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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

11 N. de publicacin: o 51
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k ES 2 096 621 kInt. Cl. : A61K 33/18

A61K 7/48 A01N 59/12

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kNmero de solicitud europea: 91302161.4 u kFecha de presentacin : 14.03.91 o kNmero de publicacin de la solicitud: 0 448 288 u kFecha de publicacinode la solicitud: 25.09.91 o

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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54 T tulo: Composiciones farmacuticas que contienen yodo. e

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30 Prioridad: 21.03.90 GB 9006346

73 Titular/es: Euroceltique S.A.

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122 Boulevard de la Petrusse Luxembourg, LU

45 Fecha de la publicacin de la mencin BOPI: o o

16.03.97

72 Inventor/es: Buxton, Ian Richard;

Leslie, Stewart Thomas; Malkowska, Sandra Therese Antoinette; Miller, Allan John; Miller, Ronald Brown y Prater, Derek Allan

45 Fecha de la publicacin del folleto de patente: o

16.03.97

74 Agente: Ungr Lpez, Javier a o

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Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Bolet europeo de patentes, o n de la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Ocina o o a Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar o a motivada; slo se considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de o a o oposicin (art 99.1 del Convenio sobre concesin de Patentes Europeas). o
Venta de fasc culos: Ocina Espaola de Patentes y Marcas. C/Panam, 1 28036 Madrid n a

1 DESCRIPCION

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Esta invencin se reere a composiciones faro macuticas de yodo, a procedimientos para su e preparacin y a su uso mdico. En particular o e la invencin se reere a composiciones de yodo o germicidas estables en las que el nivel de concentracin de yodo elemental es mantenido por la o adicin de ion yodato. o Es reconocido en la tcnica que en las come posiciones de yodo acuosas, donde el yodo se formula con sustancias orgnicas con las cuales reaca ciona, tal como disolventes orgnicos solubles en a agua, pol meros complejantes de yodo o agentes supercialmente activos, la concentracin de yodo o elemental decrece en el almacenamiento conduciendo a una efectividad germicida disminuida y a falta de reproducibilidad de resultados. Un mtodo para superar el problema de la e estabilidad de yodo elemental que ha sido sugerido implica la adicin de iones yodato o yoduro o a la solucin acuosa. Por ejemplo, la Memoria o UK No. 2060385 describe composiciones de yodo germicidas acuosas que comprende una solucin o acuosa de yodo elemental y al menos una sustancia orgnica que reacciona lentamente con yodo a en la que la prdida de yodo en el almacenamiento e debida a la reaccin con la sustancia orgnica est o a a controlada mediante suministro de fuentes de ion yoduro en el rango de aproximadamente 0,025% a 0,5% y ion yodato en el rango de aproximadamente 0,005% a 0,2% y controlando el pH dentro del rango de pH 5 a 7. De este modo, la prdida de e yodo en la composicin de yodo est equilibrada o a por el yodo formado a partir de la reaccin de los o iones yodato, yoduro e hidrgeno reaccionantes, o estando gobernada la velocidad de formacin de o yodo por el pH seleccionado. Hemos encontrado ahora que mediante la adicin de iones yodato en el rango de 0,01% a o 0,04% en peso a las composiciones de yodo acuosas se obtienen composiciones estables con una irritacin inesperadamente reducida. o As la presente invencin proporciona una o composicin farmacutica que comprende una o e solucin acuosa de yodo elemental y al menos o una sustancia orgnica que es un pol a mero complejante de yodo, tal como polivinilpirrolidona o un portador detergente no-inico, catinico o o o aninico o un agente supercialmente activo (tal o como nonoxinol o lauril sulfato de sodio), con la que la prdida de yodo se controla proporcioe nando una fuente de iones yodato suciente para suministrar entre 0,01% y 0,04% en peso de iones yodato, preferiblemente entre 0,02% y 0,03% en peso de iones yodato. De acuerdo con la invencin, el yodo elemeno tal est presente en el rango de 0,75 a 1,25% a en peso. Convenientemente, la composicin de o acuerdo con la invencin comprende una solucin o o acuosa de un yodo complejado con un agente orgnico complejante de yodo, preferiblemente un a complejo de polivinilpirrolidona-yodo. Cuando se utiliza polivinilpirrolidona-yodo ste est presente e a preferiblemente en el rango de entre 1% y 12% en peso para dar de 0,1% a 1,4% de yodo disponible en solucin. o El rango de pH de las composiciones de 2

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acuerdo con la presente invencin se mantiene deo seablemente dentro del rango de pH de 3 a 7, preferiblemente pH de 4 a 6. El pH se mantiene convenientemente en el rango deseado por adicin o de un tampn convencional tal como un tampn o o citrato o fosfato. Las composiciones de acuerdo con la presente invencin pueden formularse para administracin o o por cualquier v convencional en el campo. Dia chas composiciones estn preferiblemente en una a forma adaptada para uso en medicina, en particular medicina humana, y pueden formularse convenientemente de una forma convencional utilizando uno o ms portadores o excipientes fara macuticamente aceptables. Las composiciones e de acuerdo con la presente invencin estn foro a muladas convenientemente para administracin o tpica o administracin en mucosas en la forma o o de solucin, jarabes, ungentos, geles o tinturas. o u En un aspecto adicional se proporciona un procedimiento para la preparacin de una como posicin farmacutica de yodo de acuerdo con la o e invencin que comprende formar una solucin de o o yodo y al menos una sustancia orgnica con la a cual reacciona el yodo y a adir iones yodato en el n rango de 0,01% a 0,05% en peso. En un aspecto alternativo se proporciona un mtodo para el tratamiento germicida de un e mam fero, incluyendo el hombre, que comprende la administracin de una composicin como se deo o ni anteriormente. Se apreciar que la referencia o a al tratamiento pretende incluir la prolaxis. Con el n de que la invencin pueda ser bien o entendida, se dan los siguientes ejemplos a modo de ilustracin solamente. o Ejemplo Se prepararon las siguientes composiciones de yodo. Constituyente (Compara (Compara I tivo) II tivo) III % p/p % p/p % p/p Povidona-yodada 10,00 10,00 10,00 (% exceso) (0) (20) (0) Glicerol 1,0 1,0 1,0 Nonoxinol 9 0,25 0,25 0,25 Yodato de potasio 0,03 0,225 Tampn o citrato/fosfato (aprox.) 1,11 0,20 1,1 Hidrxido de o sodio c.s. c.s. c.s. Agua puricada a 100,00 a 100,00 a 100,00 Se coloc una porcin de agua puricada o o (60%) en un recipiente adecuado. Se a adi glicen o rol y se mezcl hasta que la solucin era uniforme. o o Se a adi povidona-yodo y se mezcl hasta que n o o se disolvi. Se disolvi yodato de potasio en una o o pequea cantidad separada de agua puricada y n se a adi a la solucin de povidona-yodo. Se din o o solvieron citrato/fosfato en agua y se aadieron n a la solucin con mezclado seguido por la adicin o o de Nonoxynol 9. La solucin se complet con el o o resto de agua puricada y el pH se ajust dentro o del rango deseado. Se ensay la irritacin cutnea de las tres como o a

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posiciones en un panel de 12 sujetos normales voluntarios. Cada sujeto recibi 7 aplicaciones de cada mao terial bajo parches oclusivos en sitios separados sobre la espalda. Los tratamientos se aplicaron en 21 sitios sobre las partes inferior y superior de la espalda utilizando piezas Finn de aluminio de 12 mm sobre cinta de Scanpor con insertos de papel de ltro. Se pipetearon 50 mcl de la solucin o sobre el papel de ltro. La pieza y el papel de ltro se aplicaron despus a uno de los sitios soe bre la espalda y el procedimiento se repiti para o todos los 21 sitios. Se retir una pieza por tratamiento al cabo de o 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 8 horas despus de la aplicacin e o y la piel se evalu. Las evaluaciones se llevaron a o cabo 30 minutos despus de la separacin de las e o piezas para dejar que cualquier eritema debido a la retirada de la pieza se calmara. Despus de la separacin de las piezas, se e o evalu la irritacin utilizando tres procedimieno o tos. Los sitios se evaluaron en cuanto al eritema/ edema utilizando la siguiente escala de categor as: 0 - Sin reaccin o 0,5 - Eritema ligero a parches 1 - Eritema ligero uniforme 2 - Eritema moderado 3 - Eritema fuerte 4 - Eritema fuerte, desarrollando parches externos 5 - Eritema fuerte, desarrollando parches externos tanto con hinchazn como vesiculao cin o 6 - Reaccin grave con erosin o o Cuando en cualquier punto de tiempo se marc un sitio como Grado 3 (fuerte eritema) o ms, o a entonces se retiraron las aplicaciones de todos los dems sitios restantes de esa solucin sobre ese a o sujeto. En esta situacin, los sitios se evaluaron o en los mismos puntos de tiempo pautados originalmente como si no hubieran ocurrido reacciones graves. El eritema tambin se evalu utilizando un e o Medidor de Eritema. El ujo sangu neo cutneo se midi utilizando a o un dispositivo de ujo sangu neo Lser Doppler a

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(medidor de ujo sangu neo Periux, Perimed, Suiza). Mtodo de Anlisis e a En el estudio cl nico los datos fueron bien noparamtricos en naturaleza o no se distribuyeron e normalmente o no tuvieron variantes iguales. Por lo tanto, se decidi que un mtodo de anlisis noo e a paramtrico era el ms adecuado. e a Como los datos se basan en la comparacin o de sujetos (recibiendo cada sujeto la totalidad de los tres tratamientos), se consider apropiado el o anlisis no-paramtrico de Friedman de variante. a e Se hicieron comparaciones entre tratamientos a t = 1, t = 2, t = 3 y t = 4 horas para los tres parmetros medidos. a Si se encontraba un valor signicativo para la estad stica de la prueba, entonces se llevaba a cabo un procedimiento de comparacin mltiple o u con el n de determinar la diferencia del tratamiento individual. El valor umbral para la signicancia estuvo a 5%. El anlisis no se llev a cabo en los ultimos a o puntos de tiempo cuando en algunos sujetos se hab retirado los tratamientos. an Resultados Los resultados (medias y desviaciones estna dar) para la evaluacin visual del eritema, las leco turas del medidor de eritemas y las medidas de ujo sangu neo se muestran en las Figuras 1-3. Los resultados para la totalidad de los tres mtodos de evaluacin muestran una clara difee o rencia en el potencial de irritacin de las tres o soluciones. A partir de los resultados puede verse que la composicin III es la ms irritante, o a produciendo la mayor tasa de aumento de los parmetros evaluados as como los valores medios a ms altos. II produjo los segundos valores ms ala a tos mientras que I produjo la irritacin menor. El o anlisis estad a stico conrm estas diferencias en o los puntos de tiempo de 2, 3 y 4 horas. Se apreciar que estos per a odos de tiempo son importantes en la situacin cl o nica de una operacin. o Un estudio in-vitro para comparar la actividad bactericida de las soluciones I, II y III utilizando tcnicas de dilucin microbiolgica e o o t picas contra un organismo bacteriano de prueba, Staphylococcus aureus NCTC 29213 no mostr dio ferencia en la actividad bactericida de las tres soluciones.

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5 REIVINDICACIONES

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1. Un procedimiento para la preparacin o de una composicin farmacutica que comprende o e una solucin acuosa de entre 0,75 y 1,25% en o peso de yodo elemental y al menos un componente orgnico con el cual reacciona el yodo y que a es un pol mero complejante de yodo, o un portador detergente no inico, aninico o catinico o o o o un agente supercialmente activo, con lo que la prdida de yodo est controlada mediante sumie a nistro de una fuente de iones yodato suciente para proporcionar entre 0,01% y 0,04 % en peso

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de iones yodato, que comprende formar una solucin de yodo y al menos una sustancia orgnica o a con la cual reacciona el yodo y a adir iones yon dato en el rango de entre 0,01% y 0,04% en peso. 2. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicacin 1, donde la cantidad de iones yodato o est dentro del rango de 0,02% a 0,03% en peso. a 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacin 1 o la reivindicacin 2 donde el pol o o mero complejante comprende polivinilpirrolidona. 4. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicacin 3 donde la cantidad de polivinilpirroo lidona est dentro del rango de 1% a 12% en peso. a

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposicin Transitoria del RD o 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicacin o del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa a y solicitadas antes del n 7-10-1992, no producirn ningn efecto en Espaa a u n en la medida en que coneran proteccin a produco tos qu micos y farmacuticos como tales. e Esta informacin no prejuzga que la patente est o o e no inclu en la mencionada reserva. da

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