AGENTES ANTIVIRAIS

Profa. Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br

AGENTES ANTIVIRAIS
Antivirais tratamento/profilaxia de doenas causadas por VRUS

Menores seres infecciosos Vida exclusivamente parasitria cido nuclico (RNA ou DNA) com envoltrio protico (capsdeo)

Vrus
Material Gentico DNA ou RNA - informaes necessrias para a produo de novos vrus. Capsdio envoltrio protico do vrus. Protege o cido nuclico e tem a capacidade de combinar-se quimicamente com substncias na superfcie da clula. Alguns vrus podem apresentar lipdio, proveniente da membrana da clula onde se originaram. Vrion partcula viral quando fora da clula hospedeira. Especificidade viral vrus s consegue infectar a clula que tiver em sua membrana substncias s quais ele possa se ligar - ataca apenas determinados tipos de clulas.

Vrus
Glicoprotena material gentico

capsdeo

envelope

Vrus
HIV SARS

AGENTES ANTIVIRAIS
Vrus - no possuem parede celular e sistemas enzimticos no suceptveis a antibiticos Quimioterapia antiviral: Replicao viral X clulas de mamferos Diagnstico tardio estgio final da multiplicao do vrus

- linfcitos B Infeco viral - sistema secretor IgA - linfcitos T resposta imunolgica

Replicao de Vrus-DNA

Replicao de Vrus-RNA

Terapia antiviral
VIRUCIDAS (atuam na partcula viral intacta) ANTIVIRAIS (inibio da replicao) IMUNOMODULADORES (modificam a reposta imunolgica)

Caractersticas desejadas: Amplo espectro Inibio completa da replicao viral Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro Toxicidade mnima Atividade frente a mutantes resistentes

Planejamento racional de agentes antivirais:

Inibio da fixao, penetrao e liberao do material gentico viral Inibio da sntese de cidos nuclicos Inibio da traduo do RNAm viral Inibio da transcriptase reversa (TR) Inibio das proteases virais

Frmacos que atuam inibindo a fixao, penetrao e estgios iniciais da replicao viral

Adamantanas
Infeces por influenza (influenza A) e hepatite C crnica Inibe penetrao da partcula viral no hospedeiro Bloqueia desencapsulao do genoma viral e transferncia deste para a clula hospedeira
R

HCl
amantadina

amantadina R = NH2 rimantadina R =

NH2 CH3

fagossomo

impedimento estrico do canal inico formado pela protena viral M2

capsdeo

M2 (Canal inico) H+ amantadina =

Interferon
Fator antiviral natural Glicoprotenas produzidas por clulas de mamferos ou em bactrias por tcnicas de recombinao gentica. Tipos: , e - apenas o utilizado em infeces virais. Liga em receptores de superfcie em clulas infectadas inibe transcrio e traduo de RNAm viral Eficazes em infeces por vrus da Hepatite B, hepatite C, papilovrus, herpes e cancer (sarcoma de Kaposi).
O

Indutores de Interferon: (pouca atividade em humanos)

H3C N H3C

CH3 O O N CH3

tilorona

tilorona

Inibidores de neuroaminidase
Atuam em vrus influenza

Neuraminidase cliva ligaes glicosdicas entre cido silico e acar adjacente danos ligao do vrus ao alvo pelas HA Frmacos inibidores semelhantes ao estado de transio cristalografia da NA stio e mecanismo de ligao com c. silico

Inibidores de neuroaminidase

zanamivir

esterificao com etanol (Via oral)

oseltamivir
(c. 2-deoxi-2,3-dehidro-N- acetilneuramnico)

Stio cataltico da neuraminidase

c silico

zanamivir

oseltamivir

Grupo pentiloxil interao hidrofbica

Frmacos que atuam interferindo com a replicao de DNA/RNA viral

NUCLEOSDEOS DE DNA

NUCLEOSDEOS DE RNA

Uridinas
O

Anlogos da timidina Ativos contra DNA-vrus

HO

HN O O

CH3

timidina
O R HN O O

OH timidina

Idoxuridina (X = OH, R = I) citarabina (X = OH, R = H)

fluordesoxiuridina (X = OH, R = F) bromodesoxiuridina (X = OH, R = Br) 5-aminoidoxuridina (X = NH2, R = I)

OH

trifluoruridina (X = OH, R = CF3)

Mecanismo de Ao das uridinas

O I HN O O

timidina quinase viral

HO

TRIFOSFATO DE IDOXURIDINA

OH idoxuridina

Inibio competitiva da DNA polimerase

trifosfato de idoxuridina incorporado no DNA viral formao de protenas virais defeituosas

Aciclovir
Anlogo sinttico da 2-desoxiguanosina Incio da terapia antiviral seletiva Ativo contra DNA-vrus Herpes vrus (HSV-1,HSV-2) VZV (varicela-zoster)

Tratamento de

O N
carbohidrato acclico

NH N NH2

HO

Mecanismo de Ao do aciclovir
O N N N NH NH2

timidina quinase viral

OH O P+ O OH O

O N N N NH NH2

HO

guanosina monofosfato quinase da clula hospedeira

Inibio competitiva da DNA polimerase

trifosfato de aciclovir incorporado no DNA viral impede alongamento da cadeia de DNA

TRIFOSFATO DE ACICLOVIR

Anlogos do aciclovir
O N N N NH NH2

HO

aciclovir

O N

O N
NH

NH N NH2

H2N O O

NH2

HO HO

valaciclovir

ganciclovir

pr-frmaco (valina) maior absoro V.O.

mais txico mais ativo frente a CMV, EB, mutantes resit. a aciclovir

Anlogos do aciclovir
O N N N NH NH2

HO

aciclovir

N N N

N NH2

O N N N NH NH2

O O O

HO HO

fanciclovir

penciclovir

pr-frmaco de penciclovir maior absoro V.O. atividade ~ a aciclovir uso em infeces recorrentes

Ribavirina
Ativo em infeces por DNA e RNA-vrus (amplo espectro) Hepatite A, B e C; influenza A e B; parainfluenza e herpes Anlogo da guanosina

Converso a trifosfato pela adenosina quinase

O HN H2N N

O H2N N HO N O N

HO

inibe RNA polimerase, mRNA e sntese de cido nuclico

OH OH guanosina

OH OH ribavirina

Vidarabina
Ativo em infeces enceflicas por HSV-1 e HSV-2 resistentes a aciclovir, idoxuridina e citarabina Anlogo da adenosina mono, di e trifosfatada por quinases celulares inibe a DNA polimerase
NH2 N N HN O N

Desaminao rpida na corrente sangunea arabinofuranosilipoxantina (ara-HX)

HO

OH

HO

OH

OH vidarabina

OH ara-HX

inativo

Foscarneto
Ativo contra citomegalovrus em pacientes imunocomprometidos, HSV-1 e HSV-2, cepas resistentes a aciclovir Anlogo sinttico no-nucleosdeo do pirofosfato inorgnico Complexa com a DNA polimerase ligao direta no local de fixao do pirofosfato

O
-

3Na+ O-

P O

.6H2O

AGENTES ANTI-RETROVIRAIS

AIDS
Mais de 30 milhes de pessoas infectadas no mundo Vrus habilidade de mutar rpido desenvolvimento de resistncia TRATAMENTO: 1o estgio: frmacos especficos inibidores de transcritase reversa inibidores de proteases de HIV 2o estgio: infeces oportunistas frmacos variados
nucleosdicos no-nucleosdicos

Inibidores da transcritase-reversa

Zidovudina (AZT)
Anlogo da timidina azidotimidina Ativo contra RNA-vrus tumorais (retrovrus) Potente contra HIV-1 e HIV-2, EB vrus Bloqueio da sntese da cadeia de DNA pois no tem o grupo 3-OH Causa anemia macroctica, neutropenia, granulocitopenia
O HN O O CH3
HN O CH3

HO

N
HO

O O

timidina
OH timidina

zidovudina
N3 zidovudina (AZT)

zalcitabina - estavudina - lamivudina

Anlogos da timidina
HO O HN O O CH3

OH timidna

NH O 2

NH2

NH2 H N H

CH3 H
N N

O
HO O

N
HO

O
O

N
HO

O
O

estavudina

zalcitabina

S lamivudina

Didanosina (DDI)
Anlogo da inosina (H nas posies 2e 3) Pr-frmaco bioativo da didesoxiadenosina trifosfato (ddATP) Inibidor competitivo da transcritase reversa incoporado no DNA
O HN N HN N N O HO O HO P O DDI
-

NH2 N

inosina

DDATP

Inibidores da Trancriptase Reversa No-Nucleosdeos

Obtidos por protein structure based drug design

Inibidores da Trancriptase Reversa No-Nucleosdeos nevirapina

infeces por HIV resistente a AZT Uso em combinao com AZT e DDI
H3C

nas clulas CD4 Derivado da dipiridodiazepinona liga na transcritase reversa

N

H N

nevirapina

TR de HIV-2 e DNA polimerase humana no so inibidas por nevirapina.

No-Nucleosdeos - Inibidores da Trancriptase Reversa efavirenz

Potente inibidor da transcritase reversa em cepas resistentes e mutantes de HIV-1

F 3C

Uso em combinao com indinavir nas clulas CD4

Cl O

N H efavirenz

Muito utilizado em terapias combinadas

No-Nucleosdeos - Inibidores da Trancriptase Reversa delavirdina

Derivado bi-heteroarilpiperazina Ativo contra HIV-1 Forma complexos diretamente com a TR e com a DNA polimerase Uso combinado com inibidores nucleosdicos da TR est em estudo clnico fases II e III
O H3C S O NH O N N H delavirdina N N HN CH(CH3)2

INIBIDORES DE PROTEASES

Protease de HIV
Enzima aspartlica essencial para o crescimento do vrus

Responsvel pelas modificaes pstraduo que geram as protenas estruturais

Obtidos por protein structure based drug design

INIBIDORES DE PROTEASES
H3C O CH3 O NH N CH3 NH OH O .H2SO4 NH O S

NH NH

H NH N OH H

H HO

O N

CH3 CH3 H H3C-SO 3H

H3C H3C

O O NH2

ritonavir ritonavir
S

Saquinavir saquinavir (1995)

N N N O O NH-C(CH3)3 .H2SO 4 indinavir indinavir
nelfinavir nelfinavir H

OH

H NH N

OH
HO

H3C

H NH N OH

H HO

O N

CH3 CH3 H H3C-SO3H

H3C H3C
CH3 NH O CH3 O H3C lopinavir CH3 NH O HO O N NH

NH2

OH O O O NH N S O O

amprenavir

lopinavir

amprenavir

FRMACOS RECENTES (2002)

fumarato de disoproxil tenofovir Anti-HIV inibidor da transcritase reversa

USA, Gilead Science VireadTM

O NH2 N P N N O CH3 tenofovir (DF) O O O CH3 CH3 O O H3C CH3

C(OH)2 (HO)2C

FRMACOS RECENTES (2002)

cloridrato de valganciclovir Ativo contra citomegalovirus Sua, Roche/USA ValcyteTM
O .HCl H3C CH3 O H2N O O valganciclovir HO N N NH2 N

pr-frmaco do ganciclovir

NH

FRMACOS RECENTES (2003) enfuvirtida (peptdeo biomimtico)

Inibidor da fuso (1o frmaco de nova classe de anti-retrovirais) Custo estimado da terapia nos EUA - USD$25.000 ao ano uso contra HIV multi-resistente Mecanismo de ao: rompe o maquinrio molecular do HIV-1 no estgio final de fuso com a clula alvo, previnindo a infeco de novas clulas

FuzeonTM (Roche)

FRMACOS RECENTES (2003) atazanavir

Inibidor de protease 1o frmaco da classe aprovado para dose nica ao dia Menos lipodistrofia e hipercolesterolemia como efeitos colaterais

Reyataz (Bristol-Myers Squibb)

FRMACOS RECENTES (2003) entricitabina (FTC) - Emtriva (Gilead Sciences)

Inibidor da transcritase reversa nucleosdico Anlogo da citidina Semelhante lamivudina (3TC) resistncia cruzada

citidina

entricitabina

lamivudina

FRMACOS RECENTES (2003) fosamprenavir - Lexiva (GlaxoSmithKline)

Pr-frmaco do amprenavir (inibidor de protease) Liberao lenta de amprenavir diminuio do no de comprimidos necessrios

amprenavir descontinuado

fosamprenavir

FRMACOS RECENTES (2005)

Tipranavir - Aptivus (Boehringer Ingelheim) Inibidor de protease no-peptdico ativo em vrus resistentes a outros inibidores de protease Resitncia s ocorre com mutaes mltiplas

FRMACOS RECENTES EM ESTUDO viramidina (ICN 3142) Valeant Pharmaceuticals

Testes clnicos em humanos - Fase III Pr-frmaco da ribavarina (amplo espectro) Melhor direcionamento para o fgado viral e febre amarela
O HN H2N N

promessa para hepatite

O H2N N HO N O N

HO

OH OH guanosina

OH OH ribavirina

viramidina