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MANEJO DE MEDICAMENTOS EN PEDIATRA

Dra. Dolores Ochoa Mazarro Dra. Olga Laosa Zafra

1. INTRODUCCIN El uso clnico ideal de un frmaco debe basarse en los datos de eficacia y seguridad de cada agente en particular, siendo necesario precisar sus posibilidades de uso en funcin de cada indicacin. Por otra parte, hay que tener en cuenta sus caractersticas cinticas, para poder definir sus pautas de utilizacin y posologa en cada uso concreto y por ltimo, pero no menos importante, se deben considerar otros factores como facilidad de manejo (va de administracin) y coste. 2. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS Y FARMACODINMICAS EN LOS PACIENTES PEDITRICOS La edad y los cambios que se experimentan fisiolgicamente con el crecimiento son una fuente indudable de variabilidad farmacocintica y probablemente farmacodinmica, que se relacionan con las diferencias entre la edad peditrica y la adulta. El desarrollo de un nio desde su nacimiento hasta la edad adulta es un proceso continuo (tabla 29.1), pero no uniforme, que va a afectar a las funciones orgnicas e incluso a la propia composicin corporal, que consecuentemente afectarn a la farmacocintica y farmacodinamia de los frmacos, as como a la dosificacin y respuesta de los mismos.

Principales perodos del desarrollo en la edad peditrica 1. 2. 3. 4. 5. Recin nacido: desde el nacimiento hasta la 4 semana de vida. Lactante: desde el mes de vida hasta los 2 aos. Preescolar: desde los 2 aos hasta 6 aos. Escolar: desde los 6 aos hasta los 12 aos. Adolescente: desde los 12 aos hasta los 18 aos

Tabla 29.1: Perodos del desarrollo.

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Por tanto, existen marcadas diferencias en la disposicin de los frmacos en el neonato comparada con el adulto con respecto a todos los procesos farmacocinticos (tabla 29.2). Estas diferencias deben tenerse en cuenta a la hora de aplicar estrategias teraputicas en pediatra.

Factores de disposicin

Neonato (vs adulto)

Parmetros cinticos AUC Cmax Fraccin libre Aclaramiento AUC t1/2

Ejemplo de frmacos

Absorcin Volumen de distribucin % Unin a protenas Metabolismo Excrecin

Penicilinas, sulfonamidas. Digoxina, gentamicina. Clindamicina, teofilina. Cloranfenicol, teofilina. Gentamicina, furosemida.

Tabla 29.2: Disposicin de frmacos en la infancia comparada con adultos.

3. MODIFICACIONES FARMACOCINTICAS 3.1. Absorcin

Con relacin a la absorcin oral en los neonatos, especialmente en los prematuros, existe una disminucin de la secrecin cida y un retardo en el vaciamiento gstrico. La motilidad y absorcin es irregular y difcil de predecir. En cuanto a otras vas de absorcin, en el caso de la intramuscular debe tenerse en cuenta que el flujo sanguneo est reducido (tabla 29.3). La absorcin percutnea, por el contrario, se ve aumentada. Por ltimo, la administracin rectal produce una absorcin errtica y muy variable. Aunque presumiblemente la biodisponibilidad tras la administracin intravenosa es completa, existen factores que determinan errores en la cantidad real administrada, como son, lugar de administracin, flujo venoso, viscosidad del fluido y el frmaco, y el volumen muerto de la va, lo que hace que para todos ellos disminuya, a veces notablemente, la dosis real administrada respecto a la terica (tabla 29.4).

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Antibacterianos Amikacina, ampicilina, penicilina G, carbenicilina, ticarcilina, oxacilina, nafcilina, piperacilina, cefazolina, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, clindamicina, gentamicina, tobramicina, moxalactam. Antituberculosos Isoniazida, estreptomicina. Anticonvulsivantes Diazepam, fenobarbital. Cardiovasculares Hidralazina, procainamida. Tranquilizantes mayores Clorpromacina, prometazina. Diurticos Acetazolamida, furosemida, bumetanida. Endocrinos ACTH, cortisona, desoxicortisona, glucagn, vasopresina. Opiceos Meperidina, morfina. Vitaminas K y D. Tabla 29.3: Frmacos con buena absorcin sistmica cuando se administran por va intramuscular en neonatos.

Variable fisiolgica Mayor pH gstrico

Grupo de edad Neonatos, lactante, nio pequeo.

Resultado cintico >Biodisponibilidad de frmacos bsicos. <Biodisponibilidad de frmacos cidos. Biodisponibilidad poco predecible. <Biodisponibilidad.

Ejemplo Fenobarbital, fenitona, rifampicina.

Menor motilidad GI Mayor motilidad GI Menos cidos biliares

Neonatos, lactantes. Lactantes mayores, nios. Neonatos.

Digoxina. Vit. E.

Tabla 29.4: Alteraciones de variables fisiolgicas dependientes de la edad y su repercusin en la absorcin/biodisponibilidad de los frmacos.

3.2.

Transporte y distribucin

En cuanto al transporte, en los recin nacidos existen concentraciones 2-3 veces menores de -1-glucoprotena y lipoprotenas, adems persiste an la albmina fetal con menor afinidad, lo que supone mayor concentracin de fraccin libre de los frmacos (tabla 29.5); no alcanzndose valores similares a los del adulto hasta los 10-12 meses de edad. En la distribucin de los frmacos existen ciertas modificaciones de mayor importancia que las previas, puesto que existe una mayor variabilidad relacionada con la maduracin y la edad concreta de los pacientes peditricos.

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Recin nacido (%) Antibiticos Penicilina Ampicilina Cefalotina Cefotaxima Nafcilina Cloxacilina Cloramfenicol Gentamicina Amikacina Tobramicina Anticonvulsivantes Fenobarbital Fenitona Diazepam Ac. Valproico Metilxantinas Cafena Teofilina Digitlicos Digoxina Diurticos Furosemida AINEs Ac. Acetilsaliclico Paracetamol Indometacina Antihipertensivos Propranolol 57 74 37 95 95 14-26 25 32-48 28-43 71-86 84-98 85 65 12-15 72 30-50 69 89 46 0-30 0-10 0-10

Nio (%) 85 15-30 90 89 93 66 0-30 0-10 0-10 48 89 96 85

50-60 23-40 95 83 48 95 85

Tabla 29.5: Unin a protenas plasmticas (%) de los frmacos de uso frecuente en pediatra.

En primer lugar se debe tener en cuenta la composicin corporal, destacando que la cantidad de agua corporal total sufre grandes modificaciones a lo largo del desarrollo del nio (prematuro 92%, neonato 75%, adulto 50-60%)

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y, por tanto, en el caso de los frmacos hidrosolubles, esto conlleva un incremento del volumen de distribucin que a su vez conlleva un incremento en la dosis inicial a administrar. Lo contrario ocurre con los frmacos liposolubles, ya que la cantidad de grasa corporal est relacionada de manera directamente proporcional con la edad (prematuro 3%, neonato 12%, nio 30%, adulto 18%) (Tabla 29.6).
Prematuros Agua corporal total Fluido extracelular Grasa corporal 92% 50% 3% Neonato 75% 45% 12% Nio (1 ao) 25% 30% Adulto 50-60% 20-25% 18%

Tabla 29.6: Composicin corporal durante el desarrollo.

En segundo lugar se considerar la unin a protenas, ya que la concentracin de albmina est reducida hasta los 12 meses de edad, lo que comporta una disminucin de la unin a protenas, con el consiguiente incremento de la fraccin libre, mientras que la concentracin libre (farmacolgicamente activa), slo se ver afectada en el caso de existir una alteracin en la eliminacin (Tabla 29.7).
> agua corporal total. > agua extracelular. < albmina. < afinidad de la unin proteica. > Vol. distribucin > fraccin libre. Fenitona. > Volumen distribucin. Teofilina, aminoglucsidos.

Tabla 29.7: Particularidades de las variables fisiolgicas de los neonatos y lactantes y su repercusin en la distribucin de los frmacos.

3.3.

Metabolismo

El metabolismo, principalmente heptico, experimenta una maduracin progresiva, observndose adems diferencias en los distintos sistemas enzimticos en cuanto a su grado de madurez (Fig. 29.1). Esto ltimo es difcil de determinar, puesto que en su gran mayora dependen de diversos factores como los genticos o la presencia de frmacos, alimentos o enfermedades concomitantes.

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Figura 29.1: Maduracin de las vas metablicas durante el desarrollo neonatal.

Es importante destacar que uno de los sistemas de detoxificacin ms importante, el sistema oxidasa P-450, presenta al nacimiento un contenido aproximado del 28% del adulto, lo que determina una tasa metablica ms baja, que persiste durante un tiempo relevante pero muy variable (tabla 29.8). 3.4. Eliminacin

La funcin renal es limitada en el momento del nacimiento debido a la inmadurez anatmica y funcional del rin, pudiendo persistir esta situacin hasta los seis meses. As, la filtracin glomerular, principal va de eliminacin de aminoglucsidos, alcanza los valores del adulto aproximadamente a esta edad y la funcin tubular, va de eliminacin de las penicilinas, los alcanza hacia los 12 meses. En la niez ms tarda, por el contrario, la funcin renal puede ser superior a la del adulto. Estas diferencias observadas durante el primer ao de vida suponen un incremento de la vida media de muchas familias de frmacos, fundamentalmente los antibiticos, lo que implica que las dosis de mantenimiento debern ajustarse a la baja (tabla 29.9). A diferencia del metabolismo heptico, la filtracin glomerular puede calcularse aproximadamente mediante el aclaramiento de creatinina,

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Isoenzima CYP1A2 CYP3A Frmaco Cafena Teofilina Carbamacepina Lidocana Midazolam CYP2C9 Fenitona Fenobarbital Diazepam 30-60 30-60 70-500 22-46 (prematuro 38-120) 10-12 15-21 24-48 2-7 2-7 20-70 2-20 2-20 20-80 20-30 20-30 60-160 CYP2C19 Fenitona 95 24-36 8-28 2.9-3.3 14-19 1-5 Neonato Lactante 7 Nio 3 Adulto 4 3-9 16-36 1.0-2.2

Tabla 29.8: Vida media de eliminacin (horas) de frmacos metabolizados por diferentes isoenzimas del citocromo P-450. Frmaco Digoxina Tobramicina Gentamicina Ampicilina Ceftriaxona Vancomicina Neonato 26-170 4.6 prematuros 6-11 3-7 prematuros 4-14 3-6 12-26 4-9 2-3 3-6 2-3 1-2 2-3 1-2 7-10 5-6 3-9 1-2 1-2 Lactante 11-37 Nio 19-50 Adulto 30-60

Tabla 29.9: Vidas medias (horas) aproximadas a diferentes edades de frmacos eliminados esencialmente por va renal.

permitiendo un ajuste de los frmacos que se eliminen por esta va, dependiendo del grado de alteracin que presente el paciente. 4. MODIFICACIONES FARMACODINMICAS Es escaso el conocimiento sobre la diferente respuesta de los pacientes peditricos en comparacin con la respuesta observada en los adultos (tabla 29.10) y, excepto los efectos que se pueden considerar exclusivos de la edad peditrica, por alterar el desarrollo o por tener lugar slo cuando el organismo se encuentra en esta etapa, en otros casos es difcil evidenciar una sensibilidad incrementada o disminuida a la accin de los frmacos (tabla 29.11).

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Edad Sexo Gentica Factores fisiolgicos: Embarazo Lactancia Pubertad Menopausia Factores patolgicos: Insuficiencia heptica Insuficiencia renal Obesidad Tabla 29.10: Factores que determinan la variabilidad en la respuesta a los frmacos. Frmaco Antagonistas de la dopamina. Efecto >Frecuencia de reacciones distnicas. Mecanismo propuesto Aumento de la concentracin cerebral de receptores D2 en nios.

Verapamil Barbitricos, otros depresores del SNC Fentanil, midazolam Isoniazida, halotano Vecuronio

Fallo cardiorrespiratorio agudo, sobre todo en nios <1 ao. Excitacin paradjica e hiperactividad. Alteraciones del movimiento y cognitivas. <Frecuencia de hepatotoxicidad grave. La concentracin para alcanzar una disminucin del 50% en la tensin muscular es ms baja en lactantes que en nios mayores. Sndrome de abstinencia (?).

Tabla 29.11: Modificaciones en la sensibilidad a los frmacos en la edad peditrica.

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