Captulo VI. ANEMIA APLSICA, MIELODISPLASIAS Y OTROS SNDROMES DE HIPOFUNCIN MEDULAR.

RECOPILACIN DE DATOS DE REVISIONES BIBLIOGRFICAS. ALGORITMOS DIAGNSTICOS DE ESTAS ANEMIAS EN EL LABORATORIO DE BIOQUMICA Y HEMATOLOGA. AUTOMATIZACIN DE REGLAS DIAGNSTICAS EN LA BASE DE DATOS DEL ORDENADOR CENTRAL DEL SERVICIO DE ANLISIS CLNICOS. INFORMES HEMATOLGICOS.
Autores: J. I. A. Soler Daz, J. Martnez de la Cmara y Salmern, F. Bornay Llinares, R. Navarro Castell, G. Soriano Zaragoza, M. Garrido Fernndez, R. Pitarch Flors, M. M. Alentado Llorca, R. A. Carbonell Ferrer, I Balaguer Segura, C. Garrido Soriano.

Generalitat Valenciana. Hospital Virgen de los Lirios. Alcoy. Alicante. Espaa.

http://www.a14.san.gva.es

581

Xavier Soler. Alicante., [1923 1995].

DIRECCIONES ELECTRNICAS DE ATLAS DE HEMATOLOGA. SANGRE PERIFRICA Y MDULA:
http://www.hematologyatlas.com/principalpage.htm http://www.hematologica.pl/MenuEnglish/menuFrame 1.htm http://pathy.med.nagoya-u.ac.jp/atlas/doc/atlas.html http://www.estafilococo.com.ar/atlashemato.htm Hematologa en Internet: http://www.elmedico.net/hemat.html Revista Cubana de Medicina: http://www.infomed.sld.cu/revistas/

Hematologa. Imgenes: http://www.perinat.org.ar/hematologia1.html Hematologa. Direcciones Electrnicas: http://www.webmedicaargentina.com.ar/MATERIA S/hematologia.htm Atlas de Hematologa: http://wwwmedlib.med.utah.edu/WebPath/HEMEHTML/HEMEI DX.html Manual Merck [en Castellano]: http://www.msd.es/publicaciones/inicio.html

ndice Temtico. Captulo VI. Introduccin. I. Anemia Aplsica. a. Definicin. b. Epidemiologa. c. Etiologa. i. Radiacin. 582

ii. Sustancias Qumicas. iii. Frmacos. iv. Infecciones. v. Enfermedades Inmunitarias. vi. Embarazo. vii. Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna. viii. Procesos Congnitos [Anemia de Fanconi]. d. Fisiopatologa. i. Lesiones por Frmacos. ii. Lesiones de Mecanismo Inmunitario. e. Manifestaciones Clnicas. i. Historia. ii. Exploracin Fsica. f. Datos de Laboratorio. i. Sangre Perifrica. ii. Mdula sea. iii. Estudios Complementarios. g. Diagnstico. h. Pronstico. i. Tratamiento. i. Trasplante de Mdula sea. ii. Inmunodepresores. iii. Otros Tratamientos. iv. Medidas de Sostn. 583

j. Aplasia Medular. Actualizacin. Instituto de Inmunologa y Hemoterapia de la Habana. Cuba. II. Aplasia Eritrocitaria. a. Definicin y Diagnstico Diferencial. b. Asociaciones Clnicas y Etiologa. i. Infeccin Persistente por Parvovirus B19A. c. Tratamiento. III. Mielodisplasias. a. Definicin. b. Epidemiologa. c. Etiologa y Fisiopatologa. d. Manifestaciones Clnicas. e. Datos de Laboratorio. i. Sangre Perifrica. ii. Mdula sea. f. Diagnstico Diferencial. g. Pronstico. h. Tratamiento. IV. Anemia Mieloptsica.

Captulo V. Introduccin.

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Las Anemias Hipoproliferativas que aparecen en las Lesiones de la Mdula sea son: La Anemia Aplsica. Las Mielodisplasias [MDS]. La Aplasia Eritrocitaria Pura [AEPP], y La Mielotisis.

La Anemia de estos Procesos es: Normocrmica, Normoctica o Macrocitica.

Se caracteriza por unas Cifras Bajas de Reticulocitos. Pero la Anemia no es el nico, ni siquiera el principal, hallazgo de estos procesos, y es mejor considerarlos como Cuadros Debidos a una Hipofuncin Medular. En la Insuficiencia de la Mdula sea, la Pancitopenia [Anemia, Leucopenia y Trombocitopenia, que pueden Combinarse de Diferentes Maneras] se debe a un Dficit de la Hematopoyesis, y es necesario Distinguirla de los Recuentos Hemoperifricos Disminuidos que aparecen despus de la Destruccin Perifrica de los Hemates [Anemias Hemolticas], de las Plaquetas [Prpura Trombocitopnica Idioptica o Debida a Esplenomegalia], y de los Granulocitos [como en las Leucopenias Inmunitarias]. Los Sndromes de Insuficiencia de la Hematopoyesis, se Clasifican de acuerdo con los Rasgos Morfolgicos que Predominan en la Mdula sea.
Diagnstico Diferencial de Pancitopenia.
Pancitopenia Con Hipocelularidad de la Mdula sea. Anemia Aplsica Adquirida. Anemia Aplsica Hereditaria [Anemia de Fanconi]. Algunos Sndromes Mielodisplsicos.

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Raras Leucemias Aleucmicas [LMA]. Algunas Leucemias Linfoides Agudas. Algunos Linfomas de la Mdula sea.

Pancitopenia Sin Hipercelularidad de la Mdula sea. Enfermedades Primarias de la Mdula sea. Sndromes Mielodisplsicos. Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna. Mielofibrosis. Algunas Leucemias Aleucmicas. Mielotisis. Linfoma de la Mdula sea. Tricoleucemia. Secundarias a Enfermedades Generales. Lupus Eritematoso Diseminado. Hiperesplenismo. Dficit de Vitamina B12, o de cido Flico. Infecciones Fulminantes. Alcohol. Brucelosis. Sarcoidosis. Tuberculosis. Leishmaniosis. Hipocelularidad de la Mdula sea Citopenia. Fiebre Q. Enfermedad del Legionario. Anorexia Nerviosa, Inanicin. Mycobacteria.

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Los Casos Tpicos de estos Sndromes se Distinguen sin dificultad, pero tambin pueden ser Secundarios a Otras Enfermedades y estar tan ntimamente Relacionados que el Diagnstico Diferencial resulte Arbitrario, que los Pacientes sufran, aparentemente, 2 3 Enfermedades Afines a la vez, o que un Proceso parezca estar Evolucionando hacia Otro Distinto. Finalmente, estos Sndromes estn Fisiopatolgicamente muy Relacionados entre s, ya que comparten los mismos Mecanismos Inmunitarios que Producen la Destruccin de la Mdula sea y algn elemento de inestabilidad del genoma, que con mucha frecuencia acaba provocando su Transformacin Maligna.

I. a. Definicin.

Anemia Aplsica.

La Anemia Aplsica es una Pancitopenia Asociada a la Hipocelularidad de la Mdula sea. La Anemia Aplsica Adquirida es distinta de la Aplasia Medular Congnita, es decir, de la Mdula Hipocelular que Aparece con frecuencia Despus de Utilizar Quimioterapia Citotxica Intensiva, para Combatir las Neoplasias Malignas. La Anemia Aplsica, tambin puede ser Constitucional; as ocurre en la forma genrica de la Anemia de Fanconi, que s bien suele asociarse a Anomalas Fsicas Caractersticas y a la Aparicin de Pancitopenia en las primeras fases de la vida, tambin puede Manifestarse como una Insuficiencia de la Mdula sea en Adultos Jvenes Previamente Sanos. Con frecuencia, la Anemia Aplsica Adquirida ofrece unas manifestaciones muy estereotipadas: Comienza Bruscamente con unos Recuentos Celulares Bajos en un Adulto Joven Previamente Sano, y puede ir Precedida de una Hepatitis Seronegativa o de un Ciclo Teraputico con algn Frmaco al que se considera Responsable.

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A veces, la Citopenia Sangunea Incompleta, Manifestndose por alguna Anemia, Leucopenia o Trombocitopenia.

es Moderada o Complicacin de

La Anemia Aplsica, est relacionada con la Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna [HPN] y con las MDS [Mielodisplasias], y en ocasiones es imposible distinguir con claridad estos Procesos.

b. Epidemiologa. En Europa e Israel, la incidencia de Anemia Aplsica Adquirida es de 2 Casos por Milln de Habitantes y Ao. En Tailandia y China, se han registrado 5 a 7 Casos por Milln. En general, Afecta por Igual a Ambos Sexos, pero la Distribucin es Bifsica con Respecto a la Edad: hay un Pico Mximo en Nios Mayores / Adultos Jvenes, y otro, en los Ancianos. c. Etiologa. Los Orgenes de la Anemia Aplsica se han deducido Considerando Varias Asociaciones Clnicas que se Repiten una y otra vez [ver siguiente tabla].
Clasificacin de la Anemia Aplsica y de las Citopenias Aisladas. Adquiridas. Secundaria.
Radiacin. Frmacos y Agentes Qumicos. Efectos habituales. Reacciones Idiosincrsicas. Virus. Virus de Epstein Barr [Mononucleosis Infecciosa].

Hereditarias.
Anemia de Fanconi. Disqueratosis Congnita. Sndrome de Schwachman Diamond. Disgenesia Reticular. Trombocitopenia Amegacarioctica Anemias Aplsicas Familiares. Preleucemia [Monosomia 7, etc.].

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Hepatitis [Virus: no A, no B, no C]. Parvovirus B19 [Crisis Aplsicas Transitorias, AEP]. VIH-1 [SIDA]. Enfermedades Inmunitarias. Fascitis Eosinfila. Hipoinmunoglobulinemia. Timoma / Carcinoma Tmico. Enfermedad de Injerto contra Husped e Inmunodeficiencias. Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna. Embarazo.

Sndromes No Hematolgicos [de Down, Duwobitz, Shekel].

Idioptica.

Citopenias.
AEP AEP Congnita [Anemia de Diamond Blackfan]. Eritroblastopenia Niez. Neutropenia / Agranulocitosis. Idioptica. Frmacos, Agentes Txicos. Aplasia Leucocitaria Pura. Trombocitopenia. Frmacos, Agentes Txicos. Amegacarioctica Idioptica. Trombocitopenia Amegacarioctica. Trombocitopenia Radio. con Ausencia del Sndrome de Kostmann Sndrome de Schwachman Diamond. Disgenesia Reticular. Transitoria de la

La Mayora de los Casos de Anemia Aplsica son Idiopticos: la Historia y pocas cosas ms Distinguen Estos Casos de Aquellos Otros en los que se supone una Etiologa Concreta, como la Exposicin a un Frmaco.

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i. Radiacin. La Aplasia Medular, es una Grave Secuela Aguda de la Radiacin. Las Radiaciones Lesionan el ADN; los Tejidos Caracterizados por sus Abundantes Mitosis Celulares son Especialmente Sensibles. Mdula sea. Mitosis en la Serie Roja.
http://www.udl.es/dept/medici na/citoweb/hemato/mo/index. htm

Los Accidentes Nucleares, pueden Afectar, no slo al Personal de una Planta de Energa, sino tambin a los Empleados de los Hospitales, Laboratorios e Industrias [esterilizacin de alimentos, radiografa de metales, etc.], as como a Muchas Personas Inocentes que han tenido contacto con alguna fuente de radiacin robada, desplazada o malversada. Las Dosis de Radiacin Recibida se pueden Calcular, aproximadamente, por la Rapidez e Intensidad con que Descienden los Recuentos Sanguneos. La Dosimetra obtenida por Reconstruccin de la Exposicin puede ayudar a Evaluar el Pronstico del Paciente y a evitar tambin que el personal mdico se ponga en contacto con los tejidos y las excreciones radioactivos.. Los Efectos Tardos de la Radiacin son las MDS y las Leucemias, pero probablemente no lo es la Anemia Aplsica.

ii. Sustancias Qumicas.

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El Benceno es una Causa Importante de Insuficiencia de la Mdula sea. Hay Abundantes Datos Epidemiolgicos, Clnicos y de Laboratorio, que sealan las Relaciones del Benceno con la Anemia Aplsica, la Leucemia Aguda y las Alteraciones de la Sangre y Mdula sea. La Aparicin de Leucemias guarda una Relacin con la Exposicin Repetida a Esta Sustancia, pero la Vulnerabilidad Individual tambin debe tenerse en cuenta, pues slo una minora de los operarios que han sufrido, incluso, una fuerte exposicin, presenta Signos Mielotxicos Debidos al Benceno. La Historia Laboral, tiene inters, especialmente donde el Benceno se utiliza para fines secundarios, por ejemplo como Disolvente. Las Hemopatas Relacionadas con el Benceno han Disminuido desde que se Establecieron Normas para Regular los Contactos Industriales con este Producto. Aunque el Benceno ya no se utiliza como disolvente en el mbito domstico, hay Contactos con sus Metabolitos en las Dietas Normales y con el Uso de la Gasolina Sin Plomo. Existen muchas menos pruebas de la Asociacin entre Insuficiencia de la Mdula sea y Otras Sustancias Qumicas que contienen el Anillo de Benceno; esas sustancias, pueden haberse contaminado con benceno durante su fabricacin, o bien, se han usado productos de la destilacin del petrleo para disolverlas.

iii. Frmacos. El Principal Efecto Txico de muchos Frmacos Antineoplsicos es la Depresin Medular; estos Efectos Dependen de la Dosis y por tanto, van a Aparecer en Todos los Pacientes. En cambio, las reacciones idiosincrsicas, provocadas por un amplio y Variado Grupo de Frmacos, puede producir

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Anemia Aplsica sin que exista una evidente Relacin Dosis Respuesta. Estas Asociaciones se basan, en gran parte, en Casos Clnicos de Anemias Aplsicas recogidos y archivados, pero en un estudio internacional masivo realizado en Europa, en los aos ochenta, se evalu cuantitativamente la relacin de este proceso con Ciertos Frmacos, Especialmente con los Analgsicos No Esteroideos, las Sulfamidas, los Antitiroideos, algunos Psicofrmacos, la Penicilamida, el Alopurinol y el Oro. No todas las Asociaciones indican necesariamente una Relacin Causal: a veces, un Frmaco se ha usado para tratar los primeros sntomas de una Hipofuncin Medular [Antibiticos para la fiebre o para le enfermedad vrica previa], o ha puesto de manifiesto el primer sntoma de una enfermedad anterior [las Petequias por Antiinflamatorios No Esteroideos Administrados a un Paciente con Trombocitopenia]. Teniendo en cuenta el consumo total que se hace de ciertos frmacos, las reacciones idiosincrsicas son fenmenos sumamente raros [aunque devastadores a nivel individual]. El Cloranfenicol, el culpable de ms infausta memoria segn se ha descrito, slo produjo Aplasia en 1/60000 ciclos teraputicos y, seguramente, esa cifra se ha sobre estimado [los riesgos, casi siempre se exageran s se basan en casos agrupados; aunque se tuvo la sensacin de que la introduccin del Cloranfenicol haba producido una epidemia de Anemia Aplsica, cuando disminuy su empleo no se modific la frecuencia de Hipofuncin Medular]. Los riesgos suelen ser menores, cuando los clculos estn basados en estudios de la poblacin; tambin as se vuelve ms evidente que el riesgo absoluto es bajo: trasladando, incluso, un riesgo 10 a 20 veces mayor a una enfermedad rara, no hay ms de un puado de casos de Anemia Aplsica que haya sido inducida por un Frmaco de entre los cientos de miles de Pacientes que se expusieron a los efectos de ese Frmaco.
Tabla. Algunos Frmacos y Sustancias Qumicas que se asocian a Anemia Aplsica. Sustancias cuyo principal efecto txico suele ser la Depresin Medular a las dosis utilizadas habitualmente o tras una exposicin normal:

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Frmacos Citotxicos Antineoplsica:

empleados

en

la

Quimioterapia

Alquilantes. Antimetabolitos. Antimitticos. Algunos Antibiticos.

Sustancias que producen con frecuencia, pero no siempre Aplasia Medular: Benceno [y productos qumicos que contienen benceno, como el Queroseno, el Metacloruro de Carbono, el disolvente de Stoddard, los Clorofenoles]. Sustancias con probabilidades bastante escasas de producir Anemia Aplsica: Cloranfenicol. Insecticidas. Antiprotozoarios: Quinacrina y Cloroquina, Mepacrina. Antiinflamatorios no esteroideos, como: Fenilbutazona, Indometacina, Ibuprofeno, Sulindaco, cido Acetil Saliclico. Anticonvulsivos: Hidantonas, Carbamacepina, Fenacemida, Felbamato. Metales Pesados: Oro, Arsnico, Bismuto, Mercurio. Sulfamidas, algunos Antibiticos, Antitiroideos [Metimazol, Metiltiouracilo, Propiltiouracilo], Antidiabticos [Tolbutamida, Clorpropamida], Inhibidores de la Anhidrasa Carbnica [Acetazolamida y Metazolamida]. Antihistamnicos [Cimetidina, Clorfeniramina]. D-Penicilamina. Estrgenos [durante el embarazo y en dosis altas en animales].

Sustancias cuya asociacin a la Anemia Aplsica es menos segura: Otros Antibiticos: Estreptomicina, Tetraciclina, Meticilina, Mebendazol, Trimetoprima Sulfametoxazol, Flucitosina. Sedantes y Tranquilizantes: Clorpromacina, Proclorperacina, Piperacetazina, Clordiacepxido, Meprobamato, Metiprilona. Alopurinol. Metildopa. Quinidina. Litio. Guanidina. Perclorato Potsico. Ticianato. Carbimazol.

593

iv. Infecciones. La Hepatitis, es la Infeccin Previa Ms Frecuente, y la Hipofuncin Medular Posthepatitis, representa alrededor del 5% de los casos de esta asociacin causal en la mayora de las series. Habitualmente, se trata de Varones Jvenes que se han Recuperado de un Brote de Inflamacin Heptica Leve 1 2 Meses Antes, siendo la Pancitopenia ulterior Muy Grave. La Hepatitis, es casi siempre Seronegativa [no A, no B, no C, no G], y supuestamente Debida a un Virus Nuevo, todava sin descubrir. En los Nios, la Hepatitis Seronegativa puede ir Seguida de Insuficiencia Heptica Fulminante, y en estos Pacientes, se observa Hipofuncin Medular con Mucha Frecuencia. Raras Veces Aparece Anemia Aplsica Despus de Mononucleosis Infecciosa, y el Virus Epstein Barr Ha Sido Aislado en la Mdula sea de unos Pocos Pacientes con Anemia Aplsica, algunos de ellos, sin antecedentes sugerentes de esta infeccin. El Parvovirus B19A, Agente Causal de las Crisis Aplsicas Transitorias de las Anemias Hemolticas y de Algunas Aplasias Eritrocitarias Puras [vase despus] No Suele Producir Insuficiencia Generalizada de la Mdula sea. A menudo, se observa un Descenso de los Recuentos Celulares Sanguneos en la Evolucin de muchas Infecciones Bacterianas y Vricas, pero son de Grado Moderado y se Resuelven al Curar la Infeccin.

v. Enfermedades Inmunitarias. La Aplasia es la Principal Complicacin y la Causa de Muerte en la Enfermedad de Injerto Contra Husped Asociada a 594

una Transfusin, que puede aparecer Despus de Inyectar Hemoderivados Sin Irradiar a un Receptor Inmunodeprimido. La Anemia Aplsica se Asocia con Mucha Frecuencia a un Sndrome Vascular del Colgeno, llamado Fascitis Eosinfila, que se Caracteriza por Induracin Dolorosa del Tejido Subcutneo.

http://www.reumatologiahvh.org/reumatologiahvh_esp/profesionales/ga leria/fascitis%20eosinof%C3%ADlica.htm

Tambin puede verse, Pancitopenia Medular en el Lupus Eritematoso Diseminado. vi. Embarazo.

con

Hipoplasia

La Anemia Aplsica Aparece y Reaparece Muy Raras Veces Durante el embarazo, y Desaparece con el Parto, o con el Aborto Espontneo o Provocado. vii. Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna. Para que Aparezca la HPN es necesario que exista una mutacin adquirida del gen PIG-A en una Clula Madre Hematopoytica, pero es probable que Habitualmente se Produzcan Mutaciones del PIG-A en los Individuos Normales. S prolifera la Clula Madre con el PIG-A mutante, se obtendr un clon formado por una progenie de clulas

595

deficientes en las protenas de la membrana celular unidas al glucosil-fosfatidil-inositol. Esas clulas de la HPN, se reconocen ahora mediante la citometra de flujo activada por fluorescencia, que identifica la expresin de los antgenos CD55 o CD59 en los granulocitos con ms seguridad que con las antiguas pruebas de Ham o de lisis de la sacarosa, que se realizaban con los Hemates. Se pueden encontrar Clulas con el Dficit citado, en casi el 25% de los Pacientes que acuden al mdico con Anemia Aplsica [tambin se ven Clulas de la HPN en los Casos de MDS]. Adems, Estudiando la Funcin de la Mdula sea de los Pacientes con HPN, incluso de los que tienen principalmente Manifestaciones Hemoflicas, se Observan Signos Evidentes de Hematopoyesis Defectuosa. Los Pacientes que han sido Diagnosticados Inicialmente de HPN, sobre todo si son jvenes, pueden Evolucionar ms adelante hacia una Aplasia Medular manifiesta con Pancitopenia. Y los Casos, Previamente Diagnosticados de Anemia Aplsica pueden Padecer una HPN Hemoltica Aos Despus de Recuperarse y de tener Recuentos Sanguneos Normales. Una explicacin del Sndrome de Anemia Aplsica / HPN, puede estar en la seleccin de clones diferentes, quiz porque tienen Ms Tendencia a Proliferar en el peculiar Ambiente de Destruccin de la Mdula sea. viii. Procesos Congnitos [Anemia de Fanconi]. La Anemia de Fanconi [Diferente del Sndrome de Fanconi], un Proceso Autosmico Recesivo, se Manifiesta por: 1. Pancitopenia Progresiva. 2. Aumento de la Fragilidad Osmtica. 3. Malformaciones Cognitas. 4. Mayor Riesgo de Neoplasias Malignas. 596

Normalmente, los Pacientes con Anemia de Fanconi, tienen: Estatura Baja. Manchas de Caf con Leche. Malformaciones del Pulgar, del Radio y de las Vas Genito Urinarias.

Se conocen, al menos, Siete Defectos Genticos Distintos que han podido Diferenciarse realizando Estudios de Complementacin Gentica. El Defecto Ms Corriente, la Anemia de Fanconi de Tipo A, se debe a una Mutacin del FANCA. Se Desconoce todava la Funcin de los 4 Genes Clonados, que se han Identificado hasta ahora en la Anemia de Fanconi. Los Pacientes Afectados por el Sndrome Shwachman Diamond, pueden tener Insuficiencia Pancretica, Malabsorcin y Neutropenia.
SINDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND: Se trata de una enfermedad poco frecuente, con afectacin multiorgnica, probablemente transmitida de forma autosmica recesiva. Asocia insuficiencia pancretica exocrina, retraso de crecimiento, condrodisplasia metafisaria e hipoplasia medular con neutropenia, trombopenia y anemia con elevacin de la Hemoglobina fetal. Puede existir afectacin cutnea en forma de ictiosis, retraso psicomotor, trax reducido, hipotona, sordera, retinitis pigmentaria, diabetes mellitus, anomalas de la denticin, pubertad retrasada y acidosis tubular renal. La presentacin clnica suele tener lugar en el perodo neonatal con diarrea, falta de medro, eczema, otitis media e infecciones cutneas. La neutropenia suele oscilar entre 200 y 500/mm3. Algunos hallazgos clnicos pueden sugerir el diagnstico de fibrosis qustica, pero la prueba de cloruros en sudor ofrece resultados normales. El sndrome malabsortivo muestra tendencia a mejorar con la edad. No se conoce la anomala concreta que origina esta alteracin multiorgnica. La mdula sea es hipocelular o presenta una parada madurativa de la serie mieloide. Se han descrito evoluciones hacia leucemia aguda no linfoblstica. En otras ocasiones el pronstico no es tan malo, siempre bajo tratamiento de soporte.
http://www.socvaped.org/publicaciones/boletin/avancen/neutropenias.ht m

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La Disqueratosis Congnita, es un Proceso Ligado al Cromosoma X, que se caracteriza por Leucoplasia de las Mucosas, Distrofia Ungueal, Hiperpigmentacion Reticular y Aparicin Tarda de Anemia Aplsica, en la mitad de los casos, aproximadamente. En algunos Pacientes, se ha encontrado una mutacin del gen DKC1 [Disquerina].

d. Fisiopatologa. La Insuficiencia de la Mdula sea, se debe a una Lesin Grave del Compartimento Celular Hematopoytico. Un Hallazgo Morfolgico muy Caracterstico de la Anemia Aplsica es la Sustitucin de la Mdula sea por Grasa en las Muestras de Biopsia y en las Imgenes de Resonancia Magntica de la Columna Vertebral. Hay muy Pocas Clulas Portadoras del Antgeno CD34, un Marcador de las Clulas Hematopoyticas Precoces. Y en los Estudios Funcionales Faltan , prcticamente del todo las Clulas Progenitoras Primitivas y Comprometidas con la Hematopoyesis [los ensayos in vitro indican que la Reserva de Clulas Madre ha Descendido a 1% de lo normal, en el momento de Manifestarse un Caso Grave]. Despus del Dficit Cuantitativo, pueden aparecer Manifestaciones Cualitativas, tales como un acortamiento de los telmeros o Escaso Nmero de Clones de Clulas Madre Funcionantes, lo que indica el Estado de Depauperacin y Agotamiento de la Hematopoyesis. En la Anemia Aplsica Constitucional existe un Defecto Intrnseco de las Clulas Madre, pues las Clulas de los Pacientes con Anemia de Fanconi muestran Lesiones Cromosmicas que se destruyen al ponerlas en contacto con ciertas sustancias qumicas, pero no existe un mecanismo adecuado para que se propague una anomala gentica adquirida y pueda producir una Enfermedad Hipoproliferativa [frente a lo que ocurre en el Proceso Neoplsico]. 598

La Anemia Aplsica No se Debe aparentemente a un Estroma Defectuoso, Ni a la Produccin Defectuosa de un Factor de Crecimiento. i. Lesiones por Frmacos. La Lesiones de la Mdula sea de Origen Exgeno, se deben a Agresiones Causadas por ciertos Agentes Fsicos o Qumicos, como las Dosis Elevadas de Radiacin y de Sustancias Qumicas Txicas. El Mecanismo de las Reacciones Idiosincrsicas Causadas, principalmente, por Empleo de Ciertos Frmacos, en Dosis Moderadas, se atribuye a alguna Alteracin del Metabolismo de esos Frmacos. La va metablica seguida por muchos frmacos y sustancias qumicas, especialmente si son polares y poco hidrosolubles, supone una degradacin enzimtica que termina con la formacin de compuestos electrfilos con gran capacidad de reaccin. Esos Productos Intermedios son Txicos, porque tienen tendencia a unirse a las macromolculas celulares. Por ejemplo, los Derivados de las Hidroquinonas y las Quinolonas, son responsables de las Lesiones Tisulares inducidas por el Benceno. La Formacin Excesiva de Productos Intermedios o su Falta de Desintoxicacin, pueden estar determinados genticamente y manifestarse nicamente cuando un producto concreto acta como estmulo. La Complejidad y la Especificidad de las Vas Metablicas, indican que existen numerosos loci vulnerables y explicara la rareza de las reacciones idiosincrsicas a los Frmacos.

ii. Lesiones de Mecanismo Inmunitario. La Recuperacin de la Funcin Medular, que gracias a la Globulina Antilinfocitos [GAL], Experimentan algunos Pacientes, que estn preparados para someterse a un Trasplante de la 599

Mdula sea, sugiere, en principio que la Anemia Aplsica podra tener una Patogenia de Base Inmunitaria. En consonancia con esta hiptesis, est el hecho del Trasplante Simple de la Mdula sea a partir de un gemelo singnico [Hay tres tipos de Trasplantes: Singnico [EL Donante es un Hermano Gemelo], Alognico [el Donante es otra Persona que
ha demostrado ser Compatible. Normalmente se trata de un Familiar aunque Tambin puede ser una Persona No Relacionada con la Familia del Paciente. Esto ltimo se consigue a travs de los Bancos o Registros de Mdula sea] y Autlogo [el Paciente es el propio Donante de las Clulas], sin previa preparacin con la

quimioterapia citotxica, lo cual es tambin un alegato contra la simple ausencia de clulas madre como agente causal de la Aplasia y a favor de que Existe en el Husped algn Factor Capaz de Provocar la Insuficiencia Medular. Los Datos de Laboratorio, apoyan la idea de que el Sistema Inmunitario Desempea un Papel Importante en la Anemia Aplsica. Las Clulas Sanguneas y Medulares de los Pacientes, pueden Inhibir el Crecimiento de la Clulas Hematopoyticas Progenitoras Normales, y cuando en una Anemia Aplsica se Elimina a las Clulas T [Linfocitos T] de la Mdula sea, Aumenta la Formacin de colonias in vitro. Los Pacientes con Anemia Aplsica, tienen un nmero creciente de clulas T citotxicas activadas, y ese nmero suele disminuir cuando se aplica un Tratamiento Inmunodepresor Eficaz. Los Anlisis que permiten determinar las Citocinas, indican un Predominio de la Respuesta Inmunitaria TH1 [Interfern , Interleucina 2 y Factor de Necrosis Tumoral]. El Interfern y el Factor de Necrosis Tumoral, inducen la expresin del Fas en las clulas que contienen antgeno CD34, Provocando la Muerte Celular por Apoptosis [Muerte Celular Programada]. El hecho de que las Clulas T Activadas se Localicen en la Mdula sea y Produzcan all sus Factores Solubles es, probablemente, un factor importante para que tenga lugar la Destruccin de las Clulas Madre.

600

e. Manifestaciones Clnicas. i. Historia. La Anemia Aplsica, puede Aparecer de una Forma Aparentemente Brusca o tener un Comienzo Ms Gradual. Las Hemorragias suelen ser el Primer Sntoma; el Paciente, viene notando, en los das o semanas anteriores un Sangrado Fcil con los Roces, Hemorragias Gingivales, Epistaxis, Periodos Menstruales Abundantes y Petequias. En la Trombopenia, son raras las Hemorragias Masivas, pero las pequeas extravasaciones de sangre en el Sistema Nervioso Central pueden provocar Hemorragias Retinianas o Intracraneales Catastrficas. Tambin son Frecuentes los Sntomas Derivados de la Anemia, como: Lasitud, Disea, Debilidad y una Sensacin de Martilleo en los Odos. Pocas veces, el primer sntoma de la Anemia Aplsica es la Infeccin [a diferencia de la Agranulocitosis, donde aparecen Precozmente: Faringitis, Infecciones Ano Rectales o una Verdadera Sepsis]. Un Dato Destacable de la Anemia Aplsica es que sus Manifestaciones se Circunscriben al Sistema Hematolgico y que muchas veces los Pacientes se encuentran, subjetivamente, bastante bien a pesar de que los Recuentos Sanguneos estn Drsticamente Disminuidos. Cuando hay Sntomas Generales y Prdida de Peso, se deben sospechar Otras Causas de Pancitopenia, en cuyo caso es frecuente encontrar, repitiendo el interrogatorio, una Historia de Consumo de Frmacos, de Contactos con Sustancias Qumicas, o de alguna Enfermedad Vrica Anterior.

ii. Exploracin Fsica. Es Habitual el Hallazgo de Petequias y Equimosis, y puede haber Hemorragias Retinianas.

601

El Tacto Rectal y la Exploracin Ginecolgica, deben Realizarse con gran Suavidad para Evitar cualquier Traumatismo. Suele observarse Palidez de Piel y Mucosas, salvo en los casos ms agudos o en los que ya han sido transfundidos. Al principio, son raras las Infecciones, pero pueden existir s el Paciente lleva ya varias semanas con sntomas. Las Adenopatas y la Esplenomegalia, son datos muy atpicos en la Anemia Aplsica. Las Manchas Color Caf con Leche y la Estatura Baja, deben hacer sospechar una Anemia de Fanconi, y una Uas Caractersticas permiten pensar en una Disqueratosis Congnita [Sndrome de Zinsser-Cole-Engman]. f. Datos de Laboratorio. i. Sangre Perifrica. Los Frotis muestran Hemates Grandes [VCM ], con Plaquetas y Granulocitos Escasos. El Volumen Corpuscular Medio [VCM] suele estar Aumentado. Se encuentran Pocos o Ningn Reticulocito. El Nmero de Linfocitos, puede ser Normal o Bajo. Cuando Aparecen Formas Mieloides Inmaduras, hay que Sospechar una Leucemia o una MDS. Los Hemates Nucleados Sugieren una Fibrosis Medular o una Invasin Neoplsica de la Mdula sea. Las Plaquetas Anormales, indican una Destruccin Perifrica de las Mismas o una MDS.

ii. Mdula sea.

602

La Mdula sea se Obtiene Fcilmente por Aspiracin, pero tiene un aspecto diluido en el Frotis, y las Muestras de Biopsia que contienen Grasa a simple vista pueden tener un Aspecto Plido en el momento de obtenerlas. Una Puncin Mieloptisis. Blanca, sugiere Fibrosis o

En la Aplasia Grave, las Extensiones de la Muestra Aspirada ofrecen solamente Hemates, Linfocitos Residuales y Clulas del Estroma. Para estudiar la Celularidad, es mejor la Biopsia, que debe tener > 1 cm de largo, y el Examen Microscpico muestra que est Formada principalmente por Grasa, mientras que las Clulas Hematopoyticas, por definicin , Ocupan < 25% del Espacio Medular. En los casos ms graves, la Biopsia est constituida por Grasa, prcticamente, en el 100%. No existe una Correlacin Exacta entre la Celularidad Medular y la Gravedad de la Enfermedad. Hay Pacientes con formas de Gravedad Moderadas, segn los Recuentos Sanguneos, en los que las Biopsias de la Cresta Iliaca Muestran una Mdula Vaca, mientras que en Casos Ms Graves se muestran Focos Activos de Hematopoyesis. Si la Biopsia de la Cresta Iliaca es Insuficiente hay que extraer, por Aspiracin, ms Clulas Medulares realizando una Puncin Esternal.

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/s panish/ency/esp_imagepages/1129.ht m

603

http://www.nlm.nih.gov/med lineplus/spanish/ency/esp_i magepages/1740.htm

Las Clulas Medulares Extradas, deben tener una Forma Normal, Salvo en la Eritropoyesis Ligeramente Megaloblstica. Los Megacariocitos, son siempre Muy Escasos y lo Habitual es No Encontrarlos.

http://www.udl.es/dept/medicina/citoweb/hemato/plat/index.ht m

604

Megacariocitos.

Mitosis de un Megacariocito.

Los Mieloblastos, deben buscarse en las zonas prximas a las espculas.

http://www.udl.es/dept/medicina/citoweb/hemato/mo/index.htm

605

Mitosis Serie Blanca.

La Presencia de Granulomas [en las Muestras Ricas en Clulas] puede indicar una Etiologa Infecciosa de la Hipofuncin Medular.

iii. Estudios Complementarios. En los Nios y en los Adultos Jvenes, hay que Estudiar la Sangre Perifrica en Busca de Roturas Cromosmicas, Utilizando Diepoxibutano [DEB] o Mitomicina C [Clicar es interesante] [Las Aberraciones Cromosmicas se Incrementan al Introducir Mitomicina en el Cultivo Celular], para Descartar la Anemia de Fanconi. El Anlisis Cromosmico de las Clulas de la Mdula sea, Descubre con frecuencia la MSD, y Debe Ser Negativo en la Anemia Aplsica Tpica. En el Diagnstico de la HPN, los Anlisis de Citometra de Flujo han Sustituido a la Prueba de Ham [Es un Examen para

Buscar el Aumento en la Fragilidad de los Glbulos Rojos en un cido Suave].

Con las Pruebas Serolgicas se obtienen Indicios sobre las Infecciones Vricas, especialmente del Virus de Epstein Barr y del VIH.

606

La Anemia Seronegativa.

Aplsica

Posthepatitis,

habitualmente

es

Conviene Determinar el Tamao del Bazo, con alguna Tcnica de Barrido, S la Exploracin Fsica del Abdomen No es Satisfactoria. La Resonancia Magntica, puede servir para Determinar la Cantidad de Grasa que contienen algunas Vrtebras, con el fin de distinguir la Aplasia de la MDS. g. Diagnstico. El Diagnstico de Anemia Aplsica suele ser Fcil de Establecer, y se Basa en la Coincidencia de: Una Pancitopenia. Con una Mdula sea Vaca y con Grasa.

La Anemia Aplsica es una Enfermedad de personas Jvenes, y es el Primer Proceso que Debe Sospecharse en un Adolescente o Adulto Joven que presente Pancitopenia. Cuando la Pancitopenia es Secundaria, el Proceso Primario suele Descubrirse, fcilmente, por la Historia o la Exploracin Fsica. Por ejemplo, la Esplenomegalia Masiva de la Cirrosis Alcohlica [Cirrosis de Laennec], la Historia de Cncer o de Metstasis de un Lupus Eritematoso Diseminado o una Tuberculosis Miliar evidente en una Radiografa de Trax [ver, al principio del tema, la Tabla de Diagnstico Diferencial de la Pancitopenia]. Los Problemas Diagnsticos suelen Surgir cuando es preciso Excluir Otras Enfermedades Hematolgicas Afines y cuando las Manifestaciones son Atpicas. La Pancitopenia, es el Hallazgo Ms Frecuente, pero algunos Pacientes con Mdula Hipocelular, slo tienen Disminuida Una o Dos de las Tres Lneas Celulares Sanguneas [Monocitopenia, Bicitopenia], y esos Casos pueden Evolucionar, ms adelante, Hacia una Anemia Aplsica ms Completa y Fcil de Identificar.

607

La Mdula sea de la Anemia Constitucional de Fanconi, es Morfolgicamente Indistinguible de la que se obtiene en las Aplasias Adquiridas. El Diagnstico se suele Sospechar por los Antecedentes Familiares, por los Recuentos Sanguneos Anormales Desde la Niez o por la Presencia de Anomalas Esquelticas o Urogenitales Asociadas. Los Pacientes con Anemia de Fanconi, no siempre tienen Hallazgos Fsicos Distintivos, y la Anemia Aplsica puede Manifestarse nicamente al llegar a la Edad Adulta: en el tercero o cuarto decenio de la vida y, raras veces, incluso ms tarde. La Anemia Aplsica Puede ser Difcil de Distinguir de la Variedad Hipocelular de la MSD. Esta ltima es Ms Probable s se Encuentran Alteraciones Morfolgicas, especialmente en los Megacariocitos o en las Clulas Precursoras de la Estirpe Mieloide, Adems de las Alteraciones Citogenticas Tpicas de ese Proceso [vase ms adelante].

http://www.udl.es/dept/medicina/citoweb/hemato/hemopoyesis/index. htm

h. Pronstico.

608

La Evolucin Natural de la Anemia Aplsica Grave es el Empeoramiento Rpido de la Enfermedad Seguido de la Muerte. El Aporte de Hemates al Principio y de Transfusiones de Plaquetas Ms Adelante, as como de Antibiticos adecuados, tuvieron Cierta Eficacia, pero pocos Pacientes se recuperaban espontneamente. El Principal Factor Determinante del Pronstico es el Recuento de los Elementos Sanguneos. Las Formas Graves se Caracterizan Coexistencia de dos de estos Tres Parmetros: Cifra absoluta de Neutrfilos < 500/L, Recuento de Plaquetas < 20.000/L, y Nmero Absoluto 50.000/L. de Reticulocitos < por la

La Supervivencia de los Pacientes que Cumplen estos Requisitos es del 20% aproximadamente, 1 Ao Despus de Ser Diagnosticados. Los Pacientes con Aplasias muy Graves, que se Definen por Cifras Absolutas de Neutrfilos < 200/L, Evolucionan Todava Peor. El Tratamiento, ha Aumentado considerablemente la Supervivencia de esta Enfermedad.

i. Tratamiento. El Tratamiento comprende las Medidas Dirigidas a Contrarrestar la Insuficiencia Medular Subyacente y los Cuidados de Sostn de cada Paciente con Pancitopenia. La Anemia Aplsica Grave, se puede Curar Reponiendo las Clulas Hematopoyticas que han Desaparecido [y Restableciendo el Sistema Inmunitario] con un Trasplante de Clulas Madre.

609

O puede Aliviarse, Inhibiendo el Sistema Inmunitario Hasta que se Recupere la Funcin Medular Residual del Paciente. Los Factores del Crecimiento Hematopoytico son de Eficacia Limitada y los Glucocorticoides No Tienen Valor Alguno. Hay que Interrumpir los Contactos con cualquier Frmaco o Sustancia Qumica Sospechosa. Es Rara la Recuperacin Espontnea de un Descenso Profundo de los Recuentos Celulares Sanguneos. No se aconseja un Periodo de Espera antes de iniciar el Tratamiento, salvo que los Recuentos Hemoperifricos estn Solo Moderadamente Disminuidos.

i. Trasplante de Mdula sea. Es la mejor solucin para un Paciente joven que cuenta con un Hermano Donante Completamente Histocompatible. En cuanto se Confirma el Diagnstico de Anemia Aplsica en un Nio o Adulto Joven, se debe Solicitar la Tipificacin de los HLA. Hay que Evitar que los Candidatos a un Trasplante sean Transfundidos con la Sangre Donada por un Familiar, con el fin de Impedir que se Produzca una Sensibilizacin a los Antgenos de Histocompatibilidad. En general, hay que Reducir al Mnimo las Transfusiones; pero tambin, es probable que cierto nmero de hemoderivados no afecten seriamente al pronstico. La Supervivencia de los Nios, Tratados con un Trasplante Alognico, obtenido de Hermanos Totalmente Compatibles, es, aproximadamente, del 80%. La Morbilidad y la Mortalidad del Trasplante, son Mayores en los Adultos, debido principalmente a que Aumenta el Riesgo de Enfermedad de Injerto Contra Husped y de Infecciones Graves.

610

El Rechazo del Injerto, era antiguamente un Factor Importante para el Pronstico del Trasplante de Mdula sea en la Anemia Aplsica. El elevado nmero de fracasos primarios, o secundarios, del injerto, puede estar relacionado con la Fisiopatologa de la Insuficiencia Medular, as como la Aloinmunizacin Consecutiva a las Transfusiones. La Mayora de los Pacientes No tiene un Hermano Donante Adecuado. En ocasiones, se puede encontrar un Donante Fenotpico Completo en la Propia Familia, que puede servir como tal. Hay tambin, Donantes Alternativos, que son mucho ms numerosos, por ejemplo, Voluntarios, que sin ser familiares son Histocompatibles, o bien Algn Familiar Muy Parecido aunque No Totalmente Equiparable. Cuando se utilizan Donantes Alternativos, la Supervivencia es, aproximadamente, la Mitad de la que se obtiene con los Trasplantes Convencionales entre Hermanos. Estos Pacientes estn Expuestos, adems, a padecer Complicaciones Tardas, especialmente una Gran Incidencia de Cncer s la Radiacin Forma Parte de la Preparacin Previa o Acondicionamiento Previo del Paciente. La Mayora de los Adultos que se Someten a Trasplantes, Procedentes de Donantes Alternativos, Fallece como Consecuencia de las Complicaciones Relacionadas con el Trasplante.

ii. Inmunodepresores. Utilizando exclusivamente GAL (Globulina Antilinfocito) o GAT (Globulina Antitimocito), se Obtienen Recuperaciones Hematolgicas, aproximadamente, en un 50% de los Pacientes [con Independencia de la Trasfusin y mientras la Cifra de Leucocitos sea la Suficiente para Evitar Infecciones]. Si se aade Ciclosporina a la GAL o a la GAT, el Porcentaje de Respuestas se Eleva al 70 a 80%, y Mejora especialmente el Pronstico de los Nios y de los Pacientes con Neutropenia Intensa. 611

En la actualidad, el Tratamiento habitual de los Pacientes Graves consiste en la Administracin Simultnea de Ambos Frmacos. La Respuesta Hematolgica guarda mucha Relacin con la Supervivencia. El Nmero de Granulocitos, Aumenta en los 2 primeros meses del tratamiento. La Mayora de los Pacientes que se Recuperan, Sigue con cierto grado de Disminucin de los Recuentos y un VCM elevado. La Celularidad Medular se normaliza muy lentamente, si es que lo hace. Las Recadas [Pancitopenia Recidivante] son Frecuentes, y a menudo se producen al suspender la ciclosporina. La Mayora, incluso todos los Pacientes, Mejoran al Reanudar la Administracin de los Inmunodepresores, y algunos se vuelven Dependientes del Tratamiento Continuo con Ciclosporina. Un 15% de los Pacientes Tratados, Presenta, [Coincidiendo a menudo, pero no siempre, con la Reaparicin de la Pancitopenia], una MDS con las Tpicas Alteraciones Citognicas y Morfolgicas de los Elementos Medulares, y en Algunos Casos Aparece una Leucemia. En general, el Diagnstico de la HPN puede hacerse en el Laboratorio por Citometra de Flujo, en el momento de aparecer la Anemia Aplsica, pero los Pacientes que se estn recuperando de una Aplasia y que Presentan Signos evidentes de Hemlisis manifiesta o, menos veces, de Trombosis, deben ser Estudiados Nuevamente en busca de la HPN. El Examen de la Mdula sea, debe Repetirse Anualmente o cuando Aparecen Cambios Desfavorables de los Recuentos Sanguneos. La GAT de caballo [ATGAM, Upjhon] se Administra en dosis de 40 mg/kg durante 4 das. La GAL de conejo [Thymoglobulin, SangStat], se Emplea en dosis de 3.5 mg/kg/da durante 5 das. 612

Una Complicacin Rara de la GAT, pero Mortal en Ocasiones, es la Reaccin Anafilctica. La Hipersensibilidad debe Explorarse con una Prueba Epicutnea de Puncin, utilizando una Solucin Sin Diluir, y Observando Inmediatamente la Reaccin; se puede Desensibilizar al Paciente. La GAT se fija a las Clulas de la Sangre Perifrica y, por tanto, las Cifras de Plaquetas y Granulocitos pueden Descender todava ms mientras se realiza el Tratamiento. Es frecuente que unos 10 das despus de iniciar el Tratamiento aparezca la Enfermedad del Suero, un proceso similar a una gripe que produce Artralgias y una Erupcin Cutnea Caracterstica. A la mayora de los Pacientes, se les trata con Metilprednisolona, 1 mg/kg/da, durante 2 semanas, para aliviar esta Reaccin Inmunitaria consecutiva a la Infusin de Protenas Heterlogas. El Empleo Excesivo o Prolongado de Glucocorticoides se Acompaa de Necrosis Avasculares Articulares. La Ciclosporina se administra por va oral, comenzando por 12 mg/kg/da en los adultos [15 mg/kg/da en los nios], dosis que despus se corrige segn las concentraciones sanguneas que se determinan cada dos semanas. Deben alcanzarse unos niveles mnimos de 150 a 200 ng/mL. Los efectos secundarios ms importantes del tratamiento prolongado con ciclosporina son la nefrotoxicidad, la hipertensin arterial, las convulsiones y las infecciones oportunistas, especialmente por Pneumocystis carinii, por lo que se aconseja el empleo profilctico mensual de pentamidina inhalada. La Mayora de los Pacientes con Anemia Aplsica No Tiene Donante Adecuado para el Trasplante de Mdula sea y, en estos casos, el Tratamiento ms idneo son los Inmunodepresores. La Supervivencia a largo plazo es la Misma con Ambas Pautas Teraputicas.

613

Ahora bien, un Trasplante Eficaz consigue la Curacin de la Insuficiencia Medular, mientras que los Pacientes que Recuperan unos Recuentos Hemoperifricos Normales gracias a los Inmunodepresores siguen estando Expuestos a sufrir Recadas y a una Evolucin Maligna. Dado los Resultados Excelentes que se Obtienen con el Trasplante Alognico en los Nios, se debe Elegir Siempre esta Opcin Teraputica en la Poblacin Infantil, s el Paciente tiene un Hermano Donante Adecuado. En los Adultos que tienen como Donante a un Familiar Histocompatible, los Factores ms Importantes que deben sopesarse para Elegir entre el Trasplante o la Inmunodepresin son: la Edad Avanzada del Paciente y la Intensidad de la Neutropenia. Los Pacientes Mayores, Evolucionan Mejor si se Tratan con GAT y Ciclosporina, mientras que el Trasplante es Preferible s existe Granulocitopenia Intensa. Algunos Pacientes Reacios, pueden ser Tratados Primero con Inmunodepresores y, Ms Adelante, con el Trasplante, s los Recuentos Sanguneos No se Normalizan o s Aparecen Complicaciones Tardas. El Pronstico de los Pacientes sometidos a Ambos Tratamientos, el Trasplante y la Inmunodepresin, ha Mejorado con el tiempo. Se ha publicado que la Ciclofosfamida en Dosis Altas, Sin Recuperacin de las Clulas Madre, consigue Recuperaciones Hematolgicas Duraderas, Sin Recadas Ni Evolucin hacia un MDS, pero este Tratamiento Produce una Neutropenia Intensa y Sostenida, y es Frecuente que la Mejora Tarde en Producirse. Es posible que el Pronstico Mejore, empleando Nuevos Frmacos Inmunodepresores, como el Micofenolato Mofetilo. iii. Otros Tratamientos. La eficacia de los andrgenos [conjunto de hormonas producidas por el testculo y la corteza suprarrenal que provocan la
aparicin de los caracteres sexuales masculinos] no ha sido comprobada en los ensayos comparativos, pero algn que otro Paciente mejora o tiene unos recuentos hemoperifricos que

614

indican dependencia agentes.

del

tratamiento

continuo

con

estos

Est indicado probarlos durante 3 4 meses en los Pacientes con formas de gravedad moderada, o cuando hay pancitopenia intensa resistente a los inmunodepresores. En la Anemia Aplsica Grave, no se recomienda iniciar el Tratamiento con Factores de Crecimiento Hematopoytico, factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF), CSF de los granulocitos y macrfagos (GM-CSF), ni con interleucina 3, pues no se conoce bien su papel como coadyuvantes de los inmunodepresores. Algunos Pacientes pueden mejorar si se administran prolongada y conjuntamente varios factores del crecimiento despus de haber fracasado los inmunodepresores. De vez en cuando, la esplenectoma consigue elevar los recuentos sanguneos en casos rebeldes o recidivantes. iv. Medidas de Sostn. Es indispensable una asistencia mdica minuciosa para que el Paciente sobreviva y obtenga las ventajas del tratamiento definitivo, o si ste fracasa, para mantener una existencia de calidad razonable frente a la persistencia de la pancitopenia. Lo primero, y ms importante, es que cuando existe una neutropenia intensa, las infecciones deben tratarse enrgica y rpidamente con antibiticos de amplio espectro por va parenteral. Habitualmente se utiliza la ceftazidima, o la combinacin de amino glucsido con una cefalosporina, y una penicilina semisinttica [amoxicilina]. Esta pauta es emprica, y se emplea mientras se espera el resultado de los cultivos, aunque algunos focos infecciosos especficos deberan diagnosticarse con la exploracin fsica y los estudios radiogrficos; es el caso de los abscesos orofarngeos y anorrectales, las neumonas, la sinusitis y la tiflitis [colitis necrosante]. La contaminacin de los catteres permanentes de plstico obliga a aadir vancomicina a la pauta anterior. 615

Si la fiebre persiste o reaparece, hay que sospechar una infeccin por hongos, siendo ms frecuentes las causadas por Candida. o Aspergillus, especialmente despus de varios ciclos de antibiticos antibacterianos. El uso oportuno de anfotericina puede empeoramiento progresivo por este motivo. abortar un

En las infecciones fulminantes de algunos Pacientes, han sido eficaces las transfusiones de granulocitos, utilizando sangre perifrica activada con G-CSF. El lavado de manos, es la medida ms eficaz para evitar la diseminacin de las infecciones, pero sigue siendo una prctica poco frecuente. Los antibiticos no descontaminacin intestinal, comprobada su eficacia. absorbibles, utilizados para se toleran mal, y no est

El tratamiento en unidades de aislamiento absoluto, no disminuye de manera significativa la mortalidad de las infecciones. Las cifras de plaquetas y de hemates, se pueden mantener recurriendo a las transfusiones. La aloinmunizacin, disminuye la utilidad de las transfusiones de plaquetas, pero ese inconveniente se puede reducir o evitar con algunas artimaas, como el empleo de un solo donante [que aminora la exposicin] y de algunos mtodos qumicos o fsicos [que disminuyen el nmero de leucocitos que lleva el producto]. Las plaquetas HLA-compatibles, suelen ser eficaces en los Pacientes resistentes a los productos obtenidos de donantes al azar. No est demostrado que los inhibidores de la fibrinolisis, como el cido aminocaproico, alivien las sufusiones hemorrgicas de las mucosas; ni que los glucocorticoides en dosis bajas favorezcan la estabilidad vascular. Sigue sin saberse con claridad si es mejor usar las plaquetas profilcticamente o slo cuando son necesarias.

616

Cualquier pauta profilctica racional obliga a realizar transfusiones una o dos veces por semana con el fin de mantener la cifra de plaquetas por encima de 10.000/L (las hemorragias en sbana del intestino y, supuestamente tambin de los otros lechos vasculares, aumentan bruscamente cuando los recuentos plaquetarios on inferiores a 5.000/L). Hay que suprimir la menstruacin, bien con estrgenos orales o con antagonistas de las hormonas foliculoestimulantes / hormonas luteinizantes [FSH / LH] administrados por va nasal. Debe evitarse el uso de cido acetilsaliclico y de otros antiinflamatorios no esteroideos que inhiban la funcin de las plaquetas. Es preciso transfundir hemates para mantener un nivel normal de actividad, debiendo obtenerse niveles de hemoglobina del orden de 7 g/dL [9 g/dL, s hay alguna enfermedad respiratoria o cardaca subyacente]. Para reponer las prdidas normales de un Paciente, cuya Mdula sea no funciona bien, es necesario administrar 2 unidades de sangre cada 2 semanas. En la Anemia Crnica, se debe aadir un quelante del hierro [desferroxamina, deferiprona], cuando se ha practicado la quincuagsima transfusin, con el fin de evitar la hemocromatosis secundaria. j. Anemia Aplsica. Actualizacin [1999]. Instituto de Inmunologa y Hemoterapia de la Habana. Cuba.

Dr. Sergio Machn Garca, Dra. Eva Svarch y Dra. Elvira Dortics Balea. http://www.infomed.sld.cu/revistas/hih/vol15_2_99/ hih01299.htm

Resumen. La Aplasia Medular, segn su etiologa puede ser Congnita y Adquirida; esta ltima es la ms frecuente. La Causa del Fallo de la Hematopoyesis parece ser Multifactorial. Se revisan las Causas de Aplasia Medular Adquirida, sus Mecanismos Fisiopatolgicos y se hace nfasis en

617

los Mecanismos Inmunes, que desempean un Papel Central en su Fisiopatologa. Se Actualizan los Criterios Diagnsticos, los Elementos de Pronstico Desfavorable, as como las Enfermedades con las que debe hacerse el Diagnstico Diferencial. Las Teraputicas Actuales ms Efectivas son los Inmunosupresores y el Trasplante de Mdula sea, cada uno de ellos ofrece ventajas y desventajas y requiere de indicaciones precisas. Descriptores DeCS: ANEMIA APLASTICA. Este Trastorno fue Descrito por Paul Ehrlich en 18881 y en 1904 Chauffard lo Denomin con el Trmino de Anemia Aplstica [AA].2 La Incidencia es de 2 a 6 por milln de personas.3,4 La Edad de Comienzo est entre los 20 y 25 aos y se Describe fundamentalmente en 2 Etapas de la Vida: la Adolescencia, el Adulto Joven y los Ancianos. No existe Diferencia entre los Sexos.5 Etiologa. La AA puede ser Constitucional o Adquirida. Del 70 al 80 % de esta ltima es Idioptica y el resto puede ser el resultado del Dao Directo de la Mdula sea [MO] por Agentes Fsicos o Qumicos [radiaciones ionizantes, drogas citotxicas, benceno, insecticidas, pinturas, etc.].5,6 En el 13 % de los casos aparece Asociacin con un Agente Farmacolgico [antiinflamatorios no esteroideos, sulfamidas, algunos sicotrpicos, alopurinol y oro].7,8 Con la Introduccin del Cloranfenicol en los Estados Unidos de Norteamrica, se observ una Alta Incidencia de la AA, y se demostr in vitro que ste Inhibe la Sntesis de Protenas y el ADN en los Progenitores Hematopoyticos, produce Supresin Reversible de la MO Relacionada con la Dosis y Raramente una Forma Severa Irreversible No Relacionada con la Dosificacin.9

618

Sin embargo, actualmente este frmaco es muy utilizado en todo el mundo sin aumento demostrable de la incidencia de esta enfermedad.3,5,10 La AA puede estar precedida por Infecciones Virales como la Hepatitis [ no A no B no C no G ] [Seronegativas],10,11 el Virus de Epstein Barr y del Herpes Simple.12

Linfocito T activado. Mononucleosis Infecciosa.

Herpes Simple. Primer Plano.

Tambin se describe Asociada con Trastornos Inmunes [Lupus Eritematoso Sistmico, Enfermedad Injerto Contra Husped, Fasciculitis Eosinoflica, Hipogammaglobulinemia],12-14 Timoma9 y Embarazo, con curacin al trmino de ste.15

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Fisiopatologa. La Causa del Fallo de la Hematopoyesis en la AA parece ser Multifactorial y se han invocado Varias Teoras para Explicar su Fisiopatologa. I. Ausencia Hematopoyticos. o Defecto de los Precursores

Estos resultados sugieren una alteracin de las clulas precursoras.17,18 Con el Trasplante de Mdula sea Singnico se logra una Recuperacin Hematopoytica Completa en el 50 % de los Enfermos, con la Simple Infusin de un Nmero Adecuado de Clulas de Mdula sea Normales,16 el Aumento de las Alteraciones Nucleares en algunos Pacientes, la Existencia de Alteraciones Cromosmicas, y el Defecto en las 3 Lneas Celulares [Pancitopenia] en el Sndrome de Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna [HPN] / Aplasia.

El Nmero de Clulas CD34+ y Otros Precursores Hematopoyticos Disminuyen,19,20 as como su Capacidad Funcional, lo que se demuestra en Cultivos de Mdula sea con y sin Factores de Crecimiento.8,11,21 620

Muchos Enfermos Tratados con Inmunosupresin [IS] Recobran Aparentemente la Funcin Medular, pero Persiste Pancitopenia Moderada con Cambios Dismielopoyticos en la MO. Adems la Sntesis de ADN que est Disminuida durante la Fase Aguda de la Enfermedad, se Mantiene Baja Despus del Tratamiento IS.22 Estos Resultados reflejan Trastornos de la Funcin Celular y sugieren un Defecto en la Proliferacin que Persiste despus del Tratamiento. La naturaleza de esta alteracin no es bien conocida.23 La Existencia de una Hematopoyesis Clonal en la AA se plantea sobre la base de 3 observaciones clnicas: El sndrome HPN / Aplasia, las Enfermedades Clonales Tardas, y las Evidencias en Anlisis Moleculares de Clonicidad al Diagnstico de la enfermedad,

lo que Demuestra un Patrn Clonal de Inactivacin del Cromosoma X con Reordenamiento Gentico de los Inmunorreceptores de Tipo Policlonal24 y Oligoclonal de las Clulas T.25 Algunos Autores Niegan la Existencia de Clulas Premalignas al Inicio de la Enfermedad,10 Otros Consideran la AA como un Trastorno Premaligno,26,27 y Sugieren que existe una Alteracin al nivel Medular que en Dependencia del grado del Dao Celular Previo, la Intensidad de los Mecanismos Inmunes, la Resistencia de las Clulas a los Agentes Agresores y la Edad del Paciente, puede Evolucionar hacia una AA, HPN, Leucemia Aguda o un Sndrome Mielo Diaplstico [SMD].18,28 II. Afectacin del Microambiente Medular. Una Alteracin en el Microambiente pudiera ser responsable de una Deficiente Replicacin Celular en la MO, aunque su papel como nico Mecanismo Fisiopatolgico es poco probable. Algunos autores encuentran una Disminucin de la Capacidad de Proliferacin de las Clulas Estromales,12 lo que no se confirma en otros estudios.10

621

En ratones con AA y Dao del Microambiente Medular No hay Correccin por Trasplante de Mdula sea [TMO], pero sus Clulas son Capaces de Restaurar la Hematopoyesis cuando se infunden a ratones irradiados. Esto se atribuye a una Deficiencia en la Produccin del Ligando del c-Kit por el Estroma. Aunque esta Alteracin No ha sido Descrita en el Humano, s se han Detectado Otras Alteraciones del Microambiente en estos Pacientes.9 Los Niveles sricos de los Factores Estimuladores de Colonias estn generalmente Elevados en la AA, como Respuesta Biolgica a la Pancitopenia.9,29,30 Se ha descrito una Disminucin de la Interleucina 1 y el Factor de Crecimiento de las Clulas Progenitoras Multipotentes [CPM].5 La Disminucin Aislada de estos Factores no est reconocida como causa nica de la enfermedad, sin embargo, una Menor Produccin de Estos puede ser un Problema Aadido al Defecto de Base.31 Se han Asociado Niveles Elevados de los Factores con Manifestaciones Clnicas Leves o Moderadas,32 y Disminuidos en Pacientes que Responden Lentamente a la Inmunosupresin [IS].5

Factores de Transcripcin en la Hematopoyesis. Medicina para el Siglo XXI. http://www.iladiba.com.co/revista/1996/09/achemat.asp

622

III. Reaccin Hematopoytico.

Inmune

Contra

el

Tejido

Para la Mayora de los Autores, la Destruccin de la Hematopoyesis por el Sistema Inmune Desempea un Papel Central en la Fisiopatologa de la AA. Esta Hiptesis se Sustenta en: la Respuesta de los Pacientes a Suero Antilinfoctico, la Supresin in vitro de la Proliferacin Celular en MO Normal por Clulas de Enfermos y la Necesidad de Inmunosupresin Previa a la Realizacin del TMO Singnico.33,34 Para tratar de Definir los Mecanismos Inmunes que ocurren en sta Patologa se han realizados varios estudios, 623

pero la ausencia de un modelo animal, el escaso nmero de clulas sensibles al ataque inmune y la heterogeneidad de la enfermedad han impedido alcanzar conclusiones definitivas. Se han Descrito mltiples Mecanismos Inmunolgicos en la AA: Alteraciones de los Linfocitos T9,25 con Produccin de Gamma Interfern y Factor de Necrosis Tumoral que actan sobre la Mitosis, Aumentan la Expresin del Antgeno Fas en las clulas CD34+ y la Apoptosis en las Clulas Hematopoyticas;35,36 Depresin de las Colonias Hematopoyticas en MO Normal por Clulas Mononucleares de Sangre Perifrica y Medular de Pacientes con AA;10 Proliferacin Limitada en Nmero de Clulas T en Pacientes Dependientes de la Ciclosporina A [CsA], que indica la Presencia de algn Estmulo Antignico en la MO; Observacin de un Clon de Clulas CD34+ capaces de Destruir Clulas Hematopoyticas Autlogas; Existencia de Inmunocomplejos;23 Inhibicin de la Formacin de Colonias Hematopoyticas Mediadas por Monocitos Macrfagos12 y en casos raros la Produccin por Linfocitos B de Anticuerpos Inhibidores de la Actividad Medular.37

Como en muchos otros Trastornos Inmunes se ha Observado una Predisposicin Gentica Unida a los Antgenos de Histocompatibilidad [HLA] Clase II,12 fundamentalmente el HLA-DR2.38 Se ha Demostrado una F del alelo DRB1*1501 en el Genotipo que Determina el HLA-DR2, lo cual pudiera estar Asociado con la Susceptibilidad Inmune en la Aplasia.34 Aunque los Mecanismos por los cuales un Agente Qumico o Biolgico Alteran la Inmunidad No estn Bien Definidos, la Asociacin con Drogas se ha Inferido por Estudios Epidemiolgicos, Nunca por Anlisis de Laboratorio Sistemticos, y es Poco Probable que una Clula o Citocina aislada sea la nica causa de la Enfermedad.8,23

624

Diagnstico. El Diagnstico se realiza por las Manifestaciones Clnicas Secundarias a la Pancitopenia:

Fatiga, Astenia, Palpitaciones, Taquicardia, Palidez Cutneo Mucosa, Equimosis, Petequias, Gingivitis Hemorrgica, Hemorragias Viscerales, e Infecciones Frecuentes.

En el Aspirado y en la Biopsia de MO, adems de la Hipocelularidad con Depresin de las 3 Lneas Celulares Hemopoyticas, puede Existir: un Aumento de Linfocitos, Clulas Plasmticas, Fibroblastos, y en ocasiones, Hemofagocitosis.

En la Actualidad, un Grupo de Investigadores Sugiere la Utilizacin de Mtodos No Invasivos, como la Resonancia Magntica, para la Clasificacin y 39 Cuantificacin del Contenido Medular. La Observacin de Eritroblastos Circulantes en Sangre Perifrica puede hacer suponer un Error Diagnstico, Sin Embargo, se han Descrito Pacientes con AA Tpica y Eritroblastos Circulantes con Buena Respuesta a los Tratamientos Especficos.40 Se Describen Factores de Mal Pronstico, tales como: Hemorragias y Rpido Deterioro Clnico al Inicio de la Enfermedad, Mayor Intervalo de Tiempo entre el Comienzo de los Sntomas y el Diagnstico, Sexo Masculino, Ms del 70 % de Clulas No Mieloides en Mdula sea, Reticulocitopenia, Neutropenia y Trombocitopenia Severas, y

625

Menos del 11 % de Utilizacin del Hierro en el Estudio Ferrocintico.41

En algunos estudios la Edad, la Etiologa, las Cifras de Hemoglobina y la Celularidad de la MO No Tienen Valor Pronstico Aislado.42 Aunque Existen varias Formas de Clasificar la Severidad de la Enfermedad,43 Internacionalmente son Aceptados los Criterios de Camitta44 que Definen como AA Severa: Mdula sea con Menos del 25 % de la Celularidad Normal o Menos del 50 % de Celularidad con Menos del 30 % de Tejido Hematopoytico y, Al menos, 2 de los 3 Estudios Perifricos siguientes: Nmero Absoluto de Neutrfilos Menor de 500/mm3, Nmero de Plaquetas Menor de 20000/mm3, y Anemia con Porcentaje de Reticulocitos Corregido Menor de 1 %.

La Neutropenia Severa (Nmero de Neutrfilos Segmentados Menor de 200/mm3) determina un Subgrupo Muy Severo de Peor Pronstico. Dentro de la AA merece una consideracin especial la Forma Congnita o Anemia de Fanconi. Clnicamente se Asocia con: Zonas de Hiperpigmentacin de la Piel [Manchas Color Caf con Leche], Baja Talla Corporal, Anormalidades Esquelticas como: o Ausencia del Pulgar, o Ausencia o Hipoplasia del Primer Metacarpiano, o Pulgares con 3 Falanges, o Disminucin del Nmero de Puntos de Osificacin, o Ausencia del Radio de un Brazo o de Ambos, o Atrofia Hipotenar, y 626

o Otras.

Malformaciones Renales: o Agenesia Renal, y o Rin en Herradura;

o Alteraciones del Sistema Nervioso, Microcefalia, Microoftalmia, Retraso Mental, Ptosis Parpebral, Estenosis del Conducto Lagrimal, Sordera, Estravismo, Nistagmus, e Hiperreflexia.

Tambin se ha descrito Hipogenitalismo, y Atrofia del Bazo.

Su Diagnstico se Realiza entre los 6 y 8 aos de edad, aunque Puede Aparecer en Etapas Posteriores de la Vida.

627

En el Adulto puede ser Difcil si no presenta Malformaciones Congnitas o Antecedentes Familiares de la Enfermedad.45 El Diagnstico Definitivo se realiza por la Hipersensibilidad Celular a Agentes Clastognicos como el Diepoxibutano y la Mitomicina C46 y la Presencia de Anormalidades 47 Cromosmicas Descritas al menos en 5 Genes y Definidas por los Grupos de Complementacin A, B, C, D y E,48 de los cuales el C ya fue Clonado en el Cromosoma 9q. Estudios preliminares Sugieren que el Genotipo de este Grupo Afecta el Fenotipo de la Enfermedad y que tiene Valor Pronstico.49 Diagnstico Diferencial. Debe realizarse Pancitopenia. con todos los Trastornos con

La Anemia Megaloblstica presenta Celularidad Medular Normal con Cambios Megaloblsticos. Las Enfermedades con Hiperesplenismo Secundario. Integridad o Hiperplasia de los 3 Sistemas en la MO. Los Sndromes Mielodisplsticos [MSD] se acompaan de Hipocelularidad Medular en el 20 % de los Casos, pero generalmente Existen Signos de Dismielopoyesis, Alteraciones Cromosmicas y Baja Expresin del CD34+.41 las Leucemias Agudas Raramente Semejan una Aplasia, pero este cuadro puede verse especialmente en Nios con Leucemia Linfoblstica Aguda y en Ancianos con Leucemia No Linfoide Aguda. En la Mielofibrosis la Aspiracin de MO es Muy Difcil y en la Biopsia se Observa Fibrosis No Grasa. Las Enfermedades que Infiltran la MO tambin pueden Producir Pancitopenia, pero la Presencia de Clulas Extraas al Parnquima Medular Conciben el Diagnstico.33,41 La HPN en ocasiones se presenta en Formas Aplsicas, sobre todo en el Nio Pequeo.

628

Alrededor del 50 % de las Aplasias tiene una Prueba de Ham Positiva y en algunos Pacientes los Precursores Hematopoyticos son Anormalmente Sensibles a la Lisis Mediada por Complemento.9 Del 9 al 13 % de las Aplasias Evolucionan a la HPN y el 58 % de las HPN pueden desarrollar una Aplasia.50,51 Se ha Demostrado la Ausencia de la Fosfatidilinositol Glicosilada [FIG] en Pacientes con AA Tpica51 y Dficit de la Glicoprotena 1 en Monocitos, Granulocitos, Eritrocitos y Plaquetas en Ambas Patologas.52 Esta Relacin se conoce como Sndrome HPN / Aplasia y se describe una Disminucin in vitro del Nmero y Funcin de las Clulas Progenitoras que Afecta por Igual a Clones Celulares Normales y Deficientes de FIG.53 La Base Bioqumica del Fallo Medular en la HPN es Desconocida; algunas observaciones sugieren que los Clones Deficientes de FIG estn Presentes Normalmente en las Clulas Hematopoyticas y se Expresan si son Estimulados. Con algunas molculas de adhesin los linfocitos tambin se unen a la FIG, es posible que las clulas deficientes escapen del ataque inmune.10 Tratamiento. Aunque se describen Remisiones Espontneas Tardas,54 es importante Iniciar el Tratamiento de la AA Inmediatamente despus del Diagnstico y debe estar Dirigido a la Identificacin y Eliminacin de posibles Factores Etiolgicos, Tratamiento de las Complicaciones Secundarias a la Pancitopenia y Restauracin de la Hematopoyesis Normal. La Introduccin de las Transfusiones de Plaquetas y el Desarrollo de Nuevos Antibiticos como Medidas de Soporte en el Tratamiento, Modificaron considerablemente la Historia Natural de la Enfermedad. Las Infecciones Bacterianas en Pacientes Neutropnicos pueden ser rpidamente fatales y ante la Sospecha de Infeccin est Indicado el Uso de Antibiticos de Amplio Espectro por Va Parenteral. La Infeccin por

629

Pneumocistis carinii y/o Hongos, especialmente Candida spp. y Aspergillus spp., debe ser considerada. Las Sepsis por Virus son Raras.16 Las Hemorragias no son muy frecuentes y los enfermos toleran Valores Bajos de Plaquetas sin sintomatologa grave. No existen evidencias de que el uso profilctico de plaquetas sea superior a utilizarlas slo cuando existen Manifestaciones Hemorrgicas. La Hemoglobina debe Mantenerse Alrededor de 7 g/dL y se Recomienda el uso de Agentes Quelantes del Hierro en los Enfermos Politransfundidos. En los Pacientes candidatos a TMO debe Evitarse el Uso de Transfusiones, porque Aumenta el Riesgo de Rechazo al Injerto y Nunca deben Utilizarse Hemoderivados de Pacientes Cercanos para Evitar la Sensibilidad a Antgenos del Donante de MO.42 Segn los Conocimientos Actuales de la Fisiopatologa de la Enfermedad, el Tratamiento para Restaurar la Hematopoyesis Normal debe estar Dirigido a la Reposicin de las Clulas Progenitoras Mediante el TMO o a la Supresin del Proceso Inmunolgico. Transplante de Mdula sea. El TMO es el Tratamiento Curativo de Eleccin en los Pacientes Jvenes, ya que Remplaza las Clulas Progenitoras Hematopoyticas por MO Normal. Las Principales Desventajas son que slo una minora de los Pacientes tiene un Hermano HLA-Idntico que pueda ser Donante y que pueden Ocurrir Complicaciones Graves Relacionadas con este Proceder, como Infecciones, Neumontis Intersticial y Enfermedad Injerto Contra Husped [EICH].55 El Fallo del Injerto ocurre con Mayor Frecuencia que en otras patologas, especialmente en Pacientes 33,56 Politransfundidos. En la actualidad se comunica una Sobrevida Global del 50 al 90 % entre los 3 y 10 aos de seguimiento.16,31,41,56

630

La Mejora de los Resultados se atribuye a la Introduccin de la Globulina Antitimoctica y Dosis Bajas de Radioterapia en el Rgimen de Acondicionamiento [RA], utilizacin de la Ciclosporina A [CSA] en la Prevencin y Tratamiento de la EICH, as como a Mejora de los Tratamientos de Apoyo.33,56,57 En Pacientes Sin Respuesta a la IS, el TMO puede ser una Terapia de Rescate con Iguales Resultados de Sobrevida Global que cuando se utiliza como Tratamiento Inicial.58 El TMO de Donantes No Familiares Fenotpicamente Idnticos, Precedidos de RA Intensivos es til en Nios y Adultos Jvenes sin Donante Familiar que No Respondan a la IS Convencional.59 El Trasplante de Donantes Parcialmente Compatibles se ha realizado poco, con Resultados No Satisfactorios.33 Actualmente se emplean otras Fuentes Alternativas como las Clulas Progenitoras de la Sangre Perifrica60 y del Cordn Umbilical.61 Inmunosupresin. sta Teraputica ha demostrado ser Eficiente en la AA, con un 40 a 80 % de Respuesta a Una Droga o a la Combinacin de stas.48,55-57,60,62 Las Recadas se Producen en el 30 % de los Enfermos y la Respuesta a un Segundo Ciclo es, en general, Buena.54 A Diferencia del TMO, en general, No se Restaura Totalmente la Hematopoyesis Normal y Persisten Anemia, Leucopenia y/o Trombocitopenia Ligeras o Moderadas, pero Sin Requerimientos de Transfusiones, Ni Riesgo Severo de Infecciones.5,30,31,63 Esta Recuperacin slo Parcial se cree que se Debe a una Inhibicin Mantenida de la MO por los Linfocitos o a una Prdida Irreversible de las Clulas Progenitoras.31 Los Inmunosupresores Ms Utilizados son Inmunoglobulinas Purificadas de Plasma de Animales Inmunizados con Timocitos de Nios, en el caso de la Gammaglobulina Antitimoctica [GAT] y Linfocitos del 631

Conducto Torcico para la Gammaglobulina Antilinfoctica [GAL]. Ambas Producen Lisis de los Linfocitos T del Humano, aunque Tambin Actan sobre los Linfocitos B, las Clulas Asesinas Naturales, Monocitos, Clulas de Adhesin y se ha comunicado que Estimulan la Proliferacin de las Clulas T in vitro y Promueven la Secrecin de algunos Factores de Crecimiento. La Combinacin de Varios Mecanismos de Accin podra Ayudar a Explicar los Mejores Resultados Obtenidos en Relacin con Otros Inmunosupresores Especficos Contra las Clulas T y las Respuestas Tardas al Tratamiento.54,59,64 La Administracin de Gammaglobulinas se puede Acompaar de Aumento Transitorio de las Enzimas Hepticas,65 Manifestaciones Txicas de tipo Anafilcticas y, ms frecuentemente, de Enfermedad del Suero. Estas Dos ltimas Complicaciones pueden Atenuadas con la Asociacin de Corticosteroides. ser

La CsA [Ciclosporina A]es otro Inmunosupresor que Acta por Inhibicin de la Produccin de Citocinas por los Linfocitos T y Bloquea la Induccin de los Receptores de la Interleucina 2, Evitando la Activacin de las Clulas T.66 Con su Uso se Describen Resultados Contradictorios, algunos comunican hasta el 50 % de Remisin Inicial sin diferencias significativas con la GAL y otros Respuestas Ocasionales.67 El Tratamiento con esta Droga Requiere el Monitoreo y Ajuste de la Dosis Segn los Niveles de Creatinina. Actualmente se utilizan Protocolos de IS Intensiva, donde se Combinan Drogas con Diferentes Mecanismos de Accin. Se obtienen Respuestas Ms Rpidas y Completas, del 60 al 80 % de los Pacientes, y Menor ndice de Recadas.58,60 En un estudio se plantea que el Uso de GAL y CsA Demora la Recada, pero No Disminuye su Frecuencia y la

632

Aparicin de Enfermedades Clonales es Mayor que cuando se utiliza Solamente la GAL.68 El Seguimiento Evolutivo ha Demostrado que No existe Meseta, con un 15 a 30 % de Recidivas.57 Aunque, ms del 50 % de los enfermos responden a otro ciclo de Tratamiento, tienen menor supervivencia que los que no recaen.62,68 Nuevos Inmunosupresores se han Incorporado en la Actualidad, como la Ciclofosfamida, el Receptor de Molculas de Citocinas Solubles y los Anticuerpos Monoclonales Contra los Linfocitos T, con resultados esperanzadores.31,69-71 Corticosteroides. La Utilizacin de Dosis Altas de Corticosteroides como Tratamiento de IS ha sido muy discutida. El 50 % de respuesta comunicado por Bacigalupo y otros en 197972 no se ha reproducido en otros estudios.73 La Asociacin de Dosis Variables de Corticosteroides con otros Inmunosupresores tambin es Contradictoria. Algunos trabajos describen buenos resultados en la respuesta inicial, no as en la sobrevida total,63,74,75 y otros lo contradicen.38,66 Es importante Destacar que los Corticosteroides an en Dosis Bajas Producen Toxicidad Significativa. Andrgenos. Producen Respuesta Hematolgica Ocasionalmente, pero No Aumentan la Sobrevida.5,31,76 Se comunica una Mortalidad de ms del 60 % en los Primeros Meses en Pacientes Tratados Solamente con Andrgenos y Corticosteroides.41 Algunos Beneficios se describen cuando se Asocian con otros Inmunosupresores, especficamente en Aplasias 77,78 Moderadas y Mujeres.

633

Factores de Crecimiento Hematopoyticos. Los Factores de Crecimiento Hematopoyticos Endgenos estn Normales o Elevados en la mayora de los Pacientes con AA. La Administracin de Factores Estimuladores de Colonias Granulocticas [FEC-G] y/o Grnulomacrfago [FEC-GM] Farmacolgicos puede Aumentar el Nmero de Neutrfilos, pero generalmente en Pacientes con Mielopoyesis Residual y Sin Neutropenia Severa.5,31 El Empleo Combinado de Factores con Mecanismos Sinrgicos y Efecto Multilineal [Interleucina 3, FEC-GM, Trombopoyetina y Eritropoyetina], pudiera Mejorar la Respuesta Teraputica en algunos enfermos.41,79,80 El uso de estos Factores como nico Tratamiento Inicial No es Recomendable, porque los resultados no son adecuados y porque la Demora en la Administracin de IS TMO Disminuye las Posibilidades de Respuesta del Paciente.5,81 Estn Indicados para Acelerar la Recuperacin de los Neutrfilos Despus del Trasplante, Durante la IS para Estimular Temporalmente la Produccin de los 5,82,83 Granulocitos y en el Paciente Neutropnico Crnico que No Responde a la Terapia Convencional.84 El TMO, al lograr el Reemplazo Total de las Clulas Progenitoras, es el Tratamiento Curativo de Eleccin de la AA en el Paciente Joven que tiene un Donante HLA Idntico y Condiciones Fsicas Adecuadas. Sin embargo, las Complicaciones Tempranas Durante el Proceder y Tardas como la EICH Crnica, Esterilidad, Disfunciones Endocrinas y Enfermedades Malignas, Aumentan la Morbilidad y Letalidad de ste. La IS No logra Restaurar la Hematopoyesis Totalmente, pero Desaparecen los Requerimientos de Transfusiones y Disminuye el Riesgo de Infecciones y Sangramientos. Las Manifestaciones Txicas son Menos Severas y Mejor Toleradas por enfermos en malas condiciones generales, pero ms de un tercio de los Pacientes tienen Recadas y tiene el

634

gran inconveniente de la mayor frecuencia de Enfermedades Malignas Tardas.85,86 Los Estudios realizados son Contradictorios al Comparar la Sobrevida Global con estos Tratamientos.31,50,87 Algunas Consideraciones s parecen bien Definidas: los Nios, Adolescentes y Adultos Jvenes, deben ser Trasplantados, los Pacientes Sin Donantes o Mayores de 40 a 45 aos, deben ser Tratados con IS, y los Pacientes de Alto Riesgo, con Neutropenia Severa, deben recibir Tratamiento Inmunosupresor Intensivo.5,31,41,57

El Desarrollo de Nuevos Mtodos de Laboratorio y Teraputicos y el Descubrimiento de Similitudes entre la AA y Otras Enfermedades Mediadas por clulas T han llevado a Comprender Mejor los Mecanismos Capaces de Producir Fallo de la Funcin Medular y Avanzar en el Conocimiento y Tratamiento de sta Patologa. Los Progresos Futuros Dependen de la Realizacin de Estudios Multicntricos Prospectivos, por lo que los Pacientes con AA deben ser Referidos a Hospitales Especializados con Experiencia en esta Enfermedad.

II.

Aplasia Eritrocitaria.

Existen Formas ms Restringidas de Insuficiencia Medular, que Afectan a Una Sola Clase de Clulas que Circulan en la Sangre y en las que la Mdula sea Arregenerativa, muestra Ausencia o Disminucin de las correspondientes Clulas Precursoras, como: La Anemia Arregenerativa Aplsica Pura [AEP]. en la Anemia

La Trombocitopenia en la Amegacariocitosis. La Neutropenia con una Mdula Sin Clulas Mieloides en la Agranulocitosis.

635

En General, y a Diferencia de la Anemia Aplsica y las MDS, las Estirpes Celulares No Afectadas, parecen ser Cualitativa y Cuantitativamente Normales. La Agranulocitosis, que es el ms frecuente de estos Sndromes, suele ser la Complicacin del Consumo de algn Frmaco [parecido a los que causan Anemia Aplsica], bien por Accin Txica Directa o bien por Mecanismo Inmunitario. La Incidencia de la Agranulocitosis es Similar a la de la Anemia Aplsica, pero es especialmente frecuente en los Ancianos y en el Sexo Femenino. Este Proceso debera Desaparecer al Interrumpir el Frmaco Desencadenante, pero la Neutropenia de los Ancianos y de muchos Pacientes previamente enfermos se asocia a una Mortalidad Considerable. Tanto la Aplasia Leucocitaria Pura [Agranulocitosis Sin Frmaco Responsable], como la Trombocitopenia Amegacarioctica, son Formas Extraordinariamente Raras y, lo mismo que la AEP, parecen Deberse a Anticuerpos o a Linfocitos Destructivos; por eso pueden Mejorar con la Administracin de Inmunodepresores. En todos los Procesos que Cursan con Insuficiencia de Una Sola Lnea Celular, es Poco Frecuente el Empeoramiento Progresivo Hacia una Pancitopenia o una Leucemia. a. Definicin y Diagnstico Diferencial. La AEP [Anemia Eritrocitaria Pura], se Caracteriza por: Anemia con Reticulocitosis, y Por la Rareza o Ausencia de Precursores Eritroide en la Mdula sea.

Tabla. Clasificacin de la Aplasia Eritrocitaria. De Curacin Espontnea. Eritroblastopenia Transitoria en los Nios. Crisis Aplsicas Transitorias de la Hemlisis Parvovirus A19B]. [Infeccin por

636

Aplasia Eritrocitaria Fetal. Eritroblastosis Fetal Parvovirus A19B]. Congnita [Infeccin Intrauterina por

Aplasia Eritrocitaria Hereditaria.

Aplasia Eritrocitaria [Sndrome de Diamond Blackfan].

Aplasia Eritrocitaria Adquirida. Timomas y Neoplasias Malignas. o Timoma. o Neoplasias Linfoides Malignas [y hematolgicas menos frecuentes]. o Tumores Slidos Paraneoplsicos.

otras

enfermedades

Enfermedades del Tejido Conectivo con Alteraciones Inmunitarias. o Lupus Eritematoso Diseminado. o Artritis Reumatoide Juvenil. o Artritis Reumatoide. Insuficiencia de muchas Glndulas Endocrinas. Virus. o o o o Parvovirus B19A. Virus de la Hepatitis. Virus de la Leucemia de Clulas T del Adulto. Virus de Epstein Barr.

Embarazo. Frmacos, especialmente: o Fenitona. o Azatiprina. o Cloranfenicol. o Procainamida. o Isoniazida. Idioptica.

En los Adultos, la AEP es un Proceso Adquirido; pero hay un Sndrome Constitucional que es Idntico: la Anemia de Diamond Blackfan o AEP Congnita, que se Diagnostica al Nacer o al Comienzo de la Infancia y que con frecuencia Responde al Tratamiento con Glucocorticoides. Tambin se observa, ausencia transitoria de la formacin de los hemates en las Crisis Aplsicas de las Anemias Hemolticas debidas a Infeccin Aguda por un Parvovirus y Eritroblastopenia Transitoria de la Niez, que afecta a nios normales. 637

b. Asociaciones Clnicas y Etiologa. La AEP muestra Asociaciones Enfermedades del Sistema Inmunitario. importantes con las

En un pequeo nmero de casos, se observa la existencia de un Timoma. Con ms frecuencia, la Aplasia Eritrocitaria puede ser la principal manifestacin de una Linfocitosis con Granulaciones Grandes o puede aparecer en el curso de una Leucemia Linfoide Crnica. Algunos Pacientes pueden tener Hipogammaglobulinemia. Lo mismo que la Agranulocitosis, la AEP puede ser Secundaria a una Reaccin Idiosincrsica a algn Frmaco. Al igual que ocurre en la Anemia Aplsica, la AEP se produce a travs de Varios Mecanismos. En la Sangre se encuentran muchas veces Anticuerpos Dirigidos Contra los Elementos Precursores de los Hemates, pero el Mecanismo Inmunitario ms comn es, probablemente, una Inhibicin de la Eritropoyesis Causada por las Clulas T. En casos concretos, pero muy bien estudiados, se ha Demostrado que existe una Actividad Citotxica de los Linfocitos, Restringida por el Locus de Histocompatibilidad, o que Reside Especficamente en las Clulas Infectadas por el Virus 1 de la Leucemia / Linfoma de Clulas T Humanas, as como una Actividad Inhibidora de la Eritropoyesis por parte de las Citotxicas Naturales.

i. Infeccin Persistente por Parvovirus B19. La Infeccin Crnica por Parvovirus B19 [El Parvovirus B19 fue Identificado en 1975 cuando se Realizaban Ensayos de Virus de Hepatitis B en Sueros de Donantes de Sangre Asintomticos y su Nombre se Debe a la Muestra de Suero Nmero 19 en la que se detect....] es una Causa Importante de AEP, que se puede combatir.

638

Este Virus habitual, produce en los Nios un Exantema Benigno [Quinta Enfermedad: Eritema Infeccioso] y un Sndrome de Poliartralgias en los Adultos.

En los Pacientes con Hemlisis Subyacente [o con cualquier Proceso que Aumente las Demandas para la Formacin de Hemates], la Infeccin por Parvovirus B19 puede Provocar una Crisis Aplsica Transitoria y un

639

Empeoramiento Brusco, aunque Pasajero, de la Anemia debido al Fallo de la Eritropoyesis. En las Personas Normales, la Infeccin Aguda Desaparece Despus de Formarse los Anticuerpos Neutralizantes Contra el Virus, pero en el mbito de una Inmunodeficiencia Congnita, Adquirida o Iatrognica, la Infeccin Vrica puede Cronificarse. La Mdula sea muestra Aplasia Eritrocitaria y la Aparicin de Normoblastos Gigantes, un signo citoptico de la Infeccin por Parvovirus B19 que es muy Sugerente desde el Punto de Vista Diagnstico. El Tropismo del Virus por los Progenitores Eritroides del Ser Humano, se Debe a que este virus utiliza el Antgeno Eritrocitario P como Receptor Tisular para Penetrar en los Hemates. La Toxicidad Directa del Virus, s hay una Demanda Elevada de Eritrocitos, produce Anemia. En las Personas Normales, el Cese Transitorio de la Eritropoyesis No se Manifiesta Clnicamente, y los Sntomas Cutneos y Articulares estn Mediadas por el Depsito de Inmunocomplejos.

c. Tratamiento. La Historia, la Exploracin Fsica y los Datos habituales de Laboratorio, a veces, permite Descubrir una Enfermedad Subyacente o Sospechar la Exposicin a algn Frmaco. Hay que buscar un Timoma por Examen Radiogrfico, ya que est Indicado Extirpar este Tumor, aunque la Anemia no siempre mejore con la intervencin. Para el Diagnstico de Infeccin por Parvovirus, es necesario Identificar la Secuencia del ADN Vrico en la Sangre o por Inmunofluorescencia. En la AEP Idioptica, se Considera que cuando Existen Colonias Eritroides, se puede Prever una Respuesta Favorable a los Inmunodepresores.

640

La Aplasia Eritrocitaria, es Compatible con una Supervivencia Prolongada, utilizando solamente como Cuidados de Sostn las Transfusiones de Hemates y los Quelantes del Hierro. En la Infeccin persistente por Parvovirus B19A, casi todos los Pacientes Responden a la Administracin de Inmunoglobulina Intravenosa [por ejemplo, 0.4 mg/kg/da, durante 5 das], aunque hay que esperar Recadas que obligan a Repetir el Tratamiento, especialmente en los Pacientes con SIDA. La mayora de los Pacientes con AEP, Responden Favorablemente a los Inmunodepresores, seguido, s no mejoran, de Ciclosporina, GAT, Azatioprina o Ciclosfosfamida.

III. a. Definicin.

Mielodisplasias.

Los Sndromes Mielodisplsicos son un Grupo Heterogneo de Procesos Hematolgicos, que se Caracterizan,, en sentido amplio, por: Citopenias, asociadas a: o una Mdula sea cuya Celularidad habitual es Dismrfica [o de Aspecto Normal], y o a la consiguiente Produccin Ineficaz de Eritrocitos.
Clasificacin de las Mielodisplasias.

Clase

Sangre

Mdula sea ()

% de MSD Casos

Supervivencia Media Meses

Evolucin a Leucemia % ()

Anemia Rebelde

Blastos < 1%

Blastos < 5% Blastos < 5%

27

50

16

Anemia Rebelde con Sideroblastos en Anillo

Blastos < 1%

20

65

15

Anemia Rebelde

Blastos 5%

Blastos

26

15

48

641

con Exceso de Blastos

5-20%

Anemia Rebelde con Exceso de Blastos en Transformacin Leucmica

Blastos > 5%

Blastos 20-30% o Bastones de Auer

13

62

Leucemia Mielomonoctica Crnica

Monocitos 1.000.000.000/L

Cualquier nmero

14

23

29

. La Mdula sea de la Leucemia Mieloide Aguda, contiene por definicin > 30% de Blastos. . La evolucin hacia la Leucemia, alude al porcentaje de casos que se transforman en Leucemia Mieloide Aguda.

La Nomenclatura Actual, fue Ideada por el FrenchAmerican-British [FAB] Coorporative Group y, dado el Nmero Creciente de Sndromes Identificados, No es Totalmente Satisfactoria: La Leucemia Mielomonoctica Crnica, cursa con una Forma Displsica, pero se comporta como una Enfermedad Mieloproliferativa. Las Anemias Sideroblsticas, probablemente tienen una Etiologa Caracterstica, y Los Lmites ente una Anemia Refractaria con Exceso de Blastos en Transformacin Maligna y la Leucemia Mieloide Aguda, son tan arbitrarios que ha sido Omitida en la clasificacin ms actualizada de la Organizacin Mundial de la Salud [OMS].

Clasificacin de la OMS para los SMD: Principales Caractersticas de los Distintos Subtipos2

Subtipo Anemia refractaria [AR]

Sangre Anemia Blastos: <1%

Mdula sea Diseritropoyesis Blastos: <5% Sideroblastos en anillo: <15% Diseritropoyesis Blastos: <5% Sideroblastos en anillo: 15%

Anemia refractaria con sideroblastos en anillo [ARSA]

Anemia Blastos: 0%

642

Citopenia refractaria con displasia multilineal [CRDM]

Citopenias [bicitopenia o pancitopenia] Blastos: <1% sin bastones de Auer Monocitos: <1x109/L

Displasia en 10% de clulas de dos o ms lneas [series] Blastos: <5% sin bastones de Auer Sideroblastos en anillo: <15% Displasia en 10% de clulas de dos o ms lneas [series] Blastos: <5% sin bastones de Auer Sideroblastos en anillo: 15% Displasia en una o ms lneas [series] Blastos: 5-9% sin bastones de Auer Displasia en una o ms lneas [series] Blastos: 10-19% con o sin bastones de Auer Displasia en una sola lnea [que no sea serie eritroide] Blastos: <5% sin bastones de Auer 5q- [nica anomala] Megacariocitos con ncleo hipolobulado Blastos: <5% sin Bastones de Auer

Citopenia refractaria con displasia multilineal y sideroblastos en anillo [CRDMSA]

Citopenias (bicitopenia o pancitopenia) Blastos: <1% sin bastones de Auer Monocitos: <1x109/L

Anemia refractaria con exceso de blastos 1 [AREB-1]

Citopenias Blastos: <5% sin bastones de Auer Monocitos: <1x109/L Citopenias Blastos: <5-19% con o sin bastones de Auer Monocitos: <1x109/L Citopenias Blastos: <1% sin bastones de Auer

Anemia refractaria con exceso de blastos 2 [AREB-2]

Sndrome mielodisplsico inclasificable [SMD-I]

Sndrome mielodisplsico con 5q- [como nica anomala]

Anemia Plaquetas: normales o aumentadas Blastos: <5%

Recientemente, la clasificacin del FAB, se ha Complementado con el International Prognostic Scoring System [IPSS]: Sistema Internacional de Puntuacin del Pronstico.
Tabla. Sistema Internacional de Puntuacin del Pronstico. Puntuacin ---------------------------------------------------------------------Variables del Pronstico Blastos en Mdula sea [%] Cariotipo [] 0 0.5 1.0 1.5 2.0

< 5%

5-10%

11-20%

21-30%

Bueno

Intermedio

Malo

643

Citopenia [] [lneas afectadas] Puntuacin segn los Grupos de Riesgo. Bajo Intermedio 1 Intermedio 2 Alto

01 Puntuacin: 0 0.5-1.0 1.5-2.0 2.5

23

. Bueno = Normal. Y, del [5q], del [20q]; Intermedio = Todas las dems Alteraciones; Malo = Complejo [ 3 alteraciones] 7 Anomalas Cromosmicas. . Citopenias definidas por: Hb < 10 g/dL; Recuento Plaquetario < 100.000/L; Cifra Absoluta de Neutrfilos < 1.500 L.

b. Epidemiologa. La MDS Idioptica, es una Enfermedad propia de Personas de Edad Avanzada; comienza, por trmino medio, a los 68 aos. Predomina, algo ms, en los Varones. La MDS, es una forma bastante frecuente de Insuficiencia de la Mdula sea, con una incidencia de 35 a 100 casos por milln de Personas en la poblacin general y de 120 a ms de 500 casos por milln en Ancianos. La MDS Secundaria a un Tratamiento, aparece a Cualquier Edad y pueden padecerla hasta un 15% de los Pacientes durante el Decenio Siguiente a algn Protocolo Intensivo de Tratamiento Combinado contra el Cncer. Las Tasas de MDS se han Incrementado, con el paso del tiempo, gracias a que los mdicos conocen mejor este Sndrome, as como al Aumento del Envejecimiento de la Poblacin. c. Etiologa y Fisiopatologa. Los Sndromes Mielodisplsicos [MDS] se han Vinculado de forma convincente a ciertas Exposiciones Ambientales, como la Radiacin y el Benceno; tambin se han descrito Otros Factores de Riesgo ms discutibles. 644

La MDS Secundaria parece tratarse de un Efecto Txico estereotipado y tardo de los Tratamientos Antineoplsicos en los que, habitualmente, se emplea, a la vez la Radioterapia y los Alquilantes Radiomimticos, como el Busulfn, las Nitrosoureas o la Procarbazina [con una Latencia de 5 a 7 aos], o los Inhibidores de la Topoisomerasa del ADN [2 aos]. Tanto la Anemia Aplsica Adquirida, que aparece despus de un tratamiento inmunodepresor, como la Anemia de Fanconi, pueden Evolucionar hacia una MDS. La MDS es un Trastorno Clonal de la Clula Madre Hematopoytica, que provoca una Alteracin de la Proliferacin y Diferenciacin Celulares. Existen Alteraciones Citogenticas aproximadamente en la Mitad de los Pacientes y tambin se encuentran algunas de las Lesiones que son Especficas de las Leucemias Manifiestas; las Delecciones son ms frecuentes que las Traslocaciones. Tanto las Manifestaciones Hematolgicas Iniciales, como las que Aparecen Durante la Evolucin, se Deben a la Acumulacin de muchas Lesiones Genticas, a la Prdida de los Genes de Supresin Tumoral, a Mutaciones que Activan los Oncogenes o a Otras Alteraciones Nocivas. Las Alteraciones Citogenticas Mo son Aleatorias [Prdida de una Parte o de Todo el Cromosoma 5, 7 y 20, Trisoma del 8] y pueden estar Relacionados con la Etiologa [11q23 despus de usar Inhibidores de la Topoisomerasa II]; la Leucemia Mielomonoctica Crnica suele Asociarse a una t [5;12], que forma un gen quimrico: tel-PDGF. La Clase y el Nmero de Alteraciones Citogenticas guarda mucha Relacin con las Probabilidades de la Transformacin Leucmica y la Supervivencia. En algunos Pacientes, se han descrito Mutaciones del Nras [un oncogn], del p53 y del IRF-1 [genes de supresin tumoral], del Bcl-2 [un gen antiapopttico] y de otros genes, pero a lo largo del proceso, que acaba en la Transformacin Leucmica, su aparicin puede ser bastante tarda. En la MDS hay un Aumento de la Apoptosis [Muerte Celular Programada] de las Clulas de la Mdula sea, Debido probablemente a esas Alteraciones Genticas Adquiridas, o quiz a una Respuesta Inmunitaria Sobreaadida. 645

La Anemia Sideroblstica puede estar Relacionada con Mutaciones de los Genes Mitocondriales. Las Consecuencias Fisiopatolgicas de las Alteraciones Genticas son la Eritropoyesis Ineficaz y las Alteraciones del Metabolismo del Hierro. d. Manifestaciones Clnicas. En las Primeras Fases Predomina la Anemia. La Mayora de los Pacientes, se queja de Cansancio, Debilidad, Disnea y Palidez de Aparicin Gradual. Pero hay Pacientes que No Presentan Sntomas y la MDS se Descubre, de modo Casual, en un Anlisis Sistemtico de Sangre. Es importante el Antecedente de una Exposicin a la Radiacin o a la Quimioterapia Antineoplsica. S hay Fiebre y Prdida de Peso, debe Sospecharse un Proceso Mieloproliferativo ms que Mielodisplsico. Los Nios con Sndrome de Down estn expuestos al MDS, y si hay Antecedentes Familiares, se debe pensar en una Forma Hereditaria de la Anemia Sideroblstica o en la Anemia de Fanconi. En la Exploracin Fsica Destacan los Signos de Anemia. En cerca del 20% de los casos hay Esplenomegalia. La MDS se ha Asociado a algunas Lesiones Cutneas poco frecuentes, incluido el Sndrome de Sweet [Dermatosis Neutrfila Febril]. e. Datos de Laboratorio. i. Sangre perifrica. En la mayora de los casos hay Anemia Sola o Formando Parte de una Bicitopenia [Afectacin de Dos Series Celulares Sanguneas] o Pancitopenia [Afectacin de Tres Series

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Celulares Sanguneas]; son Ms Raras la Trombocitopenia y la Neutropenia Aisladas. A menudo, hay Macrocitosis, y el Frotis puede mostrar dos Poblaciones de Hemates [RDWCV 16%, en el Citomtro Flujo: Anisocitosis], una de ellas muy caracterstica, por el Gran Tamao de los Eritrocitos [Megaloblastosis Medular: VCM 110 fL]. Las Plaquetas son Grandes y Carecen de Granulaciones. En los Estudios Funcionales, las Plaquetas muestran muchas Alteraciones y los Pacientes pueden tener Fenmenos Hemorrgicos, aunque aparentemente la Cifra de Plaquetas sea suficiente para que no se produzcan. Los Neutrfilos contienen Pocas Granulaciones, poseen Cuerpos de Dohle y Ncleos en Anillo con Segmentacin Escasa o Normal, y su Funcin es Deficiente. Hay Mieloblastos Circulantes cuyo nmero es paralelo al de los Blastos que se encuentran en la Mdula sea, y es importante hacer un Recuento de ellos para establecer el Pronstico. El Recuento de Leucocitario suele ser Normal o Bajo, salvo en la Leucemia Mielomonoctica Crnica. La MDS se puede asociar, igual que la Anemia Aplsica, a una Poblacin Clonal de Clulas de la HPN. ii. Mdula sea. La Celularidad de la Mdula sea suele ser Normal o Abundante, pero en un 20% de los Casos es lo bastante Hipocelular para Confundirla con la de una Aplasia. No existe Ningn Dato Morfolgico de los Elementos Medulares que sea Caracterstico y Sirva para Distinguir la MDS, pero es Frecuente Observar los Siguientes Rasgos: Cambios Diseritropoyticos [especialmente, Ncleos Anormales] y Sideroblastos en Anillo en la Lnea Eritroide.

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Granulaciones Escasas e Hiposegmentacin de los Precursores Granulocticos, junto con un Aumento de los Mieloblastos, y Unos Megacariocitos con Escaso Nmero de Ncleos Desorganizados.

El Pronstico guarda mucha Relacin con el Porcentaje de Blastos que se encuentran en la Mdula sea. Tambin es importante el Anlisis Citogentico. Un mtodo mucho ms sensible para Descubrir las Aberraciones Cromosmicas poco frecuentes, es la Hibridacin Fluorescente in situ; la Ampliacin de los Genes mediante la Reaccin en Cadena de la Polimerasa [PCR] puede Detectar las Traslocaciones Cromosmicas Conocidas. f. Diagnstico Diferencial. Las Carencias de Vitamina B12 o de Folato deben Sospecharse por la Historia y hay que Excluirlas usando las Pruebas Sanguneas Adecuadas. A veces, se observa Displasia de la Mdula sea en las Infecciones Vricas Agudas, en las Reacciones a Frmacos o en las Intoxicaciones por Productos Qumicos. Ms Difcil [y arbitrario] es Distinguir entre la MDS con Mdula Hipocelular y la Aplasia Medular, o entre una Anemia Rebelde con Exceso de Blastos en Transformacin Maligna y una Leucemia Aguda en Fase Inicial. g. Pronstico. La Mediana de la Supervivencia Vara Mucho Segn el Tipo de Clasificacin de la FAB [1982], y de Acuerdo con los Clculos del IPSS Oscila entre unos Aos, en los Pacientes con Anemia del Sndrome 5q- o con Anemia Sideroblstica, y unos pocos Meses para los casos de Anemia Rebelde con Exceso de Blastos o de Pancitopenia Grave Asociada a la Monosoma 7. Casi todos los Pacientes Fallecen como Consecuencia de las Complicaciones de la Pancitopenia, y No por la Transformacin Leucmica.

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Posiblemente, un Tercio de los Pacientes Muera Debido a Otras Enfermedades Ajenas a la MDS. El Empeoramiento Brusco de la Pancitopenia, la Aparicin de Nuevas Alteraciones Cromosmicas mientras se realizan los Anlisis Citogenticos Seriados y el Aumento del Nmero de Blastos, son todos ellos, Signos de Mal Pronstico. En la MDS Secundaria a un Tratamiento Quimioterpico, el Pronstico es Muy Desfavorable, Independientemente del Tipo de FAB, y la Mayora de los Pacientes Evoluciona, en pocos meses, a una Leucemia Mieloide Aguda Resistente.

h. Tratamiento. En general, el Tratamiento de la MDS No es Satisfactorio. Slo el Trasplante de Clulas Madre, Permite la Curacin. Se han Descrito Cifras de Supervivencia del 40%, pero los Pacientes de Ms Edad estn especialmente predispuestos a Sufrir la Mortalidad y Morbilidad Inherentes al Tratamiento. Los Casos con Datos Pronsticos ms favorables y con una evolucin natural ms benigna, tienen un Pronstico mucho Mejor que los Pacientes Portadores de las Variedades Ms Malignas. Sorprendentemente, se obtienen resultados equivalentes con el Trasplante de un Donante Compatible No Emparentado, aunque la mayora de las Series incluye a Pacientes ms Jvenes y mucho ms concretos. 649

Se ha considerado que la MDS, es especialmente Resistente a las Pautas de la Quimioterapia Citotxica, pero su Resistencia al Tratamiento, probablemente, no es mayor que la de la Leucemia Mieloide Aguda de los Ancianos, en quienes los Efectos Txicos de los Frmacos suelen ser Mortales, y las Remisiones, si se consiguen, son Breves. Se han Administrado Dosis Bajas de Frmacos Citotxicos basndose en su Poder de Diferenciacin. Las Respuestas al Arabinsido de Citosina No se Traducen en una Supervivencia Ms Prolongada. Ahora se est estudiando el Etopsido y la 5Azacitidina. La Amifostina, un Tiofosfonato Orgnico que Inhibe la Apoptosis, puede Elevar los Recuentos Sanguneos, pero sus Efectos Txicos son Importantes. El Empleo de Inmunodepresores, como la GAT [Globulina Antitimoctica] y la Ciclosporina, que son Eficaces en la Anemia Aplsica, pueden Inducir Remisiones Prolongadas en un Elevado Porcentaje de Pacientes con Anemia Rebelde, sobre todo si tienen la Mdula con Escasa Celularidad o Sin Alteraciones Citogenticas. Los Factores del Crecimiento Hematopoytico pueden Aumentar los Recuentos Sanguneos, pero, como ocurre en la mayora de los estados de Insuficiencia Medular, han sido ms eficaces en los Pacientes que tenan Pancitopenia de Intensidad Mnima. El Tratamiento Exclusivo con G-CSF no ha logrado Prolongar la Supervivencia en un ensayo comparativo. El Empleo Simultneo de G-CSF y Eritropoyetina, ha Elevado los Recuentos Sanguneos en un tercio a la mitad de los Pacientes, pero No est Probado que Mejore la Supervivencia. Los Mismos Principios sobre Cuidados de Sostn, que se han Descrito para la Anemia Aplsica, se pueden Aplicar a la MDS. Como muchos Pacientes seguirn con Anemia durante muchos aos, las Transfusiones de Hemates deben ir Acompaadas del uso de Quelantes del Hierro para Evitar la Hemocromatosis Secundaria.

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IV.

Anemia Mieloptsica.

La Fibrosis de la Mdula sea, Acompaada habitualmente de unos Hallazgos Caractersticos, en el Frotis Sanguneo, conocidos como Leucoeritrobalstosis, puede ser una Enfermedad Hematolgica Primaria, denominada Mielofibrosis o Metaplasia Mieloide, o puede ser un Proceso Secundario, llamado Mieloptisis.

La Mieloptisis, o Mielofibrosis Secundaria, es un Proceso Reactivo. La Fibrosis puede ser una Reaccin a la Invasin de la Mdula por Clulas Tumorales, casi siempre de un Cncer Epitelial de Mama, Pulmn y Prstata, o de un Neuroblastoma. Tambin, puede aparecer Fibrosis Medular en las infecciones por Micobacterias [Mycobacterium tuberculosis y M. Avium], por Hongos o por el VIH. El Depsito de los Lpidos Dentro de las Clulas en la Enfermedad de Gaucher y la Desaparicin del Espacio Medular Consecutiva a la Ausencia de Remodelacin Osteoclstica en la Osteoporosis Congnita tambin puede producir Fibrosis. La Mielofibrosis Secundaria es una Secuela Tarda de la Radioterapia o del Empleo de Frmacos Radiomimticos. Habitualmente, los Procesos Subyacentes son Evidentes. Infecciosos o Malignos

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La Fibrosis Medular, tambin puede ser un Hallazgo en diversos Procesos Hematolgicos, especialmente en la Leucemia Mieloide Crnica, el Mieloma Mltiple, los Linfomas, el Mieloma y la Tricoleucemia. La Fisiopatologa Caractersticas: Comprende tres Manifestaciones

Proliferacin de los Fibroblastos en el Espacio Medular [Mielofibrosis], Ocupacin de la Difisis de los Huesos Largos por Tejido Hematopoytico, y Ms Especficamente en Localizaciones Extramedulares, como el Bazo, el Hgado y los Ganglios Linfoides [Metaplasia Mieloide], y

Eritropoyesis ineficaz.

La Etiologa de la Fibrosis se Desconoce, pero lo ms probable es que consista en una Produccin de Factores del Crecimiento que ha escapado a su regulacin normal: se ha implicado al Factor del Crecimiento Obtenido de las Plaquetas y al Factor de Crecimiento Transformador. La Regulacin Anormal de otras Hemopoyetinas, podra Determinar que las Clulas Productoras de los Hemates se Localizaran en los Tejidos No Hematopoyticos y se Desligaran de los Procesos habitualmente Equilibrados de la Proliferacin y Diferenciacin de las Clulas Madre. En la Mielofibrosis, Destaca especialmente la Pancitopenia, a pesar del Nmero Extraordinariamente Elevado de Clulas Progenitoras Hematopoyticas que Circulan por la Sangre. En la Mielofibrosis Secundaria, Predomina la Anemia, que suele ser Normoctica Normocrmica. El Diagnstico se sospecha al Descubrirse en el Frotis la Leucoeritroblastosis caracterstica. La Forma de los Hemates es muy Anormal, observndose en la Sangre Perifrica Hemates Nucleados, Hemates en Lgrima y con Otras Deformidades. 652

Suele haber Leucocitosis, que a veces simula una Reaccin Leucemoide, con Aparicin de Mielocitos, Promielocitos, y Mieloblastos Circulantes.

http://www.udl.es/dept/medicina/citoweb/hemato/hemopoyesi s/mielo/index.htm

Las Plaquetas pueden ser Abundantes y con frecuencia su Tamao es Gigante. La Imposibilidad de Aspirar la Mdula sea, la Tpica Puncin Blanca [debido a la Fibrosis], a veces, permite Sospechar el Diagnstico Antes de Descalcificar la Biopsia. La Evolucin de la Mielofibrosis Secundaria Depende de su Etiologa, que suele ser un Tumor Metastsico o un Proceso Hematolgico Maligno en Fase Avanzada. Hay que Excluir las Causas Tratables, Especialmente la Tuberculosis o los Hongos. Las Transfusiones de Sostn pueden Aliviar los Sntomas.

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Consultas y Sugerencias: Jos Ignacio A. Soler Daz. jisolerdi@telefonica.net Jorge Martnez de la Cmara y Salmern: jorge@uritolab.com Volver al Inicio del Captulo VI.

Fin.

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