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Bioqumica gentica
Introduo A bioqumica gentica rene os diversos testes bioqumicos que podem ser realizados para o diagnstico de doenas genticas. Essas doenas, em sua maior parte, so conhecidas como erros inatos do metabolismo (EIM). Graas evoluo dos conhecimentos clnicos e incorporao de novas tcnicas analticas, o nmero de EIM conhecidos superior a 400 e a maior parte deles apresenta manifestaes neurolgicas. Ao mesmo tempo, existem novas possibilidades teraputicas para algumas destas doenas, o que aumenta a responsabilidade de se estabelecer um diagnstico precoce e correto. A melhor estratgia para o estabelecimento deste diagnstico depende dos objetivos pretendidos. O diagnstico pr-natal, por meio de estudos bioqumicos ou utilizando tcnicas de DNA, pode ser oferecido para famlias com reconhecido risco para certas afeces genticas. Na dependncia da doena, o diagnstico pode ser feito pelo estudo de clulas do lquido amnitico ou do vilo corinico. O diagnstico no perodo neonatal, por meio dos conhecidos programas populacionais de triagem neonatal ou teste do pezinho, est indicado para todo o recm-nascido, independentemente da existncia de sintomatologia clnica ou histria familiar. Tem por finalidade evitar o aparecimento de doena grave e incapacitante ou de abrandar os seus efeitos. Alm da j estabelecida pesquisa de hipotiroidismo e da fenilcetonria, esta triagem pode ser estendida para diversas outras doenas, no que se conhece como triagem neonatal ampliada, que adiciona investigao para hipotiroidismo, deficincia de biotinidase, fibrose cstica, galactosemias, anemia falciforme, deficincia de G-6PD. A utilizao da espectrometria de massa nos programas de triagem neonatal permite ampliar ainda mais o nmero de doenas investigadas, detectando-se defeitos da oxidao de cidos graxos, organoacidopatias e diversas outras aminoacidopatias, que tm sua evoluo modificada com o reconhecimento precoce e implantao de teraputica especfica. O diagnstico bioqumico em fase sintomtica, que pode ser feito em qualquer idade e permite determinar etiologia da doena e tomar, quando possvel, medidas para se diminuir a intensidade dos sintomas. A partir dos dados clnicos, procura-se estabelecer o roteiro de investigao, que pode incluir desde exames bastante gerais at alguns muito especficos, que confirmam determinada doena. Uma vez confirmado o diagnstico bioqumico, em algumas situaes particulares, pode ser oferecido o diagnstico molecular, realizado em DNA ou RNA. No entanto, este diagnstico est disponvel apenas para um limitado grupo de doenas. Existem diversas classificaes dos erros inatos do metabolismo, nenhuma delas plenamente satisfatria. Eles podem ser agrupados de acordo com a organela que se encontra afetada (lisossomo, mitocndria, peroxissomo), conforme o sintoma dominante (substncia branca, substncia cinzenta, ncleos da base) ou segundo a via metablica que se encontra comprometida (aminocidos, cidos orgnicos, porfirias, etc.). Erros inatos que afetam a funo de organelas Doenas lisossomiais Esse o termo utilizado para se designar o grupo de doenas que se caracteriza pelo acmulo de determinadas substncias dentro dos lisossomos. A doena de depsito sempre decorre de um defeito de enzima envolvida na degradao de uma molcula complexa, que pode ser um polmero de acar, como os glicosaminoglicanos, tambm conhecidos por mucopolissacrides, ou um glicolpide, composto por lpide e acares, recebendo denominaes como esfingolipdio. O acmulo intralisossomal destas substncias pode levar ao comprometimento da funo celular at a sua destruio. Alternativamente, um metablito da substncia acumulada pode ser txico para a clula. Os rgos que mais freqentemente so afetados pelas doenas de depsito so o crebro, o fgado, o bao e o sistema esqueltico. Entre as doenas de depsito temos a doena de Gaucher (acmulo de glicosil-ceramida), Tay-Sachs (acmulo de gangliosdeo monosilico 2, ou GM2) e as diversas mucopolissacaridoses. O diagnstico baseado em dados clnicos, e apoiado por dosagens bioqumicas e exames de neuroimagem. O Quadro 1 apresenta o roteiro para o diagnstico das doenas lisossomiais e a Tabela 1 os exames laboratoriais para o diagnstico destas patologias. Doenas mitocondriais As manifestaes clnicas desse grupo de doenas, que comprometem a produo de ATP na mitocndria, so bastante variveis, e incluem, entre outros, comprometimentos neurolgicos, musculares, cardacos, endocrinolgico e auditivo. Os exames bioqumicos que podem auxiliar no diagnstico de doenas mitocondriais e contribuir com o diagnstico diferencial so: Dosagem do lactato (sangue arterial ou venoso) e piruvato (sangue venoso); Dosagem do lactato no LCR; Dosagem de cidos orgnicos urinrios.

Quadro 1: Roteiro diagnstico das lisossomopatias Clique aqui para ver a tabela. Tabela 1: Exames laboratoriais para o diagnstico de doenas lisossomiais. Doenas peroxissomais As doenas peroxissomais mais conhecidas so: Sndrome de Zellweger, que apresenta comprometimento da substncia branca e cinzenta do SNC e alterao da funo heptica e renal. O diagnstico bioqumico feito pelas dosagens de cidos graxos de cadeia muito longa e de cido fitnico no plasma e pela determinao do plasmalognio eritrocitrio; Adrenoleucodistrofia (ALD), de herana ligada ao cromossomo X, ocasiona graus variados de comprometimento neurolgico e de insuficincia adrenal (doena de Addison). O diagnstico feito pela dosagem plasmtica de cidos graxos de cadeia muito longa; Doena de Refsum, que cursa com ataxia, ictiose, neuropatia perifrica e retinite pigmentar. O diagnstico feito pela dosagem plasmtica do cido fitnico.

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Erros inatos que levam a comprometimento espcfico de determinadas estruturas do crebro Doenas da substncia branca As leucodistrofias so um grupo heterogneo de doenas geneticamente determinadas que levam a alterao da mielinizao. Os sintomas das leucodistrofias dependem da etiologia e da regio comprometida, existindo grande variabilidade com relao idade de incio dos sintomas. Os exames de imagem, como a ressonncia magntica e a tomografia computadorizada de crnio, contribuem para demonstrar a alterao da substncia branca. O diagnstico especfico depende da realizao de anlises bioqumicas especiais, orientadas a partir do quadro clnico e dos exames de imagem (Quadro 2).

Exames disponveis Dosagens enzimticas Ensaios bioqumicos arilsulfatase A Galactocerebrosidase (galactosil-ceramida b galactosidase) cidos graxos de cadeia muito longa N-acetil-aspartato na urina

Doena Leucodistrofia metacromtica Doena de Krabbe Doenas peroxissomiais Doena de Canavan

Tabela 2: Exames disponveis para o diagnstico etiolgico das leucodistrofias. Clique aqui para ver o quadro. Quadro 2: Roteiro para investigao diagnstica de acidose metablica. Ataxias As ataxias hereditrias, dominantes ou recessivas, podem ser decorrentes de doena metablica ou afeco de carter degenerativo: Ataxias crnicas de carter recessivo: podem ser conseqentes a alteraes do cerebelo ou da propriocepo. A idade de incio varivel, sendo mais precoce na ataxia-telangiectasia (AT) e sndrome CDG (sndrome da glicoprotena deficiente em carboidrato), e mais tardia na ataxia de Friedreich e na ataxia por deficincia de vitamina E e ataxia (AVED). O diagnstico das ataxias recessivas depende de achados clnicos (como telangiectasias oculares na AT, escoliose e ps cavos na ataxia de Friedreich) e laboratoriais (deficincia imunolgica na AT, alterao do padro de glicolizao da transferrina, na sndrome CDG, deficincia de vitamina E na AVED e estudo de DNA na ataxia de Friedreich); Ataxias de carter dominante: compreende o grande grupo das ataxias espinocerebelares (SCA1 a SCA12). O diagnstico dessas condies tambm tratado na seo de Gentica Molecular. Doenas com manifestaes predominantemente extrapiramidais Doena de Wilson, de herana autossmica recessiva, decorre do comprometimento na excreo heptica do cobre. Com isto existe reduo dos nveis plasmticos de cobre e de sua protena carreadora, ceruloplasmina, alm de aumento do teor tecidual deste metal, inicialmente no fgado e depois em outros rgos. As manifestaes clnicas da doena de Wilson so principalmente hepticas (cirrose) e neurolgicas (leso de ncleos da base) e passveis de tratamento com o uso de substncias que aumentem a excreo urinria de cobre; Distonia responsiva a DOPA, de carter dominante ou, mais raramente, recessivo, decorre de defeito na sntese de neurotransmissores. O seu diagnstico bioqumico e feito pela dosagem de neurotransmissores e seus metablitos no LCR. Comprometimento de vias metablicas Defeitos da sntese e do catabolismo de aminocidos A maior parte dos erros inatos de aminocidos envolve o seu catabolismo. O nico defeito de sntese de aminocidos conhecido o que envolve a sntese da serina a partir do 3-fosfoglicerato e que cursa com reduo do teor de serina no sangue. O diagnstico e baseado na dosagem de aminocidos, preferencialmente, no plasma e algumas vezes no LCR. Os sintomas so bastante variveis e os principais erros inatos do metabolismo de aminocidos so os seguintes: Fenilcetonria e hiperfenilalaninemias: o diagnstico feito atravs da dosagem plasmtica de fenilalanina. Habitualmente, a tirosina acha-se diminuda; Doena da urina com odor de xarope de bordo (maple syrup urine disease, MSUD): diagnosticado pela dosagem de valina, leucina e isoleucina no plasma. A dosagem de cidos orgnicos mostra tambm acentuado aumento da excreo de ceto-cidos de cadeia ramificada; Homocistinria, diagnosticada pela dosagem de homocistena no sangue. Em algumas formas, h tambm aumento dos teores no soro e na urina de cido metilmalnico. importante reconhecer que a deficincia de vitamina B12 pode levar tambm a aumento de homocistena e cido metilmalnico; Defeitos de clivagem da glicina (hiperglicinemia no cettica), diagnosticada por meio da dosagem de glicina, simultaneamente, no plasma e no LCR. Nesse grupo de doenas, existe um aumento da correlao glicina LCR/plasma. Defeitos no metabolismo de hidratos de carbono Galactosemias: A galactosemia um defeito do metabolismo da galactose que cursa, em sua forma mais comum, com hepatoesplenomegalia, atraso no crescimento, tubulopatia e cataratas. Outras formas podem ter como nico sintoma a presena de catarata. O seguinte fluxograma auxilia no diagnstico das galactosemias: 1. Pesquisa de acares na urina. Caso exista excreo de galactose superior a 30 mg/dL em crianas com dieta lctea, investigar; 2. Galactose total no plasma (galactose + galactose 1 fosfato). Caso anormal, investigar; 3. Atividade da galatose-1-fosfato uridiltransferase (GALT). Se necessrio avaliar atividade da galactoquinase (GK) e da uridina difosfato galactose-4epimerase. Esses dois ltimos defeitos metablicos so bastante raros. O encontro de pequenas quantidades de galactose na urina considerado normal. Com a introduo da triagem neonatal de galactosemia, que emprega tanto a dosagem de galactose como a pesquisa da atividade de GALT no sangue, encontrou-se grande nmero de indivduos que tinham teores normais de galactose e nveis reduzidos da atividade da GALT. Na maior parte das vezes, isso decorrente de variantes benignas (p.ex., variante Duarte) da galactosemia, e no tem significado clnico. Defeitos do metabolismo da frutose: A frutose um monossacardeo que est presente em alimentos como a sacarose (acar de mesa) e frutas. Existem quatro EIM da frutose: Deficincia de frutoquinase, que assintomtica; A deficincia da frutose 1-fosfato aldolase, ou intolerncia hereditria frutose, onde existe hipoglicemia, vmitos e retardo no crescimento, que surgem aps ingesto de frutose; A deficincia da frutose 1,6 difosfatase que cursa com hepatomegalia, hipoglicemia e acidose lctica e, A acidemia D-glicrica, cujo quadro clnico no est bem determinado, havendo indivduos inteiramente assintomticos, mas a maior parte das manifestaes so neurolgicas, com retardo do desenvolvimento neuromotor. Glicogenoses: Existem 11 diferentes enzimas que esto envolvidas com o metabolismo do glicognio e que levam a manifestaes hepticas, cardacas e musculares, isolada ou associadas. Nas formas com comprometimento heptico, observa-se hepatomegalia, hipoglicemia e acidose lctica. O comprometimento cardaco caracterstico da deficincia de alfa glicosidase (doena de Pompe) e alteraes musculares isoladas, caracterizadas por fadiga muscular, acidose lctica e mioglobinria so encontradas na doena de McArdle (deficincia de miofosforilase), que pode ter seu diagnstico reforado por anormalidade na prova de McArdle (dosagem de amnia e lactato aps exerccio isqumico). Essa mesma prova auxilia o diagnstico de outra condio no relacionada s glicogenoses, denominada deficincia de mioadenilato deaminase, e com quadro clnico similar deficincia de miofosforilase. Defeitos da oxidao de cidos graxos e da cetognese Esse grupo e atualmente composto por mais de 10 doenas, que tm em comum uma incapacidade de transportar ou metabolizar adequadamente os cidos graxos ou de produzir corpos cetnicos. As doenas mais freqentes nesse grupo so a deficincia de carnitina palmitoil transferase tipo II (CPTII) e a deficincia de desidrogenase de acil-CoA de cadeia mdia (MCAD). Os sintomas variam de mioglobinria paroxstica at coma e morte sbita. Muitas vezes,

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os sintomas emergem durante uma infeco ou jejum, podendo simular sndrome de Reye. Alterao da funo heptica e hipoglicemia so achados comuns durante as descompensaes clnicas. Algumas das doenas deste grupo cursam com miocardiopatia e mioglobinria, e os exames complementares mostram anormalidades condizentes com esses sintomas. O diagnstico estabelecido por meio da determinao do perfil de acilcarnitinas no plasma e de acilglicinas na urina, mesmo na ausncia de descompensao clnica. Na vigncia de descompensao clnica, a pesquisa de cidos orgnicos pode sugerir esse diagnstico. A dosagem de carnitina total e livre tambm ajuda o diagnstico de algumas dessas doenas, assim como tcnicas de gentica molecular. Defeitos do ciclo da uria A principal forma de eliminar o excesso de nitrognio do organismo pelo ciclo da uria, por meio do qual se elimina a amnia. Essa substncia txica para o organismo e se acumula quando o ciclo da uria est com o funcionamento comprometido. So conhecidos 5 erros inatos do metabolismo que envolvem o ciclo da uria. Estes apresentam manifestaes clnicas que variam de sonolncia e coma no perodo neonatal at episdios intermitentes de distrbios da conscincia, muitas vezes relacionados ingesto proteica excessiva. Em apenas uma dessas doenas, a rara deficincia de arginase, no h elevao da amnia. O diagnstico sugerido pelo quadro clnico e pela elevao da amnia plasmtica e confirmado pela dosagem de aminocidos plasmticos (com especial ateno para ornitina, citrulina, arginina e cido argino-succnico). A forma mais freqente de defeito do ciclo da uria a deficincia de ornitina transcarbamoilase (OTC). Acidoses metablicas e organoacidopatias Acidose metablica: A acidose metablica um distrbio freqentemente encontrado em alguns EIM, seja pelo acmulo de lactato, como ocorre nas doenas mitocondriais, seja pelo acmulo de outros cidos orgnicos. Algumas vezes, ela persistente, mas com sinais clnicos discretos, o que dificulta o seu reconhecimento. Outras vezes, os pacientes apresentam sintomas graves, que colocam a vida em risco, e somente aps a estabilizao do quadro clnico percebe-se a acidose de base. A situao que mais desafia o diagnstico no entanto a que ocorre quando h acidose intermitente, com exames inteiramente normais no intervalo das crises. A queda do pH pode ser decorrente a perda excessiva de bicarbonato ou por acmulo anormal de ons H+, em geral, em associao com algum outro on orgnico. Uma forma de determinar a quantidade de nions no medidos, o nion gap, calcular a diferena entre o teor plasmtico de sdio [Na+] e a soma dos teores de cloro [Cl-] e bicarbonato [HCO3-]. nion gap = Na+ - ( Cl- + HCO3- ) O valor do nion gap, situa-se em geral entre 10 e 15 mEq/L. Em situaes em que h perda de bicarbonato por disfuno tubular ou por diarria crnica, o nion gap no se altera, graas ao aumento do teor de cloro (acidose hiperclormica). Assim, a determinao do nion gap permite caracterizar que tipo de acidose metablica est presente (ver Quadro 3). Clique aqui para ver o quadro. Quadro 3: Principais acidemias orgnicas e suas respctivas deficncias enzimticas. Organoacidopatias: As acidrias orgnicas e as acidemias orgnicas constituem-se em um grupo heterogneo de erros inatos do metabolismo e caracterizam-se pelo acmulo e pelo aumento da excreo de cidos orgnicos. Esses metablitos no so comumente encontrados ou so detectados em quantidades muito abaixo daquelas observadas em condies patolgicas. Esse grupo de doenas tem como caracterstica comum, a ocorrncia de descompensaes agudas, que podem levar morte sbita no incio da infncia, ou pelo aparecimento de atraso no desenvolvimento neuromotor com episdios de descompensao metablica intercorrente. A possibilidade de acidria orgnica deve ser considerada em condies onde como a acidose metablica persistente de causa desconhecida cursa com aumento do nion gap e com distrbios agudos da conscincia. A presena de cetonria oferece uma importante pista para o reconhecimento deste grupo de doenas. Com freqncia, existe elevao do teor de amnia, acidemia lctica e hipoglicemia. A suspeita diagnstica de acidemia orgnica depende do quadro clnico, da presena de anormalidades em exames como lactato, amnia e aumento do nion gap. A dosagem de aminocidos pode mostrar anormalidades, como elevao da glicina plasmtica e urinria, mas que no so diagnsticas. O diagnstico bioqumico depende muito da anlise dos cidos orgnicos urinrios, por meio de cromatografia gasosa e/ou espectrometria de massa (GC/MS). Outras tcnicas analticas no apresentam a mesma sensibilidade e especificidade para o diagnstico de muitas das doenas deste grupo. A maior parte das acidrias orgnicas atualmente conhecidas afetam o metabolismo intermedirio de aminocidos de cadeia ramificada (i.e, leucina, isoleucina e valina). Indivduos que apresentam atividade enzimtica residual podem apresentar, fora do quadro de descompensao, excreo normal de cidos orgnicos. Desta forma, em casos de maior suspeita, estes estudos devem ser completados pela dosagem de acilglicinas na urina, por GC/MS e de acilcarnitinas no plasma, por espectrometria de massa em tandem (MS/MS). O Quadro 4 mostra as principais acidemias orgnicas.

Quadro 4: Porfirias adquiridas. Com sintomas neuroviscerais puros - Intoxicao aguda por metais pesados (p. ex., chumbo) - Forma crnica da tirosinemia tipo I Com sintomas neuroviscerais associados a sintomas cutneos - Forma adquirida da porfiria cutnea tarda * (precipitada por lcool, hemosiderose, etc) * Forma mais freqente Porfirias: O diagnstico de porfiria , freqentemente, difcil em decorrncia da variabilidade clnica e carter muitas vezes intermitente de sintomas. Diversos exames laboratoriais esto disponveis para o seu diagnstico. As manifestaes clnicas mais comuns neste grupo de doenas so as neuroviscerais e as cutneas. As manifestaes neuroviscerais so de instalao aguda e caracterizam-se por dor abdominal intensa, vmitos, constipao, distrbios psiquitricos, convulses, coma, neuropatia perifrica e alteraes autonmicas, como hipertenso e taquicardia. Caso elas no sejam adequadamente tratadas, podem apresentar evoluo fatal. As manifestaes cutneas tm carter crnico e apresentam perodos de agudizao, com intensa fotossensibilidade levando ao aparecimento de erupes bolhosas em regies expostas luz. As porfirias podem ser adquiridas ou hereditrias. As porfirias adquiridas, que cursam com sintomas neuroviscerais, so causadas por intoxicao por metais pesados, especialmente o chumbo, ou em conseqncia a um defeito inato do metabolismo bastante raro, a tirosinemia tipo I. A intoxicao aguda por chumbo em geral detectada em indivduos com exposio ocupacional a este metal e ocasiona inibio de enzima envolvida na sntese do anel porfirnico. A forma crnica da tirosinemia tipo I ocorre na infncia e caracteriza-se por acmulo de metablitos que ocasionam sintomas hepticos, tubolopatia renal e, da mesma forma que na intoxicao por chumbo, inibio de enzima envolvida na sntese do anel porfirnico. A forma adquirida da porfiria cutnea tarda surge na vida adulta e cursa com combinao de manifestaes cutneos e sinais de disfuno heptica. Os sintomas podem ser precipitados por ingesto de lcool, estrgenos ou por hemosiderose heptica. As porfirias hereditrias so causadas por alterao geneticamente determinada em uma das sete enzimas envolvidas na biossntese do anel porfirnico. Existem oito formas metabolicamente distintas de porfirias hereditrias que podem cursar com trs tipos de apresentao clinica: neurovisceral, cutnea e mista. As diferentes porfirias hereditrias, com destaque para as formas clinicamente mais relevantes, esto relacionadas no Quadro 5.

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Quadro 5: Porfirias hereditrias. Com sintomas neuroviscerais - Porfiria aguda intermitente * - Deficincia de ALA-dehidratase Com sintomas cutneos - Forma congnita de porfiria cutnea tarda - Porfiria eritropoitica - Protoporfiria eritropoitica Com sintomas neuroviscerais + cutneos - Porfiria variegata - Coproporfiria hereditria - Porfiria hepatoeritropoitica * Forma mais freqente

Clique aqui para ver o quadro. Quadro 6: Roteiro inicial de investigao de pacientes com sintomas agudos de porfiria. Diversos exames laboratoriais podem ser utilizados no diagnstico de porfirias, mas deve-se procurar obedecer a uma seqncia lgica. Como os sintomas so intermitentes, certos exames vo ser informativos somente se realizados na fase sintomtica da doena. Os testes qualitativos, como a prova de Watson-Schartz e a prova de Hoesh, em que se detecta alterao da cor da urina aps a adio de um reagente, causada pela oxidao do porfobilinognio, so pouco sensveis e especficas. Quando positivas, devem sempre ser confirmadas por meio da dosagem de porfobilinognio na urina. Em paciente com sintomas neuroviscerais ativos, recomenda-se a realizao de dosagem urinria de porfobilinognio (PBG) e, se possvel, de cido delta-aminolevulnico (ALA). O PBG mostra-se elevado em todas as formas de porfiria com sintomas neuroviscerais. Quando os sintomas cutneos esto presentes, o exame que mais auxilia o diagnstico inicial a demonstrao da elevao das porfirias totais no plasma. O Quadro 7 mostra o roteiro para investigao diagnstica de porfiria. Clique aqui para ver o quadro. Quadro 7: Roteiro de investigao de pacientes com sintomas agudos, com exames iniciais positivos para porfiria. A porfiria que mais freqentemente cursa com comprometimento neurovisceral a porfiria aguda intermitente, que causada pela reduo da atividade da enzima PBG-deaminase eritrocitria, tanto em perodo sintomtico quanto em fase de ausncia de sintomas. Esta enzima, no entanto, pode ter sua atividade inibida por nveis elevados de chumbo ou pela succinilacetona, que um metablito que se acumula em pacientes com tirosinemia tipo I. A diminuio da atividade da ALA-dehidratase pode levar a manifestaes idnticas a observadas na porfiria aguda intermitente. A caracterizao do tipo de porfiria cutnea depende de uma anlise mais detalhada, em que se procura dosar as protoporfirinas eritrocitrias (sinonmia: zinco protoporfirinas) e as uro e coproporfirinas na urina. Recomenda-se tambm a dosagem de PBG e AL na urina. A seguir, pode-se realizar anlises mais especficas, mensurando-se a atividade de enzimas envolvidas na sntese das porfirinas (por exemplo, uroporfirinognio descarboxilase e uroporfirinognio co-sintase). Sumrio dos exames laboratoriais realizados para a investigao de erros inatos do metabolismo Diagnstico pr-natal Para famlias nas quais exista uma pessoa acometida por EIM, possvel, muitas vezes, o diagnstico pr-natal para uma determinada doena. Para que este diagnstico seja adequado, necessrio que se conhea com preciso o diagnstico do indivduo afetado. Dependendo da doena, o diagnstico pode ser feito pelo estudo de clulas do lquido amnitico ou do vilo corinico. Triagem neonatal Realizada em pequena quantidade de sangue colhido em papel de filtro, em geral do calcanhar do RN. Existe a variante, triagem ampliada para erros inatos do metabolismo, que inclui pesquisa para fenilcetonria, hipotiroidismo, deficincia de biotinidase, fibrose cstica, galactosemias, anemia falciforme, deficincia de G-6PD e 20 outras doenas metablicas que podem causar deficincia mental e que tm sua evoluo modificada com o reconhecimento precoce e implantao de teraputica especfica. Diagnstico em paciente sintomtico I. Exames gerais: Hemograma, enzimas hepticas, colesterol e triglicrides, cido rico, uria e creatinina, gasometria, sdio, potssio, creatino-quinase e lquido cefalorraquidiano. II. Exames gerais, dirigidos ao diagnstico de erros inatos do metabolismo Triagem para EIM no plasma e na urina Menu no padronizado de exames, que permite o diagnstico de um nmero limitado de condies. Os exames realizados variam muito de um laboratrio para outro, e com isso varia tambm a sensibilidade e a especificidade. cidos orgnicos, dosagem na urina; Amnia, dosagem no plasma; cido lctico, dosagem no plasma e no LCR; cido pirvico, dosagem no plasma; cido beta hidrxi-butrico, dosagem no plasma; Carnitina livre e total, dosagem no plasma e, Porfobilinognio, uroporfirinas, urobilinognio, coproporfirinas, cido delta aminolevulnico, dosagem na urina. III. Exames bioqumicos especficos, dirigidos ao diagnstico etiolgico cidos graxos de cadeia muito longa, dosagem no plasma; cidos graxos livres, dosagem plasmtica; cidos graxos totais, plasma; cido homogentsico, pesquisa; cido fitnico, dosagem plasmtica; cido pristnico, dosagem plasmtica; cido metilmalnico, dosagem em plasma e urina; cido ortico, dosagem na urina; cido pipeclico, dosagem no plasma e na urina; Acilcarnitinas, dosagem no plasma; Acil glicinas, dosagem na urina; Aucares urinrios, pesquisa de; Aminocidos, dosagem no plasma e na urina; Biotinidase, atividade no plasma; Cobre, dosagem no plasma e na urina; Ceruloplasmina, dosagem no plasma;

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Galactose 1-fosfato, concentrao eritrocitria; Galactose-1-Fosfato uridil transferase, determinao da atividade em eritrcitos; Galactoquinase, determinao da atividade em eritrcitos; Homocistena, dosagem no plasma e na urina; Mucopolissacrides (glicosaminoglicanos), dosagem na urina; Transferrina deficiente em carboidrato, dosagem no plasma; Oligossacardeos urinrios, pesquisa de; Porfibilinognio deaminase e cido delta-aminolevulnico desidratase, atividade em eritrcitos e, Vitamina E, dosagem no plasma. Referncias 1. Clarke JTR. A Clinical Guide to Inherited Metabolic Diseases. Cambridge, Melbourne, 1996. 2. Blau N, Duran M, Blaskovics ME. Clinical Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases. Chapman & Hall, London, 1996. 3. Fernandes J, Saudubray J.-M, van den Berghe, G. Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and Treatment. Springer, Berlin, 2000. 4. Lyon G, Adams RD, Kolodny EH. Neurology of Hereditary Metabolic Diseases of Children, 2nd ed, Mc-Graw-Hill, New York, 1996. 5. Hommes FA (ed). Techniques in Diagnostic Human Biochemical Genetics. A Laboratory Manual. 3rd ed, Wiley-Lyss, New York, 1991.

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