O Transtorno Bipolar Tratamento Farmacolgico The Bipolar Disorder Pharmacologic Treatment Hamilton Souza Vilela Filho Orientador: Tarcsio

io Cunha _______________________________________ Resumo: Este artigo se resume em descrever a patologia psiquitrica afetiva conhecida como transtorno bipolar, sua

fisiopatologia, manifestaes clnicas e tratamento farmacolgico, com a misso de apoiar profissionais da sade, fora a rea de psiquiatria, para que revejam, conheam e saibam como lidar com pacientes com este transtorno. Palavras Chaves: cido valprico, carbamazepina, ltio, transtorno bipolar. Abstract: This article is aimed to describe the affectionate psychiatric pathology, the bipolar disorder, its pathophisiology, clinical manifestations and pharmacological treatment, with the mission of summarize the subject so that other health professionals other than psychiatry area, can review, to learn and know how to work with patients with this disorder. Keys Words: Valproic Acid, carbamazepine, lithium, bipolar disorder

1. Introduo

O transtorno bipolar uma doena crnica que afeta a neurobiologia do sistema nervoso central, sendo caracterizada clinicamente por ciclos de depresso e mania (tipo 1), ou hipomania
Farmacutico Bioqumico pela Universidade de Rio Verde, Ps Graduando em Farmacologia Clnica Bacharl em Fsica e Mestre em Engenharia Biomdica. Pesquisador FIOCRUZ.

(tipo 2). As eventuais crises de manias se caracterizam por comportamento agitado e psictico, sendo que a hipomania mais branda e muitas vezes subdiagnosticada. Os ciclos na maioria das vezes so de um ano, dependendo da ciclagem de cada paciente, por exemplo, existem pacientes com ciclagem rpida com a permutao depresso e mania perfazendo em poucos meses ou semanas, j o paciente com ciclagem ultra rpida a permutao varia de dias, horas a minutos. O tratamento psicofarmacolgico se fundamenta em estabilizar o humor e evitar as crises de mania, sendo que o melhor frmaco estabilizador e que evita as recidivas o on ltio, porm como o seu ndice teraputico baixo, o monitoramento dos nveis sanguneos deve ser realizado devido ao risco dos efeitos txicos do ltio. Em pacientes com intolerncia a este on as melhores alternativas so os anticonvulsivantes carbamazepina e cido valprico. A lamotrigina um bom frmaco para a profilaxia, porm no recomendado para o tratamento da crise aguda. Outros anticonvulsivantes como

topiramato e gabapentina esto em processo de estudo clnico. Os antipsicticos servem como tratamento na crise aguda de mania, evitando agitao e comportamento agressivo, ao assim como e

benzodiazepnicos

potentes,

referenciando

lorazepam

clonazepam. O cido valprico associado a antipsicticos, servem como tratamento de primeira fase (na fase aguda de mania), devido na demora do ltio em surtir efeito, logo aps esta fase o ltio entra no esquema teraputico com maior eficcia. Os antipsicticos tpicos tradicionais como a clorpromazina causam muito efeito extrapiramidal, portanto os antipsicticos atpicos (olanzapina, clozapina, quetiapina, risperidona em baixa dose) so mais bem tolerados, sendo que estudos sugerem que a olanzapina surte efeito na profilaxia da doena (BRUTON et al., 2006), podendo participar do tratamento a longo prazo. O grande desafio para o tratamento do transtorno bipolar formular antidepressivos que no predispe o indivduo a recidiva de

mania e de estabilizadores do humor to efetivos como o ltio, porm sem a necessidade de monitorizao.

2. O Transtorno Bipolar

O conceito pelo qual definimos atualmente o transtorno bipolar data do sculo 19 por Falret em 1854 est ligado presena de um ou mais episdios de mania ao longo da vida. Falret enfatizava a importncia dos fatores hereditrios predisponentes, curso,

prognstico e adaptao dos pacientes na sociedade (BELMAKER, 2004). Hoje o transtorno bipolar uma sndrome que acomete cerca de 1 a 2% da populao em geral em alguma poca da vida (BRAUNWALD et al., 2002). comum a primeira crise ocorrer na adolescncia ou no incio da idade adulta. Esta patologia caracteriza por ciclagem da afetividade entre a depresso e a crise de mania (tipo 1), sendo que esta se mostra com um comportamento bastante agitado, perca do sono, fala mais do que o normal, fuga de pensamentos, delrios, aumento da autoestima, comportamentos anormais como excesso de compras e perturbaes sexuais, entre outros fatores. Em alguns pacientes a fase de mania mais branda e muitas vezes subdiagnosticado, sendo chamada de hipomania ou transtorno bipolar do tipo 2, lembrando sempre que alguns pacientes podem ter somente ciclagem de mania (KATZUNG, 2003). Um episdio de mania no tratado pode durar semanas a meses e um padro que se encontra em 15% dos enfermos com transtorno bipolar o ciclador rpido (BRAUNWALD et al., 2006), sendo que este tem vrias crises durante o ano, em sua maioria mulheres. Em alguns casos o ciclador rpido tambm tm uma disfuno tireidea. Pais que apresentam este transtorno criam uma atmosfera no lar cheia de conflitos, que podem levar a incidncia precoce deste transtorno nos filhos (REZIN ET AL, 2005). Os fatos que podem desencadear o transtorno so: falta de apoio interpessoal, habilidades

sociais deficientes e morte de pessoas prximas. As mulheres podem ter maior risco de desenvolver o transtorno do humor, por possurem nveis mais elevados de monoaminoxidase (KAPLAN; SADOCK, 1999). Sintomas de mania em adolescentes podem se apresentar de forma diferente dos sintomas dos adultos, com maior prevalncia de sintomas mistos e psicose (ROHDE; TRAMONTINA, 2005). A gnese da doena de base gentica sendo que os provveis lcus dos cromossomos afetados, so: 18p, 18q, 4p, 4q, 5q, 8p e 21q (BRAUNWALD et al., 2006). No se conhece a fisiopatologia da doena, porm se sabe que h um aumento anatmico das amgdalas cerebrais e aumento da intensidade da substncia branca, tambm recentemente a ateno tm voltado para modelos celulares de bombas de Na-K ATPase, e mecanismos de transduo de sinais do fosfatidilinositol e protenas que se unem ao trifosfato de guanosina (GTP) (BRAUNWALD et al., 2006). Estudos demonstram que disfunes na expresso gnica e sinalizao intracelular no sistema lmbico podem estar envolvidas na fisiopatologia do transtorno bipolar (KAPCZINSKI et al, 2004). Outros estudos apiam que disfunes nas mitocndrias, na cadeia respiratria e na obteno de energia, podem levar a degenerao celular fundamentando assim a gnese do transtorno bipolar (REZIN et al, 2005). Para uma simples explicao, algumas doenas como transtorno bipolar, Alzheimer, Parkinson e isquemia cerebral, tem um baixo metabolismo energtico no crebro, sendo que com este metabolismo baixo ocorre queda na produo de neurotransmissores e lipdeos, e tambm uma queda na cadeia respiratria leva a baixa disponibilidade de energia, levando a morte celular (ANKARCRONA et al, 1985). A serotonina modula atividades neuronais como impulsos nervosos, podendo estar relacionada com a fisiopatologia do transtorno. O aumento da liberao de dopamina, ou elevada sensibilidade de seu receptor, pode desencadear uma crise de mania.

Quanto a noradrenalina uma menor funo causa depresso enquanto o inverso desencadeia a crise de mania. Nos pacientes bipolares os nveis de GABA esto diminudos e o sistema Glutamatrgico pode estar associado com o transtorno bipolar, pois estabilizadores do humor atuam neste sistema (KAPCZINSKI et al, 2004). Disfunes entre os nmeros de protenas G e cascata de eventos dos segundos mensageiros por sistemas noradrenrgicos, serotoninrgicos, dopaminrgicos, colinrgicos, histaminrgicos,

podem estar relacionados com o transtorno, uma vez que nesta patologia ocorre aumento nas concentraes de protenas G estimulantes (Gs). A protena G ativa a Adenilato Ciclase aumentando assim as concentraes de AMPc (Adenina monofosfato cclico; segundo mensageiro), e este estimula a PKA (fosfoquinase A) que modulam os fatores de transcrio e canais inicos. No transtorno bipolar ocorre o aumento de Adenilato Ciclase, AMPc e PKA podendo, portanto, participar de sua fisiopatologia. A protena G tambm ativa a Fosfolipase C que hidrolisa fosfolipdios da membrana plasmtica formando fosfoinositol PIP2 (fosfoinositol 2 fosfato), este por fim estimula a formao de IP3 (inositol 3 fosfato) e DAG (diacilglicerol), ambos segundos mensageiros. O IP3 atua sobre o retculo endoplasmtico liso liberando clcio que gera sinais em diversas vias intracelulares. O DAG ativa a PKC (fosfoquinase C) que regula a expresso gnica, canais inicos e proliferao celular (FREY et al, 2004). O diagnstico diferencial da doena deve incluir estimulantes do SNC, hipertireoidismo, doena de Huntington, e acidentes cerebrovasculares. Tambm para efetuar o diagnstico deve fazer a excluso de tratamento anterior com antidepressivos, pois este pode desencadear uma crise de mania secundria. Altas taxas de morbidade com transtorno do dficit de ateno/hiperatividade so encontradas em crianas e adolescentes com transtorno bipolar (PAVULURI et al., 2002).

3. Ltio

O ltio foi aprovado para o tratamento do transtorno bipolar em 1970 pelo FDA. um notvel recurso para a profilaxia do transtorno bipolar como estabilizador do humor em pacientes com ingesto normal de sdio. Os sais de ltio compartilham propriedades parecidas com os sais de sdio e potssio, sendo que o ltio facilmente dosado nos lquidos biolgicos por fotometria de chama (HENRY, 2008), um processo necessrio j que o ltio tem um baixo ndice teraputico de 0,6 a 1,25 mEq/L (BRUTON et al., 2006). Existe um pequeno gradiente de concentrao de ltio entre as faces da membrana plasmtica, embora ele possa substituir o sdio no potencial de ao de uma clula nervosa, o ltio no serve como substrato para a bomba de sdio (KATZUNG, 2003). O mecanismo exato de como o ltio estabiliza o humor ainda desconhecido, mas alguns mecanismos do ltio so conhecidos. O ltio inibe a liberao de norepinefrina e dopamina dependente do clcio provocada pela despolarizao (BRUTON et al., 2006), mas no interfere na secreo de serotonina, podendo at aumentar a secreo desta (FILIZOLA et al., 2006). O ltio inibe a monofosfatase de inositol, diminuindo as concentraes de inositol interferindo, portanto, na neurotransmisso via fosfatidilinositol (BRUTON et al., 2006). As redues nas funes de proteinocinases (PKC) pelo ltio podem alterar a liberao das aminas neurotransmissoras, sendo que este mecanismo compartilhado tambm pelo cido valprico, mas no pela carbamazepina. A expresso da protena MARCKS (Protena substrato da PKC rica em alanina e miristolada) reduzida pelo ltio e valproato, mas no pela carbamazepina, antipsicticos, antidepressivos ou sedativos (BRUTON et al., 2008). O ltio e o valproato inibem a cinase-3-glicognio-sintetase (GSK-3) que regula processos neuronais e nucleares, incluindo limitao da protena reguladora -catenina (BRUTON et al., 2002). Tambm o ltio

e valproato interagem com fatores de regulao nuclear que afetam a expresso de genes (BRUTON et al., 2006). Associaram o ltio e o valproato ao aumento de uma protena reguladora das clulas B (bcl2 [protena 2]) que relaciona com a proteo contra a degenerao neuronal. A absoro do ltio rpida e quase completamente pelo trato gastrintestinal. Pela similaridade do ltio com o sdio, este apresenta um processo semelhante de filtrao e reabsoro renal, exigindo ateno em casos de desidratao, diminuio de sdio e uso de diurticos tiazidas (FILIZOLA et al., 2006). A administrao de uma dose macia de sdio aumenta a excreo do ltio e a diminuio do sdio causa aumento significativo de reteno do ltio (BRUTON et al., 2006). Os efeitos adversos do uso do ltio so: poliria, ganho de peso, tremor, boca seca, gosto metlico, fadiga, alteraes ECG, aumento da tireide, hipotireoidismo, prejuzo na memria, efeitos a longo prazo nos rins, bem como malformaes fetais se for utilizado antes dos trs meses de gestao (FILIZOLA et al., 2006). O efeito mais grave se refere ao sistema nervoso: confuso mental, hiperreflexia, tremor grosseiro, disartria, convulses, dficits dos nervos cranianos, coma e morte (BRUTON et al., 2006). No h antdoto especfico para intoxicao pelo ltio e o tratamento da intoxicao se baseia na medida de suporte a vida. Gracious et al. (2004-1) mediram os nveis de TSH nos pacientes recebendo ltio, sendo que 24,4% dos pacientes tinham aumento de TSH. Esses dados sugerem a monitorizao endcrina da tireide.

4. Tratamento farmacolgico do transtorno bipolar

Os trs frmacos mais bem estudados e com dados clnicos satisfatrios como estabilizadores do humor so: o ltio,

carbamazepina e cido valprico (KATZUNG, 2003). A melhor profilaxia das recidivas se consegue com o ltio, porm existem pacientes intolerantes a este frmaco no que pode ser substitudo pela carbamazepina ou cido valprico. Outro anticonvulsivante usado na profilaxia a lamotrigina, porm no eficaz na crise aguda. Em um estudo onde foi avaliado, comparativamente a eficcia do ltio, do divalproato de sdio e da carbamazepina ambos em monoterapia durante seis semanas, os dados observados ao final do perodo foi que no houve diferenas significativas entre as trs medicaes, porm os dados neste estudo no do apoio conclusivo para essas diferenas (KOWATCH et al., 2000). Em outro estudo onze crianas e adolescentes com transtorno bipolar foram tratados por um ano com a carbamazepina. A eficcia foi definida como manuteno de humor eutmico no perodo. Sete pacientes (64%) foram definidos como respondedores, ou seja, no apresentaram episdios depressivos, manacos ou mistos no perodo (BOUVARD et al., 1993). Findling et al. 2003, manusearam um estudo de 20 semanas com 90 crianas com transtorno bipolar avaliando a associao do ltio com divalproato de sdio, demonstrando uma reduo

significativa na sintomatologia evidenciada a partir da oitava semana. O tratamento da mania aguda se d primeiramente com o uso de benzodiazepnicos potentes como lorazepam e clonazepam, ou antipsicticos de preferncia os atpicos (menos efeitos

extrapiramidais), para controlar a agitao, devido ao carbonato de ltio ter seu efeito mais tardio (7 a 10 dias) (BRAUNWALD et al.,

2006). Logo aps o controle da mania o carbonato de ltio inserido na teraputica com maior eficcia. A olanzapina e outros antipsicticos atpicos podem ser utilizados como profilaxia para as recidivas de mania (BRUTON et al., 2006). Estudos sugerem e demonstram a eficcia da olanzapina na reduo da sintomatologia manaca profiltica (FAZIER et al., 2001). No caso do tratamento com a clozapina, a rotina de exames mensais de leucograma deve ser efetuada, devido este frmaco causar leucopenia. A associao entre cido valprico e quetiapina reduz a sintomatologia, mais eficientemente do que o cido valprico sozinho (DELBELLO et al., 2003). Kafantaris et al. (2001) sugeriram que, mesmo em alguns pacientes em associao do ltio com um antipsictico durante a fase aguda, a retirada do antipsictico depois da estabilizao associa a piora dos sintomas. O tratamento do transtorno bipolar em alguns casos refratrios so polifarmacolgicos, com a seguinte racionalidade:

benzodiazepnico, antipsictico atpico, estabilizador do humor; para controlar a fase aguda de mania e evitar as recidivas da doena. Porm a finalidade do tratamento conseguir a monoterapia. O uso de inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) melhora a depresso bipolar, porm predispem o indivduo as recidivas de mania (BIEDERMAN et al., 2000). Na presena de sintomas psicticos, est sempre indicado o uso associado de antipsictico com estabilizador do humor. A clozapina capaz de diminuir, e at evitar, a politerapia farmacolgica, o que comum nos pacientes mais graves e que ficam sujeitos a uma ampla faixa de efeitos adversos e de interaes desconhecidas, sendo tambm eficaz como novo recurso nos pacientes refratrios a outros tratamentos (CALABRESE et al., 1996). A maioria das crianas e adolescentes com transtorno bipolar tambm no respondem somente a uma medicao necessitando da

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polifarmacoterapia. Apenas poucos pacientes em monoterapia, com estabilizador do humor ou antipsicticos, atingem uma reduo de maior ou igual a 50% da sintomatologia (TRAMONTINA et al., 2003). Na tabela 1 so enfatizados os principais efeitos adversos e interaes medicamentosas dos estabilizadores do humor, j na tabela 2, se refere sobre as diretrizes de consenso sobre o tratamento farmacolgico da mania aguda e a depresso bipolar.

Agente e Dose

Reaes interaes

adversas

Ltio

Efeitos

adversos

comuns:

nuseas-anorexia-diarria, tremor fino, sede, poliria,

fadiga, ganho de peso, acne, foliculite, hipotireoidismo Dose inicial: 300mg duas ou trs vezes ao dia Sua concentrao no sangue aumenta com uso de tiazidas, tetraciclina e AINES Concentrao Teraputica no sangue: 0,8-1,2 mEq/L A concentrao com o no sangue uso de neutrofilia,

diminue

broncodilatadores, verapamil e inibidores carbnica Efeitos adversos raros: da anidrase

neurotoxicose, alteraes ECG cido Valprico Efeitos

hipercalcemia,

adversos

comuns: ganho tremor,

nuseas-anorexia, ponderal, sedao,

erupo, alopecia Dose inicial: 250mg trs vezes Inibe o metabolismo de outros

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ao dia Concentrao teraputica no sangue: 50-125ug/ml

medicamentos no fgado Efeitos pancreatite, adversos raros:

hepatotoxicidade,

sndrome de Stevens-Johnson Carbamazepina-Oxcarbazepina T

a T

Efeitos

adversos

comuns: sedao,

nuseas-anorexia, erupo, ataxia A carbamazepina, de

Dose inicial: 200mg duas vezes ao dia, carbamazepina; 150mg

e b

induz

metabolismo

outros

duas l

vezes

ao

dia,

medicamentosno fgado

oxacarbazepina a Concentrao teraputica no

1 sangue:4-12ug/ml

Efeitos

adversos

raros:

para

hiponatremia,

agranulocitose,

carbamazepina Lamotrigina F
a r

sndrome de Stevens-Johnson Efeitos erupo, adversos cefalia, comuns: tremor,

sedao, nusea Efeito adverso raro: sndrome de Stevens-Johnson

Dose inicial: 25mg/dia

a T

Tabela 1. Farmacologia Clnica dos estabilizadores do humor

Transtorno Mania eufrica Mania disfrica/mixta Mania com psicose

Frmacos especficos Ltio cido Valprico cido valprico com olanzapina, risperidona

Hipomania

Ltio,

lamotrigina

ou

cido

valprico Depresso grave com psicose Venlafaxina, paroxetina mais bupropiona, ltio mais

olanzapina,risperidona; considerar terapia

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eletroconvulsiva Depresso grave sem psicose Bupropiona, sertralina, citalopram mais ltio Depresso leve a moderada Ltio ou lamotrigina; acrescentar bupropiona se necessrio
Tabela 2. Diretrizes de consenso sobre o tratamento da mania aguda e a depresso bipolar

paroxetina, venlafaxina,

Segue abaixo o algoritmo de tratamento proposto por RHODE E TRAMONTINA (2005):

Diagnstico de THB aps extensiva avaliao

THB tipos I ou II

THB com fentipo amplo (no especificado): irritabilidade acentuada sem episodicidade

1 Passo 1) Antipsictico: a) Risperidona b) Olanzapina

Estabilizador do humor: 1) Ltio ou valproato de sdio 2) Carbamazepina

NR ou RP NR ou RP Caso leve 1) Adicionar antipsictico: a) Quetiapina b) Risperidona ou olanzapina 2) Adicionar outro estabilizador do humor NR ou RP

NR ou RP

1) Utilizar dois estabilizadores do humor + antipsictico

No resposta = revisar o diagnstico NR = no resposta RP = resposta parcial THB = transtorno bipolar Figura 1. Algoritmo para o tratamento farmacolgico do Transtorno Bipolar

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5. Novos tratamentos Pelos sucessos clnicos do valproato e da carbamazepina como antimanacos e da lamotrigina como estabilizador do humor, pesquisadores esto estudando novos anticonvulsivantes para o tratamento (exemplo: gabapentina e topiramato). Devido a

sobreposio entre os mecanismos do ltio e do valproato, poderamos (teoricamente) formular frmacos capazes de agir pelos mecanismos sobrepostos (BRUTON et al., 2006), como por exemplo esto em fase experimental frmacos que afetam a PKC,

referenciando ao antiestrognio tamoxifeno e a outros inibidores das cinases.

6. Concluso Para profissionais da sade que no lidam com pacientes psiquitricos, importante conhecer, e principalmente para o farmacutico clnico saber distinguir os efeitos adversos da

polifarmacologia e ndices teraputicos do ltio, pois atualmente o transtorno bipolar est aumentando na populao em geral. A ateno farmacolgica e humana para este tipo de paciente fundamental para ajudar o psiquiatra a manter ou mudar o tratamento para um mais eficaz, e acompanhar a vida cotidiana do paciente evitando as crises de depresso e mania. O mtodo usado pelo psiquiatra para manter o paciente equilibrado muitas vezes de tentativa ou erro, o que implica em ateno especial para este tipo de paciente.

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