Controle do ciclo celular e a carcinognese

Jenifer Carolina Roda Ingrid Fatima Zattoni

Relembrando: O Ciclo Celular

Composto basicamente por 4 fases: - G1 -S - G2 -M

 Controlado por Ciclinas e Quinases dependentes de ciclina (CDK).

Pontos de Checagem
Garantem a transio de uma fase a outra sem que haja erros. Sinalizao para que o ciclo seja interrompido Oncogenes e antioncogenes.

Ponto de Checagem em G1
Controla a passagem de G1 para S. Ciclina/CDK e protenas Rb so responsveis pela continuidade do ciclo. Detecta erros no DNA.

Ao do complexo Ciclina/CDK

 Protena p53 libera fator p21. Inativao do complexo ciclina/CDK. Permanncia da clula em G1. Mutaes no gene p53.

Fase S
Controle da duplicao de DNA. Metilaes no material gentico j replicado. MPF (Fator promotor de mitose) inativado at o final de G2.

Fase G2
Ao da p53. Inativao do complexo ciclina/CDK responsvel pela entrada na fase M.

Fase M Mitose
Ponto de Checagem do Fuso Mittico

 Cinetcoros ligados a uma cromtide irm e a um microtbulo. Segregao. Cinetcoros no ligados ou tenso inadequada geram sinais que impedem a mitose.

A Segregao normal:
Incio pela ativao de CDK1, que vai desencadear processos caractersticos da mitose. Ativao do APC (anaphase promoting complex) ao final da metfase por cdc20. Inibidores da anfase degradados (M-Ciclina) Finalizao da mitose.

Funcionamento do Checkpoint
Protenas MAD (mitotic arrest deficient) acoplam-se a cinetcoros no ligados. Associao de MAD a protenas BUB (budding uninhibited by benzimidazole) inativam cdc20 APC inativado por dficit de cdc20.

Erros no checkpoint
Mutaes nos genes que codificam MAD, BUB, APC Inatividade de MAD Resultado: segregao errnea das cromtides irms

Carcinognese - definio

Crescimento autnomo das clulas que no respondem ao controle celular.

Carcinognese - definio

Carcinognese - definio
Alteraes principais:
Aumento da proliferao. Perda da diferenciao. Angiognese local. Capacidade de invaso.

Carcinognese - definio

Carcinognese aspectos moleculares

1. Protoncogenes; 2. Genes supressores de tumores; 3. Regulao do ciclo celular.

1) Protoncogenes
Genes cujos produtos regulam o ciclo celular

Protoncogene Protena normal

Mutao

Oncogene Protena anormal

1) Protoncogenes
Receptores de fatores de crescimento superexpressos ou mutados.
Famlia do receptor EGF - produo anormal de receptor, passagem de sinal independente da ligao do fator de crescimento.

Sntese de fatores de crescimento.

Formao de um circuito autcrino.

1) Protoncogenes
Codificao de protenas transdutoras de sinais alteradas.
Protenas RAS.
Membro das famlias das protenas G. Mutaes interferem na hidrlise do GTP.

1) Protoncogenes: protena RAS

2) Genes supressores de tumores

Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento.
Gene supressor de tumor RB.
Funo: controle do ciclo celular na transio da fase G1 para S. Outras protenas podem impedir a hipofosforilao.

2) Genes supressores de tumores

2) Genes supressores de tumores

Gene supressor de tumor p53
Funo: ativao da quiescncia celular, senescncia celular e apoptose. Quando mutado, perde a capacidade de de ativao de genes especficos.

2) Genes supressores de tumores

3) Regulao do ciclo celular

Fatores de transcrio nuclear.
Conseqncia do aumento de transdutores de sinal. Protena MYC ativada ao receber sinal para diviso.
Funo: ativar as quinases dependentes de ciclinas (CDKs) e reprimir a expresso os inibidores de CDKs. Superexpresso ocorre por uma translocao.

3) Regulao do ciclo celular

Epidemiologia
Terceira causa de morte no mundo (6,0 milhes de mortes/ ano). No Brasil, segunda causa de morte (dados de 2002).

Epidemiologia

Referncias
WARD, L. S. Entendendo o processo molecular da tumorignese. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. Vol. 46, n. 4. So Paulo, 2002. Disponvel em: <http://www.scielo.br/pdf/abem/v46n4/12790.pdf>. Acesso em: 16/10/2010. DIAS, E. M. Checkpoint (Adaptao do texto de Niara Oliveira). Gentica Universidade Federal de Cincias da Sade de Porto Alegre. Disponvel em: <http://genetica.ufcspa.edu.br/biomedic/seminarios%20monitores/c heckpoint.PDF>. Acesso em 17/10/2010.

Referncias
PASCHOAL, A. S.; OSS, D.A. Ciclo Celular Estudo Dirigido. Gentica Universidade Federal de Cincias da Sade de Porto Alegre. Disponvel em: < http://genetica.ufcspa.edu.br/biomedic/seminarios%20monitores/tex to_ciclocelular_2007.PDF>. Acesso em: 17/10/2010. ALBERTS, B.; BRAY, D.; HOPKIN, K.; JOHNSON, A.; LEWIS, J.; RAFF, M.; ROBERTS, K.; WALTER, P. Fundamentos de Biologia Celular. 2. Ed. Porto Alegre, RS: Artmed, 2006. pp. 637 656 e pp. 726 738.

Referncias
ALMEIDA, Vera Lcia de et al. Cncer e agentes antineoplsicos ciclo-celular especficos e ciclo-celular no especficos que interagem com o DNA: uma introduo. Qum. Nova [online]. 2005, vol.28, n.1, pp. 118-129. Disponvel em: http://www.scielo.br/pdf/qn/v28n1/23048.pdf OLIVEIRA, Paula A. et al. Chemical carcinogenesis. An. Acad. Bras. Cinc. [online]. 2007, vol.79, n.4, pp. 593-616. Disponvel em: http://www.scielo.br/pdf/aabc/v79n4/a04v79n4.pdf