27/09/2011

Sinapsis ganglionar simptica Profa. Mercedes Salaices Snchez Dept. Farmacologa. Facultad de Medicina Universidad Autnoma de Madrid
ACh NA

Sinapsis ganglionar parasimptica

ACh ACh rgano efector

Frmacos parasimpaticomimticos i ti i ti
Mdula adrenal

PARASIMPATICOMIMTICOS

SNC
26 de septiembre de 2011 Unin neuromuscular

Efectos nicotnicos

Efectos muscarnicos

Parasimpaticomimticos de accin directa

Parasimpaticomimticos de accin directa
steres de colina
+ ACETILCOLINA METACOLINA CARBACOL BETANECOL ACh

Alcaloides naturales
PILOCARPINA ARECOLINA MUSCARINA
Amanita muscaria

Parasimpaticomimticos de accin indirecta

ACE Ac. Actico+colina

Derivados sintticos (OXOTREMORINA)

Agonistas selectivos M1: (McN-A-343, xanomelina)

steres de colina
Frmaco Acetilcolina
CH3 O O

Estructura de los colinomimticos naturales y anlogos sintticos

Estructura
O N-(CH3)3
+ +

Especificidad Hidrlisis Muscarnico Nicotnico colinestesasas +++ +++ +++ +++ ++ ++ + +++ ++ Oxotremorina Arecolina
(Areca catechu)

Pilocarpina
(Pilocarpus jaborandi)

Muscarina
(Amanita muscaria)

Carbacol
NH2

O O CH3

N-(CH3)3
+

Metacolina
CH3

O O CH3

N-(CH3)3
+

Betanecol
NH2

N-(CH3)3

Acetilcolina
(Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilmans. The pharmacological basis of therapeutics. 10th , 2001)

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Sinapsis ganglionar simptica

Alcaloides naturales y derivados sintticos

Frmaco Pilocarpina Arecolina Muscarina Oxotremorina Especificidad Hidrlisis Muscarnico Nicotnico colinestesasas ++ ++ +++ ++ ++ -

ACh

NA

Sinapsis ganglionar parasimptica

ACh ACh rgano efector

N3 N3 N4 N3

Mdula adrenal

PARASIMPATICOMIMTICOS de accin directa N3 SNC

Unin neuromuscular

Efectos nicotnicos

Efectos muscarnicos

Respuestas de los rganos efectores a la estimulacin nerviosa parasimptica

rgano efector Impulso colinrgico

Respuestas de los rganos efectores a la estimulacin nerviosa parasimptica

rgano efector Impulso colinrgico

Corazn Nodo SA Aurculas Nodo AV Ventrculos V l Arteriolas Ojo msculo esfnter del iris msculo ciliar Pulmn msculo traqueal y bronquial secreciones

disminucin frecuencia cardiaca disminucin contractilidad disminucin vel. conduccin disminucin contractilidad di i i ilid d dilatacin* contraccin (miosis) contraccin contraccin estimulacin

Estmago e intestino motilidad y tono secreciones esfnteres Tracto urinario msculo detrusor trgono y esfnter motilidad y tono ureteral Glndulas rganos sexuales masculinos Mdula suprarrenal

incremento aumento relajacin contraccin relajacin incremento estimulacin ereccin secrecin NA y A

Efectos farmacolgicos
Acciones cardiovasculares:
Vasodilatacin (hipotensin y taquicardia refleja)
ACh

Efectos farmacolgicos
Acciones cardiovasculares: corazn (M2)
Disminucin frecuencia cardiaca Reduccin velocidad de conduccin AV Disminucin fuerza de contraccin
NA AC ACh

M3
Arginina

CE

[Ca]i

NOS NO

M2

ACh

M2
NA NO + GC GTP

M2
+

K Kir

Fibra cardiaca
ACh a dosis bajas produce vasodilatacin y taquicardia refleja!

Ca GMPc

Ca

CML

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Efectos farmacolgicos
Resumen de las acciones cardiovasculares de acetilcolina Dosis bajas
Vasodilatacin (hipotensin) Taquicardia refleja

Efectos farmacolgicos
Ojo (M3): contraccin msculo esfnter del iris (miosis) contraccin msculo ciliar Favorecen el reflejo a la luz, la acomodacin a la visin cercana y el drenaje del humor acuoso

Dosis intermedias
Vasodilatacin (hipotensin) Bradicardia Disminucin de la velocidad de conduccin AV Disminucin contractilidad cardiaca

Dosis altas
Activacin de receptores nicotnicos ganglionares y de medula adrenal con liberacin de catecolaminas e hipertensin

Efectos farmacolgicos
Tracto respiratorio (M3) :
Broncoconstriccin Aumento secreciones

Selectividad de los steres de colina y alcaloides naturales

Acciones farmacolgicas Cardiovasculares T.U. G.I. Acetilcolina Metacolina Carbacol Betanecol Muscarina Pilocarpina Ojo

Tracto gastrointestinal
Incremento tono y motilidad gastrointestinal (M3) Aumento secreciones (M3, M1)

++ +++ + + ++ +

++ ++ +++ +++ +++ +

++ ++ +++ +++ +++ +

+ + ++ ++ ++ ++

Vas urinarias (M3):

aumento del peristaltismo ureteral contraccin del msculo detrusor de la vejiga incremento de la presin de vaciado Relajacin de trgono y esfnter

Glndulas (M3): aumento de secreciones

Farmacocintica
Esteres de colina: baja absorcin va
oral e hidrlisis en el propio tubo digestivo. Betanecol y carbacol se absorben en intestino suficiente como para producir efectos generales

Efectos secundarios
nauseas y vmitos dolor clico salivacin sudoracin dificultad respiratoria hipotensin dificultad de acomodacin sensacin de opresin en la vejiga

Alcaloides: se absorben en el tubo

digestivo (en menor medida muscarina)

Esteres de colina y muscarina no

atraviesan BHE

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Intoxicacin
Origen: Amanita, Inocybe y Clitocybe

Aplicaciones teraputicas
Trastornos gastrointestinales (betanecol):
distensin abdominal postoperatoria gastroparesia

Aparicin: rpida (30 min - 2 h). Sintomatologa: sudoracin, sialorrea, lacrimacin, nuseas, diarrea, dificultad respiratoria, trastornos visuales, hipotensin, bradicardia, shock. Tratamiento: atropina, adrenalina y medidas generales.

Xerostoma (sequedad de boca) (pilocarpina y betanecol) Trastornos urinarios (betanecol):

retencin urinaria vaciamiento inadecuado de la vejiga

Aplicaciones teraputicas
Oftalmologa (pilocarpina, carbacol):
glaucoma de ngulo abierto midriasis producida por atropina alternando con midriticos para romper las adherencias entre el iris y el cristalino Extracin de cataratas (acetilcolina, carbacol)

Contraindicaciones
asma lcera pptica insuficiencia coronaria bloqueo A-V insuficiencia cardiaca

Parasimpaticomimticos de accin indirecta ANTICOLINESTERSICOS

Clasificacin
Inhibidores reversibles
Forman enlaces inicos con el sitio aninico del enzima:

EDROFONIO, DONEPEZILO
Forman enlaces covalentes con el sitio esterico del enzima y lo FISOSTIGMINA, NEOSTIGMINA, carbamilan:

Efectos nicotnicos Efectos muscarnicos

ACh

PIRIDOSTIGMINA, RIVASTIGMINA Insecticidas: PROPOXUR, CARBARIL

Inhibidores irreversibles (ORGANOFOSFORADOS):

Forman enlaces covalentes con el sitio esterico del enzima y lo fosforilan o fosfonilan:

ACE Ac. Actico+colina

ECOTIOPATO Insecticidas: PARATIN (PARAOXN), MALATIN (MARAOXN), DIISOPROPILFLUOROFOSFATO Gases nerviosos: SARN, TABN, SOMN

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Anticolinestersicos reversibles Anticolinestersicos irreversibles

R1 P R2

R1 y R2= -CH3 -CH2-CH3, regeneracin espontnea tras varias horas R1 y R2 = alquilos secundarios o terciarios, no regeneracin

(Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilmans. The pharmacological basis of therapeutics, 10th, 2001)

Cmo se hidroliza la acetilcolina?

Anticolinestersicos reversibles
Edrofonio

Acetilcolinesterasa Reactivacin (1.000 (1 000 mol/s)

Acetilcolinesterasa acetilada

(Adaptado de Rang y Dale, Farmacologa, 6 ed. 2008)

(Adaptado de Rang y Dale, Farmacologa, 4 ed. 2000)

Anticolinestersicos reversibles
Neostigmina

Anticolinestersicos irreversibles

Clasificacin de los frmacos

De accin breve
Alcoholes: EDROFONIO (N 4ario)

De accin intermedia
Carbamatos:

NEOSTIGMINA, PIRIDOSTIGMINA (N 4ario) FISOSTIGMINA, RIVASTIGMINA

Otros:

DONEPEZILO De accin prolongada

Organofosforados: ECOTIOPATO (N 4ario)
(Adaptado de Rang y Dale, Farmacologa, 6 ed. 2008)

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Mecanismo de accin
Efectos nicotnicos Efectos muscarnicos + ACh -

Acciones farmacolgicas
Placa neuromuscular:
Dosis bajas o moderadas: aumento de la fuerza de contraccin (particularmente apreciable en miastenia gravis o
tras bloqueantes neuromusculares)

Dosis altas: fasciculaciones musculares; parlisis muscular por despolarizacin permanente

N3ario -Fisostigmina.. -Insecticidas organofosforados

N4ario

Ojo:
Miosis contraccin del msculo ciliar Disminucin de la presin ocular si est aumentada

ACE

-Edrofonio -Neostigmina -Piridostigmina

Ac. Actico+colina
Selectividad de accin en uniones neuroefectoras parasimpticas y efectos en SNC Selectividad de accin en placa neuromuscular

Tracto g.i.
Aumento contracciones Aumento de las secreciones

Acciones farmacolgicas
Sistema cardiovascular
bradicardia con reduccin del gasto cardiaco reduccin de la contractilidad cardiaca Dosis altas: hipotensin

Farmacocintica
Compuestos con N4:
baja absorcin va oral o por la piel, no atraviesan BHE Excrecin renal tras hidrlisis por esterasas plasmticas Selectivos de placa motora

SNC (slo los que atraviesan la BHE):

Desincronizacin del EEG Estimulacin central generalizada y aumento del estado de vigilia Estimulacin central txica con parlisis bulbar (dosis altas)

Compuestos con N3:

buena absorcin oral, piel, mucosas; atraviesan BHE Excrecin renal tras hidrlisis por esterasas plasmticas Efectos generales

Otros efectos:
Incremento secreciones Broncoconstriccin Aumento persistaltismo en los tractos digestivo y urinario

Efectos adversos
Exacerbacin sntomas colinrgicos: Fasciculaciones musculares Debilidad muscular Miosis Sudoracin Salivacin Dificultad respiratoria Vmitos y diarrea

Aplicaciones teraputicas
Miastenia gravis
Origen: anticuerpos contra los receptores nicotnicos de la placa motora (90%); otros g ( ) orgenes (10%) Sntomas: debilidad muscular Diagnstico: edrofonio neostigmina, piridostigmina Tratamiento: + atropina Otros tratamientos: corticoides, inmunosupresores

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Aplicaciones teraputicas
Miastenia gravis Parlisis post-anestesia (neostigmina, edrofonio) leo paraltico (neostigima) atona vesical (neostigima) Glaucoma (fisostigmina + pilocarpina, ecotiopato) Intoxicacin por antimuscarnicos (fisostigmina) Enfermedad de Alzheimer
(Tomado de Rang y Dale, Farmacologa, 6 ed. 2008)

(donepezilo, rivastigmina, galantamina)