7.1.2. EFECTO DE LOS DESINTEGRANTES.

An cuando la mayora de los investigadores coinciden en que no existe correlacin entre la velocidad de desintegracin y la disolucin, es evidente que una rpida disgregacin del comprimido en sus grnulos constitutivos y posteriormente la disgregacin de stos para la liberacin total del principio activo, es una etapa fundamental en el proceso de disolucin. Un producto desintegrado presenta una mayor superficie de contacto con el liquido de disolucin, favoreciendo este proceso. Es efectivo que la desintegracin previa del comprimido no es necesaria ya que la disolucin puede efectuarse por simple erosin de la forma farmacutica a partir desde su superficie, pero ste no es el camino ms efectivo. Este mismo mecanismo o el retardo en el proceso de desintegracin permite la modulacin de la liberacin de principios activos en formas farmacuticas slidas, de modo de obtener la programacin de la velocidad de cesin en casos en que se necesite este tipo ce accin. Es el caso de los productos de cesin prolongada o programada con el fin de reducir el ritmo de administracin en aquellos frmacos de corta vida media de eliminacin. Por otro lado, una modulacin de la liberacin tambin permitira evitar efectos dainos' a la mucosa gstrica por parte de algunos frmacos irritantes, impidiendo una liberacin brusca, con una gran concentracin de principio activo en el estmago que pudiera ejercer un efecto irritante a la mucosa. Roland (158) en un intento de correlacionar la desintegracin de comprimidos con la disolucin ha clasificado la morfologa de la disgregacin en 3 categoras: a) b) c) micronizada macroganular microgranular

La primera corresponde a la disgregacin en agua del comprimido en grnulos que sedimentan rpidamente en el fondo del recipiente durante el ensayo de desintegracin tradicional. Estos grnulos o agregados no se desintegran posteriormente. Este tipo de desintegracin no sera el ms adecuado para obtener una disolucin rpida y puede asegurarse que la biodisponibilidad, en este caso, no ser la ptima. En la desintegracin microgranular pueden observarse dos caractersticas: aquella disgregacin que origina grnulos que, al caer al fondo del vaso del ensayo, van disgregndose en su recorrido. Es lo que Roland denomina desintegracin microgranular en "cometa". El otro tipo es el de la disgregacin microgranular propiamente tal, en la cual la forma farmacutica se desintegra totalmente antes de caer al fondo del vaso. Estos dos tipos de disgregacin permiten una buena velocidad de disolucin de los principios activos. La desintegracin denominada micronizada, corresponde a una disgregacin en partculas muy pequeas que le comunica al lquido de disgregacin un aspecto lechoso, de tipo coloidal. Podemos suponer que, al quedar liberado el principio activo en esta forma ultrafina, su velocidad de disolucin ser muy rpida. En consecuencia, el uso de agentes desintegrantes puede tener una influencia importante dentro de la formulacin, an cuando en sta deber considerarse el conjunto de todos los excipientes y los factores tecnolgicos involucrados. El efecto de los desintegrantes puede confundirse con el de los diluyentes, ya que es frecuente el empleo de substancias que poseen esta doble accin, como es el caso de los almidones.

La mayora de los agentes desintegrantes ejercen su efecto debido al aumento de volumen con el agua captada al medio lquido que rodea al comprimido. Underwood y Cadwallader (159) han constatado la excelente propiedad del almidn de papas como agente de desintegracin. Jaminet (160) as como Cid y Jaminet (161) han estudiado la influencia de varios agentes desintegrantes en formulaciones de fenobarbital y cido acetilsaliclico, respectivamente. De sus resultas se puede inferir que los almidones poseen una excelente capacidad desintegradora de comprimidos y permiten obtener velocidades de disolucin igualmente ptimas de los principios activos. Levy y cols. (162), han demostrado adems, la influencia de la concentracin del almidn en la velocidad de disolucin de comprimidos de cido saliclico, demostrando el enorme aumento de sta al duplicar el porcentaje de almidn en la formulacin. En la actualidad existe una amplia variedad de agentes de desintegracin obtenidos por modificaciones de la estructura de productos naturales (almidn) o polimricos. Debido a su alta capacidad de desintegracin, a estos productos se les menciona como "superdesintegrantes". Entre stos podemos mencionar el Primogel o Explotab (glicolato sdico de almidn de papas): el Avicel (celulosa microcristalina); Poliplasdona XL (polininilpirrolidona reticulada); Ac-Di-Sol ("crosscarmelose"; carboximetilcelulosa reticulada), etc. Estos agentes confieren una notable propiedad desintegrante a los comprimidos (163, 164). La capacidad de desintegracin de la celulosa microcristalina ha sido atribuida a la penetracin de agua en el comprimido por fuerzas de capilaridad y la subsiguiente ruptura de los enlaces de hidrgeno (165). Sin embargo, algunos investigadores han cuestionado la capacidad desintegradora de la celulosa microcristalina pues parece no favorecer la desintegracin de algunos sistemas directamente compresibles, especialmente por su capacidad de expansin limitada en un medio acuoso (166-169). Por el contrario, sta ejerce una accin favorable en disolucin de la oxitetraciclina (170). Segn Mendell (171), la celulosa microcristalina es til como desintegrante cuando se emplea por lo menos en un 209'o de la formulacin total, conclusin concordante con los resultados obtenidos al emplearla como desintegrante en comprimidos de cido acetilsaliclico (161). Peronen y cols. (172,173) han descrito recientemente el empleo de polvo de celulosa aglomerada para la elaboracin de comprimidos por compresin directa, reportando excelentes resultados en este sentido y en las caractersticas de desintegracin, favoreciendo la velocidad de la disolucin de los comprimidos. Un nuevo agente de desintegracin que favorece la disolucin de comprimidos ha sido tambin reportado por Fassihi (174), se trata de un derivado polimrico de agar-acrilamida. Liberacin La liberacin es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El frmaco debe separarse del vehculo o del excipiente con el que ha sido fabricado, y para algunos autores comprende tres pasos: desintegracin, disgregacin y disolucin. Se hace una especial referencia a la ionizacin de las molculas del frmaco como factor limitante de la absorcin, debido a las propiedades de las membranas celulares que dificultan el paso a su travs de molculas ionizadas. La recomendacin de masticar los comprimidos o tabletas realizada por muchos profesionales radica, precisamente, en facilitar esta fase, en concreto la disgregacin. En todo caso, es necesario recordar que las caractersticas de los excipientes tienen un papel fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que el frmaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero de

distintas marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, concentraciones plasmticas distintas, y, por tanto, efectos teraputicos diferentes. Disolucin

alcanzan

En una situacin tpica, al ingerir una tableta pasa por el esfago al estmago. Por razn de que el estmago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la tableta se disolver. La velocidad de disolucin es un elemento clave en el control de la duracin del efecto del frmaco, y por ello, diferentes formas del mismo medicamento pueden tener los mismos ingredientes activos, pero difieren en la velocidad de disolucin. Si se administra un frmaco bajo una forma galnica que no es rpidamente disuelta, el frmaco se absorber ms gradualmente en el tiempo, alcanzando una ms larga duracin en su accin. La consecuencia es una mejora en su complianza, logrando en definitiva, que el medicamento no tenga que ser tomado tan a menudo. Adems, una forma de liberacin lenta mantendr concentraciones en rangos teraputicos aceptables por un perodo ms duradero a diferencia de las presentaciones de liberacin rpida, que tienen picos de concentraciones plasmticas ms pronunciados. La velocidad de disolucin se describe por la ecuacin de Noyes-Whitney:

Donde:

es la velocidad de disolucin. A es la rea superficial del slido. C es la concentracin del slido en el medio de disolucin principal. es la concentracin del slido en la capa de difusin que rodea al slido. D es el coeficiente de difusin. L es el grosor de la capa de difusin.

Debido a que las soluciones ya estn en un estado disuelto, no tienen necesidad de pasar por una etapa de disolucin antes de que se comience su absorcin. Ionizacin Las membranas celulares presentan una resistencia al paso de molculas ionizadas superior a la que presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles. Este hecho es de importancia sobre todo con sustancias que son anfotricamente dbiles. El pH cido del estmago y la posterior alcalinizacin del mismo en el intestino, modifican los grados de ionizacin de cidos y bases dbiles, dependiendo del pKa de cada sustancia.3 El pKa es el pH en el que una sustancia presenta un equilibrio entre las molculas ionizadas y las no ionizadas, y para su clculo es importante considerar la ecuacin de Henderson-Hasselbalch.

DISOLUCIN DE FRMACOS Se necesita conocer una serie de factores que afectan la velocidad de disolucin de un frmaco. Dependiendo de la forma farmacutica slida usada, ser la velocidad de disolucin que esta posea, as como tambin afectara la velocidad la formulacin del medicamento, as como el tamao de partcula del frmaco y el frmaco en solucin. Se le llamara disolucin, al proceso en el cual una sustancia slida (soluto) se dispersa en un disolvente dando una solucin (homognea) Velocidad de disolucin: Se le llama as al proceso de disolucin del frmaco, primero se formara una solucin saturada alrededor de la partcula, a la que llamaremos capa estacionaria (h), y ser a partir de esta, que el frmaco se empezara a distribuir de una zona de alto gradiente de concentracin a una de baja concentracin. Ecuacin de Noyes-Whitney /Nernst Brunner Donde dM/dt es la velocidad de disolucin. h= capa estacionaria. D= coeficiente de disolucin, S= rea del farmco expuesta a la disolucin. Cs= concentracin en solucin y C=concentracin del frmaco en el medio al tiempo t Concentracin en solucin podr ser modificada, modificando la temperatura, usando la sal del principio ctivo, y usando la forma anhidra del frmaco en vez de las formas hidratadas, y el uso de polimorfos. Se conoce como Condicin SINK, cuando se tiene un volumen de disolucin por lo menos 3 veces ms al requerido para una solucin saturada. Factores que afectan la velocidad de disolucin: I. Propiedades fisicoqumicas del frmaco (a) Forma amorfa o cristalina (b) Grado de hidratacin (c) Tamao de partcula (d) Estado qumico (cido, base o sal) II. Factores relacionados con la forma farmacutica A. FORMA AMORFA o CRISTALINA. * La forma amorfa es ms soluble que la cristalina * Polimorfos: la forma metaestable es ms soluble B. FORMA ANHIDRA o HIDRATADA https://docs.google.com/viewer?a=v&q=cache:MRhNScwUA1kJ:computacionfcq.com/Rosy/S107/Dis olucion%2520y%2520Teorias%2520cineticas.pdf+descripcion+del+proceso+de+disolucion+de+farm acos&hl=es&gl=co&pid=bl&srcid=ADGEESiM0zPI53Oo__V8lL3IV4nl2G44l8u1C7eQ5DhUdByO4Fh WkUjV8QZ-AWXjcKh07nyokfueKYD3Yz7m6Eao2Zet48ArjVZSz8VxIaQuMMqamQYxmFIdSL9t62B9JYwZ5wQ8JVQ&sig=AHIEtbShqW2F-03jx4VQleh-zd95F7CRSQ 9. Desintegracin: La desintegracin es el estado en que cualquier residuo de la unidad, excepto los fragmentos de recubrimiento insoluble o cpsulas permanece en la malla del equipo como una masa suave. La desintegracin sirve al fabricante como gua en la preparacin de de una frmula ptima y en las pruebas de control de proceso para asegurar la uniformidad de lote a lote. Si se desintegra una tableta no quiere decir que el frmaco se vaya a disolver (Vase figura 12).

Figura 12. Esquema de los procesos farmacocinticas de frmacos8. El equipo de desintegracin segn la U.S.P 26 se compone de 6 tubos de 3 pulgadas de largo abierto en la parte superior sostenidos por un tamiz # 10 (1700M) o 8 (2000M). En cada cilindro se coloca una tableta y la canasta se sumerge en un beaker de 1L con agua, fluido gstrico o fluido intestinal simulado a 37+/- 2C. Durante el movimiento de vaivn (30 veces/minuto) la canasta debe quedar entre 2.5 cm de la superficie y 2.5 cm del fondo del beaker. Los discos se utilizan para evitar que las tabletas floten (Vase figura 13).

Figura 13. Equipo de desintegracin. Al final (30 minutos) todas las partculas deben pasar por el tamiz # 10 (las tabletas se desintegran completamente). Si una o dos tabletas no se desintegran completamente, repita las pruebas con 12 tabletas adicionales y 16 de las 18 tabletas deben desintegrarse completamente. Obviamente existen variaciones de la prueba segn el tipo de forma farmacutica slida (tabletas bucales, sublinguales, de recubrimiento entrico, cpsulas de gelatina dura etc). Especificaciones (a los 30 minutos): -Tabletas no recubiertas: Generalmente a los 5 -30 minutos. -Tabletas recubrimiento enterico: No deben desintegrar a la hora en fluido gstrico simulado. Luego se pasan al fluido intestinal simulado y deben desintegrar a las 2 horas ms el tiempo estimulado en la monografa. En la desintegracin de los frmacos depende del diluyente utilizado, el tipo y cantidad de aglutinante y de desintegrante, cantidad de lubricante, la presin de compactacin y el mtodo de incorporacin. 10. Disolucin 9: Como la prueba de desintegracin no garantiza que la formulacin libere el frmaco, se realiza la prueba de disolucin ya que las tabletas deben primero disolverse en el Tracto gastrointestinal para absorberse. Frecuentemente la velocidad de absorcin de un frmaco es determinada por la

velocidad de disolucin de las tabletas. Para los frmacos que tiene buena absorcin en el tracto GI (los cidos) deben de disolverse rpidamente. El estudio ms confiable sera el de biodisponibilidad pero tiene inconvenientes como el tiempo requerido, se necesita personal altamente calificado, poca precisin entre las medidas y la fase adecuada de la enfermedad en la que se deba realizar. Los objetivos de disolucin son que el frmaco se libere lo ms cercano al 100% y que la velocidad de liberacin del lote sea uniforme para que stos sean clnicamente efectivos. El agua es el solvente preferido pero como a medida que se disuelve el frmaco cambia tambin el pH se debe agregar un buffer. El pH debe ser similar al que tendr el frmaco en el sitio de absorcin. Los medicamentos cidos deben probarse en un medio cido para mejor absorcin por lo tanto deben disolver en el estmago o en la parte superior del TGI, aqu no convendra un pH superior a 7.4. Se pueden utilizar enzimas como la pepsina y la pancreatina para preparar fluidos de simulacin gstrico o intestinal. Conviene que el volumen del medio sea de 4-5 veces superior al volumen de saturacin o de utilizar mezclas hidroalcohlicas para frmacos poco solubles debido a las limitaciones de volumen del equipo utilizado, adems los solventes no deben absorber, reaccionar o interferir con el frmaco a utilizar. La temperatura en el equipo (Vase figura 14) debe ser de 37+/- 0.5 C. Alcanzar esta temperatura generalmente demora cerca de 2 horas. Se debe evitar la evaporacin y formacin de burbujas en el medio. Agitaciones altas o muy bajas no son deseables porque no produciran resultados congruentes. El anlisis puede hacerse continuamente o en forma intermitente, en el ltimo debe reponerse las alcuotas de volumen tomado. En el primero el muestreador y la bomba no deben proporcionar vibracin ni un mayor volumen a la solucin. En los aparatos de vasos mltiples no deben existir diferencias significativas de un vaso a otro. Las alcuotas se deben filtrar antes de hacer el anlisis que debe ser selectivo para el frmaco.

Figura 14. Equipo de disolucin. Tabla 3. Limites de aceptacin para cada una de las unidades analizadas (tabletas no recubiertas). Etapa S1 S2 S3 # Criterio tabletas 6 Ninguna tableta no debe ser menor de Q+5% Promedio de 12 uds (S1 + S2) es igual o mayor 6 que Q y ninguna unidad es menor que Q-15% Promedio de 24 uds (S1+ S2 +S3) es igual o mayor 12 que Q , y no ms de 2 uds son menores que Q15%, y ninguna unidad es menor que Q-25%.

Tabla 4. Lmite de aceptacin para las soluciones combinadas (tabletas no recubiertas).

Etapa S1 S2 S3

# Criterio tabletas 6 Cantidad promedio disuelto no menor que Q+10% Cantidad promedio disuelto (S1+S2) es igual o 6 mayor que Q + 5%. Cantidad promedio disuelto (S1+S2+S3) es igual o 12 mayor que Q

Los resultados se expresan como concentracin del frmaco en el medio de disolucin respecto al tiempo o como la cantidad de frmaco remanente respecto al tiempo, o el tiempo en que algn porcentaje del frmaco debe ser liberado, por ejemplo la hidroclorotiazida el 60% tiene que haberse liberado en 30 minutos. La gran desventaja de este criterio es que no cuestiona la cantidad remanente que quede faltando porque puede que el 60% se libere a los 5 minutos y el 40% varias horas despus o nunca. Se recomienda utilizar el criterio de tiempo requerido para liberar del 80 al 90 % del frmaco.