Vernica de Brito Mello Fonte: Goodman

2010

Agentes Hipoglicemiantes Orais

Classe Exemplos
- Tolbutamina - Tolazamida - Clorpropanamida - Acetoexamida 2 gerao: - Gliburida (glibenclamida) - Glipizida - Glicazida - Glimepirida

Mecanismo de ao
- Ligam-se ao canal de potassio sensivel ao ATP, bloquando-o despolarizao abertura de canais de calcio sensveis a voltagem liberao de insulina (efeito mais pronunciado na adm aguda; na adm crnica, os nveis de insulina voltam aos basais) - Tambm diminuem o metabolismo heptico da insulina

Farmacocintica
- Boa absoro no TGI; pode ser reduzida por alguns alimentos e pela hiperglicemia ( motilidade GI) - 90 a 99% ligadas s ptns plasmticas ppm albumina - Meia-vida varivel: clorpropanamida - 24 a 48hs; 2 gerao 3 a 5 hs, com durao de ao de 12 a 24 hs - Metabolizao heptica e excreo renal (devem ser adm com cautela em pacientes com insuficincias renal ou heptica) - Absoro rpida pelo TGI - Concentrao mx atingida em 1h - Meia-vida de 1h: permite o seu uso pr-prandial em mltiplas doses - Metabolizada pelo fgado e rim (10%) - absorvida principalmente no intestino delgado - No se liga a protenas plasmticas - Excretada de modo inalterado na urina

Toxicidade e efeitos adversos

- So menos frequentes com as de 2 gerao do que com as de 1. - Reaes hipoglicmicas, incluindo coma: maior risco em pacientes idosos, com comprometimento das funes heptica ou renal e em uso de sulfonilurias de ao longa - Interaes medicamento-sas: clofibrato, salicilatos, etanol - Nuseas e vmitos - Ictercia colesttica - Agranulocitose - Anemias aplsicas e hemolticas - Reaes de hipersensibili-dade generalizada e dermatolgicas - Hiponatremia dilucional (clorporpanamida) por potencializar a ao do ADH - Aumento de peso - Hipoglicemia - Outros: dores abdominais, diarreia, vmitos, constipao intestinal, transtornos visuais, aumento das enzimas hepticas

Contraindicaes
- DM tipo 1 - Gravidez - Lactao - Insuficincia renal ou heptica significativas (ppm para preparaes mais antigas) - Melhor no usar em pacientes obesos por provocarem aumento de peso

Observaes
- Tb estimulam a secreo de somatostatina, podendo suprimir levemente a liberao de glucagon - A adm crnica causa dessensibilizao dos seus receptores nas cls - As de 2 gerao so 100 vezes mais potentes do que as de 1 gerao. - Glibenclamida causa hipoglicemia em 20 a 30% dos pacientes; enquanto a glimepirida apenas em 2 a 4%

Sulfonilurias 1 gerao:

Meglitinidas

- Repaglinida - Nateglinida

Biguanidas

- Metformina - Fenformina (retirada do mercado por causar acidose ltica) - Buformina (tb

- Ligam-se ao canal de potassio sensivel ao ATP, bloquando-o despolarizao abertura de canais de calcio sensveis a voltagem liberao de insulina - Atua pela ativao da proteinocinase ativada por AMP - anti-hiperglicmica: a produo heptica de glicose e a ao da insulina no

- Acidose ltica (0,1 caso por 1000 pacientes-ano). O seu uso deve ser interrompido temporariamente antes da administrao de meios de contrastes IV e de qq procedimento cirrgico e s deve ser retomado depois de 48hs (predispem ao

- Deve ser usado com cautela em pacientes com insuficincia heptica ou renal - DM 1 - gravidez - Lactao - Comprometimento da funo renal - Hepatopatia - Histria pregressa de acidose ltica de qq etiologia

- A nateglinida promove secreo rpida de insulina, porm menos duradoura o secretagogo de insulina c/ menor chance de causar hipoglicemia. A sua posologia no precisa ser ajustada em pacientes c/ insuf. renal - Tambm pode diminuir a absoro intestinal de glicose, mas esse efeito no parece ser importante clinicamente. - Interrupo do uso: aumento dos nveis

Vernica de Brito Mello Fonte: Goodman fora de uso) msculo esqueltico e tecido adiposo - No provoca liberao de insulina no hipoglicemiante - Sem efeitos significativos na secreo de glucagon, cortisol, GH, somatostatina - Meia-vida: cerca de 2hs - Dose diria mxima: 2,5g em 3 doses nas refeies aumento da produo de lactato) - Efeitos agudos (20% dos pacientes): diarreia, desconforto abdominal, nuseas, sabor metlico, anorexia. So minimizados com adm com as refeies e aumento progressivo da dose. - Efeitos crnicos: absoro intestinal de vitamina B12 e folato. A absoro de B12 pode ser melhorada com suplementos de clcio - Monitorao frequente da funo heptica (embora o risco de hepatotoxicidade seja pequeno). Qualquer pacientes que apresente hepatotoxicidade no deve mais receber frmacos dessa classe - Anemia - Ganho de peso - Edema (ppm quando combinados com insulina) - Expanso do volume plasmtico - Insuf. Cardaca - Doena pulmonar hipxica crnica - Gestao

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Tiazolidinedionas

- Troglitazona (retirada do mecado por causar hepatotoxicidade grave) - Rosiglitazona - Pioglitazona

Inibidores da -glicosidase

- Acarbose - Miglitol

- So agonistas seletivos do PPAR, que ativa os genes responsivos insulina q regulam o metabolismo de carboidratos e lipdios - Agem, portanto, aumentando a sensibilidade dos tecidos perifricos insulina dependem da presena de insulina p/ sua ao - Tb podem diminuir a produo heptica de glicose - Inibem a -glicosidase da borda em escova a absoro intestinal de amido, dextrina, dissacardeo - Retarda a absoro de carboidratos atenua a hiperglicemia ps-prandial em pacientes diabticos e no-diabticos - Causam perda de peso

- Absoro oral em 2hs - Efeito clnico mximo s observado aps 6 a 12 semanas - So metabolizadas pelo fgado: podem ser administradas em pacientes c/ insuf. Renal. - So administradas 1 vez ao dia

- So pouco absorvidos - Devem ser administrados no incio de uma refeio - Tipicamente so usados em combinao com outros agentes hipoglicemiantes e/ou insulina

- M-absoro relacionada com a dose - Flatulncia - Diarria - Distenso abdominal - No induz liberao de insulina no causa hipoglicemia - A titulao lenta da dose reduz a possibilidade de efeitos adversos GI - A acarbose mais efetiva quando adm com uma dieta de amido, rica em fibras, com quantidades restritas de glicose e sacarose

- Hepatopatia ativa ou elevaes significativas dos nveis sricos de transaminases hepticas - IC graus 3 ou 4: ocorre reteno hdrica e descompensao em 6 meses aps o incio do uso - Obesos com HA e disfuno diastlica - Doena inflamatria intestinal

plasmticos de lactato; reduo das funes heptico ou renal; jejum prolongado ou dieta muito hipocalria; IAM; septicemia - No promove ganho ponderal e pode reduzir os nveis de TG em 15 a 20%. Reduz a Hb glicada em 2% (semelhante s sulfonilurias) - Tm sido estudada o seu uso para melhorar a lipodistrofia associada ao HIV; Esteatose heptica noalcolica; retardar a progresso de placas ateromatosas nas artrias cartidas e coronrias em pacientes no diabticos e com DM2. Tais estudos ainda no sa conclusivos. - Tendem a HDL, mas tm efeitos variveis sobre os nveis de LDL e TG

- Podem ser considerados como monoterapia em pacientes idosos ou naqueles com hiperglicemia predominantemente psprandial. - Causam significativa da Hb glicada em pacientes com hiperglicemia grave; porm em pacientes c/ hiperglicemia leve a reduo de apenas 30 a 50% da causada por outros agentes

Vernica de Brito Mello Fonte: Goodman

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Obervaes: Sulfonilurias: As sulfonilurias so indicadas para controlar a hiperglicemia em pacientes com DM 2 que no conseguem controle adequado da glicemia apenas com modificaes na dieta. A manuteno das modificaes dietticas, porm, potencializa a ao desses frmacos e so recomendadas. Cerca de 5 a 10% dos pacientes por ano que respondem inicialmente a uma sulfoniluria apresentam falhas secundrias (nveis inaceitveis de hiperglicemia). Tal fato provavelmente devido a alteraes no metabolismo do frmaco, progresso da insuficincia de clulas , alterao da adeso do paciente dieta ou diagnstico incorreto de um pacientes com DM1 de incio lento. A maioria desses pacientes acaba necessitando de insulina A resposta do paciente deve ser monitorada frequentemente para guiar o tratamento Combinao de insulina e sulfonilurias mostraram-se bastante eficazes no controle metabolico de pacientes com DM2; um pr-requisito para o efeito benfico dessa combinao a presena de funo residual das clulas . Meglitinidas: Devem ser admnistradas preferencialmente antes de uma refeio. So indicadas principalmente para reduzir a hiperglicemia ps-prandial em pacientes com DM2. Metformina: Administrada isoladamente ou em combinao com uma sulfoniluria, melhora o controle glicmico e as concentraes de lipdios em pacientes que respondem de modo insatisfatrio dieta ou a sulfonilurias isoladas. o nico agente teraputico que reduz as chances de eventos macrovasculares nos pacientes com DM2 Pode ser administrada em combinao com sulfonilurias, tiazolidinedionas e/ou insulina Incretinas: Fisiologicamente, conhece-se dois hormnios liberados pelo TGI capazes de aumentar a secreo de insulina dependente de glicose: polipeptdeo insulinotrpico dependente de glicose (GIP) e peptdeo semelhante ao glucagon (GLP-1). Destes, o GIP exerce pouco efeito sobre a elevao da glicemia ps-prandial em pacientes com DM2, enquanto do GLP1 aumenta significativamente a secreo de insulina dependente de glicose GLP-1 Alm de aumentar a secreo de insulina dependente de glicose, diminui a secreo de glucagon, retarda o esvaziamento gstrico e diminui o apetite: reduz a hiperglicemia ps-prandial e causa perda de peso. O GLP-1 circulante rapidamente inativado (1 a 2 min) pela enzima DDP-IV (dipeptidil-peptidase IV), o que limita a sua utilizao teraputica busca por anlogos de GLP-1 resistentes a DDP-IV Exendina-4 (exenatida): produto natural (obtido da saliva de um lagarto venenoso), com atividade agonista total sobre os receptores de GLP-1. Reduz os niveis de Hb glicada ( 1 a 1,3%) e o peso em pacientes com DM2. Deve ser adm em duas injees dirias, mas h estudos para criar novas formulaes Efeitos adversos: nuseas autolimitadas (15 a 30% dos pacientes) e hipoglicemia (quando utilizada em associao a secretagogos da insulina) NN2211: efetivo para reduzir os nveis de Hb glicada, mas nao causa reduo ponderal tal expressiva. Tb causa nuseas e hipoglicemia Outra estratgia seria o uso de inibidores da DDP-IV: ainda em estudo.