Aula de Imuno - 14/04/2011

Complexo Principal de Histocompatibilidade - MHC O MHC um conjunto de genes localizados no cromossomo 6, e no ser humano corresponde a mais ou menos 0,01% do genoma. Nos seres humanos esse MHC chamado de HLA (antgeno leucocitrio humano); em outras espcies tem outro nome, s que MHC o nome que se da pra todas as espcies. Esse conjunto de genes vai expressar algumas ptns relacionadas com a apresentao do antgeno. Quem descobriu essa molcula (PTN) foi a medicina sculos atrs; e o que se fazia era que se pegava pele de animais (ratos) e transferia para outro animal, e comearam a perceber que em alguns animais aquela pele transplantada sofria uma reao, que destrua aquele tecido transplantado, e em outro animais que eram geneticamente idnticos isso no ocorria. O nome dessa reao foi dada como rejeio. E foi descoberto que essa rejeio era o nosso sistema imune (nossa defesa) que reconhecia essas molculas do rgo ou do tecido transplantado e reagia contra essa molcula. O transplante no um processo natural, ento a medicina comeou a achar estranho e desconfiar que haveria uma outra funo pra essa molcula. A imunologia pesquisou e achou esse grupo de gens, que produzia essa ptn (MHC), e essas ptns estavam envolvidas na apresentao do antgeno, ou seja, o linfcito T s ativado se o antgeno estiver quebrado/processado e se estiver ligado s molculas do MHC. Ento, a importncia dessas molculas que esto envolvidas com a apresentao de antgenos prprios (self) e no prprios (non-self). O MCH, na regio do brao curto do cromossomo 6, ainda dividido em 3 sub-regies: classe I, classe II e classe III. Porque esses gens so agrupados por semelhana. Os gens de classe I ainda so sub-divididos em regies principais: A, B e C (HLA-A, HLA-B e HLA-C: geram molculas bastante imunognicas que esto relacionadas com a apresentao de antgenos) e existem outras regies tambm, o HLA-E, HLA-F e HLA-G (que geram molculas que no so to imunognicas). Essas molculas so encontradas em todas as clulas nucleadas, essas clulas nucleadas possuem em sua membrana a ptn do MHC de classe I (ou HLA de classe I). Os gens de classe I vo expressar ptns na membrana da clula relacionada com a apresentao de antgenos (clulas nucleadas), exceto os eritrcitos (que j perderam ncleo) e as clulas trofoblsticas (clulas da placenta, que no clula da me, e sim do feto, por isso que no pode ter o MHC expresso de classe I, porque esses gens do MHC a gente recebe 1 do pai e 1 da me, ento se o feto estiver expressando essa molcula vai ser completamente diferente da me, para que os linfcitos da me no reconheam esse MHC e no destrua a placenta). *O MHC do feto diferente do MHC da me, ento se as clulas trofoblasticas expressassem o MHC, quando o linfcito da me entrasse em contato com a placenta ia reconhecer o feto como estranho e ia destruir as clulas da placenta. A classe II tambm dividida em 3 sub-regies, que so chamadas de DP, DQ e DR. Esses gens de classe II expressam a ptn de classe II nas clulas apresentadoras de antgenos e nos linfcitos B. Outras clulas, que hoje a gente j sabe que expressam MHC de classe II so as clulas endoteliais e as clulas epiteliais do timo. Macrfagos, Moncitos, clulas dendriticas, foliculares e Langerhans tambm expressam MHC de classe II. Existem ainda outras regies (TAP, DM) que so regies que vo codificar ptns importantes no processamento e na apresentao de antgenos; existem ptns que vo ajudar esse processamento e essas ptns tambm so expressas nessa regio de classe II J os gens de MHC classe III no so sub-divididos, mas na realidade eles vo expressar ptns do sistema complemento e citocinas.

Na realidade, todas as clulas do corpo possuem/expressam ptns do MHC de classe I (HLA de classe I), porque todas as clulas nucleadas expressam molculas de MHC de classe I. Todas as nossas clulas esto com o MHC na membrana com antgeno prprio, pra quando o meu linfcito passar por ali ele reconhecer como prprio (porque j viu no timo), e no poder responder contra; ento essas molculas de classe I tambm apresentam antgenos prprios. Os antgenos prprios que no so apresentados no timo, o linfcito pode passar, encontrar com um antgeno desse ligado ao MHC de classe I e no o reconhecer. Todas as clulas que possuem MHC de classe II, tambm expressam MHC de classe I, porque elas so nucleadas. Macrfagos (tem classe I e classe II), Linfcito B (classe I e classe II); s que tem um porm, existem algumas citocinas que quando elas agem em clulas que so tipicamente classe I elas podem estimular essas clulas a expressar tambm a classe II. Existem 2 citocinas: InF gama e TnF (produzidas por linfcitos T), se eu to num ambiente em que as clulas expressam s o MHC de classe I e esse ambiente tem essas citocinas, algumas clulas que expressam classe I, conseguem expressar, sobre a ao dessas citocinas, a classe II. Exceo: eritrcitos e cls. Trofoblasticas (no expressam MHC). A NK ataca quem no tem MHC. A NK uma clula que fica "inativa", quando ela entra em contato com a membrana de outra clula que no tenha MHC, o MHC no liga na NK, e dessa forma ela ativada a destruir essa clula que no tem MHC; porque vrus e clulas tumorais no expressam MHC de classe I, um mecanismo de burlar o sistema imunolgico. Como as hemcias e as clulas trofoblsticas no tem MHC, teoricamente a NK iria destrui-las, s que elas tem outro MHC que impede a ativao do NK, que o MHC G (menos imunognicos). Estrutura da ptn do MHC classe I: 4 sub-unidades chamadas de 1, 2, 3 (vm da regio A, B e C de classe I dos gens de classe I) e 2 (no vm da regio de classe I, ela vem de um outro cromossomo e todo mundo tem ela igual, ela chamada de 2 microglobulina). Se no tiver 2 microglobulina, essa ptn (MHC) no tem funo. Em uma populao, o 1, 2, 3 so diferentes, porque os gens do MHC so polimrficos (vrios alelos), ou seja, na populao todo mundo tem gens do MHC, mas so alelos diferentes; cada um vai ter essas cadeias diferentes, principalmente a 1 e 2, porque na populao se tem uma imensido de alelos; a funo de todas so as mesmas, mas os alelos so diferentes entre cada pessoa para poder formar uma molcula de MHC diferente. A classe II j tem menos alelos que a classe I, mas tem uma variedade de alelos na populao. Polimorfismo = quando tem alelos diferentes que vo gerar a mesma ptn em uma populao. Estrutura da ptn do MHC de classe II: 4 sub-unidades - 1 e 2 (que vem dos gens de classe II) e 1 e 2 (que tambm vem dos gens de classe II). Fenda de ligao do peptdeo antignico (epitopo/determinante antignico): nessa regio, como ocorre a ligao do antgeno, uma regio varivel, alguns AA que entram em contato com o antgeno tem a capacidade de modificar, ou seja, a minha molcula de MHC de classe I igual em todas as minhas clulas, porm ela pode modificar na ligao com o antgeno, porque o antgeno tambm vai variar. A mesma coisa ocorre com classe II, todas as minhas molculas de classe II so iguais em todas as minhas clulas, porem a regio do antgeno pode mudar (o AA que est ligado pode mudar), ao encontrar com uma bactria, um vrus da dengue (por exemplo).

Mapa de variabilidade: existem alguns AA que variam mais na molcula de MHC do que outros. Variam mais porque so eles que esto em contato com o antgeno. Na molcula de classe I tem os AA na regio 1, 2 e 3, porem em 1 e 2 tem mais variabilidade desses AA. Na classe II tem maior variabilidade de AA na regio de 1 (justamente porque nessa regio que ocorre a ligao do antgeno). As funes das ptns do MHC de classe I e classe II de apresentar o antgeno que foi processado no interior da clula. As molculas de classe I vo: - apresentar antgenos endgenos (que teve origem dentro da clula; ex: vrus (o vrus infecta uma clula invade o ncleo da clula e a clula comea a produzir ptn do vrus, pra montar novas partculas virais) e antgenos tumorais (a maioria so ptns prprias mutadas). Se eu tenho uma clula infectada por um vrus ou por uma clula tumoral o meu sistema imune precisa destrui-la, o nico linfcito que consegue destruir clula o linfcito T citotxico. - restrio/ativao de clulas T citotxico (restrio a ligao do MHC com o TCR) As molculas de classe II vo: - apresentar antgenos exgenos (que tiveram origem do lado de fora da clula, pode ser uma bactria extracelular, uma bactria que liberou uma toxina, pode ser ate um vrus que no caminho de uma clula pra outra ele encontra um macrfago que o captura); se o antgeno est do lado de fora tem que ativar o linfcito T helper porque ele intensifica a resposta imune, ele vai ativar anticorpo, macrfago - ativao do linfcito T helper - as clulas que possuem essa molcula so todas as clulas apresentadoras, linfcito B, clulas epiteliais do timo e clulas do endotlio. Processamento de antgenos endgenos: Os antigenos (ptn) apresentados pelas molculas de MHC classe I e classe II j foram processados, quebrados, destrudos. Quando essa ptn chega no citoplasma, o proteossoma (como se fosse um tubo, uma caixa de proteases, a ptn entra por um lado, passa por dentro, as ptns do proteossoma comeam a clivar essa ptn, e quando ela sai na outra extremidade ela j sai em pedacinhos (peptdeos - de 8 a 10 AA - que iro ficar no citoplasma)). O proteossoma destri qualquer tipo de ptn, ou viral ou prpria, porem pra ptn ser degradada ela tem que ter uma marcao pro proteossoma reconhecer e destruir; essa marcao a ubiquitina, que se liga nessa ptn e ai toda a ptn marcada pela ubiquitina direcionada para o proteossoma. L na reticulo endoplasmtico est ocorrendo a sntese de MHC de classe I, o peptdeo (quebrado) esta no citoplasma e o MHC est no reticulo; ptn TAP (transportadora), ela pega o antgeno que esta no citoplasma e transfere ele para o MHC de classe I que esta no reticulo endoplasmtico. ptn TAPASINA: fica entre o MHC e a TAP e os aproxima, para facilitar a ligao da TAP. Depois que o antgeno j foi ligado ao MHC de classe I ele direcionado pro Golgi (prximo do reticulo), que forma vescula que tem o seu interior cheio de MHC de classe I com antgeno; essa vescula transportada para a membrana da clula, quando chega na membrana da clula a membrana da vescula se une com a membrana da clula, fundindo as duas membranas, e o MHC com o antgeno agora fica exposto na membrana da clula. Nas molculas de classe II ocorre basicamente o mesmo, s que quando a membrana se funde (exposio do MHC com o antgeno) o TCR do linfcito Tc se liga no antgeno e no MHC e o CD8 se liga no MHC de classe I. A tendncia de a pessoa ter alergia esta relacionada com os gens do MHC.

Processamento de antgeno exgeno: esses antgenos vo ser processados/apresentados pelo MHC de classe II. Clulas que conseguem fazer fagocitose que apresentam esses antgenos. A primeira coisa a se fazer capturar esse antgeno e coloc-lo pra dentro da clula; o endossomo e o lisossomo se fundem e formam o fagolisossomo (que faz a destruio do antgeno). Ao mesmo tempo, no reticulo, esta sendo formado o MHC de classe II, e essa formao existe com a ajuda das chaperonas. Est formando tambm uma outra ptn, que a CADEIA INVARIANTE (la no reticulo endoplasmtico essa cadeia invariante vai se ligar na molcula de MHC de classe II (na regio - onde se liga o antgeno) pra evitar que qualquer outra coisa (ptns prprias) se ligue ali, a no ser o antgeno. A cadeia invariante protege o MHC de se ligar a ptns prprias, porque se essa ptn se ligar ali ela vai ser expressa, tem que garantir que s ptn estranha se ligue. A cadeia invariante se ligou, mandada pro Golgi, o Golgi forma uma vescula lisoctica e ai o fagolisossomo j tem o antgeno la dentro todo processado; vai unir essa vescula (que contem o MHC de classe II com a cadeia invariante) + o fagolisossomo (que tem o antgeno) - quando essas 2 se unem a cadeia invariante se rompe, s que uma regiozinha chamada de CLIP no sai; o CLIP s retirado por um outro HLA (HLA-DM), ai sim se liga ao antgeno. Quando o antgeno se liga, isso vai pra membrana e ocorre a expresso, o linfcito T helper que est por ali se aproxima, se ele for especifico o seu TCR vai se ligar ao MHC de classe II e o seu CD4 se liga ao MHC de classe II tambm - Chamado de SINAPSE IMUNOLGICA. (Isso tudo ocorre principalmente no linfonodo, mas pode ocorrer tambm no bao (se o antigeno vier pelo sangue) ou na mucosa). Sinapse Imunolgica: ocorre tanto em MHC de classe I quanto em classe II. quando o TCR e o CD(8 ou 4) do linfcito T (citotoxico ou helper) se ligam em diferentes locais. Isso o primeiro sinal de ativao do linfcito T. TCR formado por uma cadeia e outra , e de cada lado tem as cadeias de CD3 com as suas cadeias tambm. O TCR tambm tem uma regio constante e uma regio varivel (regio que faz o reconhecimento com o antgeno, nessa regio os AA vo se modificando porque o antgeno se modifica tambm, e isso que da a especificidade ao meu linfcito T, essa a diferena da imunidade inata pra especifica)

Alanna Santoro - 2 perodo