de sangre arterial, aunque ocasionalmente la causa se debe a la interrupcin del drenaje venoso. Tipos de infarto: en base a su coloracin, existen: Infarto blanco o anmico. Infarto rojo o hemorrgico. Los infartos blancos aparecen: Cuando la oclusin es arterial. Se produce en tejidos slidos (corazn, bazo y rion). Cuando es ocluido (por un mbolo) una arteria, de un rgano slido, la sangre que se acumula aumenta la presin de tal manera que se produce una hemorragia, pero sta, debido a lo slido del rgano, no se infiltra o es mnima. Los infartos rojos aparecen habitualmente. Cuando la oclusin es venosa (aunque tambin puede ser arterial). En los tejidos blandos o laxos (pulmn, intestino, cerebro, etc.). En rganos de doble circulacin. En tejidos previamente congestivos. Cuando la oclusin se lleva a cabo en una vena esta puede llegar a romperse y producirse la hemorragia filtrndose por todo el rgano laxo. Evolucin del trombo. Cuando un paciente sobrevive a los efectos isqumicos inmediatos del trombo recin formado, ste (trombo) puede evolucionar de diferentes formas: Fragmentarse: dando ligar a mbolos. Fibrinlisis: resolvindose el problema. Organizacin: recanalizndose e incorporndose a la pared. Casi desde el inicio de la formacin del trombo, los leucocitos y plaquetas atrapados, empiezan a modificar el trombo, iniciando el proceso de organizacin. Los neutrfilos y los macrfagos (principalmente), fagocitan fragmentos de fibrina y restos celulares, adems, las enzimas proteolticas que derivan de los leucocitos y de clulas endoteliales, comienzan a digerir el cogulo. De forma simultnea, se produce una proliferacin de fibroblastos, formndose un tejido fibrtico y por efecto de la colgena, el trombo se contrae, formndose agujeros que al unirse con clulas endoteliales forman capilares en el interior del trombo, esto da lugar a que se formen canales (canalizacin del trombo), a travs de los cuales se reestablece (en parte) el flujo sanguneo permitiendo que el paciente sobreviva debido a que el tejido fibroso se contrae, el trombo llega a quedar virtualmente incorporado a la pared vascular en forma de protuberancia o engrosamiento fibroso. Embolia; obstruccin brusca del flujo sanguneo principalmente en una arteria, por un cuerpo arrastrado por la corriente. Virtualmente un 90% de los mbolos se producen a partir de trombos (tromboembolismo). Otras formas de mbolos son fragmentos de hueso o de medula sea, restos ateromatosos procedentes de placas de aterosclerosis fragmentados, gotas de grasa, fragmentos de tumor, burbujas de aire o

nitrgeno y otros cuerpos extraos. Los mbolos quedan alojados en vasos pequeos que no permiten su paso, producindose una oclusin parcial o total del vaso. Dependiendo de un lugar de origen, los mbolos pueden ir a parar a cualquier punto del sistema cardiovascular y, por lo tanto, se pueden clasificar en base al circuito sanguneo donde quedan alojados en la circulacin pulmonar o la sistmica, causando efectos clnicos diferentes. Embolia pulmonar: se produce cuando el mbolo oclusiona la arteria pulmonar. Generalmente originan a partir de trombos situados (originados) en las venas de mayor calibre de la parte inferior de las piernas (femoral, iliaca, poplitea). Embolia sistmica: se produce por mbolos que se mueven a travs de la circulacin arterial. La mayor parte de estos mbolos se produce a partir de trombos situados en el interior del corazn (con mayor frecuencia en el ventrculo izquierdo) y como consecuencia de un infarto al miocardio. Los principales puntos de alojamiento de los mbolos sistmicos son las extremidades inferiores, cerebro, viseras y miembros superiores. El tamao del mbolo y la zona de alojamiento del mismo en los vasos sistmicos constituyen los determinantes de su significacin clnica. Por ejemplo, la oclusin embolica de la arteria femoral tiene carcter catastrfico debido a que provoca infarto (gangrega) de la extremidad inferior (no necesariamente mortal). Otros tipos de embolias (segn el origen del mbolo).

Embolia gaseosa: por aumento de la presin atmosfrica (N2) (enfermedad de los busos. Embolia grasa: el origen del mbolo puede ser la ruptura de un hueso con la consiguiente salida de la parte amarilla del hueso (grasa). Embolia de lquido amnitico (perfusin): al momento del parte puede ser absorbido lquido amnitico (clulas del producto produce el mbolo). Embolia por mbolos de clulas malignas: se produce por la metstasis de un cncer, que se disemina por va sangunea o linftica, al llegar stas clulas a un vaso sanguneo puede actuar como mbolo.

Coagulacin Intravascular Diseminada (CID). Existen trastornos, como las dificultades obsttricas (por anticonceptivos) y el cncer avanzado que puede complicarse con la aparicin sbita e insidiosa de innumerables trombos de fibrina en la microcirculacin. Nota: las embolias y el CID se tratan con sustancias antitrombticas, tambin la persona debe estar en movimiento (para evitar que se produzca una trombosis). PATOLOGA VASCULAR Las arterias se dividen en 3 categoras segn su tamao y algunas caractersticas histolgicas: Arterias de gran calibre o elsticas (aorta) Arterias de mediano calibre o musculares (arterias de distribucin) Arterias de pequeo calibre (habitualmente con dimetro menor de 2 mm, que se encuentran en su mayor parte en el interior de tejidos y rganos. Todas las arterias se caracterizan por poseer 3 capas o tnicas, que se distinguen claramente en los vasos de mayor calibre:

Intima Media Adventicia

En general la tnica ntima est formada por el revestimiento de clulas endoteliales y el tejido conjuntivo subendotelial subyacente (constituido por colgeno, proteoglicano, eslastina y otras glicoprotenas de la matriz intercelular). La tnica media o capa muscular es rica en tejido elstico. Estas fibras se disponen en capas bastante compactas separadas por capas alternernas de clulas musculares lisas La tnica adventicia es una capa poco definida de tejido conjuntivo de envoltura, por el que se distribuyen las fibras elsticas y nerviosas y pequeos vasos nutricios de pared delgada (vasa vasorum) Nota: existen algunas diferencias entre los tres tipos de arterias. En general todas las enfermedades vasculares son importantes debido a que pueden: Debilitar la pared vascular y producir dilatacin o ruptura Reducir la luz vascular y producir isquemia Lesionar el revestimiento endotelial y producir trombosis intravascular ARTERIOSCLEROSIS Significa concretamente un grupo de procesos patolgicos que tienen en comn un engrosamiento y prdida de elasticidad de las paredes arteriales En la arteriosclerosis se incluyen 3 variantes morfolgicas distintas:

Aterosclerosis (caracterizado por formacin de ateroma). Esclerosis de la tnica media (calcificado) de Mnckeberg. Arteriolosclerosis.

Aterosclerosis. En una enfermedad de arterias musculares de calibre grande y mediano (coronarias, arterias de extremidades inferiores) y de arterias elsticas (aorta e iliacas). Puede afectar a cualquiera de estas arterias pero principalmente aorta, coronarias y cerebrales por lo que los infartos de miocardio y cerebrales son las 2 consecuencias principales de la enfermedad. La lesin bsica, el ateroma o placa fibroadiposa, es una placa focal elevada en la ntima con un ncleo lipdico (formado fundamentalmente por colesterol, formando complejos con protenas y steres de colesterol) y una cubierta fibrosa. Los ateromas comprometen el flujo de sangre arterial y debilitan las arterias afectadas. Nota: la aterosclerosis es una enfermedad lentamente progresiva (asociada con grasa) por lo que comienza en la infancia pero no se manifiesta hasta la madurez o posteriormente, cuando las lesiones arteriales producen manifestaciones clnicas por lesin orgnico. Factores de riesgo: de los diversos factores de riesgo (edad, sexo y predisposicin familiar), existen cuatro que se consideran de importancia capital:

Hiperlipidemia. Hipertensin. Tabaquismo. Diabetes.

Arteriolosclerosis.

Incluye dos entidades: A. Hialina y A. Hiperplsica, ambas estn claramente relacionadas con el aumento de la tensin arterial; tambin puede haber otras causas. Arteriolosclerosis Hialina: la lesin vascular consiste en un engrosamiento hialino, rosado homogneo, de las paredes de las arteriolas con prdida de los detalles estructurales subyacentes y reduccin del calibre del vaso. El estrechamiento de la luz arteriolar compromete el riesgo de los rganos afectados (riones, etc.). Por tanto esta arteriolosclerosis es una caracterstica morfolgica principal de la nefrosclerosis benigna en la que el estrechamiento arteriolar produce una isquemia renal difusa y una contraccin simtrica de los riones. Las lesiones son consecuencia de la infiltracin de componentes plasmticos a travs del endotelio vascular y de un aumento de la produccin de matriz extracelular por las clulas musculares lisas (la hipertensin y diabetes aumentan la lesin endotelial). Arteriolosclerosis hiperplsica: est relacionada generalmente con elevaciones ms agudas e intensas de la tensin arterial, histolgicamente se observa un engrosamiento laminado, concentrica, como en capas de cebolla, de las paredes de las arteriolas con reduccin progresiva de la luz. Pueden afectarse las arteriolas de todos los tejidos del organismo, siendo las localizaciones preferentes las arteriolas del rin, grasa periadrenal, vescula biliar y peripancreticas e intestinales. Esclerosis de Mnckeberg (esclerosis calcificada de la media). Se caracteriza por calcificaciones anulares en la media de las arterias musculares de mediano y pequeo calibre. Puede ocurrir simultneamente con la aterosclerosis en el mismo individuo o incluso en el mismo vaso; los dos procesos son completamente diferentes anatmica, clnica y en teora etiolgicamente (en sta esclerosis no se conocen las causas y patogenia). Los vasos afectados con mayor gravedad son las arterias femorales, tibiales, radiales y cubitales y los del aparato genital en ambos sexos. Es rara antes de los 50 aos. HEMATOPOYESIS GENERALIDADES El vulo fecundado o cigoto es una clula totipotencial lo que significa que es capaz de diferenciarse hacia cualquier clula del organismo aunque ella misma no manifieste ninguna de las caractersticas morfolgicas, bioqumicas o funcionales de las clulas maduras o diferenciadas a las que da origen el cigoto, por lo tanto es una clula indiferenciada y a la vez totipotencial. Durante las primeras divisiones celulares, posiblemente hasta la etapa de la octava clulas, cada clula conserva an toda su potencialidad, de hecho, si por algn fenmeno anormal se separan en sta etapa, cada uno es capaz de dar origen a un individuo completo, siendo esto el origen de los gemelos idnticos. A medida que se desarrolla el embrin, las clulas empiezan a mostrar caractersticas morfolgicas diferentes, (se empiezan a diferenciar),disponindose primero en dos capaz, una externa el ectodermo y una interna el endodermo y agregndose una tercera posteriormente, situada entre ambas, el mesodermo. Las clulas ectodrmicas pueden dar origen diferencindose gradualmente a varios tipos de clulas cutneas y del SNC y SNP; pero ya no pueden diferenciarse hacia otros tejidos, aunque todava son clulas pruripotenciales o multipotenciales, ya no son totipotenciales. De la misma manera las clulas endodrmicas son capaces de diferenciarse hacia hgado, pncreas y diversos tejidos del tubo digestivo y del aparato respiratorio, sin embargo no pueden dar origen a clulas nerviosas o cutneas; tambin son clulas pluripotenciales pero no totipotenciales. Hematopoyesis (Todas las clulas hematopoyticas derivan del Mesodermo). Las clulas mesodermicas pueden diferenciarse gradualmente hacia clulas del tejido conjuntivo como fibroblastos, osteoblastos y condroblastos, hacia clulas musculares, endoteliales o mesoteliales, y hacia clulas hematopoyticas.

La clula hematopoytica ms primitiva -llamada- Clula Tronco Hematopoytica o Clula Progenitora Hematopoytica (CTH o CPH), aunque con menor potencialidad que una clula mesodermica, pues ya no puede diferenciarse hacia otras clulas del tejido conectivo, musculares; sigue siendo una clula pluripotencial o multipotencial ene le sentido que puede dar origen a varias estirpes celulares; los eritrocitos, las plaquetas y los diferentes tipos de leucocitos. La hematopoyesis se inicia en el embrin -a los 19 das de desarrollo- a partir de Clulas Tronco Hematopoyticas derivadas del mesodermo del saco vitelino. En este primer momento la hematopoyesis se lleva a cabo en la luz de los vasos sanguneos formndose exclusivamente elementos de la serie roja que como en los vertebrados no mamferos, conservan su ncleo en la etapa madura. Las clulas tronco del saco vitelino pueden diferenciarse hacia otros elementos hematopoyticos cuando se exponen a los factores de crecimiento apropiados; sin embargo en el saco vitelino, no se encuentran granulocitos, posiblemente por la accin moduladora local de sustancias tales como el factor transformante de crecimiento beta (TGF-) = transforming grawth factor-beta que inhibe la maduracin granulocitica. Las clulas tronco del saco vitelino no son sensibles a la eritropoyetina, pero si requiere del factor de crecimiento de clulas tronco (Stem cell Factor; SCF), que se encuentra localmente presente para su proliferacin. A partir de la 6. Semana de gestacin, tambin se encuentran megacariocitos en el saco vitelino, adems de las clulas eritroides. Durante esta misma semana se inicia en el hgado la eritropoyesis,a partir de clulas tronco derivadas del saco vitelino que colonizan el hgado. El hgado es le principal productor de eritrocitos entre las semanas 9 a 24. a diferencia del saco vitelino, la eritropoyesis en el hgado es extravascular y las clulas maduras deben atravesar la pared de los sinosoides hepticos para entrar a circulacin. Alrededor de la 7. Semana ya son detectables en el hgado las clulas formadoras de brotes eritrocticos (CFBE) y las clulas formadoras de colonias eritrociticas (CFCE), que son precursores eritrociticos sensibles a la eritropoyetina; 3 semanas despus (10. Semana), en el hgado empieza a formar eritropyetina, en respuesta a la hipoxia. Alrededor de la 11. Semana se termina la hematopoyesis en el saco vitelino. Despus de la 11. Semana se observa eritropoyesis en la Mdula sea (M.O) y a partir de la 24. Semana este es el principal rgano de la hematopoyesis. La hematopoyesis medular tambin se origina de clulas tronco provenientes del saco vitelino. La granulopoyesis se inicia en el hgado alrededor de la 7. Semana de gestacin y en la mdula osea alrededor de la 11. Semana, siendo ms intensa en la mdula. En le 2. Trimestre de la gestacin ya no se pueden identificar en el hgado y en la mdula sea las clulas formadoras de colonias de granulocitos, eritrocitos, macrfagos y megacariocitos (CFCGEMM) y las clulas formadoras de colonias de granulocitos y monocitos (CFCGM). A la 6 semana de gestacin -aproximadamente al mismo tiempo que en el saco vitelino- aparecen megacariocitos en el hgado; estas clulas se empiezan a observar en la mdula sea en la 13 semana. Adicionalmente en el feto existe hematopoyesis en los tejidos conectivos, en los riones, el timo, en los ganglios linfticos y en el bazo, aunque en menor grado. A partir de la 24 semana, la mdula sea toma el papel primordial en la eritropoyesis y en la megacaripoyesis y permanece as durante el resto de la vida fetal. La hematopoyesis heptica va disminuyendo paulativamente de tal forma que en el recin nacido a trmino prcticamente ya no existe ms que hematopoyesis medular. Normalmente esta situacin persiste por toda la vida, sin embargo en casos en lo que existe sustitucin de la mdula sea por tejidos anormales (mieloptisis), el hgado, el bazo y otros tejidos pueden reasumir su papel hematopoytico. Esquema 1. Maduracin Mieloide.

CTH CFCGEMM CFCL Esquema 2. Maduracin Linfoide. Las CTH y las CFC son clulas madres. Estas se dividen siguiendo dos caminos alternativos: Dando origen a dos clulas del mismo grado de inmadurez que la original (y as multiplicando una poblacin con cierto grado de madurez y diferenciacin). Dando origen a una clula del mismo grado de inmadurez y otra ms madura (conservando la poblacin pero permitiendo el camino progresivo hacia la diferenciacin). Por ejemplo, una CTH puede dividirse de varias maneras, dando origen a:

Dos CTH. Una CTH y una CFCL. Una CTH y una CFCGEMM.

Estas dos formas de divisin celular son caractersticos de las llamadas clulas madres. Las CTH y probablemente la mayora de CFC son, desde el punto de vista e independientemente de sus grado de madurez, clulas madre; sin embargo mientras ms primitivas son, su capacidad de autorreproduccin es mayor. Regulacin de la hematopoyesis. Los factores de crecimiento linfohematopoyeticos son indispensables en el proceso de formacin de clulas sanguneas y se dividen en interleucinas y factores estimulantes de colonias (FEC). Estos son producidos por diferentes tipos de clulas, generalmente regulan ms de una lnea celular y muestran efectos aditivos o sinrgico con otros factores de crecimiento, modulan la expresin de genes reguladores productores de citocinas y con frecuencia actan en la contraparte neoplsica de las clulas normales. ERITROPOYETINA (EPO): es quizas el factor de crecimiento hematopoytico ms estudiado. Es una alfaglobulina que posee el cido silico terminal que es indispensable para que se exprese la accin biolgica. La produccin de la EPO es mediada por la tensin de oxgeno tisular (ignorndose el mecanismo exacto) por el cual las clulas peritubulares (yextamedulares) renales responden a la hipoxia. Actan directamente a nivel de CFCE, as como el proeritroblasto y eritroblasto basfilo. Estudios sealan que esta hormona acta en la maduracin de la serie roja hasta sus ltimos estadios. FECGRANULOCITOS: estimula la granulopoyesis In vivo y a la CFCGM In vitro. Ejerce actividad quimiotctica sobre los neutrfilos y monocitos e incrementa la actividad fagoctica y citotxicas dependiente de anticuerpos de los neutrfilos. FECGM: In Vivo; estimula la granulomonopoyesis. Incrementa la actividad citotxica y fagoctica de los neutrfilos e inhibe la motilidad de los neutrfilos. In Vitro; estimula directamente a la CFCGM, CFCG y CFCM. Indirectamente aumenta la supervivencia de los neutrfilos y eosinfilos. Aumenta la adhesin clula-clula de los neutrfilos. Aumenta la liberacin de histamina por los basfilos. FECM o FEC-1: Estimula a la CFCM y a la CFCG. Induce la sntesis del FECG. Induce la liberacin de IL-1 ( y ) o (pirgeno endgeno). IL-1: Estimula a la CFCBI, los fibroblastos, osteoclastos y clulas y clulas sinoviales, mesangiales y de la gla. Produce neutrofilia. Quimiotctica para monocitos y neutrfilos. Estimula la produccin de prostaglandinas para diferentes clulas. Induce la produccin de Interfern (INF), de FECG, FECM, IL-6 e IL-2. Induce la expresin del receptor para IL-2.

NOTA: se ha demostrado recientemente que las plaquetas activadas expresan en su superficie IL-1. Trombopoyetina (TPO). Estimula la proliferacin de megacariocitos y la liberacin de plaquetas a partir de los mismos. IL-2: estimula a la UFCLT. Estimula a los LB activados. Probablemente estimula a la UFCLB. Inhibe el crecimiento de la UFCG, UFCM y UFCGM. Induce la produccin de IFN-8. Aumenta la actividad citotxica de linfocitos asesinos activados. Modula la expresin de las molculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). IL-3: estimula las mltiples lneas celulares. Estimula la sntesis de Igs. Aumenta el nmero de UFCMeg, reticulocitos, y plaquetas circulantes. Administracin crnica (pacientes con anmia aplsica) aumenta de nmero de granulocitos, monocitos, linfocitos, reticulocitos. IL-4: (producida por LT). Estimula la formacin de UFCLB. Activa LT cooperadores y LB. En LB incrementa la expresin de molculas HLA. En conjunto con IL-3, aumenta el crecimiento de mastocitos. Con FECG aumenta la formacin de UFCGM. Con EPO aumenta la formacin de UFCE y UFCGEMM. Con EPO e IL-1 aumenta formacin de UFCMeg. IL-5: ejerce accin directa en la produccin de eosinfilos. Promueve el crecimiento de LB y diferenciacin a clulas productivas de Igs (Clulas plasmticas). IL-6: estimula de manera directa la formacin de UFBMeg, UFCMeg, UFCG y UFCM. Induce la produccin de IL-2 (por LT). Inhibe el crecimiento de fibroblastos. Induce trombocitosis. NOTA: el crecimiento celular del mieloma mltiple es dependiente de la IL-6 IL-7: estimula la proliferacin de clulas pre-B (pero no de LB maduros). Estimula proliferacin y diferenciacin de los timocitos. NOTA: la IL-2 potencia la accin biolgica de la IL-7 y la IL-7 a su vez regula la produccin de IL-2 y la expresin del receptor para IL-2 en clulas T maduras. IL-8 o pptido activador de neutrfilos (PAN-1): es secretado por diferentes tipos de clulas a un estimulo inflamatorio, es decir, isquemia, traumatismo, infeccin o cncer. NOTA: la IL-1 y el factor de necrosis tumoral (FNT o TNF) incrementan la expresin de IL-8 en los neutrfilos. IL-9, IL-10 e IL-11: son citocinas que estimulan de manera directa y eficaz la formacin de UFBE y probablemente la formacin de UFCLGG y UFCBas, respectivamente. LK (ligando c-kit) o factor de mastocitos, factor de clulas estaminales o factor linfohematopoytico1: estimula diferentes lineas celulares hematopoyticas (Incluyendo UFCB1). Las CTH y CFC tienen cuando menos en ciertas etapas de su evolucin, una morfologa similar a la de los linfocitos de la sangre perifrica, esto es, clulas pequeas con escaso citoplasma, ncleos pequeos, con cromatina gruesa, sin nucleolos aparentes. NOTA: actualmente es posible marcar, identificar o incluso separar las diferentes CFC mieloides por medio de Acs. Monoclonales qu detectan poblaciones especficas. Por ejemplo; el Ag CD34 identifica a las Clulas tronco normales. Las CTH corresponden aproximadamente al 1% de la poblacin celular de la M.O. De la misma manera, una pequea cantidad de clulas con aspecto linfocitico de sangre perifrica corresponden a CTH (aprox. 0.06% de las clulas totales). MADURACION DE CELULAS HEMATOPOYETICAS Generalidades Tradicionalmente se pensaba que los blastos eran las formas ms inmaduras hematopoyticas. Actualmente se sabe que los blastos son clulas con un grado de maduracin intermedia. Los linfocitos pequeos, tradicionalmente considerados maduros, son aproximadamente equivalentes, en grado de maduracin a las CFC mieloides.

La caracterstica funcional que marca la transicin de CFC a blasto es el notable incremento en la sntesis proteca; de hecho los blastos son las primeras clulas que poseen protenas propias, de clulas maduras, que las identifican como pertenecientes a una linea celular determinada. Por ejemplo los proeritroblastos son las primeras clulas en la que se puede demostrar la presencia de cadenas de globinas , los megacarioblastos son las primeras clulas identificables que contienen diversos tipos de glicoprotenas plaquetarias; los mieloblastos son las primeras clulas que se identifica la enzima mieloperoxidasa; los monoblastos son los primeros elementos que muestran grandes cantidades de esterasas no especficas (por ejem.. alfa naftil-acetato esterasa). La caracterstica morfolgica mas importante de los blastos es la cromatina fina (esto es la presencia de grumos finos o pequeos de un material azurfilo en el interior del ncleo); esta caracterstica est ntimamente relacionada con la sntesis de protenas. La mayor parte de las clulas del organismo poseen en su ncleo 46 largas molculas lineales de DNA. Durante la mitosis estas se desarrollan en forma muy compacta, las estructuras resultantes son los cromosomas. Despus de la mitosis, durante la interfase, las molculas quedan sola parcialmente enrolladas, estas zonas, ms compactas, corresponden a la cromatina (las porciones desenrolladas son tan delgadas que no se observan con el microscopio de luz). Sin embargo las porciones desenrolladas son las partes con capacidad funcional ya que a partir de ellas se producen copias de RNAm que llevan al citoplasma la informacin para la sntesis de protenas, los RNAt necesarios para la traduccin gentica, se copian tambin de stas zonas. Otro componente necesario para la sntesis de proteinas son los ribosomas, partculas observables solo con microscopio electrnico y componentes de RNAr y varias protenas. El RNAr se forma tambin al copiarse ciertas partes del DNA. Las molculas de RNAr deben sufrir algunas transformaciones y unirse con varias protenas para formar el ribosoma, y durante este proceso se acumulan alrededor del DNA que les dio origen; estos cmulos son los nucleolos. Cuando los ribosomas terminan su maduracin salen al citoplasma en donde se lleva a cabo la sntesis proteca. Si los ribosomas son abundantes producen basofilia citoplasmtica, pues aunque cada uno de ellos no se observa con el microscopio de luz, cuando estan presentes en gran cantidad fijan colorantes bsicos como azul de metileno de las coloraciones de Romanowsky. Tinciones de Romanowsky Los colorantes de Romanowsky (Wrigth, Giemsa, Leishman, May Grnwald) son mezclas de 2 colorantes primarios, el Azul de metileno y la eosina. El azul de metileno (color azul), es un colorante bsico, en las clulas se une a sustancias cidas que se tien de color azul. Para fines prcticos el nico cido que se encuentra en la suficiente cantidad para ser identificado por la tincin en el RNAr. El ADN y los mucopolisacridos cidos, tambin abundantes, tienen esta caracterstica tintorial. La eosina es un colorante cido, en las clulas se unen a las protenas bsicas que se observan de color naranja, dos ejem.. son: la Hb y la protena bsica de los eosinfilos. Durante el proceso de maduracin de los colorantes de Romanowsky, el azul de metileno se oxida dando lugar a colorantes secundarios. Los ms importantes son los Azures de metileno, de color azul brillante, que son tambin colorantes metacromticos. Cuando las molculas de un colorante metacromtico estan desordenados en una solucin, el color observado es el natural (azul), sin embargo, cuando dichas molculas se ordenan en el espacio muy juntas unas de otras forman un color distinto (Rojo). Durante la tincin, si el Azur de metileno tie una sustancia cuyos sitios de unin con el colorante estn ordenados en el espacio y muy cercanos unos a otros (sustancias metacromticas), las molculas quedan tambin ordenadas y se produce el fenmeno de metacromasia, es decir, la sustancia se tie de color violeta a rojo, dependiendo del grado de orden de las molculas. Los 2 componentes ms importantes que siendo cidos poseen esta cualidad metacromtica, son el DNA y los mucopolisacridos cidos (glicosaminoglicanos), esta la razn por lo que la cromatina y las estructuras que poseen mucopolisacridos se tien de color rojo a violeta. Si las molculas de azur de metileno se fijan a estructuras cidas cuyos sitios de unin para el colorante no se encuentran ordenadas (tpicamente ribosomas) dichas sustancias se tien de color azul (no metacromtico). Serie Eritroctica Normal.

Maduracin: Un proeritroblasto se divide formando 2 eritroblastos basfilos de 1ra. Generacin que a su vez se divide formando 4 eritroblastos basfilos de 2. Generacin ; estos a la vez dan origen a 8 eritroblastos policromatfilos de 1 generacin que forman 16 eritroblastos policromatfilos de 2. Generacin . estos ltimos ya no se dividen sino que maduran hacia el mismo nmero de eritroblastos ortocromticos, estos al perder el ncleo forman los reticulocitos que finalmente dan origen a los eritrocitos o glbulos rojos maduros. Tamao: El tamao celular disminuye a medida que progresa la maduracin debido a que, aunque las clulas aumentan su volumen por sntesis de protenas, cuando se dividen forman clulas de la mitad de volumen de la original. Caractersticas tintoriales: Las clulas ms inmaduras son ms azules (basofilas) que las maduras, pues contienen mayor cantidad de ribosomas para sntesis de protenas (sobre todo de globinas, en este caso). Los ribosomas, y por lo tanto la basofilia, disminuyen gradualmente hasta desaparecer por completo en el eritrocito maduro, que ya no sintetiza Hb. La eosinofilia est presente desde el proeritroblasto pues en este se inicia la sntesis de cadenas globnicas, la eosinoflia va aumentando a medida que se acumula ms Hb en la clula.

En el proeritroblasto y en el eritroblasto basfilo el citoplasma es azul por la gran cantidad de ribosomas aculta la escasa cantidad de Hb esosinfila. En el eritroblasto policromtfilo (el trmino significa avidez por varios colores), las cantidades de Hb y ribosomas son ms o menos equivalentes en trminos de tincin y el citoplasma se tie de gris, una mezcla de azul y naranja. En el eritroblasto ortocromtico (de color correcto, similar al del eritrocito), aunque todava existen ribosomas, la tincin impartida por estos es ocultada por la eosinofilia que resulta de la gran cantidad de Hb presente, lo mismo sucede en el reticulocito. El eritrocito ya no contien ribosomas y su tincin eosinfila es consecuencia solo de su contenido de Hb.

Ncleo: El ncleo del proeritroblasto tiene cromatina fina y nucleolos, pues en esta etapa celular la necesidad de sntesis proteca y por lo tanto de RNAm, RNAr y RNAr es mxima. A medida que procede la maduracin la cromatina se va enrollando (condensando), es decir, los grumos que la componen se van haciendo ms gruesos, la cromatina llega a un grado muy grande de compactacin en el eritroblasto ortocromtico, pues la necesidad de sntesis de RNAm, RNAt y RNAr ha disminuido. NOTA: Una caracterstica de los nucleos de los eritroblastos en condiciones normales, es que son casi perfectamente esfricos adems la condensacin de la cromatina es muy simtrica. Caractersticas morfolgicas de las clulas de la serie eritroctica normal. Proeritroblasto: son clulas grandes y poseen un ncleo que ocupa la mayor parte del dimetro celular, la cromatina es fina, los nucleolos, aunque presentes, no son muy prominentes, y el contorno nuclear es circular y el citoplasma es muy basfilo. Eritroblasto basfilo: tienen caractersticas similares al proeritroblasto pero la cromatina se empieza a condensar simtricamente y ya no hay nucleolos. Eritroblasto policromatfilo: la cromatina ms condensada y citoplasma de color gris. Eritroblasto ortocromtico: de cromatina muy condensada y citoplasma color naranja.

Reticulocito: en el citoplasma del eritroblasto ortocromtico se forma un anillo de contraccin que empuja al ncleo hacia un lado, dividindose posteriormente la clula de manera asimtrica, por un lado queda la mayor parte del citoplasma, el nuevo reticulocito, y por el otro el ncleo con un pequeo anillo citoplasmtico. El reticulocito todava posee algunos ribosomas distribuidos difusamente en su citoplasma; sin embargo la gran cantidad de Hb presente, que se tie con eosina, impide visualizar la escasa basofilia producida por los ribosomas. El azul de cresilo brillante o el nuevo azul de metileno, son colorantes que simultneamente tien y aglutinan a los ribosomas, aunque los ribosomas tienen un tamao muy pequeo, los cmulos de cientos o miles de ellos se observan como pequeos puntos o fibrillas basfilos. El retculo que da su nombre a la clula no existe en realidad, es un artificio til que permite distinguir a los reticulocitos de los eritrocitos maduros. HIGADO El hgado, es el rgano de mayor tamao y complejidad metablica del organismo est formado por miles de unidades estructurales llamados lobulillos hepticos, que tienen forma hexagonal aproximadamente. Desde el punto de vista clnico, el hgado puede estudiarse en trminos de: irrigacin sangunea, hepatocitos, vas biliares, clulas de revestimiento sinosoidales y matriz extracelular. Irrigacin sangunea del hgado procede de la vena porta y de la arteria heptica, siendo la primera la que aporta mayor parte del flujo, aproximadamente 75% del total, que es de unos 1500 mL/min. Estos dos vasos se dividen en pequeas ramas, la vnula porta terminal y la arteriola heptica terminal, que entran a los lobulillos por la triada heptica. Luego la sangre fluye a travs de los sinosoides entre los cordones de hepatocitos. Los nutrientes se intercambian a travs de los espacios de Disse que separan los hepatocitos del revestimiento poroso sinosidal. Los flujos sinosoidales desembocan en la vena centrolobulillar. Estos diminutos vasos sanguneos se renen formando en ltimo extremo la vena heptica, que es la encargada de transportar toda la sangre heptica eferente hacia la vena cava inferior. NOTAS: adems de su irrigacin vascular, el hgado dispone de un rico sistema de vasos linfticos. La cirrosis y otras hepatopatas crnicas alteran con frecuencia la irrigacin sangunea del hgado, alteracin que habitualmente se manifiesta por hipertensin arterial. Los hepatocitos (clulas parenquimatosas) forman la mayor parte del hgado. Estas clulas poligonales se encuentran cerca de los sinosoides sanguneos y se disponen formando cordones o placas, que se anastomosan, en forma radial de cada triada heptica hacia las venas centrolobulillares. Los hapatocitos llevan a cabo procesos metablicos de gran complejidad y proteccin y son los responsables del lugar central que ocupa el hgado en el metabolismo. Sus principales funciones son: formacin y excrecin de bilis, regulacin de la homeostasis de los carbohidratos, lipognesis y secrecin de lipoprotenas, control del metabolismo del colesterol, produciendo urea, albmina, factores de coagulacin, enzimas y muchas otras protenas, y metabolismo o destoxificacin de frmacos y de otras sustancias extraas. No todos los hepatocitos desempean con igual intensidad estas funciones metablicas existe cierta heterogenicidad que depende de su localizacin. NOTA: la mayora de las hepatopatas producen, en mayor o menor medida, disfunciones hepatocelulares que se manifiestan por diversas alteraciones clnicas y de laboratorio. Las vas biliares tienen su origen en los diminutos canalculos biliares, que se forman entre hepatocitos adyacentes. Estas estructuras van fusionndose hasta formar conductillos, conductos biliares interlobulillares y conductos hepticos de mayor tamao (que se encuentran en la triada). Finalmente se forma el conducto heptico comn que se une por fuera con el conducto cstico que proviene de la vescula biliar para formar el coldoco. Este conducto sigue su trayectoria hacia abajo y unindose a nivel de la mitad de ste segmento al conducto pancretico. Por debajo de esta unin, la corta porcin, antes de la desembocadura es el duodeno, se dilata y forma la mpula de Vater que se abre en la ppila duodenal, la abertura est protegida por el esfnter de Oddi.

NOTA: la obstruccin del flujo de la bilis es cualquier punto de este sistema produce el caracterstico cuadro clnico y bioqumico de colestiasis. Entre las clulas de revestimiento sinosoidales se distinguen al menos 4 subpoblaciones celulares: 1.- Clulas endoteliales; que difieren de las que se encuentran en el endotelio vascular del resto del organismo porque carecen de membrana basal y forman numerosos poros (fenestral), ambas adaptaciones estn dirigidas para facilitar el intercambio de nutrientes y macromolculas entre la sangre y los hepatocitos prximos a travs del espacio de Disse. Estas clulas tambin intervienen en el metabolismo de las lipoprotenas. 2.- Las clulas de Kupffer; fusiformes, tambin se encuentran revistiendo los sinosoides y son uno de los elementos ms importantes del SER del organismo; derivan de los precursores de la mdula sea y actan como macrfagos tisulares. Sus principales funciones son: fagocitar partculas extraas, extraer endotoxinas y otras noxas de la sangre y modulan la respuesta inmunitaria. La presencia de estas clulas y el hecho de recibir un rico aporte sanguneo determinan que el hgado resulte con frecuencias implicado, secundariamente en infecciones y otras enfermedades sistmicas. 3.- Las clulas almacenadoras de grasa perisinusoidales (clulas Ito); almacenan vitamina A y se cree que pueden transformarse en fibroblastos en respuesta a ciertas agresiones. Esta capacidad las podra convertir al menos a priori, en uno de los principales responsables de la fibrognesis heptica, aunque esta hiptesis esta pendiente de confirmacin. 4.- Se cree que las raras clulas trampa (pit cells); son linfocitos tisulares con actividad de clulas agresora natural (killer). Su papel en las hepatopatas es an desconocida. Los principales componentes de la matriz extracelular son el esqueleto reticulinico del rgano, diversas formas moleculares de colgeno, laminina, fibronectina y otras glucoprotenas extracelulares. Las interacciones y funciones de la matriz son por el momento totalmente desconocidas. Las diversas hepatopatas tienden a afectar estos componentes de una forma predecible produciendo alteraciones clnicas y bioqumicas caractersticas (por ej. . la hepatitis vrica aguda, se manifiesta principalmente por lesiones hepatocelulares, la cirrosis biliar primitiva por alteracin de la secrecin biliar, y la cirrosis criptogenica por fibrognesis y alteracin secundaria del flujo vascular). En algunas enfermedades (por ej.. la hepatopata alcoholica grave), la afectacin puede abarcar todas las estructuras hepticas y producir alteraciones de varias funciones. Los sntomas de las hepatopatas son, en la mayora de los casos, un reflejo de las repercusiones de la necrosis hepatocelular y la alteracin en la secrecin de la bilis, lesiones que suelen, ser reversibles. La gran capacidad regenerativa del hgado en respuesta a las agresiones determina que incluso la extensa necrosis en placas que ocurre por ej.. en la hepatitis virica aguda puede llegar a resolverse por completo. Sin embargo, en casos de lesiones menos grave pero de gran cronicidad puede producirse una regeneracin incompleta o una reaccin fibrosa. La fibrosis no produce sntomas alguno, las manifestaciones clnicas a parecen normalmente cuando sobreviene la hipertensin portal. PRUEBAS DE LABORATORIO DE FUNCIONAMIENTO DEL HIGADO Se han ideado numerosas pruebas de laboratorio para estudiar el estado funcional del hgado. Sin embargo, como las funciones de este rgano son complejas y se enlazan con las de otros, la mayora de esas pruebas no han resultado ser lo suficientemente sensibles o especficos. No existe prueba alguna que de forma aislada, pueda servir para valorar la funcin heptica en conjunto. Debido a que las pruebas tienen sensibilidad y especificidad limitada, se prefiere efectuar una batera de pruebas (denominadas pruebas de funcionamiento heptico), para mejorar la probabilidad de detectar alteraciones hepatobiliares, intentar confirmar la base etiopatogenia de una enfermedad sospechosa por la clnica y determinar la gravedad de la hepatopata. Aunque existen numerosas pruebas muy pocas mejoran realmente el tratamiento de los enfermos. Los laboratorios clnicos acostumbran a seleccionar una batera de anlisis. Los ms valiosos y por ello los ms practicados, son las determinaciones sricas de: Bilirrubinas, fosfatasa alcalina y animotransferasas (transaminasas), GGT, tambin protenas, retensin de bromo sulfalena, amonio ocupando un segundo lugar las determinaciones del colesterol, y la LDH (deshidrogenasa lctica). El tiempo de protrombina indica la gravedad de la patologa hepatocelular. Solo algunas de las pruebas bioqumicas y serolgicas son diagnsticas por s mismas (por ej.. HbsAg para el virus de la hepatitis

B, los niveles sricos de cobre y ceruloplasmina para la enfermedad de Wilson y los niveles de antitripsina 1 para detectar el dficit de sta protena). NOTA: Los ms sensato es ordenar por separado las pruebas que cada caso necesite ya que hay veces que alguna de ellas no est indicada. Por ej.. a un enfermo ictrico no se le pide la prueba de retensin de bromosulfalena y la determinacin de amonio se utiliza nada ms en los casos de precoma o como heptico. Metabolismo de la Bilirrubina. El catabolismo del grupo hem, que procede, entre otras fuentes, de la Hb de hemates en proceso de degradacin, precursores eritrocitarios de la mdula sea y de protenas hem del hgado y otros tejidos, produce pigmentos biliares. El principal objetivo del metabolismo de la bilirrubina es conseguir que sta sea hidrosoluble, proceso que consta de 5 etapas: 1.- Formacin: diariamente se forman 250-350 mg de bilirrubina, de los cuales del 70 al 80% procede de la degradacin de hemates senescentes. El 20-30% restante, procede de otros grupos hem localizados principalmente en mdula sea y el hgado. El grupo hem de la Hb se degrada a Fe y biliverdina (producto intermediario) por accin de la enzima hem-oxigenasa. La biliverdina se convierte, por accin de la enzima biliverdina reductasa en bilirrubina.. estas reacciones se llevan a cabo principalmente en las clulas del sistema reticuloendotelial (mononuclear-fagocitico). NOTA: La principal causa de sobreproduccin de bilirrubina es la hemolisis. Aunque en algunas hemopatas que cursan con eritropoyesis ineficaz existe tambin un aumento de la bilirrubina precoz, ste carece generalmente de trascendencia clnica. 2.- Transporte plasmtico: La bilirrubina no es hidrosoluble (debido a la presencia de puentes de hidrgeno en su estructura interna) por ello para poder circular en el plasma (bilirrubina no conjugada) debe unirse a la albmina. Esta unin con albmina se debilita en determinadas circunstancias (por ej.. acidosis) y cuando la bilirrubina debe de competir con otras sustancias (ciertos A/b y salicilatos) por los lugares de unin. 3.- Captacin heptica: Aunque no se ha podido conocer muy bien los detalles de la captacin heptica de la bilirrubina ni se ha podido determinar el papel que desempean las protenas de unin intracelulares (por ej.. la ligandina o la protena Y), la observacin experimental ha demostrado que dicha captacin es rpida, que es muy probable que se produzca por un mecanismo activo, y que no implica la captacin de la bilirrubina fijada a la albmina srica. 4.- Conjugacin: La bilirrubina libre es conjugada, dentro de los hepatocitos, con 2 molculas de cido glucornico formando el diglucurnido de bilirrubina o bilirrubina conjugada (de reaccin directa con el diazo-reactivo de Erlinch), reaccin catalizada por la enzima glucuronil-transferasa microsomal. La bilirrubina conjugada es hidrosoluble. 5.- Excrecin biliar: La bilirrubina conjugada se secreta hacia los canculos biliares junto con otros componentes de la bilis. NOTA: Este proceso puede afectarse por la accin de diversos frmacos o de otros productos orgnicos aninicos. En el intestino la flora bacteriana es capaz de desconjugar y reducir el pigmento hasta formar diversos compuestos denominados estercobilingenos. La mayora de estos se eliminan por las heces y son los que determinan su color castao, no obstante, una cantidad importante es absorbida en el intestino y posteriormente excretado en la bilis, eliminndose una pequea cantidad por la orina en forma de urobilingeno. NOTA: Los riones pueden excretar diglucurnido de bilirrubina, pero no de bilirrubina no conjugada. Ello explica el color obscuro tpico de la ictericia hepatocelular o colestisica. As como la ausencia de bilis en la orina en ictericia hemoltica. La presencia de alteraciones en cualquiera de los 5 pasos del metabolismo de la bilirrubina puede provocar bilirrubinemia. El nivel normal de bilirrubina total en le plasma es de 1 mg/dL (<17 umol/L). Los niveles de bilirrubina directa (conjugada) vara de 0.2-0.4 mg/dL. El trmino bilirrubinemia califica a una

bilirrubina total superior a 1 mg/dL. Cuando esta cifra esta por encima de 2.5 mg/dL puede apreciarse una coloracin amarilla de los tejidos que se conoce con el nombre de ictericia. Ambos trminos son prcticamente sinnimos, pero bilirrubinemia es ms amplio y ms correcto que ictericia. NOTA: La bilirrubina conjugada es mejor captada por los tejidos. Existen por lo menos 4 mecanismos fisiopatolgicos que pueden causar bilirrubinemia: Aumento de la formacin de bilirrubina. Alteraciones (deficiencia) de su captacin heptica. Disminucin (deficiente) de su conjugacin. Alteraciones (deficiencia) de su excrecin biliar. Ante un enfermo con ligera hiperbilirrubinemia y niveles normales de trasaminasas (aminotransferasas) y fosfatasa alcalina hay que pensar en una hemolisis o en un sndrome de Gilbert ms que en una hepatopata; el fraccionamiento de la bilirrubina permite en general establecer el diagnstico diferencial. Por el contrario el grado de ictericia y el fraccionamiento de la bilirrubina no sirve para hacer el diagnostico diferencial entre ictericia colestsica e ictericia hepatocelular. Ante unas elevaciones muy acusadas del nivel de transaminasas (>500 U), hay que pensar en hepatitis o hipoxia aguda. Un aumento exagerado de fosfatas alcalina sugiere mas una enfermedad colestsica, en este caso los niveles de bilirrubina suelen ser normales o ligeramente elevados. NOTA: En general una hiperbilirrubinemia >25-30 mg/dL se debe a hemolisis y/o a disfuncin renal aadidas a una enfermedad hepatobiliar grave. PRUEBAS DE LABORATORIO PARA FUNCIONAMIENTO HEPTICO Y DE VIAS BILIARES. Bilirrubina: la hiperbilirrubinemia puede obedecer a un aumento de la produccin de bilirrubina, a una disminucin en la captacin y/o conjugacin heptica, o a una disminucin en su secrecin biliar. Las alteraciones en la produccin de la bilirrubina o en la captacin o la conjugacin provocan elevaciones de los niveles sricos de bilirrubina no conjugada (libre); mientras que las alteraciones en la excrecin biliar cursan con elevaciones de la bilirrubina conjugada y permiten que la bilirrubina pueda pasar a la orina (urobilingeno). Las determinaciones de bilirrubina se basan en la reaccin de Van der Bergh, sta informa, mediante la reaccin directa, del nivel de bilirrubina conjugada y, mediante la reaccin completa, tras la adicin de metanol, del nivel de bilirrubina total, y la diferencia entre ambas corresponde al nivel de bilirrubina no conjugada. Fosfatasas alcalinas: son un grupo de isoenzimas que tienen en comn la capacidad de hidrolizar los enlaces ster de los fosfatos orgnicos en un medio alcalino, reaccin por la cual se genera un radical orgnico y un fosfato inorgnico. NOTA: su funcin biolgica es desconocida. La fosfatasa alcalina que se encuentra en el suero (sangre) procede normalmente del hgado y del tejido seo y, durante el embarazo, de la placenta, aunque algunos tumores tambin pueden producirla )por ej.. Cncer broncgeno). As durante el crecimiento esqueltico de los nios los niveles normales experimentan una elevacin normal que es especialmente acusada (alta) hasta los 2 aos a partir de entonces, la actividad de la fosfatasa alcalina desciende paulatinamente hasta alcanzar los valores normales adultos tras el estirn de crecimiento de la adolescencia. Con la edad avanzada los valores vuelven a aumentar ligeramente. Hacia el 9 mes de embarazo los niveles sricos aumentan entre 2 a 4 veces, aunque luego descienden enseguida hasta ser completamente normales hacia el da 21 de post-parto.

Transaminasas o aminotransferasas. Aspartato aminotransferasa (AST) o transaminasa glutmico oxalactica (TGO): se encuentra en el corazn, msculo esqueltico, cerebro y rin, adems de el hgado. Por ello, los niveles de AST podrn elevarse a parte de las hepatopatas, en el infarto al miocardio, insuficiencia cardica, lesiones musculares, las enfermedades del SNC y otras enfermedades extrahepticas. A pesar de esta cierta inespecificidad , si las elevaciones muy elevadas podrafirmarse con bastante seguridad que existe lesin hepatocelular. Los valores > 500 UI/L son muy sugestivos de hepatitis vrica o txica aguda, aunque tambin pueden observarse en la insuficiencia cardiaca (hepatitis isqumica) e incluso en las obstrucciones del coldoco por clculos. La magnitud de la elevacin no guarda relacin con la gravedad de la hepatopata. NOTA: en el hepatocito la AST o TGO es una enzima que se encuentra en el citoplasma y las mitocondrias. Alanina aminotransferasa (ALT) o transaminasa glutmico pirvica (TGP): se localiza bsicamente en las clulas del hgado, por lo que su especificidad para detectar hepatopatas, es mucho mayor, sin embargo, no ofrece otra ventaja significativa sobre la AST. Esta aumenta en menor medida que la ALT (cociente AST/ALT < 1) en la mayora de las hepatopatas, salvo en las de etiologa alcoholica en las que dicho cociente es con frecuencia > 2 (la razn de sta diferencia es que la ALT necesita ms cantidad de 5'-fosfato de piridoxal como cofactor, cofactor que est disminuido en los alcohlicos, por lo cual limita las elevaciones de ALT). NOTA: en el hepatocito la ALT o TGP se encuentra en el citoplasma. Aumentos patolgicos de las aminotransferasas sricas ocurren en los siguientes casos: 1.- Infarto al miocardio, an en los inaparentes clnica o electrocardiogrficamente, a partir de las 6 primeras horas y por espacio de 4 a 6 das alcanzndose los valores mximos a las 36 hrs. 2.- Hepatitis aguda, la ALT o TGP suele elevarse muy por encima de la AST alcanzndose cifras de la 1 de ms de 1000 y an 3000 U o superiores. Esto estara en relacin con una lesin superficial y difusa de los hepatocitos. Las aminotransferasas no solo se elevan en las hepatitis vrica sino tambin en las txicas o medicamentosas y en las isquemias hepticas. NOTA: las hepatitis crnicas presentan aumentos ms discretos, pero mayores en las formas agresivas, a menudo con AST o TGO > ALT o TGP. La hepatitis alcohlica aguda hay mayor elevacin de la AST o TGO que la ALT o TGP. La cirrosis hepticas da tambin ligeros aumentos, pero se aumentan tras hemorragias esofgicas. En la hepatitis es tpica la relacin TGP>TGO>LDH, mientras que normalmente en la cirrosis y obstruccin biliar la relacin sera LDH>TGO>TGP. El aumento preferente de la AST o TGO indica lesin profunda que afecta las mitocondras. NOTA: las metstasis heptica de un cncer tambin elevan las cifras de transaminasas, aunque no tan alto como la hepatitis. 3.- Embolia o trombosis con infarto y necrosis hstica de cualquier localizacin, excepto, por lo general, en el cerebro, las elevaciones son discretos, inconstantes y de corta duracin. 4.- Afecciones musculares. Alfa-glutamiltranspeptidasa o alfa-glutamiltransferasa (GGT);es una enzima (presente en hgado, pncreas y rin) que transfiere el grupo alfa-glutamil de un pptido a otro o a un aminocido. Los niveles de GGT se elevan en enfermedades hepticas o pancreticas que obstruyen el coldoco pero son siempre normales en el embarazo y las osteopatas. En los procesos colestsicos, sus niveles evolucionan paralelamente a los de la fosfatasa alcalina y la 5'-nucleotidasa. Dado que las elevaciones durante el embarazo o niez nunca sern fisiolgicas, su determinacin ocupa un lugar destacado en la deteccin de la patologa hepatobiliar. Los frmacos y el consumo de alcohol, que inducen las enzimas microsomales, tambin elevan sus niveles. Sin embargo, si la elevacin es aislada, es un

marcador poco fiable de la hepatopata alcohlica. Su valor para detectar la hepatopatia alcohlica aumenta si se le combina con las determinaciones de aminotransferasas (transaminasas), la determinacin de esta enzima est reemplazando a la 5'-nucleotidasa para confirmar el origen hepatobiliar de una elevacin aislada de la fosfatasa alcalina. Lactato deshidrogenasa (LDH); la determinacin de la LDH es muy poco sensible como indicador de patologa hepatocelular, pero algo mejor como marcador de hemolisis o infarto al miocardio. Algunas neoplasias malignas con afectacin heptica produce elevaciones bastante importantes de sta enzima. PRUEBAS UTILES EN CASOS ESPECIALES. Protenas sricas; el hgado sintetiza la mayora de las protenas sricas: globulinas alfa y beta, albmina y factores de coagulacin (no as globulina gamma, cuya sntesis corre a cargo de los LB). Los hepatocitos fabrican adems protenas especficas: la antitripsina (AAT), la ceruloplasmina y la trasferrina y la ferritina ( saturado de fierro y muy aumentada respectivamente en la hemocromatosis). Los niveles de estos y otras protenas sricas aumentan en respuesta a las lesiones hepticas (por ej.. inflamacin) produciendo una reaccin de fase aguda que determina que dichos niveles sean engaosamente normales o incluso elevados. Albmina srica; constituye un vehculo de transporte para numerosas sustancias (por ej.. bilirrubina no conjugada), y es el principal determinante de la presin osmtica del plasma. Su concentracin srica depende de la proporcin relativa entre su sntesis y degradacin, o prdidas, de su distribucin entre los compartimientos intravascular y extravascular y del volumen plasmtico existente. Su vida media biolgica es de unos 20 das, lo cual significa que sus nivels sricos tendrn escaso valor como marcador de la funcin hepatica en las hepatopatias agudas. La albuminemia (y la sntesis albmina) disminuyen en las hepatopatas crnicas (cirrosis, ascitis) debido al aumento en el volumen de distribucin. El alcoholismo y la mala nutricin tambin se asocian a una disminucin de la sntesis de albmina. Una hipoalbuminemia, tambin puede obedecer a un aumento de las prdidas por el rin (sndrome nefrtico), el intestino (enteropatias se pierde protenas) o la piel (quemaduras). Tiempo de protrombina (TP); est determinado por las interacciones entre el fibringeno, la protrombina y los factores V, VII y X que son sintetizados por el hgado. La vitamina K es necesaria para la sntesis de protrombina y la produccin de los factores VII y X en sus formas activas. Los dficit de vitamina K pueden obedecer a una insificiente ingesta diettica o una malabsorcin intestinal )al ser liposoluble, la vitamina K requiere la participacin de las sales biliares para poder absorberse en el intestino, por lo que, en caso de colestasis, existir un dficit). En las prolongaciones de TP por avitaminosis K por malabsorcin, la administracin de dicha vitamina por va parenteral (por ej.. 10 mg s.c.) produce una mejora significativa en el TP en 24-48 hrs. El TP tiene poca utilidad en el diagnostico de disfunciones hepatocelulares leves. Sin embargo, dada la corta vida media biolgica de los factores de coagulacin implicados (de varias horas a algunos das), el TP tiene un gran valor pronstico en las hepatopatas agudas. Por ejemplo, el hallazgo de un TP de 5 seg.. por encima del valor basal es un cuadro de hepatitis vrica o txica es un indicador precoz de insuficiencia heptica fulminante.