MPS I

MUCOPOLISSACARIDOSE I
UMA DOENA DE DEPSITO LISOSSMICO MULTISSISTMICA COMPLEXA

Monografia da Doena

PONTOS IMPORTANTES
MPS I uma doena de depsito lisossmico, hereditria, rara e causada pela deficincia da enzima lisossmica -L-iduronidase. A herana da doena autossmica recessiva e afeta igualmente pessoas do sexo masculino e do sexo feminino. O pai e a me de uma criana afetada so portadores assintomticos da doena: so heterozigotos para o trao e portam um gene normal e um gene mutante (defeituoso) que codifica a -L-iduronidase. Foram identificadas diversas mutaes do gene da -L-iduronidase (locus 4p16.3) em indivduos com a doena MPS I; a maioria consiste em mutaes isoladas ou variaes pequenas do gene, e, em algumas, foi estabelecido um nmero pequeno de correlaes entre gentipo e fentipo. A MPS I pertence ao subconjunto de mucopolissacaridoses das doenas de depsito lisossmico, com uma incidncia estimada em cerca de 1:100.000 em todas as populaes. A -L-iduronidase uma enzima (uma exoglicosidase) que participa da degradao gradual dos glicosaminoglicanos (GAG) dermatan sulfato e heparan sulfato, polissacridos complexos que so um componente importante da matriz extracelular e do tecido conjutivo do corpo inteiro. A deficincia desta enzima leva ao acmulo desses glicosaminoglicanos no lisossoma, resultando, em ltima anlise, na disfuno de clulas, tecidos e rgos por meio de mecanismos fisiopatolgicos em grande parte desconhecidos. A deficincia de -L-iduronidase resulta em uma srie ampla de manifestaes clnicas. Tradicionalmente vm sendo usadas trs entidades clnicas para caracterizar o espectro amplo da gravidade clnica associada MPS I. As sndromes de Hurler e Scheie representam fentipos na extremidade grave e na extremidade leve do espectro clnico, respectivamente, e a sndrome de Hurler-Scheie representa um fentipo de gravidade clnica intermediria. Estas classes no refletem adequadamente a diversidade e a progresso varivel dos sintomas clnicos manifestados por pacientes individuais com MPS I. Na maioria dos tipos de tecidos, a MPS I est associada a efeitos patolgicos. As manifestaes clnicas da MPS I mostram uma evoluo crnica e progressiva; so de natureza multissistmica e incluem organomegalia (aumento do fgado e do bao), disostose multiplex (ossos com conformao anormal), facies caracterstico e artropatia grave. As funes auditiva, visual, respiratria (vias areas) e cardiovascular so todas afetadas e, tipicamente, a mobilidade das articulaes fica gravemente diminuda. Os indivduos com MPS I neuronoptica (grave) apresentam atraso no desenvolvimento e sintomas fsicos nos primeiros dois anos de vida, e sofrem de retardo mental progressivo. O tempo de vida mximo deles de 8 a 10 anos, e, na maioria dos casos, a morte resulta de insuficincia cardiorrespiratria. Tipicamente, os indivduos com MPS I no-neuronoptica apresentam sintomas fsicos na infncia e tm um intelecto normal ou quase normal. Os sintomas fsicos podem ser graves, como na forma neuronoptica, levando morte no incio da idade adulta; ou podem ser mais leves e estar associados com um tempo de vida normal. A maior heterogeneidade dos sintomas , de longe, manifestada pelos indivduos com MPS I no-neuronoptica. O diagnstico da MPS I confirmado por um nvel baixo ou indetectvel de -L-iduronidase nos leuccitos ou nos fibroblastos da pele, e por uma concentrao alta de fragmentos de glicosaminoglicanos (GAG) na urina. O teste de portador efetuado pelo acompanhamento dos nveis de -L-iduronidase tem valor limitado, particularmente para fins de identificao de casais em risco. Talvez, no futuro, o progresso das tcnicas de testes genticos moleculares permita uma preciso maior nos testes de portador. O tratamento atual da MPS I , em grande parte, sintomtico. O tratamento de apoio, com nfase especial para as complicaes respiratrias e cardiovasculares, manifestaes sseas, perda auditiva e perda da viso, sintomas digestivos e hidrocefalia comunicante, capaz de melhorar consideravelmente a qualidade de vida dos indivduos afetados e suas famlias. Os tratamentos disponveis oferecem esperana no sentido de evitar ou deter o processo da doena, corrigindo a deficincia de -L-iduronidase. Alguns esto em uso (transplantes de medula ssea, no caso de MPS I neuronoptica), outros esto sendo usados em estudos clnicos prospectivos (terapia de reposio enzimtica) e h ainda outros que esto em fase de desenvolvimento inicial (terapia gnica).

NDICE
Introduo .......................................................................................................... 3 Histrico ............................................................................................................. 4 Gentica .............................................................................................................. 5 Base molecular, bioqumica e celular .............................................................. 6 Sinais, sintomas e manifestaes clnicas ........................................................ 8 Diagnstico ....................................................................................................... 19 Tratamento da MPS I ...................................................................................... 22 Terapias atuais e terapias emergentes para o tratamento da MPS I .......... 25 Concluses ........................................................................................................ 26 Apndice A ........................................................................................................ 27 Apndice B ........................................................................................................ 28 Referncias bibliogrficas .............................................................................. 29

INTRODUO
A mucopolissacaridose I (MPS I) uma doena autossmica recessiva rara, com manifestaes patolgicas na maioria dos sistemas orgnicos. A doena causada por um defeito na codificao gentica para a enzima lisossmica -L-iduronidase; o resultado disso que as clulas de indivduos afetados ficam incapazes de produzir a enzima, ou ento produzem a enzima com atividade insuficiente. O resultado disto uma incapacidade do lisossoma no sentido de efetuar a degradao gradual de certos glicosaminoglicanos (GAG, tais como dermatan sulfato e heparan sulfato), que um processo essencial para o crescimento normal e para a homeostase dos tecidos. Estes GAG, que so constituintes importantes da matriz extracelular, dos fluidos das articulaes e do tecido conjuntivo do corpo inteiro, se acumulam progressivamente no lisossoma e acabam causando disfuno das clulas, dos tecidos e dos rgos, por mecanismos fisiopatolgicos em grande parte desconhecidos. A nosologia clnica tradicional usada para classificar as doenas de MPS I, ou seja, as sndromes de Hurler, Scheie e Hurler-Scheie, no refletem adequadamente a variao tremenda dos sintomas clnicos manifestados por pacientes individuais com MPS I. As expresses MPS I neuronoptica e MPS I no-neuronoptica so expresses descritivas mais convenientes; a maior heterogeneidade de sintomas manifestada por indivduos que apresentam a doena MPS I no-neuronoptica. As manifestaes clnicas da MPS I mostram um andamento crnico e progressivo; so de natureza multissistmica e incluem organomegalia (aumento do fgado e do bao), disostose multiplex (conformao anormal dos ossos), facies caracterstico e artropatia grave. As funes auditiva, visual, respiratria (vias areas) e cardiovascular tambm so afetadas. Tipicamente, os indivduos com MPS I neuronoptica apresentam retardo mental progressivo. O tempo de vida mximo deles de 8 a 10 anos, e, na maioria dos casos, a morte resulta de insuficincia cardiorrespiratria. Os indivduos com MPS I no-neuronoptica apresentam sintomas fsicos que podem ser igualmente graves, mas tipicamente so menos graves do que os apresentados na forma neuronoptica. Nos indivduos com a doena mais leve, as principais manifestaes clnicas so artropatia grave, sndrome da compresso do nervo (ou seja, sndrome do tnel do carpo) e doena da vlvula artica. Organomegalia leve, turvao corneana e doena retinal so comuns. Em geral, esses indivduos mantm o intelecto e a estatura normais e podem ter um tempo de vida normal.

HISTRIA
O estudo dos lisossomas tem um histrico rico. Desde a dcada de 1900 existem descries clnicas de distrbios lisossmicos e de defeitos na sntese e no transporte da enzima lisossmica que podem levar doena em humanos (Hers e Van Hoof, 1973; Sly, 2000). A doena do depsito de mucopolissacardeos foi descrita clinicamente pela primeira vez em 1917, quando o mdico canadense Charles Hunter descreveu dois irmos com o fgado aumentado e traos faciais grosseiros (Hunter, 1917). Em 1919 a mdica alem Gertrud Hurler descreveu dois meninos no parentes, ambos com traos faciais grosseiros, retardo mental e hepatomegalia (Hurler, 1919). As doenas descritas pelos Drs. Hurler e Hunter so conhecidas hoje como mucopolissacaridoses (MPS) I e II, respectivamente. interessante notar que, em 1962, o oftalmologista americano Harold Scheie descreveu um paciente com turvao corneana e doena articular, que ele achou ser uma manifestao atpica (e talvez abortiva) da Doena de Hurler. Inicialmente, este sintoma complexo foi denominado MPS V, nome que depois foi abandonado quando foi confirmado que a sndrome de Scheie era uma forma leve da MPS I. S no fim da dcada de 1960, muitos anos depois dessas observaes clnicas iniciais, os pesquisadores comearam a elucidar a base subjacente aos distrbios de depsito lisossmico (reviso feita por Hopwood e Brooks em 1997). Primeiro, isso implicou entender o papel importante do lisossoma nos processos de degradao que ocorrem como parte normal do crescimento tecidual e da homeostase tecidual; mais tarde foram caracterizadas funes degradantes especficas e, em seguida, foram identificadas as enzimas lisossmicas individuais. Entre 1968 e 1970, os Drs. Fratantoni, Hall, Wiesmann e Neufeld chegaram a diversas concluses expressivas no sentido de elucidar a etiologia das mucopolissacaridoses. Eles mostraram que clulas de pacientes afetados por MPS eram incapazes de degradar glicosaminoglicanos. Alm disso, a cultura concomitante de fibroblastos de pacientes com sndrome de Hurler e de Hunter causou correo mtua (correo cruzada ou complementao), superando assim o defeito que provocou o acmulo intracelular de mucopolissacardeos. Este foi um achado extremamente significativo, pois demonstrou que as sndromes de Hurler e de Hunter eram causadas por defeitos genticos separados e distintos na degradao dos GAG (Fratantoni e outros, 1968a,b). No se conseguiu correo cruzada quando foi feita a cultura concomitante de fibroblastos de pacientes com a sndrome de Scheie e com a sndrome de Hurler, o que indicou que estas doenas eram causadas por defeitos do mesmo gene (Wiesmann e Neufeld, 1970). Finalmente, alguns pesquisadores comearam a relacionar diversas condies da doena com deficincias especficas da enzima lisossmica. Por exemplo, as doenas descritas pelos Drs. Hunter e Hurler so causadas por deficincia das enzimas lisossmicas iduronato sulfatase e -L-iduronidase, respectivamente (Fratantoni e outros, 1969a; Baron e Neufeld, 1970; revisado em Clarke, 1997; Neufeld e Muenzer, 2001). Alm disso, verificou-se que algumas enfermidades, tais como as sndrome de Hurler e de Scheie, representavam extremos opostos do espectro da doena associado com deficincia de uma nica enzima (Wiesmann e Neufeld, 1970). A descoberta de que uma deficincia especfica na -L-iduronidase a causa subjacente da MPS I possibilitou diagnosticar a doena medindo a atividade da -L-iduronidase em leuccitos, no plasma e em fibroblastos cultivados de pacientes afetados. Em 1991 e 1992, foi isolada toda a extenso do cDNA e determinada a seqncia inteira do gene da -L-iduronidase humana (Scott e outros, 1991, 1992a). A identificao de mutaes do gene que leva deficincia da enzima -L-iduronidase ofereceu esclarecimentos importantes da base molecular e da base bioqumica da MPS I (Scott e outros, 1991, 1993a,b, 1995; Moskowitz e outros, 1993; Clarke e Scott, 1993; Clarke e outros, 1994; Bunge e outros, 1994). A identificao exata da causa subjacente MPS I no nvel molecular, no nvel

A descoberta de que uma deficincia especfica de

-L-iduronidase
a causa subjacente da MPS I possibilitou diagnosticar a doena medindo a atividade da

-L-iduronidase.

bioqumico e no nvel celular e a disponibilidade de novas tcnicas de gentica molecular impulsionaram a pesquisa com vrias estratgias teraputicas especficas da doena, estratgias essas que atualmente esto em diversas fases de desenvolvimento. Com o progresso em potencial das terapias gnica e de reposio enzimtica, o diagnstico clnico precoce da doena continua a ser importantssimo para orientar a aplicao da terapia e do aconselhamento gentico adequado (Clarke, 1997).

Foram relatadas variaes notveis nas manifestaes da doena em irmos afetados com as mesmas mutaes.

GENTICA
A MPS I encontrada em todas as populaes, numa freqncia aproximada de 1:100.000 a 1:280.000, com propores grosseiramente iguais nas formas neuronoptica e noneuronoptica. A incidncia estimada de um pequeno subconjunto com uma forma menos grave de MPS I no-neuronoptica (sndrome de Scheie) de 1:500.000 (Lowry e Renwick, 1971; Lowry e outros, 1970; Neufeld e Muenzer, 2001). A MPS I herdada de maneira recessiva autossmica (Figura 1). Por isso, a doena ocorre em um indivduo que herda dois exemplares defeituosos do gene da -L-iduronidase. Com base na freqncia da doena na populao, a estimativa que 1:160 indivduos portam um alelo defeituoso. Tipicamente, o pai e a me de uma criana afetada por MPS I so obrigatoriamente heterozigotos (portadores) de uma mutao no gene da -L-iduronidase, mutao essa que causa a doena. Nesta situao, o pai e a me tm cada qual um gene normal e um gene mutante; sendo assim, so assintomticos, pois o nico exemplar funcional do gene permite que o indivduo produza quantidades suficientes da enzima -L-iduronidase. Cada criana nascida de um casal em que o pai e a me so heterozigotos de uma mutao causadora da doena no gene da -L-iduronidase tem 25% de probabilidade de ser afetada por MPS I, 50% de probabilidade de ser portadora heterozigoto no-afetada, e 25% de probabilidade de ser no-portadora homozigoto no-afetada. Os irmos nascidos dessa me ou desse pai tm 50% de probabilidade de serem portadores heterozigotos. O irmo (ou irm) no-afetado(a) de um indivduo com MPS I tem 67% de probabilidade de ser portador(a) heterozigoto e 33% de probabilidade de ser no-portador(a). Em uma mesma famlia, todos os irmos afetados tm o mesmo gentipo. No entanto, em irmos com as mesmas mutaes foram relatadas variaes impressionantes nas manifestaes da doena. O gene que codifica -L-iduronidase se estende por 19 kb e contm 14 exons (Scott e outros, 1992a,b). Ela est presente no cromossomo 4 (locus 4p16.3), perto do gene da doena de Huntington (Scott e outros, 1990; MacDonald e outros, 1991). Na populao caucasiana, dois alelos importantes, o W402X e o Q70X, alm de um alelo menos importante, o P533R, so responsveis por mais da metade dos alelos da MPS I (revisado em Neufeld e Muenzer, 2001; Clarke e Portigal, 2002). Nenhum desses alelos produz a enzima funcional -L-iduronidase e, se estiverem presentes isoladamente ou combinados, do origem MPS I neuronoptica. Uma anlise abrangente feita em 1995 enumera 46 mutaes causadoras da doena e 30 polimorfismos no-patolgicos (Scott e outros, 1995); muito provavelmente, estes nmeros vo aumentar medida que mais populaes forem sendo estudadas.
Figura 1. Herana recessiva da MPS I

BASE MOLECULAR, BIOQUMICA E CELULAR

O papel dos lisossomas na degradao de macromolculas
Crescimento e metabolismo so dois processos normais associados com homeostase tecidual. Metabolismo a degradao de componentes celulares (protenas, cidos nuclicos e

Na MPS I, os glicosaminoglicanos (GAG) no-degradados ou parcialmente degradados se acumulam nos lisossomas do corpo inteiro.

carboidratos) e a reconstituio dos produtos de ciso em novas macromolculas. Os lisossomas tambm tm papel importante nesses processos, fornecendo um ambiente de pH baixo para numerosas hidrolases cidas. Cada enzima lisossmica efetua um passo isolado de um mecanismo complexo que cinde as macromolculas em componentes menores, que, por sua vez, so reutilizados pela clula ou acabam eliminados pelo organismo. A ausncia ou deficincia de uma enzima provoca um bloqueio ou engarrafamento no mecanismo catablico, levando ao acmulo progressivo de produtos metablicos intermedirios dentro do lisossoma.

A MPS I causada por deficincia de -L-iduronidase e por degradao defeituosa de glicosaminoglicanos

As mucopolissacaridoses formam uma famlia de distrbios metablicos causados pela deficincia das enzimas lisossmicas necessrias para degradar os glicosaminoglicanos (ou mucopolissacridos, que o nome antigo). Nesses distrbios, os GAG nodegradados ou parcialmente degradados se acumulam nos lisossomas. Na MPS I, a enzima ausente ou deficiente a -L-iduronidase, enzima lisossmica que cliva resduos terminais da iduronidase provenientes de dermatan sulfato e heparan sulfato (Neufeld e Muenzer, 2001) (Figura 2). Praticamente em todos os tecidos em que h uma distribuio ampla de dermatan sulfato e heparan sulfato (Tabela I) acabam surgindo manifestaes da doena, em conseqncia da deficincia de -L-iduronidase. O dermatan sulfato e o heparan sulfato so encontrados em grande quantidade no tecido conectivo e, at certo ponto, em todos os tecidos (Tabela I). Com exceo do cido hialurnico, que no apresenta ligao protica
Figura 2. Papel da -L-iduronidase na degradao gradual do dermatan sulfato. Os nmeros correspondem s deficincias de . enzimas especficas subjacentes aos diversos distrbios de depsito lisossmico. 1: MPS II (sndrome de Hunter), 2: MPS I (sndrome de Hurler, de Hurler-Scheie e de Scheie), 3: MPS VI (Maroteaux-Lamy),4: Sandhoff 5: MPS VII (sndrome de Sly). (Reproduzido com permisso das empresas McGraw-Hill, Inc.)

TABELA 1. DISTRIBUIO TECIDUAL DE GLICOSAMINOGLICANOS E PROTEOGLICANOS ASSOCIADOS Glicosaminoglicanos

Heparan sulfato

Tecidos
Cerebral Conectivo Crtex sseo Placa de crescimento sseo Corao Cabelos Fgado Rim

Proteoglicanos
1-5 Glipicano, 3-4 Sindecano Colgeno X Colgenos Colgenos 2,4 Sindecano Colgenos 2 Sindecano 4,5 Glipicano; 1,2 Sindecano

Dermatan sulfato

Crtex sseo Placa de crescimento sseo

Colgenos Colgenos

covalente, todos os GAG, inclusive o dermatan sulfato e o heparan sulfato, aparecem como proteoglicanos (polissacridos ligados ao core de uma protena) e formam um componente importante da matriz extracelular. Os proteoglicanos criam espaos hidratados ao redor das clulas e entre as clulas e formam gis de vrios

Na maioria dos tipos de tecidos, a MPS I est associada com patologia e a doena mostra um andamento crnico e progressivo.

Figura 3. Glicosaminoglicanos e proteoglicanos nos tecidos A maioria dos GAG ocorre como proteoglicanos na matriz extracelular dos tecidos conectivos. Os proteoglicanos tambm esto presentes como componentes integrantes da membrana celular. (Reproduzido com permisso de John Wiley and Sons, Inc.)

tamanhos e densidades de carga. Isto, por sua vez, importante para a difuso de gases e nutrientes que vo e que vm das clulas, e para controlar a migrao celular. Os proteoglicanos tambm podem ser parte integrante das clulas, ficando incrustados na membrana celular (Figura 3). Por serem componentes que integram a membrana, os proteoglicanos controlam no s a comunicao entre uma clula e outra, como a diviso celular e a diferenciao celular, em parte ligando-se a fatores de crescimento e modulando a ao desses fatores (Alberts e outros, 1989, 1994; Bernfield e outros, 1999). Os GAG tambm tm outra funo importante, pois so constituintes do tecido conjuntivo e do fluido associado com as articulaes (Tabela I), onde ajudam a sustentar as foras de compresso e auxiliam a lubrificao (Moremen e Malm, 1977; Clarke, 1997). Tendo em vista a distribuio ampla do dermatan sulfato e do heparan sulfato nos tecidos, e a importncia geral dos proteoglicanos na sinalizao e na diferenciao celular, no surpreendente saber que a MPS I est associada com patologia na maioria dos tipos de tecidos e que a doena mostra uma evoluo crnica e progressiva. As manifestaes da doena no mbito do sistema nervoso central (SNC) e do esqueleto levam, respectivamente, ao retardo mental e disostose multiplex, e refletem como um defeito no metabolismo dos GAG particularmente perturbador nas fases de crescimento e desenvolvimento rpido. durante essa poca que os tecidos nervosos e os tecidos da placa de crescimento passam por um remodelamento extenso. Os GAG nodegradados ou parcialmente degradados se acumulam nos lisossomas, num processo que acaba resultando em disfuno celular, tecidual e orgnica. medida que a doena progride, o acmulo de dermatan sulfato e heparan sulfato predomina nos lisossomas dos
Figura 4. Acmulo de glicosaminoglicanos dentro de lisossomas celulares na MPS I neuronoptica. (a)Fgado mostrando lisossomas distendidos em hepatcitos e em clulas de Kupfer. (b)Biopsia conjuntiva mostrando fibroblastos com diversos lisossomas distendidos. (Reproduzido com permisso de Hodder/Arnold Editores.)

hepatcitos e em praticamente todos os outros tecidos celulares do indivduo (por exemplo, nos fibroblastos) (Figuras 4 a e b).

SINAIS, SINTOMAS E MANIFESTAES CLNICAS

A MPS I considerada o prottipo da doena de depsito lisossmico progressiva multissistmica e que apresenta caractersticas que variam conforme a posio do paciente no espectro da doena (Figura 5). As entidades clnicas tradicionais utilizadas para caracterizar o amplo espectro de gravidade clnica associado com as doenas de MPS I (desde as formas mais graves at as menos graves), tais como as sndromes de Hurler, de Hurler-Scheie e de Scheie, no refletem adequadamente a ampla variao dos sintomas clnicos manifestados por pacientes com MPS I. H diversos pacientes que no se encaixam exatamente em nenhuma destas trs entidades clnicas; alm do mais, os fentipos clnicos no so distinguveis bioquimicamente pelos procedimentos diagnsticos rotineiros. Como no existe uma linha de separao clara entre as sndromes, a melhor maneira dizer se os pacientes tm MPS I neuronoptica ou noneuronoptica. A maior heterogeneidade de sintomas manifestada por indivduos que apresentam a doena MPS I no-neuronoptica. As manifestaes clnicas importantes da doena MPS I esto citadas abaixo e tambm nas Tabelas II e IV, em que as formas neuronoptica e no-neuronoptica da doena MPS I so mencionadas separadamente. Muitos pacientes se encaixam na classe noneuronoptica. At agora no foi divulgada uma determinao precisa da porcentagem de pacientes de MPS I diagnosticados em cada uma destas classes; h
CARACTERSTICAS CLNICAS DA MPS I
Espectro da MPS I, desde a forma neuronoptica at a forma no-neuronoptica MPS I neuronoptica aparecimento precoce desenvolvimento atrasado hepatoesplenomegalia acometimento sseo leso de nervo perifrico turvao corneana acometimento articular surdez apnia do sono facies caracterstico disfuno cardaca morte na primeira dcada apnia do sono facies caracterstico (varivel) disfuno cardaca morte entre a adolescncia e a idade adulta MPS I no-neuronoptica aparecimento posterior inteligncia praticamente normal hepatoesplenomegalia acometimento sseo leso de nervo perifrico turvao corneana acometimento articular

A maior heterogeneidade de sintomas manifestada por indivduos que apresentam a doena MPS I no-neuronoptica.

Figura 5. Espectro da gravidade da MPS I e manifestaes clnicas associadas importantes

estimativas conservadoras que sugerem que pelo menos 45% so casos neuronopticos e 55% so casos no-neuronopticos. Os pacientes de MPS I no-neuronoptica formam uma frao maior da populao predominante porque tm longevidade maior.

MPS I neuronoptica
MANIFESTAES CLNICAS GERAIS E PROGRESSO DA DOENA
Os indivduos com MPS I neuronoptica (tradicionalmente denominada sndrome de Hurler) mostram um andamento crnico e progressivo dessa doena que afeta diversos rgos e tecidos, mais notadamente o sistema nervoso central (reviso feita por Clarke, 1997; Neufeld e Muenzer, 2001) (Tabela II). Essas caractersticas clnicas levam morte na infncia, tipicamente entre 8 e 10 anos de idade. Um beb com MPS I aparenta ser normal ao nascer, mas pode ter

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Figura 6. Alteraes fsicas progressivas em uma criana com MPS I neuronoptica. (a) Aos 12 meses (b) Aos 22 meses (c) Aos 39 meses (Fotos cedidas por cortesia da National MPS Society, Inc.)

TABELA II. MANIFESTAES CLNICAS DA MPS I NEURONOPTICA

Manifestaes precoces (do nascimento ao 24 ms)

Um beb com MPS I neuronoptica tem aparncia normal ao nascer, mas pode ter hrnia inguinal ou umbilical.

Hrnia umbilical e inguinal, em geral recorrente Anormalidades sseas, deformidade da giba, deformidade dos ps (varo ou valgo) Infeces recorrentes e persistentes do trato respiratrio superior (rinorria crnica e otite mdia crnica) Facies caracterstico: crnio escafoenceflico aumentado; hipertricose; cabelos lisos, grossos e texturizados; lngua e lbios grossos Limitao articular moderada, mais notada no punho e no quadril Atraso no desenvolvimento Turvao corneana Hepatoesplenomegalia Sopro cardaco: doena valvular leve, casos raros de endocardiofibroelastose fatal

Manifestaes posteriores (dos 24 meses aos 10 anos de idade)

Manifestaes sseas: disostose multiplex, baixa estatura, cifose e escoliose Artropatia: limitao articular progressiva que leva a uma deformao fixa progressiva dos joelhos, quadril, trax, mandbula; e deformao da mo, caracteristicamente em forma de garra As feies se tornam progressivamente mais rudes e a lngua fica grande e proeminente; lbios grossos; hipertricose facial; gengivas largas e espessas; dentes espaados, em forma de pinos; cartilagens nasal e aural enrijecidas e cabelo semelhante a palha Desenvolvimento prejudicado, com limitao da capacidade da fala, seguida de queda progressiva do desenvolvimento at atingir retardo mental profundo, em geral associado com comportamento mais tranqilo do que agressivo. Hidrocefalia, compresso da medula e/ou nervos perifricos Doena obstrutiva das vias areas: respirao ruidosa, apnia do sono Perda auditiva Hepatoesplenomegalia macia Turvao corneana, glaucoma, degenerao da retina e atrofia ptica Leso valvular cardaca e cardiopatia isqumica

hrnia umbilical ou inguinal. Comumente, o diagnstico de MPS I neuronoptica feito entre 4 e 18 meses de idade; a mdia etria de diagnstico de aproximadamente 9 meses (Cleary e Wraith, 1995) (Figura 6). Os primeiros sinais e sintomas clnicos podem incluir uma combinao de deformidades sseas, infeces auditivas e nasais recorrentes, hrnia inguinal ou umbilical, turvao corneana, facies caracterstico, lngua aumentada e hepatoesplenomegalia (Cleary e Wraith, 1995). Os indivduos com MPS I neuronoptica apresentam retardo mental progressivo com atraso do desenvolvimento, habitualmente evidente entre 12 e 24 meses (Clarke, 1997; Neufeld e Muenzer, 2001). As crianas com MPS I neuronoptica desenvolvem uma capacidade da fala apenas limitada, como resultado de atraso de desenvolvimento, perda auditiva crnica e lngua aumentada. Alm de ter infeces recorrentes no ouvido e no trato respiratrio superior, a criana costuma apresentar respirao ruidosa e secreo nasal copiosa e persistente.

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A turvao progressiva da crnea tambm comea no primeiro ano de vida e alguns indivduos apresentam glaucoma (Nowaczyk e outros, 1988). O aumento da presso intracraniana causado por hidrocefalia comunicante comum. Alm disso, h alteraes nos ossos, com uma constelao de anormalidades radiogrficas conhecidas por disostose multiplex. Clinicamente, observa-se com freqncia deformidade da giba, ou cifose lombar. Todos os pacientes apresentam artropatia, que leva a deformaes graves nas articulaes. A causa de morte mais comum nos indivduos com MPS I neuronoptica a insuficincia respiratria. Como a MPS I afeta muitos sistemas orgnicos e pode se apresentar de diversas maneiras, o diagnstico e o tratamento dessa doena exige colaborao e comunicao entre geneticistas, neurologistas, pediatras, especialistas em desenvolvimento, cirurgies, cardiologistas, gastroenterologistas, fisioterapeutas e encarregados do tratamento bsico. A Tabela III mostra algumas das caractersticas de MPS I que se apresentam, do ponto de vista de cada especialista.

A causa de morte mais comum nos indivduos com MPS I neuronoptica a insuficincia respiratria.

TABELA III. REPRESENTAO CLNICA DO PONTO DE VISTA DE CADA ESPECIALISTA Especialista

Clnico Geral

Caractersticas que se apresentam

Infeces auditivas recorrentes, protuberncia abdominal, restrio articular, marcha anormal, artrite, dor na mo ou no punho, fotofobia Infeces recorrentes do trato respiratrio superior, otite mdia recorrente, atraso no desenvolvimento, hepatoesplenomegalia, restrio articular, deformidade da giba, facies caracterstico Hrnia abdominal ou inguinal congnita recorrente, sndrome do tnel do carpo Deformidade da giba, deformidade do tipo genu valgum ou genu varum Infeces auditivas recorrentes que exigem colocao de carretel Turvao corneana, degenerao retinal Endocardiofibroelastose, doena valvular (espessamento valvar, regurgitao mitral e artica) Atraso no desenvolvimento, facies caracterstico, macrocefalia, hidropsia fetal Restrio na mobilidade das articulaes Dor nas articulaes, restrio articular

Pediatra

Cirurgio geral ou peditrico Cirurgio ortopdico Otorrinolaringologista Oftalmologista Cardiologista Geneticista Fisioterapeutas Reumatologista

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MANIFESTAES CLNICAS EM TECIDOS ESPECFICOS E EM SISTEMAS ORGNICOS ESPECFICOS

O desenvolvimento precoce pode ser normal, mas em geral a suspeita de atraso do desenvolvimento surge aos 12 meses de idade.

Caractersticas Faciais e Aspecto Fsico Geral O facies caracterstico se estabelece lentamente no primeiro ano de vida, ficando bastante bvio aos dois anos de idade (Figura 7). Essa rudeza, que leva perda dos detalhes bonitos das feies do beb, causada pelo acmulo de glicosaminoglicanos na regio orofacial, e tambm pela disostose ssea facial subjacente. O espessamento das narinas, lbios e lbulos da orelha, assim como o aumento da lngua, so caractersticas que se tornam progressivamente mais evidentes. Muitas vezes notada hipertricose no rosto e no corpo aos 24 meses, poca em que os cabelos e os pelos do rosto podem ser grosseiros e lisos, com aspecto de palha. Geralmente, as crianas com MPS I neuronoptica tm a cabea grande, em parte
Figura 7. Facies caracterstico e protuberncia abdominal em criana de 23 meses com MPS I neuronoptica. (Foto cedida por cortesia da National MPS Society, Inc.)

devido ao espessamento da calvria, que tambm d uma aparncia craniana caracterstica (Clarke, 1997). A cabea tende a ser mais comprida do que o normal, da frente para trs (escafocefalia) e em geral a testa particularmente proeminente ou tem forma de proa, em conseqncia de craniossinostose.

Sistema Nervoso Central

Atraso no desenvolvimento e retardo mental grave O heparan sulfato encontrado em abundncia no crebro, fazendo parte dos neurnios que rodeiam a matriz extracelular. A deficincia de -L-iduronidase nos pacientes com MPS I leva ao acmulo de GAG nos lisossomas dos neurnios, o que, por sua vez, leva a um acmulo de glicolipdios que formam corpos zebrados. O depsito de GAG e o depsito decorrente disso levam s diversas complicaes da doena no SNC (retardo mental grave e hidrocefalia; ver discusso mais adiante) (Figura 8). Os indivduos com MPS I neuronoptica apresentam retardo mental profundo e progressivo, ao contrrio dos pacientes com MPS I no-neuronoptica (ver Figura 14). Os mecanismos exatos do retardo mental so complexos e podem envolver perda de neurnios, com atrofia, estrutura neuronal alterada e os efeitos de uma hidrocefalia comunicante no-tratada. O desenvolvimento inicial pode ser normal, mas em geral a suspeita de atraso do desenvolvimento surge at os 12 meses de idade (Clarke, 1997). Da em diante h uma deteriorao progressiva, e geralmente o atraso do desenvolvimento fica evidente ao redor dos 18 meses. A partir desse ponto, o desenvolvimento da maioria dos pacientes no progride e sim estaciona por diversos anos, seguido de uma queda lenta das capacidades intelectuais. Por ocasio da morte, a maioria dos pacientes apresenta retardo mental grave. Os efeitos graves do desenvolvimento esto associados com um comportamento mais tranqilo do que agressivo como os observados na MPS II ou na MPS III (Clarke, 1997). Nas crianas com MPS I neuronoptica, a capacidade da fala apenas limitada, provavelmente devido ao trio formado por atraso no desenvolvimento, perda auditiva crnica e aumento do tamanho da lngua (Neufeld e Muenzer, 2001).
Figura 8. Acmulo de glicosaminoglicanos em neurnios do crebro de paciente com MPS I neuronoptica (Foto cedida por cortesia do Dr. Lorne Clarke, Gentica Mdica da Universidade de British Columbia)

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Manifestaes estruturais no SNC Alm dos efeitos diretos no SNC, comum haver hidrocefalia comunicante de alta presso em pacientes com MPS I neuronoptica. A obstruo da reabsoro de lquido cerebro-espinhal por

Pode ser difcil avaliar os sintomas; a progresso pode ser traioeira e muitas vezes subestimada.

vilosidades aracnides (aracnosi vilii) provoca um aumento associado da presso intracraniana que leva compresso do crebro. Um aumento rpido da presso tambm pode ser a causa do declnio rpido do desenvolvimento em alguns pacientes. Pode ser difcil avaliar os sintomas; a progresso pode ser traioeira e muitas vezes subestimada. O papiledema no um sinal confivel de aumento da presso intracraniana e no deve ser usado como indicador. A formao de imagem por ressonncia magntica (MRI) consegue mostrar apenas ventriculomegalia, mas, na MPS I, muitas vezes os estudos de formao de imagem no conseguem distinguir com certeza uma atrofia de uma compresso cerebral. O mtodo preferencial de avaliar o grau de elevao da presso a puno lombar com presso de abertura. A maioria das crianas se beneficia com o mtodo de derivao (shunting) (Neufeld e Muenzer, 2001).

Esqueleto
Nos pacientes com MPS I neuronoptica, a participao do esqueleto pode ser detectada no primeiro ano de vida por mtodos radiolgicos (Clarke, 1997; Neufeld e Muenzer, 2001). Nessa idade comum observar anomalias sseas leves, particularmente na regio do quadril, vrtebras ovides, assim como um alargamento das costelas. Clinicamente, a participao do esqueleto s fica bvia ao redor de 10 a 14 meses, quando se observa uma deformidade da giba nas costas ou uma cifose dorsolombar (Figura 9). Nos dois tipos de MPS I, por fim se nota uma displasia ssea progressiva que envolve todos os ossos. A constelao de anormalidades sseas conhecida como disostose multiplex (Figura 10). As caractersticas mais aparentes so os centros defeituosos da ossificao dos corpos vertebrais que levam a vrtebras ovides. As vrtebras vo se tornando progressivamente mais achatadas e mais pontudas, o que em geral produz uma deformidade na espinha. Entre outras complicaes, pode haver compresso da medula, leso aguda na coluna e instabilidade atlantoccipital. Os ossos longos no se remodelam devidamente e ficam curtos, com eixos largos e irregulares e inclinao da epfise, que leva a deformaes dos tipos valgo e varo. Caracteristicamente, a pelve mal formada, com cabeas femorais pequenas e coxa valga. A participao da cabea do fmur leva a uma deformidade progressiva e debilitante do quadril. As clavculas so curtas, grossas e irregulares. Aos 3 anos de idade o progresso do crescimento fsico (linear) pequeno. Muitas vezes, ao redor de 2 anos as articulaes ficam rgidas e podem ser afetadas por uma artropatia progressiva.
Figura 9. Deformidade da giba em beb de 18 meses (Foto cedida por cortesia do Dr. Emil Kakkis)

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Figura 10. Raio X do esqueleto de uma criana de 3 anos com MPS I neuronoptica (Reproduzido com licena de Hodder/ Arnold Editores)

As mos tambm podem adquirir uma deformidade caracterstica em forma de garra, que resultado tanto de disostose falngica como de espessamento sinovial (ver Figura 13). comum a sndrome do tnel do carpo e a participao da articulao interfalngica prejudicarem a funo da mo (Clarke, 1997; Neufeld e Muenzer, 2001). Muitas vezes a sndrome do tnel do carpo passa despercebida porque comea traioeiramente e em geral se apresenta com poucos sintomas ou sem nenhum sintoma, a no ser atrofia tenar. Todos os pacientes devem ser examinados e podem se beneficiar com o alvio do tnel do carpo.

Muitas vezes preciso fazer uma traqueostomia para manter as vias respiratrias desimpedidas e controlar a hipertenso pulmonar e a insuficincia ventricular direita.

Aparelho respiratrio
Rinite recorrente crnica e rinorria crnica sem etiologia bvia de infeco so caractersticas comuns da MPS I. O depsito no interior da orofaringe, com aumento associado das amgdalas e das adenides, pode levar a complicaes considerveis nas vias areas superiores (Clarke, 1997; Neufeld e Muenzer, 2001). Alm disso, uma traquia estreitada, cordas vocais espessadas, tecido redundante na via area superior e uma lngua aumentada, tudo isso contribui para obstruir as vias respiratrias (Myer, 1991; Peters e outros, 1985; Shapiro e outros, 1985). Respirao ruidosa uma conseqncia geral da obstruo das vias areas superiores. Em muitos indivduos com MPS I, muitas vezes a obstruo das vias areas leva apnia do sono, particularmente durante as fases mais avanadas da doena, e na MPS I neuronoptica podem refletir tanto a participao (obstrutiva) da otolaringe como a participao (central) do SNC. Para isso pode ser usado um fluxo lento de oxignio com as devidas precaues para os pacientes que retm CO2 cronicamente. Freqentemente preciso fazer uma traqueostomia para desimpedir as vias respiratrias e controlar a hipertenso pulmonar e a insuficincia ventricular direita. Os pacientes apresentam uma doena que restringe a funo pulmonar, devido a uma soma de fatores, tais como excurso diafragmtica reduzida causada por hepatoesplenomegalia, deformidades da espinha e uma caixa torcica pequena que no d conta da sua funo. A insuficincia respiratria leva a atelectasia, flego curto e infeces pulmonares.

Audio
A perda auditiva comum na MPS I neuronoptica e se correlaciona com a gravidade da doena somtica. As deficincias podem ser de natureza condutora ou neurosensorial, mas em geral so mistas. Os fatores que mais contribuem so: formao de cicatriz, devido s infeces freqentes do ouvido mdio (causadas por depsito no interior da orofaringe, que leva obstruo da trompa de Eustquio), disostose dos ossos auditivos intrnsecos e leso do oitavo nervo craniano (nervo auditivo) (Clarke, 1997; Neufeld e Muenzer, 2001).

Viso
A turvao corneana uma caracterstica dos pacientes com MPS I (Figura 11) e pode ser progressiva e obstruir a viso dos pacientes com MPS I neuronoptica. O glaucoma de ngulo aberto, em que a malha trabecular se encontra livre de invaso pela base da ris, tambm uma complicao comum (Clarke, 1997; Neufeld e Muenzer, 2001). Em geral a malha trabecular se apresenta ingurgitada com GAG e a esclera e a crnea ficam mais espessas, causando antecmaras anteriores rasas. A degenerao retinal comum e pode ser avaliada por eletrorretinograma. O resultado da degenerao retinal uma diminuio da viso perifrica e cegueira noturna; a etiologia exata no conhecida. As perturbaes da viso podem progredir at a cegueira, devido combinao de: degenerao dos pigmentos da retina, compresso e atrofia do nervo ptico, e leso cortical.
Figura 11. Manifestaes oftalmolgicas da MPS I Turvao corneana, evidente aos 18 meses (Reproduo com licena de Hodder/Arnold Editores)

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Aparelho cardiovascular
Todos os indivduos com MPS I neuronoptica tm complicaes clnicas relacionadas com doena cardaca, particularmente nas fases posteriores da MPS I. Por ecocardiografia possvel demonstrar indcios de participao cardiovascular muito mais cedo do que a partir de observaes clnicas. O depsito de GAG (heparan sulfato e dermatan sulfato) dentro e ao redor da cspide da vlvula faz com estas fiquem mais grossas e rgidas, o que pode levar regurgitao mitral e artica progressivas. Habitualmente, a doena valvular s leva a efeitos hemodinmicos em fases posteriores da doena. medida que os GAG continuam a se depositar no corao, a cardiomiopatia pode acionar uma morte sbita relacionada com arritmia, coronariopatia e colapso cardiovascular. Um subconjunto pequeno dos pacientes com MPS I neuronoptica apresenta no primeiro ano de vida o surgimento precoce de endocardiofibroelastose fatal. Regurgitao mitral a doena valvular mais comum na MPS I neuronoptica (Neufeld e Muenzer, 2001). A doena coronria e a doena vascular artica podem ser graves e progressivas e levar a uma m perfuso perifrica e a uma morte sbita inesperada. H estudos de autpsia que revelaram indcios de coronariopatia grave, apesar de no ser conhecida a freqncia de infarto do miocrdio nas fases posteriores da doena.

A coronariopatia e a doena vascular artica podem ser graves e progressivas, levando a uma m perfuso perifrica e at a uma morte sbita.

Aparelho digestivo
Em pacientes com MPS I neuronoptica comum observar-se protuberncia do abdome, causada por hepatoesplenomegalia progressiva (Clarke, 1997). O depsito de GAG no fgado (Figura 4a) e no bao no leva a uma disfuno, mas o tamanho dos rgos pode ser enorme. Muitas crianas com MPS I neuronoptica apresentam periodicamente fezes soltas e diarria, s vezes alternadas com perodos de constipao grave provocada por depsito no interior das clulas ganglionares do sistema nervoso entrico. Esses problemas podem ou no diminuir medida que a criana vai ficando mais velha; eles so exacerbados por fraqueza muscular e por diminuio da atividade fsica (que progride com a idade), e pelo uso de antibiticos para outros problemas (Clarke e MacFarland, 2001).

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Doena da MPS I no-neuronoptica

MANIFESTAES CLNICAS EM GERAL E A PROGRESSO DA DOENA

Muitos pacientes com MPS I noneuronoptica podem ter uma doena somtica importante, porm sem nenhum sinal de acometimento intelectual.

Os pacientes que mostram indcios de atraso no desenvolvimento e caractersticas somticas de MPS I antes de 12 meses de idade deveriam ser classificados como neuronopticos. Se aos 24 meses o desenvolvimento for normal e se houver indcios de participao somtica moderada, os pacientes deveriam ser classificados como no-neuronopticos. preciso ter cuidado ao classificar os pacientes nesta ltima classe j que pode haver comprometimento intelectual at mais evidente do que o observado em pacientes neuronopticos. Por outro lado, muitos pacientes no-neuronopticos podem ter doena somtica importante, porm sem indcio de participao do intelecto. Portanto, nos pacientes no-neuronopticos no parece haver correlao entre o grau de participao somtica e o acometimento intelectual. A maior heterogeneidade de sintomas , de longe, manifestada por indivduos que tm a doena de MPS I no-neuronoptica (Tabela IV). Aqui h uma participao somtica progressiva que inclui a disostose multiplex e a artropatia e pouca ou nenhuma disfuno intelectual. No fim da infncia o indivduo apresenta turvao corneana, rigidez das articulaes, surdez e doena valvular cardaca; essas doenas podem prejudicar consideravelmente e at provocar a perda da funo. A hidrocefalia comunicante menos freqente do que na MPS I neuronoptica, mas a paquimeningite (compresso do cordo cervical devido ao acmulo de glicosaminoglicanos na dura (ou paquimeninge) e espondilolistese da espinha inferior, que leva compresso do cordo espinhal, podem ocorrer em indivduos com MPS I no-neuronoptica. Em geral, o surgimento de sintomas em indivduos com MPS I no-neuronoptica se d entre 3 e 8 anos de idade. Para um subconjunto de pacientes com a forma menos grave de MPS I no-neuronoptica os sintomas significativos surgem geralmente depois dos 5 anos de idade, com diagnstico feito normalmente entre 10 e 20 anos. O envolvimento cardaco e a obstruo do trato respiratrio superior pode contribuir para a mortalidade, mas comum estes pacientes sobreviverem at a idade adulta (Neufeld e Muenzer, 2001).
TABELA IV. MANIFESTAES CLNICAS DA MPS I NO-NEURONOPTICA
Turvao corneana, glaucoma, degenerao retinal Artropatia, que afeta todas as articulaes com deformidade de flexo fixa dos dedos, punhos e joelhos e deformao da cabea do fmur Doena valvular cardaca artica e mitral (neste ltimo caso, pode ser grave) Hepatomegalia: pode variar entre leve e grave Apnia do sono Hidrocefalia, cistos aracnides Paquimeningite hipertrfica: compresso da medula, particularmente na regio cervical Radiculopatia: em qualquer nvel Compresso de nervos perifricos: sndrome do tnel do carpo Surdez Doena obstrutiva das vias respiratrias: pode ou no estar presente

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Um subconjunto pequeno de indivduos com MPS I no-neuronoptica tem sintomas fsicos menos graves, intelecto normal e tempo de vida normal. Nesses indivduos, as manifestaes clnicas mais importantes so artropatia, sndrome do tnel do carpo e outras sndromes de compresso de nervos perifricos, doena da vlvula artica, organomegalia leve e sintomas oculares, entre os quais turvao corneana e prejuzo da viso relacionado com glaucoma e com degenerao da retina. Os rosto apresentam feies tpicas, mas a estatura e altura podem ser pequenas ou normais. Aqui importante ressaltar que, embora os sintomas sejam menos graves, esta forma de MPS I uma doena grave que est associada com uma incapacidade considervel. As deformidades das articulaes das mos e dos ps, juntamente com o surgimento da sndrome do tnel do carpo, podem levar a uma limitao considervel da funo.

Os adultos com a forma menos grave de MPS I no-neuronoptica so geralmente atarracados, podendo ter o tronco mais curto do que os membros.

Figura 12. MPS I no-neuronoptica (a) Paciente de 34 anos com MPS I no-neuronoptica. (b) Paciente com MPS I noneuronoptica aos 3 anos. (c) aos 4 anos. (d) aos 18 anos. (Fotos cedidas por cortesia da National MPS Society, Inc.)

Alguns pacientes apresentam surdez. A obstruo das vias respiratrias que causa apnia do sono costuma evoluir, o que pode exigir traqueostomia.

MANIFESTAES CLNICAS EM SISTEMAS ORGNICOS E TECIDUAIS ESPECFICOS

Feies e Aparncia Fsica Geral
A aparncia fsica dos indivduos com MPS I no-neuronoptica varia bastante (Figura 12). As feies tpicas das crianas com MPS I neuronoptica so menos bvias nos indivduos que tm a forma menos grave de MPS I no-neuronoptica. A turvao corneana tpica e pode interferir na viso medida que o indivduo fica mais velho. Os indivduos com MPS I no-neuronoptica podem ter pescoo curto, boca larga, maxilar quadrado e queixo recuado (micrognatia). Como foi observado anteriormente, a estatura e a altura podem ser normais, mas os adultos que tm a forma menos grave de MPS I no-neuronoptica costumam ser atarracados, podendo ter o tronco mais curto do que os membros. Os pacientes com MPS I no-neuronoptica podem ter nveis variveis de atraso do crescimento. Todos apresentam artropatia, que leva a deformidades fixas das articulaes; tipicamente, os indivduos tm a mo deformada em forma de garra (Figura 13).
Figura 13. Deformidade da mo em forma de garra em paciente com MPS I noneuronoptica (Foto cedida por cortesia da National MPS Society, Inc.)

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Sistema Nervoso Central

Como foi frisado anteriormente, a diferena principal entre os pacientes com MPS I neuronoptica e os pacientes com MPS I no-neuronoptica manifestada na participao do intelecto. Na MPS I neuronoptica o intelecto fica seriamente comprometido, enquanto os indivduos com MPS I no-neuronoptica apresentam uma heterogeneidade extrema nas manifestaes intelectuais (Figura 14). Aqui o desenvolvimento intelectual pode variar entre pouca ou nenhuma disfuno do intelecto at a exibio de uma evoluo mais protelada do que nos pacientes com MPS I neuronoptica. Assim, a distino entre indivduos com MPS I neuronoptica e no-neuronoptica tem a ver com inspecionar mais de perto a progresso da doena enquanto a criana est em desenvolvimento. Convm notar que um paciente do Dr. Scheie (o mdico que descreveu pela primeira vez a forma menos grave da MPS I no-neuronoptica; Scheie e outros, 1962) apresentava um QI prximo do nvel de gnio. Com foi observado acima, os pacientes com MPS I noneuronoptica tm um risco menos freqente de ter hidrocefalia comunicante, que supostamente uma conseqncia de menor reabsoro de lquido cerebroespinhal pelas vilosidades aracnides. No entanto, em alguns casos a hidrocefalia pode se estabelecer traioeiramente; alm disso, tambm j foram relatados cistos aracnides e compresso medular (Neufeld e Muenzer, 2001) (ver discusso mais acima).
Figura 14. Padres de desenvolvimento observados em pacientes com MPS I. Pacientes no-neuronopticos tm evoluo intelectual normal ou pouco comprometida. (Cortesia do Dr. Lorne Clarke, do Centro de Gentica Mdica da Universidade de British Columbia)

A compresso progressiva da medula espinhal pode passar despercebida at ter progredido a ponto de constituir uma leso irreversvel.

Sistema Nervoso Perifrico

Nos pacientes com MPS I no-neuronoptica a funo das mos no boa, em parte devido sndrome do tnel do carpo (compresso do nervo mediano) (Wraith, 1995). Esta sndrome causada por presso nos nervos, que por sua vez se deve ao espessamento dos ligamentos na regio do punho e pode provocar dor e perda de sensibilidade na ponta dos dedos, mas a maioria dos pacientes no tem sintomas tpicos (dor, formigamento ou entorpecimento) (Wraith e outros, 1990; Haddad e outros, 1997; van Heest e outros, 1998). Como a incidncia da sndrome alta, recomenda-se o teste eletromiogrfico rotineiro ou o teste de velocidade de conduo do nervo (van Heest e outros, 1998) mesmo na ausncia de queixa por parte do paciente. A perda da funo do polegar causada pela sndrome do tnel do carpo pode ser um obstculo considervel quando somada com displasia esqueletal, que tambm pode levar a uma diminuio do movimento das mos. A compresso progressiva do cordo espinhal e a conseqente mielopatia cervical devida ao espessamento da dura (paquimeningite cervical hipertrfica) so comuns na MPS I noneuronoptica e os pacientes podem se apresentar inicialmente com menos atividade e com menos tolerncia a exerccios fsicos. Estas complicaes podem vir a ser percebidas apenas quando j progrediram a ponto de constituir uma leso irreversvel (Neufeld e Muenzer, 2001).

Esqueleto
As manifestaes do esqueleto e das articulaes representam o maior desconforto e a pior incapacidade para os pacientes com MPS I no-neuronoptica (Clarke, 1997) (Figura 13). Cifose, escoliose e dor grave nas costas so comuns nos pacientes com MPS I noneuronoptica.

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A artropatia progressiva que afeta todas as articulaes e acaba levando reduo da amplitude de movimento ou a uma limitao grave da mesma, apresentada por todos os pacientes com MPS I. A degenerao cstica da cabea do fmur pode levar a uma deformidade grave do quadril e invalidez. A funo da mo prejudicada pela sndrome do tnel do carpo e pelo enrijecimento da articulao interfalngica observada com freqncia na MPS I no-neuronoptica.

O envolvimento cardaco pode se apresentar como doena progressiva das vlvulas artica e mitral com regurgitao e/ ou estenose, caso em que pode ser necessrio substituir a vlvula.

Aparelho Respiratrio
comum haver apnia do sono provocada por doena obstrutiva das vias areas e por corrimento nasal crnico (rinorria) e, nos pacientes com MPS I no-neuronoptica, pode ter um componente do sistema nervoso central. A respirao ruidosa uma conseqncia geral da obstruo das vias respiratrias superiores. A doena pulmonar progressiva pode se manifestar como uma anormalidade de tipo restritivo, com diminuio da capacidade vital forada. A freqncia da doena pulmonar intersticial que leva a parmetros de difuso anormais no foi devidamente estudada, mas provavelmente um componente da participao pulmonar nos pacientes mais velhos.

Audio
A maioria dos pacientes com MPS I no-neuronoptica apresenta surdez moderada ou grave. A perda de audio muito comum na faixa de freqncias altas, podendo por isso levar a grandes dificuldades na interao social. Provavelmente a patognese subjacente perda auditiva se deve a uma combinao de disfuno da trompa de Eustquio, disostose dos ossos auditivos e partici-pao do oitavo nervo craniano.

Aparelho Cardiovascular
O envolvimento cardaco pode se apresentar como doena progressiva das vlvulas artica e mitral com regurgitao e/ou estenose, caso em que pode ser necessrio substituir a vlvula. Nos pacientes com MPS I no-neuronoptica mais provvel haver doena valvular artica do que mitral (Neufeld e Muenzer, 2001). No entanto, em alguns casos, todas as vlvulas podem ser afetadas. No foi feito nenhum estudo abrangente sobre coronariopatia em pacientes com MPS I no-neuronoptica, mas a freqncia da doena coronria encontrada na autpsia de pacientes afetados pela forma neuronoptica indica que isso pode ser uma caracterstica da doena no-neuronoptica.

Viso
Todos os pacientes com MPS I apresentam turvao corneana capaz de levar a uma incapacidade visual considervel. Tambm possvel observar glaucoma, degenerao retinal e atrofia ptica.

Aparelho Digestivo
No exame mdico, os indivduos com MPS I no-neuronoptica tendem a apresentar uma protuberncia varivel do abdome, que resultado de um fgado aumentado, mas o bao desses indivduos pode ser normal. Os indivduos no-neuronopticos podem apresentar hrnias talvez com menor freqncia do que os pacientes neuronopticos (Clarke e MacFarland, 2001).

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DIAGNSTICO
O diagnstico da MPS I se baseia na demonstrao de deficincia da enzima lisossmica -L-iduronidase. Esta atividade enzimtica pode ser medida na maioria dos tecidos; no entanto, geralmente o diagnstico feito com leuccitos do sangue perifrico, plasma ou fibroblastos

O diagnstico definitivo estabelecido por testes enzimticos que utilizam substratos fluorescentes especficos para a

cultivados. Os resultados obtidos na MPS I se superpem aos resultados de outras doenas de depsito lisossmico, particularmente outras mucopolissacaridoses, entre as quais a deficincia de sulfatase mltipla. Para distinguir entre elas imprescindvel obter resultados clnicos detalhados e efetuar testes bioqumicos. Existem alguns sintomas e sinais clnicos precoces que, sozinhos, no diagnosticam, mas vo exigir testes mais definitivos. Mais especificamente, embora os resultados encontrados na apresentao desses dirtrbios variem com a gravidade da doena, deve-se suspeitar de MPS I nos indivduos que apresentam feies caractersticas e hepatoesplenomegalia, alm de resultados esqueletais, oculares e de articulao caractersticos.

Confirmao de um diagnstico inicial

A anlise dos glicosaminoglicanos (heparan sulfato e dermatan sulfato) na urina foi o primeiro mtodo disponvel para diagnosticar MPS I; esse mtodo continua til como teste de pesquisa preliminar. No entanto, agora o diagnstico definitivo estabelecido por testes enzimticos que utilizam substratos fluorescentes especficos para a -L-iduronidase (Hall e outros, 1978; Kresse e outros, 1982; reviso feita por Neufeld e Muenzer, 1995, 2001). Em geral usam-se fibroblastos cultivados, leuccitos ou plasma, mas a escolha depende da preferncia do laboratrio que est fazendo os testes; alguns laboratrios de diagnstico colocam os mtodos de preparao e transporte de amostra nos seus sites da internet. Para estabelecer um diagnstico imprescindvel fazer uma anlise muito precisa, pois a doena da clula I e a MPS II apresentam caractersticas clnicas semelhantes s da MPS I. No entanto, as causas subjacentes so diferentes. A doena da clula I causada por um defeito na enzima -acetilglicosamina-1-fosfotransferase, que liga os resduos de manose-6-fosfato na -L-iduronidase necessria para levar a -L-iduronidase aos lisossomas. A MPS II causada por deficincia de iduronato sulfatase, que cliva o grupo sulfato dos resduos terminais de iduronato existentes no heparan sulfato e dermatan sulfato. O desenvolvimento atual dos tratamentos que, alis, deveriam ser todos iniciados antes de se estabelecer um dano irreversvel, subestima a importncia de iniciar programas de triagem para conseguir uma identificao precoce dos indivduos afetados. A implementao de mtodos refinados de determinao da condio de portador tambm ajuda e estes mtodos so muito procurados.

-L-iduronidase.

Testes de portador
Os testes de portador constituem o servio requisitado com maior freqncia por famlias com MPS I, secundado somente pela procura de um tratamento eficaz. Infelizmente, a anlise da atividade da enzima -L-iduronidase no d informaes definitivas sobre portadores. Isto est relacionado com o fato de haver uma superposio considervel entre a faixa normal e a faixa de heterozigotos (Neufeld e Muenzer, 2001) e com o fato de ter sido relatada uma pseudodeficincia da -L-iduronidase. Assim, existem problemas associados com os resultados da interpretao dos nveis enzimticos na populao geral. Alm disso, mesmo que algum consiga determinar com preciso a condio de portador de um parente de um indivduo com MPS I, no possvel determinar a condio de portador do cnjuge, que no tem parentesco direto. Sendo assim, o valor dos testes de portador limitado no que se refere finalidade de identificar casais que podem estar em risco de gerar uma criana afetada. Como j foi observado anteriormente, o risco a priori de ser portador (ou seja, de ter um alelo defeituoso) na populao geral de 1:160. Lamentavelmente, o grande nmero de mutaes subjacentes MPS I e as tcnicas disponveis para avaliar mutaes genticas no momento no permitem detectar portadores por mtodos moleculares (Neufeld e Muenzer, 2001).

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Diagnstico Pr-Natal
O diagnstico pr-natal feito rotineiramente com clulas cultivadas de biopsias de fluido amnitico ou de vilosidades corinicas que utilizam o mesmo teste enzimtico empregado para monitorar a -L-iduronidase nos leuccitos ou nos fibroblastos cultivados. Foi relatada uma certa dificuldade com o diagnstico pr-natal da MPS I por causa das concentraes baixas de -L-iduronidase presentes nas vilosidades corinicas normais (Young, 1992), mas isso pode ser superado tomando as devidas precaues (Neufeld e Muenzer, 2001). Os resultados duvidosos obtidos com material no-cultivado exigem confirmao com clulas cultivadas. A medida dos GAG (ou atividade da -L-iduronidase) no fluido amnitico complicada pela excreo elevada de glicosaminoglicanos pelos fetos. A medida do acmulo de glicosaminoglicanos marcados radioativamente com S35, por clulas cultivadas (Fratantoni e outros, 1969b), apesar de no ser prtica, pode ser particularmente til para estabelecer casos de pseudodeficincia. possvel fazer um diagnstico pr-natal baseado na genotipagem desde que se conheam as mutaes portadas pelos pais.

Em geral, a quantidade de atividade enzimtica medida in vitro a partir de extratos celulares no tem correlao com a gravidade da doena nem com a posio que o indivduo com MPS I vai ocupar no espectro da doena.

Diagnstico molecular
Ao considerar testes baseados em DNA, preciso levar em conta a grande heterogeneidade de mutaes subjacentes MPS I (ver abaixo). Antes de fazer o diagnstico molecular dos membros de uma famlia em risco, preciso identificar os alelos mutantes para aquela famlia especfica. Muitos pacientes so heterozigotos compostos; por isso, para o teste de portador ter utilidade para a famlia, preciso conhecer ambos os alelos mutantes. Uma vez identificado(s) o(s) alelo(s) mutante(s) (pela prpria mutao ou por um polimorfismo intragnico), o diagnstico molecular pode ficar mais fcil e exigir menos material, o que particularmente importante nos testes pr-natais (Neufeld e Muenzer, 2001). No entanto, enquanto a anlise de mutaes ainda no estiver facilmente disposio, o diagnstico deve ser estabelecido por teste enzimtico. O diagnstico baseado no DNA o nico teste definitivo de determinao da condio de portador, mas eviden-temente tem valor limitado nos indivduos com baixo risco de ser portadores. O grande nmero de mutaes particulares pode tornar a anlise de mutaes pouco prtica para algumas famlias, por-que preciso fazer o seqenciamento e a determinao das mutaes e comparar com polimorfismo.

Correlao gentipo-fentipo
Em geral, a quantidade de atividade enzimtica medida in vitro a partir de extratos celulares no tem correlao com a gravidade da doena nem com a posio que o indivduo com MPS I vai ocupar no espectro da doena. Embora sem confirmao por testes rigorosos, parece que menos de 0,13% da protena da -L-iduronidase normal suficiente para produzir um fentipo leve (Ashton e outros, 1992). Este resultado notvel no que se refere ao desenvolvimento de tratamentos para a MPS I baseados em reposio enzimtica, pois sugere que a forma neuronoptica da doena e suas conseqncias devastadoras possam ser resgatadas em parte, se os nveis enzimticos puderem ser elevados apenas ligeiramente. Na MPS I, as correlaes entre gentipo e fentipo so complexas, sendo preciso fazer mais pesquisas antes de se poder usar clinicamente essas correlaes. H previses anteriores (McKusick e outros, 1972) que sugeriram que uma srie de mutaes presentes no estado homozigtico deveria conferir um fentipo grave ou menos grave, enquanto um estado composto deveria conferir um fentipo intermedirio. Foi comprovado que isso muito pouco provvel. Por exemplo, duas mutaes comuns (W402X e Q70X), independentemente de estarem presentes em homozigose ou em um estado heterozigtico composto, sempre conferem um fentipo neuronoptico. As freqncias dessas mutaes variam nas diversas populaes estudadas. Estima-se que a freqncia do alelo W402X de 11% na Itlia e 55% na Australsia; a freqncia do alelo Q70X de 7% na Gr-Bretanha e 65% na Escandinvia. H outras mutaes (472-2a-g, A327P, P533R, A75T e L218P) que so associadas com MPS I neuronoptica e so responsveis

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por uma porcentagem menor dos alelos. Foram identificados dois alelos que conferem o fentipo no-neuronoptico menos grave, o 678-7a-g e o R89Q; juntos, eles so responsveis por apenas 31% das mutaes associadas com a doena neuronoptica. Em geral, qualquer combinao de dois alelos graves leva MPS I neuronoptica. A MPS I no-neuronoptica geralmente est associada com um alelo neuronoptico e com outro que permite a produo de um pouco de atividade enzimtica residual. Em 1995 foi feita uma resenha abrangente que enumera 46 mutaes que causam a doena e 30 polimorfismos no-patolgicos (Scott e outros, 1995); provavelmente esses nmeros vo aumentar medida que mais populaes forem sendo estudadas. importante notar que as mutaes estabe-lecidas representam apenas uma frao dos casos conhecidos e que, medida que estes estudos progridem, espera-se que venham a ser descobertas mutaes que sejam nulas e levem forma neuronoptica da doena (mutaes que do como resultado a ausncia completa da sntese de -L-iduronidase); espera-se que as mutaes que causam a doena MPS I noneuronoptica sejam limitadas (Neufeld e Muenzer, 2001). A maioria dos alelos que levam doena MPS I no-neuronoptica carrega mutaes missense (Clarke e Scott, 1993; Tieu e outros, 1995). As excees so o Y343X, um cdon de parada prematura que usado como lugar de encaixe do receptor, gerando assim uma supresso participativa (Tieu e outros, 1994; Lee-Chen e outros, 1997) e o X654G, que prev uma extenso da -L-iduronidase na extremidade carboxlica desta (Tieu e outros, 1995), capaz de modificar a conformao e/ou a estabilidade da enzima. Uma substituio bsica no R89Q pode modificar a capacidade da -L-iduronidase no sentido de realizar catlise, e aparentemente seus efeitos nocivos so potencializados por um polimorfismo, A361T (Scott e outros, 1993 a,b). Uma mutao interessante que resulta em MPS I no-neuronoptica uma substituio bsica no ntron 5, que cria um novo lugar de encaixe e produz um deslocamento da estrutura; no entanto, como o lugar de encaixe nativo no obliterado, possvel que se produza um pouco da enzima normal (Moskowitz e outros, 1993; Scott e outros, 1993a). Apesar de terem sido estabelecidas algumas correlaes entre gentipo e fentipo, foram relatadas algumas variaes notveis na manifestao da doena em irmos afetados com as mesmas mutaes. Assim, a quantidade de atividade enzimtica medida in vitro a partir de extratos celulares no prev com exatido as manifestaes ou a gravidade. Em geral, os pacientes com uma ligeira atividade enzimtica residual tm um fentipo menos grave.

Apesar de terem sido estabelecidas algumas correlaes entre gentipo e fentipo, foram relatadas algumas variaes notveis na manifestao da doena em irmos afetados com as mesmas mutaes.

Apoio emocional e aconselhamento familiar

Aconselhamento gentico o mtodo de oferecer aos indivduos e suas famlias informaes sobre a natureza, a hereditariedade e as implicaes de distrbios genticos, a fim de ajud-los a tomar decises pessoais e mdicas informadas. A avaliao do risco gentico e o uso do histrico familiar e dos testes genticos feitos na famlia ajudam a esclarecer o estado gentico para os membros da famlia. Considerando os problemas pessoais ou culturais para os indivduos e suas famlias, o aconselhamento com um profissional da gentica insistentemente recomendado. Alm disso, os mdicos devem ser sensveis carga psicolgica de uma doena crnica, rara e progressiva e ao impacto causado pela mesma nos pacientes e respectivas famlias. Os pais podem sofrer com rejeio e culpa por passar, consciente ou inconscientemente, um gene defeituoso para os filhos. Tanto para o indivduo como para sua famlia, o aconselhamento pode ser benfico. No entanto, no se pode subestimar o poder de manter contato com outros pacientes e outras famlias que lutam com problemas semelhantes. Isto, mais o acesso a informaes a respeito das pesquisas em andamento, pode ajudar a suavizar um pouco o sentimento de isolao e desespero. No mundo inteiro h diversas organizaes e centros mdicos que oferecem sites na internet com boletins, grupos de apoio e informaes sobre a MPS I (ver Apndice A).

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TRATAMENTO DA MPS I
Tratamento dos sintomas
CONSIDERAES GERAIS
O tratamento da doena MPS I pode ser classificado em terapia sintomtica e terapia causal.

A interveno precoce pode aumentar as vantagens do tratamento sintomtico.

O tratamento atual da MPS I em grande parte sintomtico, ou seja, oferece alvio de sintomas especficos. No entanto, j esto comeando a aparecer algumas terapias que tratam das causas subjacentes da doena (ver adiante). Falando generalizadamente, tratamento de apoio ou sintomtico (com ateno especial para complicaes cardiovasculares e respiratrias, manifestaes sseas, artropatia, perda da audio e da viso, sintomas digestivos e hidrocefalia comunicante), pode melhorar a qualidade de vida dos indivduos afetados e das suas famlias. No entanto, no que se refere ao tratamento dos sintomas de um dado indivduo (Tabela V), as decises a serem tomadas vo depender em grande parte de um acompanhamento abrangente e contnuo da gravidade e da progresso da doena naquele indivduo. A interveno precoce pode aumentar as vantagens do tratamento sintomtico. Como foi notado anteriormente, as estimativas conservadoras sugerem que pelo menos 45% dos casos so neuronopticos e 55% dos casos so no-neuronopticos. Dada a participao do intelecto na forma grave da doena, imprescindvel que os bebs com MPS I recebam um ambiente estimulante para proporcionar o mximo de aprendizado durante as fases iniciais; algumas capacidades podem ser retidas durante o perodo de deteriorao geral mas, at com capacidades limitadas de linguagem, ainda assim possvel gozar a vida.

TABELA V. TRATAMENTO DA MPS I Hidrocefalia Sndrome do tnel do carpo Instabilidade atlantoccipital Apnia do sono Otite mdia Turvao corneana Glaucoma Doena valvular Distrbio digestivo Artropatia Perda auditiva Derivao (shunting) ventriculoperitoneal Descompresso neurocirrgica Tcnicas cirrgicas de estabilizao vertebral Tonsilectomia, adenoidectomia, CPAP BiPAP traqueostomia , , Colocao precoce de dreno transtimpnico Enxerto corneano Tratamento farmacolgico e cirrgico Reposio da vlvula, profilaxia com antibiticos Dieta, laxativos Antiinflamatrios no-esterides, fisioterapia Dreno transtimpnico, aparelho auditivo

TRATAMENTO DE SINTOMAS ESPECFICOS

Complicaes do sistema nervoso central (Hidrocefalia)
A hidrocefalia uma complicao que costuma surgir cedo na vida de um paciente com MPS I neuronoptica, mas pode surgir em qualquer poca e at mesmo em um paciente com MPS I no-neuronoptica. H estudos que usaram formao de imagem cerebral (por exemplo, tomografia computadorizada, ou TC) e demonstraram que o desenvolvimento de hidrocefalia varia nas doenas MPS (Watts e outros, 1981). Recomenda-se acompanhamento precoce e contnuo do crescimento da cabea.

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Se for observado um crescimento rpido do crnio, recomenda-se ultra-som craniano e outros mtodos de imagem. Nos pacientes de MPS I com hidrocefalia moderada ou grave, a derivao (shunting) ventriculoperitoneal geralmente um paliativo que melhora a qualidade de vida (Watts e outros, 1981; Neufeld e Muenzer, 2001). A existncia de presso aumentada no SNC e de aumento progressivo do ventrculo pode ser usada como indicador de um procedimento de derivao. Como acontece com outras formas de tratamento sintomtico, as vantagens deste procedimento vo depender do reconhecimento precoce da hidrocefalia; at agora, poucos pacientes receberam implante de derivaes (shunts) no incio da hidrocefalia (Neufeld e Muenzer, 2001). No se conhece o grau de contribuio da hidrocefalia para a degenerao neurolgica em pacientes com MPS I neuronoptica

Como acontece em outras formas de tratamento sintomtico, as vantagens deste mtodo vo depender da identificao precoce.

Complicaes do sistema nervoso perifrico (Sndrome do tnel do carpo)

A sndrome do tnel do carpo comum em pacientes com MPS I no-neuronoptica e deve ser prontamente investigada e tratada. A maioria dos pacientes s vai apresentar sintomas tpicos (dor, formigamento ou entorpecimento) quando houver compresso grave (Wraith e outros, 1990; Haddad e outros, 1997; van Heest e outros, 1998). Em alguns pacientes, a descompresso cirrgica do nervo mediano recupera completamente a atividade motora da mo; em outros, a recuperao parcial (Pronicka e outros, 1998; van Heest e outros, 1998). A interveno na fase inicial de participao do nervo, antes que este apresente leso grave, obviamente necessria para a obteno do melhor resultado possvel (Neufeld e Muenzer, 2001). A paquimeningite hipertrfica cervical e a compresso da medula espinhal em qualquer nvel devem ser avaliadas prontamente e agressivamente nos pacientes com MPS I noneuronoptica. A interveno cirrgica precoce pode evitar complicaes graves e devastadoras.

Complicaes osteorticulares
As manifestaes sseas e das articulaes representam a incapacidade mais significativa e o maior desconforto para os pacientes com MPS I no-neuronoptica. A limitao dos movimentos e o enrijecimento das articulaes podem provocar uma perda funcional considervel. A funo articular anormal , em grande parte, conseqncia tanto de deformidades metafisirias como de cpsulas articulares espessadas decorrentes do acmulo de glicosaminoglicanos e de fibrose. Podem ser utilizadas diversas abordagens ortopdicas cirrgicas, particularmente nos pacientes afetados de forma leve ou moderada. A artroplastia e a neurocirurgia especfica podem ser necessrias para tratar a leso medular, inclusive a estabilizao atlantoccipital. Estes mtodos devem ser aplicados na poca apropriada do tratamento clnico do paciente e devem levar em conta outras complicaes da doena que possam estar presentes. A fisioterapia e suas vantagens para os pacientes com MPS I merecem mais estudos (Neufeld e Muenzer, 2001). Aparentemente, exerccios fsicos de amplitude oferece algumas vantagens para conservar a funo articular e devem ser iniciados precocemente. No caso de j haver limitao muito grande, possvel que no se consiga ampliar os movimentos, mas o mtodo pode servir para minimizar uma limitao futura.

Complicaes respiratrias
Como foi observado acima, comum os pacientes com MPS I neuronoptica apresentarem doena obstrutiva das vias areas, capaz de levar apnia do sono. Em geral a apnia do sono progride nos pacientes afetados, a ponto de exigir uma traqueostomia. Uma alternativa de tratamento pode utilizar presso positiva contnua nas vias respiratrias (CPAP) com alta presso e com suplemento de oxignio (Wraith, 1995; Clarke e MacFarland, 2001). comum fazer tonsilectomia e adenoidectomia para corrigir uma disfuno da trompa de Eustquio e diminuir a obstruo das vias respiratrias, complicaes essas que podem fazer com que os pacientes gravemente afetados tenham infeces recorrentes do ouvido e rinorria constante. Por esse motivo recomendada a colocao precoce de dreno timpnico e de tubos de ventilao nos indivduos gravemente afetados.

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Diminuio da Audio e da Viso

A maioria dos pacientes com MPS I apresenta uma perda considervel da audio e da viso e se beneficiaria utilizando aparelho de surdez e culos. Para manter a qualidade de vida desses indivduos necessrio utilizar estratgias agressivas de tratamento oftalmolgico e audiolgi-

Os pacientes com MPS I apresentam riscos srios de anestesia que podem levar morte se no forem tomadas as devidas precaues.

co (Neufeld e Muenzer, 2001). Usar chapu de aba e culos de sol pode ajudar os indivduos com turvao corneana. Os pacientes devem passar rotineiramente por um teste de glaucoma, que avalia a presso intra-ocular; tambm recomendvel verificar se h degenerao da retina. O enxerto corneano d bons resultados e til no tratamento de pacientes com MPS I no-neuronoptica, mas em geral os enxertos de doador acabam ficando turvos. Alm disso, os pacientes que tm enxerto transparente podem continuar a ter uma viso ruim devido a uma doena associada, do nervo ptico e/ou da retina (Neufeld e Muenzer, 2001). A degenerao da retina pode dar como resultado uma viso perifrica reduzida e cegueira noturna (Caruso e outros, 1986).

Complicaes cardiovasculares
A doena valvular comum em pacientes com MPS I no-neuronoptica. De modo geral, ela se manifesta como doena progressiva das vlvulas artica e mitral com regurgitao e/ou estenose. Convm considerar uma cirurgia de reposio precoce da vlvula, em conjunto com uma avaliao geral do quadro clnico do paciente. A avaliao cardaca em intervalos regulares (ao menos anualmente) com ecocardiografia til no tratamento dos pacientes, por meio de acompanhamento em srie do tamanho, da espessura da parede e da funo do ventrculo. Para os pacientes de MPS I com anormalidades cardacas aconselha-se a profilaxia de endocardite bacteriana (Neufeld e Muenzer, 2001).

Sintomas gastrointestinais
As hrnias inguinais devem ser corrigidas cirurgicamente, com a previso de que poder haver recidivas. Em geral, as hrnias umbilicais no so tratadas, a no ser que sejam exageradamente grandes e causem problemas. Alguns sintomas gastrointestinais (diarria e constipao) podem ser controlados com dieta, o que inclui o controle da quantidade de resduos. O aumento da quantidade de resduos e o uso de laxantes podem ajudar a tratar a constipao.

Complicaes com anestsicos

Os pacientes com MPS I apresentam riscos grandes de anestesia (Nicholson e outros, 1992; Wilder e Belani, 1990; Walker e outros, 1994; Moores e outros, 1996). Esses riscos podem levar morte se no forem tomadas as devidas precaues. Por isso, os pacientes s devem receber anestesia geral em centros mdicos que contem com anestesiologistas com experincia desses distrbios (Neufeld e Muenzer, 2001). As precaues mais importantes se referem ao seguinte: (1) a disostose multiplex comum e pode levar instabilidade da espinha. A articulao atlantoaxial tambm instvel e exige um posicionamento cuidadoso, assim como exige evitar hiperextenso do pescoo. Todos os pacientes devem passar por uma radiografia para avaliar o risco. (2) A induo de anestesia para qualquer finalidade (inclusive varredura na formao de imagem por ressonncia magntica ou na tomografia computadorizada) pode ser difcil devido a uma incapacidade de manter uma via respiratria adequada. (3) Para intubao, pode ser necessrio usar tubos endotraqueais menores do que o previsto, e uma traquia estreitada e cordas vocais engrossadas podem impedir a viso laringoscpica. Se for necessrio entubar mais, possvel utilizar laringoscopia com fibra ptica, que exige um centro mdico com a devida especializao. (4) A recuperao da anestesia pode ser lenta, e comum haver obstruo ps-operatria das vias respiratrias.

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TERAPIAS ATUAIS E TERAPIAS EMERGENTES

Diversas estratgias teraputicas oferecem esperana de evitar ou deter algumas manifestaes da doena e a progresso geral da mesma corrigindo a deficincia de -L-iduronidase. Algumas esto em uso no momento (transplante da medula ssea), algumas esto no final da pesquisa clnica, para uso em breve (terapia de reposio enzimtica) e outras esto apenas na fase inicial de pesquisa (terapia gnica).

Apesar de modificar a progresso da doena e aumentar a sobrevida em alguns casos, o transplante de medula ssea no um processo curativo.

Transplante da medula ssea

O transplante da medula ssea obteve algum xito no sentido de diminuir a progresso de alguns sintomas de indivduos com MPS I neuronoptica (Whitley e outros, 1993; Vellodi e outros, 1997; reviso feita por Neufeld e Muenzer, 2001). Para os pacientes que sobreviveram ao processo de transplante, o transplante da medula ssea aumentou a sobrevida e atenuou as feies rudes e a hepatoesplenomegalia. A funo cardaca normal aparentemente foi mantida e a audio melhorou. Em comparao com a melhora da maioria dos tecidos somticos aps o transplante de medula ssea, as manifestaes sseas da doena e a turvao corneana no diminuram; pelo contrrio, progrediram nos pacientes que fizeram transplante da medula ssea, como teria acontecido com pacientes no-tratados. Em parte devido ao aumento da sobrevida aps o transplante da medula ssea, os pacientes tiveram cada vez mais dores e enrijecimento do quadril e dos joelhos, sndrome do tnel do carpo, compresso da medula espinhal e progresso da cifose toracolumbar (reviso feita por Neufeld e Muenzer, 2001). Muitos pacientes submetidos ao transplante de medula ssea tiveram de ser submetidos a diversos processos ortopdicos, na tentativa de manter a funo e a marcha (modo de andar) (Tandon e outros, 1986; Krivit e outros, 1992; Masterson e outros, 1996). As respostas neuropsicolgicas ao transplante variam e esto relacionadas com a idade e com a capacidade intelectual do indivduo por ocasio do enxerto. Nos indivduos transplantados antes de apresentar indcios de atraso considervel do desenvolvimento, parece que o transplante atenua o declnio do desenvolvimento. Os pacientes que apresentam um atraso acentuado de desenvolvimento antes do transplante aparentemente no se beneficiam com o transplante, no que se refere ao desenvolvimento. Supostamente, as microglias do SNC, que tm origem na medula ssea, so a fonte de enzima no crebro, aps o transplante da medula ssea (Unger e outros, 1993; Krivit e outros, 1995). Em geral, o resultado clnico do transplante de medula ssea em pacientes com MPS I varia, e depende do grau de evoluo clnica e da idade da criana por ocasio do transplante. Para muitos pacientes, um enxerto que no estvel, da mesma forma que a doena do enxertocontra-hospedeiro, uma barreira considervel para o xito de um transplante de medula ssea (Peters e outros, 1996; 1998 a,b); por isso, o processo traz um risco alto de morbidade e mortalidade (Neufeld e Muenzer, 2001). Apesar de modificar a progresso da doena e aumentar a sobrevida em alguns casos, o transplante de medula ssea no um processo curativo. De modo geral, a doena somtica melhora, com exceo das manifestaes esqueletais, articulares e oculares, mas os resultados neurolgicos variam. O transplante da medula ssea deve ser usado em casos cuidadosamente escolhidos por meio de uma avaliao clnica extensa e aconselhamento antes do transplante, e com acompanhamento sistemtico dos resultados a longo prazo (Neufeld e Muenzer, 2001).

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CONCLUSES
A MPS I uma doena gentica rara com manifestaes patolgicas progressivas na maioria dos sistemas de rgos. A causa subjacente desta doena uma ausncia ou uma deficincia da enzima lisossmica -L-iduronidase, protena que normalmente promove a degradao gradual de certos glicosaminoglicanos, tais como o dermatan sulfato e o heparan sulfato. Esses GAG se acumulam progressivamente nos lisossomas, acabando por provocar disfuno celular, tecidual e orgnica por meio de mecanismos fisiopatolgicos em grande parte desconhecidos. A complexidade da base bioqumica da MPS I s fica atrs da complexidade das caractersticas clnicas associadas com deficincia de -L-iduronidase. Os rumos clnicos possveis e as complicaes clnicas especficas variam e so difceis de prever para cada paciente. Lamentavelmente, os exames de laboratrio disponveis no momento no permitem prever com exatido os rumos da doena. Isso gera dificuldades tanto entre as famlias dos indivduos que acabaram de ser diagnosticados, como entre os mdicos e pesquisadores que aplicam e desenvolvem tratamentos para MPS I. Est claro que necessrio fazer mais pesquisas e mais observaes clnicas para comear a entender os fatores especficos responsveis pelo amplo espectro da doena encontrado nos indivduos com MPS I. Entender e identificar esses fatores pode levar a outros objetivos teraputicos importantes. Em um nvel mais fundamental, ainda falta elucidar a base da imensa heterogeneidade da sintomatologia da doena e sua relao exata com os nveis enzimticos e com a distribuio nas clulas, nos tecidos e nos rgos. Os mecanismos pelos quais o acmulo de GAG nos lisossomas leva disfuno celular, tecidual e orgnica de um indivduo afetado tambm so relevantes. O MPS I Registry um recurso importante para coligir informaes a respeito da evoluo e dos resultados de pacientes com MPS I. A participao neste banco de dados confidencial e observacional que se encontra em andamento est aberta a todos os mdicos que tratam de pacientes com MPS I e facilita a compreenso da doena ajudando a avaliar e orientar melhor futuros tratamentos. Com o conhecimento atual, com as ferramentas disponveis e com o progresso previsto em tratamentos promissores especficos da MPS I, imprescindvel que a doena seja diagnosticada prontamente e que todos os pacientes recebam o tratamento mais eficiente e mais abrangente possvel. Isso exige que esta doena devastadora e progressiva, assim como sua evoluo e sintomatologia complexa, sejam conhecidas na prtica pelos profissionais da sade que cuidam do paciente e tambm pelos especialistas (geneticistas, neurologistas, pediatras e outros especialistas em desenvolvimento, cardiologistas, gastroenterologistas e fisioterapeutas). O objetivo mximo destes trabalhos continuar a ser um compromisso no sentido de proporcionar a todos os pacientes com MPS I um tratamento de qualidade capaz de ajudar a aliviar o sofrimento e criar a esperana de uma vida produtiva. O advento de novos e promissores tratamentos especficos, como a Terapia de Reposio Enzimtica (TRE), podero mudar radicalmente o prognstico de grande parte dos pacientes, caso os resultados preliminares dos estudos clnicos em curso se confirmem. Portanto, o tratamento sintomtico mais precoce e mais abrangente assume maior importncia ainda, no sentido de manter os pacientes nas melhores condies clinicas at que a TRE se torne disponvel.

Participar do MPS I Registry ajuda a compreender melhor a doena, de modo a avaliar e orientar melhor futuros tratamentos.

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APNDICE A
Organizaes que do informaes e apoio a pacientes com MPS I e aos seus familiares
As organizaes abaixo oferecem apoio aos familiares, informaes especficas relacionadas com cada distrbio da MPS e links com outros sites que podem ser teis.
Os sites mencionados abaixo, bem como o contedo dos mesmos, so mantidos pelas organizaes citadas abaixo. A Genzyme no se responsabiliza nem pelo contedo nem pela manuteno desses sites.

ALEMANHA Geselsschaft fr Mukopolysaccharidosen www.mps-ev.de The German MPS Society http://muc.dtag.de AUSTRLIA The Australian MPS Society www.mpssociety.org.au USTRIA The Austrian MPS Society www.mps-austria.at BLGICA BOKS www.boks.be BRASIL Sociedade Brasileira de MPS www.mpsbrasil.org.br CANAD The Canadian MPS Society www.mpssociety.ca ESPANHA Asociacion para Problemas de Crecimiento A.D.A.C. Andalucia Mucopolisacridosis Email: I.Carrasco.000@recol.es ESTADOS UNIDOS The National MPS Society www.mpssociety.org The National Organization for Rare Diseases www.rarediseases.org The National Center for Biotechnology Information: A searchable website of genetic disease www.ncbi.nlm.nih.gov FRANA Vaincre les Maladies Lysosomales (VML) www.provnet.fr/vml HOLANDA Vereniging voor kinderen met stofwisselingsziekten www.stofwisselingsziekten.nl/home.html

HUNGRIA Mukopolizacharidzis Trsg Email: hegybiro@elgi.hu IRLANDA Irish Mucopolysaccharide Society telefone: +353 (0) 1-285-6234 ISRAEL Hadassah Medical Center Department of Human Genetics telefone: +972-2-6776931 fax: +972-2-67774999 ITLIA Associazione Italiana per le Mucopolisaccaridosi e Malettie Affini (ONLUS) www.mucopolisaccaridosi.it POLNIA Stowarzyszenie Przyjacil i Rodzin Dzieci Chorych na Mukopolisacharydoze telefone/fax: +48 22 7153319 REINO UNIDO The Society for Mucopolysaccharide Diseases www.mpssociety.org.uk REPBLICA ESLOVACA Department of Pediatrics DFNP telefone: +421/2/59371641, +421/2/59371264 fax: +421/2/54774569 REPBLICA TCHECA Society for MPS www.mukopoly.cz

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APNDICE B
Sites na internet que contm informaes mdicas ou tcnicas a respeito da MPS I e suas mutaes
Estes sites, bem como o contedo dos mesmos, so mantidos pelas organizaes citadas abaixo. A Genzyme no se responsabiliza nem pelo contedo nem pela manuteno desses sites.

Site do Banco de Dados de Mutao Gentica Humana do Instituto de Gentica Mdica de Cardiff, da Faculdade de Medicina da Universidade de Gales. http://uwcmml1s.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/search/119327.html

Site OMIM (Hereditariedade Mendeliana Humana Online) Catlogo de genes humanos e distrbios genticos, redigido e editado pelo Dr. Victor A. McKusick e colegas da Universidade Johns Hopkins e de outros lugares e desenvolvido para a World Wide Web pelo NCBI (Centro Nacional de Informaes Biotecnolgicas). Este banco de dados contm informaes na forma de texto, ilustraes e informaes para consulta. Contm tambm um grande nmero de links com o banco de dados Entrez do NCBI, que inclui artigos da MEDLINE e informaes seqenciais. http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?252800

Site de Cartes de Genes do Instituto Weizmann (banco de dados de genes humanos e seus produtos, bem como da participao desses genes na doena). http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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