Farmacologa I

Dra.Roc Dra.Roco lvarez V. farmac Departamento de Ciencias farmacuticas Facultad de Farmacia

rocio.alvarez@uv.cl

Valpara Valparaso, 2009

Amboceptor: Teora de la cadena lateral

Maehle,A. et al. 2002. Drug discovery vol.1

El concepto de receptor: lnea de tiempo

1847 Rudolf Buckeim Crea el primer Departamento de farmacologa 1878 Paul Ehrlich Estudia las caractersticas qumicas especficas de las clulas Postula la teora de la cadena lateral 1878 J.N. Langley Postula la existencia de una substancia con la cual la pilocarpina y la atropina forman compuestos 1905 Langley Concepto de substancia receptiva Archibald Vivian Hill Idea cuantitativa de receptor Reaccin bimolecular que sigue la ley de accin de masas 1930 A.J. Clark Teora de ocupacin de receptores 1956 Stephenson Receptores de reserva

El concepto de receptor: lnea de tiempo

Buckheim Ehrlich Langley Hill Clark Stephenson

Teora de la cadena lateral Substancias receptivas quemoreceptores

Teora de ocupacin de receptores Actividad intrnseca de las drogas

Receptores de reserva Unin (Kd) efecto (EC50) Aislamiento de nAChR Secuenciacin del cDNA

RptnaG

Modificado de Maehle,A. et al. 2002. Drug discovery vol.1

Farmacologa
en un sentido amplio, es la Ciencia que estudia el origen, composicin, propiedades fsicas y qumicas, mecanismos de accin, efectos biolgicos, absorcin, destino y excrecin, biotransformacin, usos clnicos y toxicidad de los frmacos, entendiendo como tales a todas aquellas sustancias qumicas capaces de modificar el comportamiento de un sistema biolgico, y en su virtud ser tiles para la curacin, alivio, prevencin o diagnstico de las enfermedades".

Farmacologa
Etimologa: pharmakon + logos Definiciones:

FRMACO

Toda sustancia qumica que al interactuar con un organismo vivo da lugar a una respuesta, sea esta beneficiosa o txica. Qumico que altera la funcin de los seres vivos por interaccin a nivel molecular
Katzung y Trevor, Road Map Pharmacology 2006

Farmacologa
Definiciones:
Z

Frmaco: es toda molcula qumica capaz de producir efectos en un sistema biolgico => Toda sustancia qumica utilizada con finalidad teraputica

INTERACCIN DE UN FRMACO CON EL ORGANISMO

DOSIS DEL MEDICAMENTO

FASE BIOFARMACUTICA

Desintegracin de la forma farmacutica Disolucin del PINCIPIO ACTIVO

FASE FARMACOCINTICA FASE FARMACODINMICA

Farmacologa
FARMACOCINTICA ADME FARMACODINAMIA

Forma farmacutica y efecto farmacolgico del sitio de administracin al sitio de accin

FRMACO EN FORMA FARMACUTICA

I FASE BIOFARMACUTICA - LIBERACIN DEL PRINCIPIO ACTIVO -INTERACCIN EN SITIO DE ADMINISTRACIN

II FASE FARMACOCINTICA -A -D -M -E BSORCIN ISTRIBUCIN ETABOLISMO XCRECIN

III FASE FARMACODINMICA INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR EN TEJIDO BLANCO

FRMACO DISPONIBLE PARA LA ABSORCIN

FRMACO DISPONIBLE PARA LA ACCIN

EFECTO FARMACOLGICO

Adaptado de Ariens, E. J., Clin. Pharmacol. Ther. 16, 155 1974

Farmacologa
FARMACODINAMIA FRMACO FARMACOCINTICA ORGANISMO

ABSORCIN DISTRIBUCIN METABOLISMO EXCRECIN

EFECTO FARMACOLGICO

CONCENTRACIN PLSMATICA

CONCENTRACIN EN SITIO DE ACCIN

Relacin farmacocinticafarmacodinamia
CMT: concentracin mnima txica CEE: concentracin de equilibrio estacionario CME: concentracin mnima efectiva

CMT CEE CME

tiempo

http://www.studiodaily.com/main/searchlist/6850.html

Farmacologa

qu mecanismos controlan las funciones biolgicas?

Limbird, L. 2004. Molecular interventions, 4(6)

Farmacodinamia
Las seales qumicas son el principal mecanismos por el cual son controladas las funciones biolgicas a todos los niveles, desde la clula hasta el organismo completo.

Estimular (+) frmaco Inhibir (-)

Farmacodinamia Cmo una reaccin que se produce en una superficie pequea del cuerpo afecta a la totalidad ?

Farmacodinamia MECANISMO DE ACCIN

- proceso a nivel molecular y a nivel biolgico implicado

MODO DE ACCIN
- forma de interaccin del frmaco (especfico inespecfico)

EFECTO FARMACOLGICO
- resultado de la modificacin de una funcin - manifestacin clnica observable

Modo de accin Accin biolgica

Frmacos inespecficos Frmacos especficos

Depende de las propiedades Depende de la estructura fisicoqumicas de frmaco qumica (solubilidad, pKa, etc.) Relativamente bajas Carctersticas estructurales comunes Muy variadas producen similar reaccin biolgica

Actan a dosis Relativamente altas Estructuras qumicas Efecto de pequeas variaciones estructurales Especificidad biolgica

No alteran significativamente Pueden alterar su accin biolgica significativamente su accin biolgica (compuestos anlogos, antagonistas) Ausente Acta en todo los tejidos por igual Etanol, fenol, anestsicos generales, bicarbonato, agentes quelantes Especificidad Mayor efecto en un tejido que en otros Todos

Ejemplo

Farmacodinamia
FRMACO
Captacin y transduccin de la seal Modulacin de la funcin Acciones No deseadas EFECTO ADVERSO Acciones deseadas Acciones Txicas selectivas

EFECTO TERAPUTICO

Farmacodinamia
Para inducir una respuesta biolgica el frmaco debe ejercer una influencia qumica sobre uno o ms constituyentes de la clula. Sitios de unin: mayoritariamente protenas, ADN

Farmacodinamia
Mecanismos moleculares de accin de frmacos

Receptores Segundos mensajeros Canales inicos Enzimas Transportadores

Macromolculas a las que se une el frmaco para iniciar sus efectos

Farmacodinamia
La funcin de los receptores es el reconocimiento qumico, adems de reconocer las seales qumicas endgenas son tambin la diana de importantes frmacos y drogas experimentales. EL RECEPTOR POSEE GRUPOS FUNCIONALES PARA EL FRMACO (RECEPTOR FARMACOLGICO) LA UNIN DEL FRMACO CON EL RECEPTOR ES REVERSIBLE Y DE BAJA ENERGA, DADA POR ENLACES DE TIPO: ENLACES IONICOS HIDROFBICOS PUENTES DE HIDRGENO FUERZAS DE VAN DER WAALS LAS UNIONES COVALENTES NO SON ADECUADAS Y SON POCO FRECUENTES, CUANDO SE DAN GENERALMENTE BLOQUEAN EL RECEPTOR

Dinmica de activacin de un Receptor

Reconocimiento Acoplamiento Transduccin Amplificacin

Flujo de iones = Factores de transcripcin Activacin e inactivacin de enzimas Sntesis proteica Liberacin de neurotransmisor

Respuesta biolgica

Teora de Receptores
TEORA OCUPACIONAL (A.J. Clark, 1920) La respuesta farmacolgica slo se produce cuando el frmaco ocupa el receptor durante un cierto tiempo
corpora non agunt nisi fixata, Paul Ehrlich Los cuerpos no actuan ms que cuando han sido fijados

Teora de Receptores: Teora ocupacional

El grado de efecto obtenido depender de Parmetros del frmaco: - tendencia a unirse al receptor: AFINIDAD

- capacidad para inducir respuestas celulares: EFICACIA

El n de receptores ocupados es el primer factor que define la respuesta

Teora de Receptores: Teora ocupacional

La interaccin requiere: afinidad del receptor por el frmaco y especificidad qumica. La intensidad del efecto farmacolgico es funcin de la fraccin de receptores ocupada por el frmaco. La fraccin de receptores ocupada por el frmaco depende de la concentracin de frmaco y del nmero total de receptores. El efecto mximo ocurre cuando todos los receptores se encuentran ocupados.

Farmacodinamia
Definiciones:

Definiciones:
Aceptores: sitios de unin sin significado funcional conocido.

Interaccin Frmaco-Receptor
Afinidad

Especificidad

Interaccin Frmaco-Receptor reversible Afinidad Especificidad

A=molcula de Frmaco R=nmero de receptores libres AR=nmero de receptores ocupados k1=cte. Veloc de formacin k2=cte. Veloc de desintegracin

Interaccin Frmaco-Receptor
En el equilibrio

k1=k2

KD= cte. disociacin en el equilibrio

Interaccin Frmaco-Receptor
KD= cte. disociacin en el equilibrio

1/ KD= KA
KA= cte. asociacin en el equilibrio

Interaccin Frmaco-Receptor Cuando

Interaccin Frmaco-Receptor
N total de Receptores

despejando sustituyendo en

Interaccin Frmaco-Receptor

Interaccin Frmaco-Receptor

Interaccin Frmaco-Receptor

Interaccin Frmaco-Receptor KA= 1

Cuanto menor sea la concentracin de frmaco necesaria para fijarse a la mitad de los receptores, mayor ser su AFINIDAD de fijacin

1/ KD= KA