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Object 1

Objetivos.1.- Identificar propiedades reolgicas que pueden estudiarse en un sistema multiparticulado y su importancia en la caracterizacin de ste.2.- Analizar la influencia que pueden tener diferentes propiedades reolgicas en elmezclado de un sistema de polvos.3.- Destacar en forma prctica la importancia de obtener una mezcla homogneade polvos como una de las etapas fundamentales en la obtencin de formasfarmacuticas slidas.4.- Conocer, realizando un anlisis crtico, los factores que influyen en el procesode mezclado.5.- Determinar el tiempo ptimo de mezclado, en diferentes sistemasmultiparticulados mediante algunos parmetros estadsticos apropiados.3 POLVOS Constituyen la forma de presentacin ms frecuente de la mayora de los p.a. yexcipientes de uso farmacutico. Son un estado de divisin, que puede ser crtico tanto en ladefinicin de los procesos de produccin como en las propiedades de las formas farmacuticasterminadas. Se usan en la manufactura de tabletas, de cpsulas, de suspensiones, etc., y puedentambin constituir una forma farmacutica en s. Pueden clasificarse en simples y compuestos.Los estudios del comportamiento y de las propiedades de estos slidos finamentedivididos son de considerable importancia en tecnologa farmacutica. Caractersticas como pureza, forma y tamao de partculas, rea superficial, solubilidad, propiedades cristalinas y polimorfismo, estabilidad, flujo, higroscopicidad, flotabilidad, compresibilidad, propiedadesorganolpticas son de gran utilidad para predecir cual ser la influencia que tendrn en laforma farmacutica. Una de las propiedades que puede medirse con mayor rapidez es ladensidad de los sistemas multiparticulados. Pueden distinguirse varios tipos que esconveniente estudiar. Densidad de polvos: En un polvo podemos considerar 3 tipos de densidad, ya que por su estructura existen poros internos y espacios capilares:1) Densidad verdadera: Considera la densidad real del polvo, excluyendo los

espaciosvacos y los poros mayores que las dimensiones atmicas o moleculares en lasestructuras cristalinas. Esta densidad se determina mediante el desplazamiento degases (He) o lquidos a travs del material.2) Densidad granulada: Es la densidad obtenida al considerar el polvo ms los espaciosmenores a 10 micrones. Esta se determina mediante el desplazamiento de Hg el cualno penetra los poros internos de las partculas.3) Densidad "bulk" o aparente: Corresponde al volumen ocupado por un pesodeterminado de polvos, incluye todos los espacios vacos ubicados entre las partculasdel polvo.4) Densidad de consolidacin: Corresponde al volumen ocupado por un pesodeterminado de polvos cuando se han eliminado los especios ubicados entre las partculas del polvo. Porosidad: El concepto de porosidad (E) de un polvo corresponde a la razn entre el volumen delos espacios vacos (v) y el volumen aparente del mismo: Propiedades de flujo de los polvos. La capacidad que tienen los polvos para escurrir depende de la resistencia que opone el polvo al movimiento diferencial entre las partculas (friccin interparticular). Existen algunosndices que permiten evaluar estas propiedades, uno de ellos es el ngulo de reposo: Angulo de Reposo : Este ngulo (alfa) es una manifestacin de la friccin entre las partculas y de la resistencia al movimiento. Se ha definido como aquel que corresponde al ngulo mximo formado entre la superficie de un cono del polvo y el plano horizontal. El ngulo de reposo es funcin de la forma y rugosidad de la superficie de las partculas; por ej. las partculas esfricas de superficie lisa tienen las mejores propiedades de flujo. Velocidad de flujo : Indica la fluidez de un polvo, en trminos de tiempo. Se determina el tiempo que demora en escurrir una cantidad determinada de polvo a travs de un embudo especial. El sistema utilizado para medirla, es el mismo que el usado para medir el ngulo de reposo. Polvos Compuestos Los polvos compuestos estn constituidos por mezclas de polvos simples de igual tenuidad, es decir, del mismo grado de divisin. Esta es la forma en la que con mayor frecuencia se trabaja con polvos en tecnologa farmacutica. Se obtiene mediante el mezclado de polvos simples. Si los principios activos a mezclar son diferentes en tamao de partculas,deber previamente al mezclado realizarse la pulverizacin y la tamizacin de ellos. Es importante que estos polvos sean homogneos para lograr una buena dosificacin. Los polvos compuestos pueden formar parte de una formulacin que de origen a comprimidos,granulados, grageas, etc., o bien ser envasados directamente en obleas, papelillos, cpsulas duras, etc. Polvos valorados: Son aquellos que deben poseer cierta cantidad de sustancias activas (alcaloides,glucsidos, etc). En las Farmacopeas se especifica el mtodo de valoracin y el diluyente apropiado para alcanzar la concentracin requerida (generalmente se ocupa almidn o lactosa).

M E Z C LA D O Una de las etapas importantes en la manufactura de formas farmacuticas slidas lo constituye el proceso de mezclado de los polvos. Cuando se realiza en pequea escala, se lleva a cabo empleando el mortero. A nivel industrial en cambio, este proceso requiere la utilizacin de mezcladores especiales (por ej: en V. cbico, bicnico, etc.). El objetivo de este proceso es obtener una mezcla de polvos en la cual el principio activo se encuentre uniformemente repartido, de modo de asegurar su correcta dosificacin en la forma farmacutica que se elaborar posteriormente. Este requisito cobra mayor importancia, para aquellos medicamentos que son farmacolgicamente muy activos como por ejemplo digoxina,tranquilizantes menores, etc., los cuales se encuentran en muy pequea proporcin en relacin con los excipientes dentro de la forma farmacutica. Al mezclar polvos pueden encontrarse las siguientes situaciones:1) Adicin de polvos a polvos de iguales o distintas densidades o cantidades.2) Adicin de drogas muy activas o colorantes a polvos (ej. polvos diluidos o triturados).3) Adicin de lquidos (ej. tinturas, esencias, etc.) a polvos. Ej oleosacaruros. Tcnicas de Mezclado. 1. Mezcla de polvos en distintas cantidades o densidades. Para proceder al mezclado, los distintos constituyentes del polvo compuesto deben previamente ser pasados por el mismo tamiz, luego se mezclan en orden a sus cantidades relativas, es decir, poniendo en el mortero aquella sustancia que se encuentra en menor cantidad y agregando sobre ella, en pequeas porciones, la sustancia siguiente(homogeneizando cada vez) hasta terminar con la de mayor cantidad. Para mezclar polvos con diferentes densidades, se aconseja poner primero en el mortero aquel que tenga ms baja esa constante. Cuando se quieren mezclar polvos que reaccionan en contacto con la humedad, deben desecarse cada uno en forma independiente y realizar la mezcla en un ambiente con bajo grado de humedad. A veces sucede que al mezclar ciertos polvos (por ej. alcanfor-mentol, cloral-sulfonal,cloralantipirina, etc.) se forman mezclas eutcticas de bajo punto de fusin, lo que origina la licuacin de la mezcla. En estos casos es preciso utilizar un absorbente adecuado, con el cual se diluye cada componente en forma separada, para mezclarlas despus.2. Mezcla de polvos con drogas muy activas o colorantes: Polvos diludos o triturados. Se entiende por trituraciones, polvos muy finos obtenidos al diluir sustancias muy activas en lactosa, en un porcentaje fijo del 1% 10%. El objetivo es poder manipular con gran exactitud sustancias de gran actividad (digitalina, etc.); estos polvos diluidos son mucho ms fciles de manipular, es decir, se pueden pesar y mezclar con mayor comodidad que en su estado de pureza. La homogeneidad de la mezcla se asegura al agregar un colorante en pequea cantidad, generalmente carmn, el que se mezcla con el p.a.. A esta mezcla se agrega lactosa u otro polvo inerte en pequeas proporciones. Cuando la mezcla est perfectamente homognea en color y no se aprecian puntos rojos del colorante, se puede considerar que el principioactivo se ha distribuido en el total del polvo.3. Mezcla de polvos y lquidos. Si en la frmula de un polvo compuesto existe algn lquido como una esencia o tintura, sta deber adsorberse en la mezcla pulverulenta o previamente en una sustancia "ad hoc" (ej: caoln, fosfato triclcico, etc.). En la prctica galnica, esto se efecta agregando ellquido en el mortero vaco y secando luego poco a poco ste con pequeas porciones de polvosimple o polvo compuesto cuya mezcla a sido efectuada previamente. Si es necesaria laadicin de algn colorante, la tcnica a seguir es prcticamente la misma que para el agregadode un lquido.Los oleosacaruros son mezclas pulverizadas con productos o preparados

lquidos (ej:soluciones, tinturas, esencias). Actualmente no se emplean; en cambio, se utilizan confrecuencia los sacaruros correctivos, formados por mezclas de azcar en polvo con una esencia, en una concentracin del 2% y que se emplean como edulcorantes y aromatizantes. Eficiencia del Mezclado. En la industria farmacutica, la homogeneizacin de los polvos, se realiza en mezcladores mecnicos. En estos aparatos no es necesario aplicar las tcnicas descritas anteriormente, salvo que uno de los componentes est en muy pequea cantidad y exista necesidad de diluirlo. Cuando el mezclado no es uniforme, pueden generarse dos tipos de problemas:a). Formas farmacuticas con exceso de p.a. (efectos txicos). b). Formas farmacuticas con menor o ausencia total de p. a.. Factores que influyen en la homogeneidad de una mezcla de polvos .La efectividad del proceso depende de numerosos factores entre los cuales puedenmencionarse: naturaleza de los polvos a ser mezclados, el tipo de mezclador, nmero derotaciones y otros factores que pueden definirse por relaciones matemticas. En general pueden ser clasificados en dos grandes grupos:1. Factores dependientes de los polvos a mezclar:1.1. Naturaleza qumica de los componentes: La estabilidad de una mezcla de polvos puede verse afectada en funcin de las caractersticas qumicas de ellos, por ej. uncido con una base, un azcar en presencia de una amina que al reaccionar originanuna base de Schiff, etc.1.2 Forma y tamao de las partculas: La forma esfrica y la superficie lisa son propiedades ideales para obtener una mezcla homognea de polvos. Esto no significaque no puedan obtenerse buenas mezclas si no se cumplen estos requisitos, sino quedeben modificarse las condiciones de mezclado para poder lograrlo, por ejemplotiempo y velocidad del proceso. Cuando la superficie es rugosa, la fluidez de los polvos disminuye debido a que se producen los llamados "anclajes" entre las7

partculas.Las partculas de mayor tamao (entre 250-2.000 m) tienden a fluir mejor que las partculas ms pequeas (75-100 m) por lo cual este factor debe ser siempreconsiderado.1.3 Densidad relativa de los polvos: Si las densidades de los polvos son muy diferentes, pasado cierto tiempo, se produce en forma marcada la deshomogeneizacin de ellos.2. Factores dependientes del Mezclador:2.1. Carga del mezclador: Existe una cantidad ptima para que se pueda obtener unmezclado homogneo de polvos. Una cantidad pequea no es adecuada ya que impideque las partculas puedan moverse y mezclarse entre s. Se recomienda no ocupar msde los dos tercios de la capacidad del mezclador.2.2. Tipo de mezclador: Cada mezclador posee caractersticas propias, las que debenestudiarse para poder obtener un buen mezclado. Factores como geometra y diseodel mezclador, potencia del motor, nmero de sitios muertos, facilidad de limpieza,etc., deben tenerse en cuenta para optimizar el proceso de mezclado.2.3. Velocidad de rotacin: Se ha podido establecer que existe una velocidad ptima enmezcladores de uso corriente que flucta entre 30 y 100 rpm. Grado de Mezclado. Para cuantificar el grado de mezclado, se recurre al empleo de expresiones estadsticascomo: varianza, coeficiente de variacin y desviacin standard. Con ellos es posible elaborar grficos del estadstico respectivo versus tiempo de mezclado. De ese grfico se puede obtener el denominado "tiempo ptimo de mezclado", que corresponde al tiempo en el cual se alcanzala completa homogeneidad de

la mezcla. DILUCIN DE POLVOS: Durante la prctica farmacutica es muy frecuente trabajar con principios activos muy potentes que requieren una manipulacin adecuada cuando se deben formular preparadosdestinados a administrarse a pacientes especiales como reciennacidos. Cuando la cantidad de principio activo necesaria requiere de un grado de precisin en la pesada superior a lacapacidad de las balanzas disponibles, entonces el farmacutico debe usar el mtodo de lasalcuotas para la preparacin del producto.El procedimiento usado puede resumirse en los siguientes pasos:1. Pesar una cantidad del principio activo deseado dentro del grado de confiabilidad proporcionado por la balanza.2. Pesar una cantidad compatible de un polvo inerte para diluir y aadir sobre el p.a.mezclando para obtener una mezcla homognea. (Para alicuotas slidas la lactosa es el principal diluyente utilizado por sus caractersticas fsicas.3. Pesar o medir una alicuota o parte de la mezcla que contenga la cantidad exacta deseada. Trabajo Prctico de Tecnologa de Polvos I. Eficiencia de Mezclado. Se determinar el tiempo ptimo de mezclado en mezclador en V, utilizando los siguientes componentes:Lactosa 700 g /almidn 300 g ms AS al 1%. Modo de trabajo :1. Tamizar cada una de las materias primas por tamiz N16.2. Disponer las cantidades apropiadas en el mezclador y hacerlo funcionar. Tomar muestras a los tiempos indicados por los asistentes (5, 10, 15, 20, 25, 30 minutos).3. Por cada tiempo de muestreo se toman cuatro muestras de aproximadamente 200 mgcada una (una punta de esptula). Importante!!! Las muestras deben tomarse al menos de cuatro posiciones diferentes del mezclador (superficie, fondo, ngulos). 4. La cuantificacin del AS se realiza mediante la formacin de un complejo coloreado alreaccionar con una sal frrica (FeCl3 T.S. USP XXII al 9%). El %T se lee en unSpectronic 20 a una longitud de onda de 525 nm.5. Preparar una curva de calibracin para valorar el AS de la siguiente forma:Solucin madre: 250 mg AS/250 mL, de ella tomar las siguientes alcuotas 2, 3, 4 y 5mL, agregar a cada una 8 gotas de FeCl3 y enrasar a 100 mL con agua destilada.6. Para valorar las muestras se pesan 200 mg de cada una y se transfieren a un matraz de100 mL, se agregan 8 gotas de FeCl3 y se enrasa con agua destilada. Leer cadamuestra contra la curva de calibracin, a los tiempos antes sealados. La eficiencia del mezclador debe compararse con la eficiencia obtenida utilizandouna bolsa plstica. 7. Mezclar en bolsa plstica por 5 minutos 100 g del mismo sistema de polvos elegido enla experiencia anterior y tomar 4 muestras desde diferentes lugares.8. Procesarlas de la misma forma que en 6. y determinar la concentracin de AS.Una vez finalizado su trabajo guarde la mezcla de polvos seleccionada en el punto I,ya que esta ser utilizada en el trabajo prctico de "Ncleos para grageado". II. Caracterizacin de Polvos. Se estudiarn algunas propiedades reolgicas del sistema de polvos obtenido en el punto 7 de la actividad N I.

Modo de trabajo :1. Determinacin de la densidad Bulk: En una probeta de 100 mL, poner 50 g de lasustancia problema y medir el volumen que ocupa. Dividir el peso de la muestra por elvolumen medido en la probeta.2. Determinacin de la densidad de consolidacin: Se golpea la probeta (use el mismosistema de la prueba anterior) sobre una superficie plana y dura, desde una altura de2,5 cm y con intervalos de 2 segundos, hasta obtener un volumen constante. Divida el peso de la muestra por el volumen medido en la probeta.9 3. Determinacin del ngulo de reposo: Se obtiene haciendo pasar 30 g de la muestra enestudio a travs de un embudo. El vstago debe tener una longitud de 20 mm y undimetro de 6 mm. La altura del embudo debe regularse de tal modo que el extremoinferior del vstago quede a 0,5 cm del extremo superior del cono formado por el polvo. Someter el embudo a vibracin constante, dejando escurrir el polvo sobre unasuperficie plana. Una vez que toda la muestra haya escurrido, medir la altura mxima(h) del cono formado por el polvo y el dimetro que este form en la superficie dondese realiz la prueba. El ngulo de reposo corresponde al ngulo formado entre lasuperficie del cono y el plano horizontal ().= arctg (h/r)= ngulo de reposoh = altura del conor = radio del cono4. Determinacin de la velocidad de flujo: Se mide el tiempo que demora en escurrir el polvo a travs del embudo. El resultado se expresa en g/seg.5. Forma y tamao de las partculas: Se determinan preparando una suspensin al 1% envaselina lquida, luego se pone una gota en un portaobjeto y se observa al microscopio. III Dilucin de Polvos A partir de la mezcla de polvos prepare las siguientes diluciones y dispngala en papelillos.1. Dilucin con lactosa para las siguientes posologas:1.1. 0,1 mg AS1.2. 0,01 mg AS1.3. 0,05 mg AS2. Considere una administracin cuatro veces al da durante 20 dias3. La dilucin debe realizarse en un mortero utilizando el mtodo de la dilucin geomtrica.4. Si es necesario puede incorporar un colorante para ayudarle a visualizar si el mezclado hasido efectivo.10 Informe: En cuanto a la eficiencia de mezclado.Curva de calibracin AS.Valores calculados para:concentracin promedio de las muestras para cada tiempo- desviacin estndar - coeficiente de variacin (c.v.)Grfico c.v. de las concentraciones versus tiempo de mezclado.Comparar resultados de mezcla en bolsa de plstico con los del mezclador en V.Relacin entre las propiedades reolgicas y el tiempo ptimo de mezclado encontrado. Discusin y conclusiones. En cuanto a caracterizacin de polvos.Valores de las propiedades reolgicas medidas.-densidad Bulk.-densidad de consolidacin.ngulo de reposo.-velocidad de flujo.-ndice de compresibilidadComentario sobre las caractersticas reolgicas obtenidas.En cuanto a la dilucin de polvos.Cantidad de lactosa utilizada en las dilucionesTiempo utilizado para la preparacinPeso al que ajust los papelillos. Nmero de papelillos preparadosComentario sobre la dilucin realizada.

COMPRIMIDOS Objetivos 1.- Conocer las diferentes materias primas empleadas en la fabricacin de comprimidos y su funcin especfica dentro de la formulacin. 2.- Manejar y conocer las caractersticas de los granulados. Determinar su importancia como producto intermedio en la fabricacin de comprimidos. 3.- Aprender a fabricar comprimidos por diferentes mtodos: va hmeda,va seca y doble compresin. 4.- Conocer el funcionamiento de diferentes tipos de mquinas tableteadoras: rotatorias o excntricas y la forma de calibrarlas. 5.- Conocer tanto los controles en proceso como los finales usados en la fabricacin de comprimidos y su importancia en la calidad del producto final. 6.- Discriminar sobre el uso de los mtodos de fabricacin de comprimidos en relacin a las caractersticas de los principios activos. 7.- Optimizar formulaciones ya existentes incorporando nuevas materias primas o cambiando el procedimiento de fabricacin.

C O M PR I M I D O S Se definen como formas farmacuticas slidas, de forma discodea o lenticular, desustancias medicamentosas solas o mezcladas con otras sustancias que facilitan su preparacin, conservacin y/o empleo. En la actualidad, son la forma de administracin demedicamentos ms utilizada, generalmente se considera la administracin oral de ellos; sin embargo, existen diversos tipos de comprimidos como: sublinguales, pellets, vaginales,solubles, masticables, dispersables, antispticos, etc. Estos se preparan por los mismos mtodos que los comprimidos de uso oral. Las ventajas que

ofrecen los comprimidos son numerosas:1.- Pueden llevar una gran dosis de medicamento en un pequeo volumen.2.- Permiten enmascarar el sabor de los medicamentos.3.- Se obtiene una dosificacin uniforme del principio activo.4.- El principio activo es ms estable bajo esta forma que en solucin.5.- Bajo costo de fabricacin industrial.6.- Se pueden administrar medicamentos insolubles en agua.7.- Se puede recubrir fcilmente el principio activo para facilitar la administracin o conun fin teraputico local (recubrimiento entrico).Un cierto nmero de sustancias cristalinas pueden comprimirse directamente con excelentes resultados; sin embargo, la mayora de los p.a. resisten esta comprensin directa y no es posible obtener comprimidos satisfactorios. Para que estas sustancias puedan dar origen a comprimidos, deben cumplir con tres requisitos:a) Deslizarse o fluir con facilidad (Fluidez). b) Tener propiedades aglutinantes o cohesivas (Compresibilidad ).c)No adherirse a los punzones o matrices.Las dos primeras condiciones se cumplen si el material se convierte primero engrnulos. La tercera condicin se satisface agregando sustancias llamadas lubricantes. La granulacin de las sustancias a comprimir puede obtenerse por dos mtodos: va hmeda y va seca. Adems, es necesario agregar sustancias que faciliten la compresin o que aseguren la liberacin posterior del p.a. desde el comprimido; stas sustancias son llamadas coadyuvantes y pueden clasificarse en 5 tipos segn la funcin que desempean.1.-Diluyentes: Se incorporan cuando el p.a. est en pequea cantidad en la formulacin ysu volumen no alcanza a formar un comprimido de forma satisfactoria. Estn destinados a darle volumen al comprimido. Entre los diluyentes ms utilizados tenemos: el almidn de maz y de arroz, sacarosa, lactosa, glucosa, manitol, etc. 2.-Absorbentes: La introduccin de estos excipientes en la formulacin de un comprimido es indispensable cuando se deben incorporar sustancias lquidas o pastosas, como: esencias, extractos (fluidos, blandos), tinturas. etc., cuando se formanmezclas eutcticas o cuando los p.a. tienden a absorber humedad. Entre los productosabsorbentes ms empleados en la manufactura de comprimidos tenemos el carbonato de magnesio, fosfato triclcico, talco, caoln, almidn, etc. 3.-Aglutinantes: Son sustancias que sirven para que la mezcla conserve su formagranular y a la vez proporcionarle la dureza y solidez necesaria al comprimido, paraque durante las manipulaciones posteriores a la compresin no se desintegren.Los ms utilizados son los siguientes: engrudo de almidn en concentraciones que pueden variar entre 5 y 10%; goma arbiga en soluciones al 10 20%; jarabe simple;solucin de gelatina al 10 20%; carboximetilcelulosa al 0.5 -1%; polivinilpirrolidona(PVP) solucin alcohlica o acuosa al 10 o 20%; avicel (celulosa microcristalina) en polvo para aglutinar en seco. En general, se puede usar cualquier muclago que d a lamasa estas caractersticas de aglutinacin. 4.-Desintegrantes: Tienen por objeto romper en el menor tiempo posible la cohesinentre las partculas del comprimido en el estmago, a fin de evitar que una tabletademasiado dura pase como tal a travs del tubo digestivo sin liberar su p.a.El efecto desintegrante puede obtenerse de diversas maneras:4.1. Accin de gomas o productos hidrocarbonados, que al hincharse con lahumedad del medio gastrointestinal producen la ruptura del comprimido.4.2. Adicin de perxidos que reaccionan con el medio formando oxgeno yrompiendo el comprimido.El porcentaje de agentes desintegrantes depende de la accin del agente mismo. Engeneral, se recomienda entre 5 y 20% para almidones y gomas; el desintegrante msusual es el almidn de maz. El almidn que se aade como aglutinante en solucinno tiene efecto desintegrante. Otras sustancias muy utilizadas comodesintegrantes son:

Carboximetilcelulosa, Alginato de sodio, Veegum (silicatos dealuminio y magnesio coloidal), Bentonita (silicato de aluminio hidratado). 5.-Lubricantes: La adicin de lubricantes cumple los siguientes objetivos:a) Proporcionar o manejar las propiedades de flujo de los polvos o granulados. b) Facilitar la expulsin de los comprimidos de las matrices.c) Evitar que los comprimidos se adhieran a los punzones. d) Proporcionar a los comprimidos un aspecto brillante, mejorando as su presentacin. El lubricante se mezcla con los grnulos y el resto de la formulacin. Las sustancias comnmente utilizadas con este fin son: talco, estearato de magnesio, cido esterico,aceite mineral, carbowax, benzoato de sodio, cido brico, etc. Mtodos o Vas para la granulacin. Se distinguen dos vas: el mtodo de granulacin por va hmeda y por va seca. Granulacin por va hmeda: En este mtodo se pueden distinguir varias operaciones:1. Preparacin de la solucin aglutinante.2. Mezcla de los principios activos y excipientes.3. Humectacin de los polvos con la solucin. 4. Granulacin propiamente tal, pasando la masa humectada a travs de una malla otamiz.5. Secado del granulado.6. Homogeneizacin del tamao del granulado hacindolo pasar por un tamiz.7. Adicin de los lubricantes y desintegrantes.8. Compresin. Granulacin por va seca: La obtencin de comprimidos mediante el proceso de granulacin por va seca,llamado tambin doble compresin, se aplica cuando alguno de los principios activos de lafrmula se altera en contacto con la humedad o con el calor del secado. En este procedimiento,la mezcla de polvos, a la cual se le ha agregado una parte de los lubricantes, se lleva a unamquina tableteadora, generalmente bastante potente y se comprime a una gran presin a finde aglutinarlos. Estos comprimidos imperfectos e irregulares en cuanto a peso y tamao,llamados tabletones , se rompen y se hacen pasar por un tamiz. Se obtiene as un granulado alcual se le agrega el resto de los lubricantes dndoles el tamao y peso adecuado, de maneradefinitiva. Controles :Los controles pueden clasificarse en Oficiales y no Oficiales , de acuerdo a laexigencia que hacen de ellos la Farmacopea de los EE.UU. y la Farmacopea Chilena.Controles Oficiales:Uniformidad de dosificacin: Se puede realizar por variacin de peso o por uniformidad de contenido. (ver explicacin detallada en capitulo anexos).Desintegracin: El control del tiempo de desintegracin se determina en agua a 37 C.La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los mrgenes detolerancia aparecen en la monografa de cada producto.Test de disolucin: Se realiza segn la metodologa descrita por la USP para cada producto y est destinado a evaluar la cesin del p.a..Controles No Oficiales:Fuera de los controles indicados en la farmacopea, es conveniente efectuar otrosensayos con el propsito de determinar la resistencia mecnica del comprimido:Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado

durmetro. Losmrgenes de aceptacin fluctan de acuerdo a la formulacin estudiada.Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominadofriabilmetro. Los mrgenes de aceptacin fluctan hasta un 1%.Determinacin de friabilidad- pesar cerca de 10 g de comprimidos (Pi)- despus de 4 minutos de someter los comprimidos a la prueba, deben volver a pesarse (Pf). Se calcula de acuerdo a la siguiente frmula:Pi - Pf - % friabilidad = x 100Pi Comprimidos anticidos Formulacin:Materias primas Cantidad (g)Sorbitol 200,0Al(OH)3 seco 200,0Menta 0,6 (25 gotas)Estearato de magnesio 4,0Cantidad 404,6 Procedimiento: 1. Tamizar previamente los polvos (tamiz N16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamao de partcula.2. Mezclar el sorbitol y el hidrxido de aluminio por 10 minutos en mezclador cbico,luego secar la mezcla en estufa por 30 minutos.3. A la mezcla de polvos ya fra debe agregarse las gotas de esencia de menta(contndolas) mezclando con esptula. Dejar reposar por 10 minutos.4. Agregar el estearato de magnesio y mezclar por 3 minutos en mezclador de pantaln yluego comprimir directamente. Condiciones de Tableteo :Mquina: ExcntricaCuos: Planos de 11 mm de dimetroPeso: 600 mg 5%Dureza: 5-7 kg (erweka)Si el grado de humedad ambiental es alto pueden registrarse alteraciones en el peso delos comprimidos, dificultando la calibracin de la mquina tableteadora. En este caso ponga una estufa cerca del lugar de trabajo y espere algunos minutos hasta que latemperatura se estabilice. Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos ydeterminar:Peso (n=3)Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es as, detenga lamquina y calibrar nuevamente.IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma lamuestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de los lmitesestablecidos. Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20)Friabilidad: (n=10 g).Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = pedir informacin al profesor ).Los controles se realizan sobre los comprimidos que ya han cumplido los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.

Comprimidos de Aspirina Formulacin:Materias primas Cantidad (mg)Acido acetil saliclico granulado 500,0Dextrosa 13,0Avicel pH 101 76,0Almidn 46,0Talco 27,0Cantidad 662,0Procedimiento:1. Tamizar previamente los polvos (tamiz N16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamao de partcula.2. Mezclar la aspirina, dextrosa, avicel y almidn por 5 minutos en mezclador de pantaln.3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismomezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresin: Mquina: Excntrica Cuos: Planos de 11 mm de dimetro Peso: 662 mg5%Dureza: 5-9 kg (erweka) Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos ydeterminar: Peso (n=3), Dureza (n=3)Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es as, detenga la mquinay calibrela nuevamente.IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma lamuestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de los lmitesestablecidos. Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20) Friabilidad: (n=10 g).Tiempo de desintegracin: (n=6).Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar informacin).Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso.

Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricacin.

Comprimidos de Aspirina y Cafena Formulacin: Materias primas Cantidad (mg) Acido acetil saliclico granulado 500,0 Cafena 27,5 Dextrosa 13,0

Avicel pH 101 76,0 Almidn 46,0 Talco 27,0 Cantidad 689,5 Procedimiento:1. Tamizar previamente los polvos (tamiz N16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamao de partcula.2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidn por 5 minutos en mezclador de pantaln.3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresin: Mquina: Excntrica Cuos: Planos de 11 mm de dimetro Peso: 662 mg5%Dureza: 5-9 kg (erweka) Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es as, detenga la mquina y calibrela nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de los lmites establecidos.

Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20)Friabilidad: (n=10 g).Tiempo de desintegracin: (n=6).Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar informacin).Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en loscontroles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.21 Comprimidos de Aspirina y Vitamina C Formulacin:Materias primas Cantidad (mg)Acido acetil saliclico granulado 500,0Acido ascrbico 50,0Ascorbato de sodio 70,0Dextrosa 13,0Avicel pH 101 76,0Almidn 46,0Talco 27,0Cantidad 782,0Procedimiento:1. Tamizar previamente los polvos (tamiz N16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamao de partcula.2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidn por 5 minutos enmezclador de

pantaln.3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismomezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresin :Mquina: ExcntricaCuos: Planos de 11 mm de dimetroPeso: 662 mg 5%Dureza: 5-9 kg (erweka) Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos ydeterminar: Peso (n=3), Dureza (n=3)Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es as, detenga la mquinay calibrela nuevamente.IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma lamuestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de los lmitesestablecidos.22

Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20)Friabilidad: (n=10 g).Tiempo de desintegracin: (n=6).Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar informacin).Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en loscontroles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.23 Comprimidos de Paracetamol Formulacin:Materias Primas Cantidad (mg)I Paracetamol 300II Polivinilpirrolidona (PVP) 15III Alcohol 95 c.s.p.Solucin aglutinante PVP 10%IV Celulosa microcristalina 90V Estearato de magnesio 2Peso comprimido 407Observaciones respecto a la cantidad de solucin aglutinante:El criterio para determinarla est dado por la obtencin de una consistencia llamada "bola denieve" que no necesariamente corresponde a la cantidad dada en la formulacin. Procedimiento: 1.- Preparar una solucin alcohlica de PVP al 10%, segn la cantidad de comprimidos afabricar.2.- Pesar y tamizar por separado I, IV y V por tamiz 16.3.- Trasladar I a un recipiente apropiado para amasar con la solucin aglutinante, adicioneen pequeas porciones hasta formar una masa de consistencia "bola de nieve".4.- Granular en molino oscilante pasando la masa a travs de una malla N 16.5.- Secar el granulado formado en estufa a 50 C por un tiempo adecuado. Retamizar por el mismo tamiz para uniformar el tamao de los grnulos.6.- Segn la

cantidad de aglutinante utilizada y el rendimiento obtenido en el proceso degranulacin, calcular la cantidad a pesar de los componentes IV y V.7.- Mezclar el granulado obtenido en el punto 5. con IV (anteriormente calculado), por cinco minutos en mezclador de pantaln.8.- A la mezcla del punto 7. agregar V (anteriomente calculado) y mezclar nuevamente por 3 minutos en mezclador de pantaln. Condiciones de Tableteo: Mquina: ExcntricaCuos: Planos de 11 mm de dimetroPeso del comprimido: 407 mg 5%Dureza: 5-7 Kg (erweka)24

Controles en Proceso: Cada 1 minuto, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar:Peso(n=3)Dureza (n=3)Graficar los resultados

inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de los lmites permitidos. Si alguno de losvalores est fuera de los lmites, detener la mquina y recalibrar. Controles Finales: A los comprimidos terminados deben realizarse los siguientes controles finales:Peso: (n = 20)Dureza: (n = 20)Friabilidad: (n = 10 g)Tiempo de desintegracin: (n = 6)Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg). (solicitar informacin) Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.25 Vitamina - C - Comprimidos Formulacin: Materias primas Cantidad (mg)I Acido ascrbico para comp. directa 50,0II Ascorbato de sodio 50,0III Esencia 0,3IV Colorante 0,1V Estearato de Magnesio 5,0VI Avicel pH 101 10,0Mezcla A 115,4VII Azcar para compresin directa 384,6Peso del comprimido 500,0 Procedimiento: 1. Pese y tamice I, II, V y VI y VII por malla 16.2. Mezcle por 5 minutos en mezclador de pantaln II, III, IV y VI.3. Adicione a la mezcla anterior el componente I, V y VII. Mezcle por 3 minutos enmezclador de pantaln.5. Comprima por compresin directa. Condiciones de Compresin: Mquina: Fette excntricaCuos: Cuos lisos 11 mm de dimetro.Peso: 500 mg 5%.Dureza: 4 - 6 Kg (erweka). Controles durante el proceso de fabricacin: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de tres comprimidosy determinar:Peso (n=3).Dureza (n=3).Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de los lmites permitidos. Si no es as, detenga lamquina y calibrar nuevamente.IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma lamuestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben26

juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de las cotas establecidas. Controles finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20)Friabilidad: (10 g)Uniformidad de dosificacin: (Dato: Cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg) (solicitar informacin).Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han pasado los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin27 Ncleos para Grageado En la obtencin de ncleos para grageas se emplear un granulado simple (Granulatumsimplex).Formulacin:Materias primas Cantidad (g)I Almidn de maz 600,0II Lactosa 1400,0Fase Interna A 2000,0IV Gelatina 50,0V Agua 450,0Solucin Granulante B 500,0VI Avicel pH101 400,0VII Carboximetilalmidn 75,0VIII Estearato de Magnesio 30,0IX Aerosil 200 30,0Fase externa C 535,0Fabricacin: Primer da: Preparacin del granulado. 1. Obtenga la solucin granulante B de la siguiente forma, deje en contacto la gelatinacon el agua por 15 minutos, para que se hinche; enseguida disuelva a bao mara a unatemperatura cercana a 50 C.2. Tamice I y II por tamiz 16, luego mezcle por 10 minutos en mezclador de pantaln(fase interna A).3. En un amasador humecte la mezcla de polvos A con la solucin granulante B hastaconsistencia de bola de nieve.IMPORTANTE!!! Si la cantidad de solucin aglutinante no es la adecuada para lograr laconsistencia deseada el granulado obtenido ser defectuoso.4. Granular la mezcla humectada por granulador oscilante a travs de tamiz N? 17.5. Divida el granulado en 2 porciones, distribyalo en capas finas sobre bandejas y luegosquelo en estufa a 50 C por dos horas.28

Segundo da: Preparacin de la mezcla y compresin .6. El granulado seco se tamiza nuevamente por tamiz n 20, para homogeneizar eltamao de grnulo.7. Pesar el granulado y calcular, de acuerdo a la cantidad de aglutinante acupado y alrendimiento obtenido, el peso de los excipientes que se deben utilizar en la faseexterna.8. Pesar y tamizar por separado el avicel y carboximetilalmidn por tamiz 20.9. Pesar y tamizar por separado el estearato de magnesio y el aerosil por tamiz 30.10. Mezclar el granulado (del punto 6) en mezclador de pantaln por 10 minutos conavicel y carboximetilalmidn.11. Agregar el aerosil y el estearato de magnesio y mezclar nuevamente por 3 minutos enel mismo mezclador.Observacin: En caso de preparar 4 kilos de granulado, ste debe ser dividido y mezclado endos o tres porciones. Si se preparan 2

kilos la etapa de mezclado se realiza de una sola vez deacuerdo al procedimiento descrito.12. La mezcla lista para la compresin se comprime en mquina rotatoria. Condiciones para la Compresin :Mquina: Fette rotatoria.Cuos: 8 mm de dimetro.Peso del comprimido: cerca de 300 mg.Dureza: cerca de 5-7 kg (Erweka) Controles en proceso :Los controles en proceso corresponden a los que se realizan para mquinastableteadoras rotatorias de acuerdo a las especificaciones anexas. Controles Finales :Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10 g), Tiempo de desintegracin (n=6)Dimensiones: altura (n=20), dimetro (n=20), Volumen (n=20) Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.29 G RAGEAS Objetivos 1. Conocer y caracterizar diversos tipos de grageado:Grageado azucaradoGrageado procedimiento rpidoGrageado pelicular (film-tab)2. Conocer y optimizar la formulacin de un proceso de grageadomediante el estudio y anlisis crtico de diferentes factores como:Etapas en que se puede dividir el procesoMaterias primas necesariasEmpleo de diferentes tipos de recubrimientosControles de calidad3. Enfrentar el desarrollo de un proceso de grageado en forma creativa ysolucionar los problemas que eventualmente se puedan presentar.4. Optimizar formulaciones ya existentes, incorporando nuevas materias primas o cambiando recubrimientos gastrosolubles en entricos.5. Formular nuevos recubrimientos, programando la liberacin del principio activo en diferentes partes del tubo gastrointestinal.30 GRAGEAS Las grageas son formas farmacuticas slidas constituidas por un ncleomedicamentoso recubierto con diferentes sustancias y que pueden llevar adems un colorantey un aromatizante. El recubrimiento puede variar en su composicin destacndose dos grandestipos azucarado y pelicular.El ncleo puede estar formado por pldoras, comprimidos o cpsulas; aunque lo msfrecuente es encontrar como ncleo un comprimido. Las ventajas que presenta este tipo deformas farmacuticas, pueden ser agrupadas en la siguiente lista:1.- Mejora la presentacin de los comprimidos.2.- Enmascara colores u olores desagradables.3.- Protege al medicamento de los agentes atmosfricos (humedad, luz, oxgeno, etc).4.- Evita incompatibilidades entre los medicamentos.5.- Aumenta la resistencia mecnica del comprimido.6.- Facilita la deglucin por su forma redondeada.7.- Si se formula adecuadamente puede evitarse su desintegracin en el estmago(recubrimiento entrico). Normalmente el grageado se realiza en un aparato metlico especialmente diseadodenominado paila grageadora, a este procedimiento se le denomina recubrimiento en paila.Puede tambin realizarse en mquinas tableteadoras especiales denominndose a este procesorecubrimiento por compresin. Caractersticas de los ncleos para gragear. Para que un comprimido pueda ser sometido al proceso de grageado, debe cumplir ciertas caractersticas como:1.Forma

: En lo posible convexa, pueden ser obtenidas por compresin con cuoscncavos, que produzcan comprimidos con bordes bajos fciles de recubrir. Si suforma es plana el recubrimiento ser ms grueso.2.Dureza : La dureza del ncleo debe ser bastante alta para obtener as una superficiedensa, poco porosa y por lo tanto de baja capacidad de absorcin de agua.3.Friabilidad mnima : Resistentes para soportar el proceso al cual se someten.4.Desintegracin rpida : Una vez que se haya disuelto el recubrimiento, el ncleo debedesintegrarse rpidamente. Grageado Azucarado o Tradicional. Se denomina as porque en la preparacin del recubrimiento se utiliza azcar. Enlneas generales, el proceso de grageado tradicional consta de las siguientes etapas:a) Impermeabilizacin : Se utilizan con este fin sustancias acuorepelentes para proteger al ncleo de la humedad de los jarabes recubridores, especialmente cuando el ncleocontiene frmacos sensibles a la humedad. Se efecta por lo general con goma laca.31

b) Sub-recubrimiento engrosador : Tiene por objeto engrosar rpidamente elcomprimido y redondear los bordes; se lleva a cabo de dos maneras: 1) Agregando jarabes densos, generalmente a base de muclagos aplicando un polvo recubridor. 2)Agregando una suspensin de polvos en un solvente acuoso hidroalcohlico.c) Alisado : En esta etapa se persigue alisar la superficie algo spera resultante de la etapaanterior; se consigue aplicando capas de jarabe simple.d) Coloreado : Tiene por objeto dar un color atrayente a las grageas y que al mismotiempo sirva para su identificacin. Se utilizan colorantes acuo-solubles disueltos en jarabe simple en diferente concentracin, que se aplican en forma progresiva hastacoloracin homognea.e) Satinado

: Tiene la doble finalidad de dar brillo y a la vez proteger la capa de sacarosade la humedad ambiente, se realiza aplicando una capa de ceras disueltas en unsolvente orgnico sobre la superficie de las drogas terminadas.Todas estas operaciones se realizan en la paila grageadora especie de semiesfera quegira sobre un eje conectado a un motor. Este diseo obliga a los comprimidos a rodar en suinterior recubrindose homogneamente con las soluciones recubridoras; el equipo lleva unsistema para insuflar tanto aire caliente como fro y un extractor de polvo. Para el brillo finalexiste otro aparato, el bombo pulidor, cuyo interior se encuentra recubierto por un gnerosuave que cumple la funcin de lustrar las grageas.Al gragear un comprimido por el mtodo del recubrimiento azucarado, el peso nodebe aumentar ms de un 100% y el volumen no debe variar ms de un 50% . No debensobrepasarse estos lmites durante el proceso de produccin. Recubrimiento Pelicular. (FILM TAB)Con este nombre se denomina a los mtodos abreviados para recubrir comprimidos,los cuales son usados con mucho xito en la industria farmacutica ya que presentan variasventajas:1.- Considerable reduccin en el tiempo empleado (15 a 30 min) disminuyendo lacantidad de material para recubrir y los costos de fabricacin.2.- Aplicable a cualquier tipo de comprimidos los que conservan su forma originalincluyendo: ranuras, emblemas y otros distintivos estampados en ellos.3.- Enmascara en forma efectiva olores y sabores desagradables.4.- Se mejora la estabilidad, ya que no se emplean solventes acuosos, temperaturas altas nitiempos de secado prolongados.5.- Aumenta la resistencia a la abrasin.6.- Aumenta el brillo de los ncleos.7.- No se aumenta apreciablemente el tiempo de desintegracin "in vitro".8.- Pueden obtenerse comprimidos gastrosolubles o entero solubles, dependiendo del film.9.- No aumentan ni el peso ni el volumen del comprimido, con lo que disminuye el costode envase y transporte.32

10.- Procedimiento fcil de realizar, se lleva a cabo en una sola etapa. Composicin del Recubrimiento Pelicular :En la composicin de un recubrimiento pelicular intervienen varias sustancias quecumplen diferentes funciones como:1.Formadores de pelcula : Son sustancias que tienen como objetivo fundamental,formar una pelcula contnua que proteja la superficie del comprimido (ej: acetoftalatode celulosa, derivados de la celulosa, PVP, zena etc.).2.Sustancias adherentes : Estas permiten un buen contacto entre la pelcula y lasuperficie del comprimido, facilitando tambin la solubilidad de sta en medio acuoso(ej: polietilenglicol = Carbowax M.R. 4000 y 6000, monoestearato de glicerilo, etc.).3.Plastificantes : Son sustancias que proporcionan flexibilidad a la pelcula (ej: ftalato de butilo, aceite de ricino, aceites en general).4.Tensoactivos : Proporcionan extensibilidad a la pelcula, como steres del Sorbitan =Span M.R., steres del Sorbitan

polioxietilnico = Tween M.R., etc.5.Correctores del Sabor : Edulcorantes, aromatizantes, colorantes.6.Material de brillo : Son sustancias que le dan un aspecto lustroso a la pelcula si stano la posee (ej: cera de abejas, alcohol cetlico, manteca de cacao, etc.).7.Vehculo voltil : Es el solvente de todas las sustancias usadas en la formacin de la pelcula (ej: acetona, etanol, isopropanol, ter, cloroformo, etc.). Se pueden usar soloso bien asociados. TECNICASDEAPLICACIONDELFILM Se disuelven los componentes en el solvente orgnico, calentando a reflujo en baomara. La solucin transparente (coloreada o no), se aplica proyectndola en forma de spraysobre los ncleos que rotan en una paila. Luego se aplica aire caliente a 20 40 C. Una vezsecos se aplican ms capas en las mismas condiciones, hasta terminar el recubrimiento. Precauciones :Por el hecho de trabajar con solventes orgnicos voltiles, inflamables y txicos, debeevitarse la exposicin al fuego y al calor excesivo. Debe contarse con extractores adecuados para obtener un rpido recambio del aire. El operario debe trabajar con mscaras especiales yen general se debe trabajar en un recinto especialmente diseado que proporcione seguridad enel proceso. Controles de Calidad :Estn orientados hacia el estudio de la calidad del recubrimiento obtenido en el producto final. Si es azucarado debe controlarse que ste no pase de los lmites permitidos encuanto a peso y volumen y que el color tenga una tonalidad pareja. Si pelicular se evala laintegridad del film. Por ltimo si es entrico se controlar el tiempo de desintegracin en unmedio adecuado.Antes de iniciar el proceso los ncleos deben ser evaluados en cuanto a su capacidad para resistir el proceso controlndose: peso, dureza, friabilidad, tiempo e desintegracin ydimensiones. Sobre el producto terminado se controlan: peso, volumen (largo, ancho,33

espesor), dureza, caracteres organolpticos, tiempo de desintegracin y velocidad dedisolucin.34 GRAGEADO PROCEDIMIENTO TRADICIONALGrageado Procedimiento Rpido Formulacin: Las cantidades que aparecen corresponden a las necesarias para recubrir 1 kg dencleos de 8 mm de dimetro.Materia Prima Cantidad (g)I Azcar 231,0II Carbonato de Calcio 49,2III Dixido de Titanio 9,8IV Polietilnglicol 17,7 (4.000)V Polivinilpirrolidona 2,0 (Kollidon 25)VI Fosfato de Potasio 0,5VII Jarabe simple 17,7VIII Agua 172,1IX Colorante o pigmentos aquosolubles c.s.p. Preparacin de la suspensin para grageado: a) Tamizar II, III, por tamiz 16. b) Calentar el agua de VIII y disolver I en caliente. Disuelva sucesivamente V, VI y VII.Esta solucin se denomina A.c) Los polvos tamizados (II y III) disolverlos en la solucin A. Agite y homogenize conagitador de hlice.d) Agregar el PEG fundido homogeneizando lentamente.e) En un mortero se pone una porcin medida del colorante, se agregan cantidadescrecientes de la suspensin resultante del punto anterior, se homogeneiza para obtener un color parejo. La tonalidad se puede variar aumentando la cantidad de colorante. Procedimiento de grageado: 1. Calentar los ncleos con aire caliente.2. Adicin de la suspensin grageadora: Alcuotas de 5 mL.3. Secado de los ncleos con aire caliente.4. Pulido: En bombo pulidor con trozos de cera carnauba o monoestearato de glicerilo.Atencin!!!: La cantidad de suspensin para gragear est diseada para ser ocupada en dosdas de trabajo, de modo que agregando las cantidades indicadas y siguiendo las instrucciones,el resultado que se obtiene es mejor. No apure el proceso. Controles antes del proceso. Antes de iniciar el proceso, los ncleos deben estar completamente caracterizados en cuantoa:Dimensiones (n=20) (dimetro, altura), Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=1035

g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegracin (n=6) Controles en proceso del grageado: Cada 10 adiciones, tomar 10 grageas de muestra y determinar:Peso (n=10)Dimensiones (n=10)Volumen (n=20)Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en % Controles del producto final:

Peso (n=30)Altura (n=20)Dimetro (n=20)Volumen (n=20)Dureza (n=30)Friabilidad (n=10 g)Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en %Tiempo de desintegracin (n=6) Informe :Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final, todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.36 Recubrimiento Pelicular en Paila Fabricacin de comprimidos entricos. Cantidad: 1 kg de ncleos para grageas de 8 mm de dimetro.1.- Preparacin de la dispersin para la cubierta entrica:Para la cubierta entrica se utiliza Eudragit S 12,5 P. En caso de no disponer de una resina deeste tipo, puede obtenerse un producto similar a partir de Eudragit S 100. Ambas resinascorresponden qumicamente a copolmeros del cido metacrlico, solubles en fluido intestinalsobre pH 7.Para 1 kg de ncleos se prepara 200 g de dispersin entrica.Procedimiento:1. Tomar 13 partes en peso de Eudragit S 100 (12,5% de sustancia seca).2. Preparar una mezcla de 82,75 partes en peso de isopropilalcohol y 1,25 partes en pesode propilenglicol (PPG) como plastificante.3. Agregar sobre la mezcla PPG/isopropilalcohol el Eudragit S 100 en pequeas porciones, dispersando con ayuda de un agitador.4. A la dispersin anterior agregar en pequeas cantidades 3 partes de agua, agitandocontinuamente.2.- Preparacin de la Suspensin de Pigmentos. Formulacin:Materia Prima Cantidad gI Talco 13,5II Dixido de titanio 5,0III Colorante en laca 5,0IV PVP K-25 1,5V Agua 75,0VI Propilnglicol 10,0Total 110,0Importante!!! Preparar slo 30 g de suspensin de pigmento. Procedimiento :1. En un mortero humectar los componentes I, II y III con el propilenglicol. Esta sedenomina mezcla A.2. Disolver IV en V, agregar luego la mezcla A. Homogeneizar en mortero.37

3.- Preparacin de la suspensin Colorante.Formulacin:Materia Prima Cantidad (g)Eudragit L 30 D 87Suspensin de pigmento 26Agua 87Total 200Procedimiento:1. Dispersar el Eudragit L 30 D con el agua. Homogeneizar con bagueta.2. Tomar 30 g de la suspensin de pigmento e incorporar a la dispersin de Eudragit L 30D agitando con bagueta.3. La suspensin debe agitarse constantemente durante el tiempo de trabajo para evitar una coloracin dispareja. Procedimiento de recubrimiento: El fondo de la paila debe tener una inclinacin de 75 y la velocidad de giro debe ser de alrededor de 20 a 35 rpm.Cubierta Entrica:Para la aplicacin de la cubierta entrica los ncleos se deben precalentar hasta cercade 40? con aire caliente. La dispersin debe ser agregada en chorros finos (5 mL). Con unaesptula adicional disperse los aglomerados que se puedan formar. Enseguida aplicar airecaliente, cuando la superficie de los ncleos est seca continuar al procedimiento.Recubrimiento coloreado:Para la adicin de las capas de la suspensin acuosa, los ncleos enterizados deben ser precalentados hasta cerca de 40?; luego se agrega un pequeo volumen de la suspensin. Conla ayuda de una esptula disperse los aglomerados. Luego aplique aire caliente hasta que losncleos fluyan libremente.As sucesivamente, debe agregarse la cantidad de la suspensin que se estimenecesario para la tonalidad que se desee obtener; en caso de que se presenten problemas entrela adicin de una capa y otra debe intensificarse el secado, recin agregar la siguiente capa.Los ncleos pueden ponerse en estufa a secar entre 40-50 C.Atencin!!! Siempre es vlido "poco es mejor", es decir si agrega poco el resultado es mejor!38

Controles en proceso para el recubrimiento: A travs de los controles debe asegurarse la calidad y seguridad del proceso, esto es,que efectivamente se est logrando un recubrimiento gastrorresistente mediante la adicin delas capas de la solucin de laca y no existan grandes errores en su aplicacin. Cada una de lascapas debe quedar aplicada en buena forma antes de agregar la otra, evitando zonas quequeden sin recubrir o donde el film no se haya formado y queden expuestas, por lo tanto, a laaccin del jugo gstrico.Los controles finales deben estar orientados entonces, a la deteccin del recubrimientoentrico una vez que los ncleos estn secos:Materiales:Medio gstrico artificial T.S.sn enzimas (USP XXII).Medio intestinal T.S sn enzimas (USP XXII).Indicaciones:Despus de la adicin de 10 capas de laca se toman 6 comprimidos de muestra y se ponen en500 ml de una solucin de medio gstrico artificial. El tiempo de desintegracin de loscomprimidos se grafica en una diagrama, versus el nmero de capas agregadas. Repetir el proceso cada 10 capas.Cuando el tiempo de desintegracin sobrepase los 60 minutos quiere decir que elrecubrimiento es suficiente, entonces debe medirse el tiempo de desintegracin en mediointestinal.Representacin grfica del tiempo de desintegracin:Tiempo de desint.en medio gstricoartificial(minutos)10 20 30 Nmero de capas Controles antes del proceso. Antes de iniciar el proceso los ncleos deben estar completamente caracterizados encuanto a:Dimensiones (n=20) (dimetro y altura), Peso (n=30), Dureza (n=30),39

Friabilidad (n=10 g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegracin (n=6) Controles en proceso del recubrimiento pelicular: Cada 10 adiciones, tomar una muestra y determinar:Peso: (n = 10)Dimensiones: (n = 10)Volumen: (n = 20)Tiempo de desintegracin(n=6) (para la etapa de enterizacin).Aumento en % de: peso, volumen,

dimensiones. Controles al producto final: Peso: (n = 30)Altura: (n = 20)Dimetro: (n = 20)Volumen: (n = 20)Dureza: (n = 30)Friabilidad: (n = 10 g)Tiempo de desintegracin: (n = 6)Aumento en % de peso, volumen, dimensiones en % Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.40 C A P S U LA S Objetivos:1. Aprender a fabricar correctamente la forma farmacutica cpsula.2. Calcular el factor de desplazamiento de los diferentes principiosactivos utilizados para lograr un llenado ptimo de las cpsulas.3. Determinar algunas caractersticas reolgicas (como ngulo de reposo)de los polvos con que se llenan las cpsulas, para determinar correctamente el factor de desplazamiento.4. Conocer y realizar los controles de calidad que se practican sobre el producto terminado, con el fin de aprobar o rechazar la partida.Al terminar el trabajo prctico, el alumno debe ser capaz de:Formular principios activos en forma de cpsula eligiendo el o los excipientesadecuados y mezclando correctamente los diferentes componentes de laformulacin.Calcular el factor de desplazamiento para el llenado por volumen de lascpsulas.41 CAPSULAS Las cpsulas son formas farmacuticas slidas de dosificacin de medicamentos,destinadas a la administracin de medicamentos slidos, semislidos y lquidos. Estnconstitudas por dos cuerpos cilndricos de gelatina-glicerina uno embutido a presin sobre elotro, denominados cuerpo y tapa.Esta forma farmacutica presentan algunas ventajas como:1. Proteccin del principio activo que va en el interior, ya que la cpsula puede contener sustancias colorantes especiales que permiten la proteccin del medicamento a ciertasradiaciones del espectro que podran ser nocivas.2. Facilitan la deglucin.3. Enmascaran sabores, mejorando las propiedades organolpticas.Clasificacin:Los criterios con los cuales se pueden clasificar las cpsulas son muy variados. Deacuerdo a su consistencia las cpsulas pueden clasificarse en:1. Cpsulas blandas: Sirven para administrar lquidos oleosos; pueden presentar unaforma ovoide y generalmente se utilizan para contener principios activos

no slidos deconstitucin lquida, por ejemplo vitaminas

liposolubles.2. Cpsulas duras: Se utilizan para

medicamentos slidos, granulados o pulverizados.Estn constituidas por dos medias cpsulas cilndricas, de grosor y largo ligeramentediferente, las que se embuten suavemente para su cierre. Estn formadas principalmente por gelatina y otros aditivos como colorantes, opacificantes yantispticos.De acuerdo a su tamao, las cpsulas pueden clasificarse en varias categoras. Laindustria proporciona cpsulas duras de calibre variable, que se denominan con nmeros: 000- 00 0 - 1 - 2 - 3 - 4 y 5. El nmero ms grande corresponde al calibre ms pequeo.Una formulacin destinada a ser incluida en cpsulas duras puede incluir los siguientesconstituyentes: Principio activo, Diluyente, Desintegrante y Lubricante Mtodos para calcular la cantidad de excipiente:

Existen diferentes mtodos para el clculo correcto de la cantidad de polvos con que se pueden llenar las cpsulas duras: 1 . Divisin de polvos por pesada volumtrica .La divisin volumtrica se puede hacer de dos formas:1.1. Eligiendo una cpsula en que la capacidad corresponda al volumen de la dosis delmedicamento prescrito y llenndola completamente.Este mtodo se ocupa slo en la oficina de farmacia y es poco usado, ya que es difcil42 encontrar un tamao de cpsula cuyo volumen corresponda a la dosificacin requerida.1.2. Midiendo cada vez el volumen de polvo correspondiente a los pesos de una unidad, esdecir, el peso de sustancias que deben llenar la cpsula terminada.Este volumen puede ser medido en la oficina de farmacia con ayuda de instrumentosdosificadores (como cucharas o compresos). En la industria farmacutica el llenado serealiza con la ayuda de dispositivos incluidos en la mquina encapsuladora.La utilizacin de mtodos volumtricos de llenado, implica un conocimiento detalladode factores que afectan el volumen ocupado por la dosis de polvo prescrita en lascondiciones de asentamiento dadas (volumen aparente o volumen visible).El llenado de cpsulas duras por pesada volumtrica, implica formular el principioactivo con excipientes que ayuden a ocupar el volumen total de la cpsula (diluyentes)o que favorezcan alguna etapa en el mismo proceso (lubricantes).En la industria farmacutica, el llenado de cpsulas duras conlleva tambin un estudioreolgico del polvo o granulado a utilizar segn el tpo de mquina encapsuladora a emplear. 2. Clculo de densidad de excipiente(s) y medicamento(s). 2.1. Excipiente(s) y frmacos(s) de la misma densidad:En este caso, cuando la droga presenta la misma densidad que l o los excipientes aemplear, no hay ninguna dificultad en ocupar el volumen vaco que deja el principio activo por el o los excipientes, ya que ocupan el mismo volumen para una idntica cantidad de peso dedroga.2.2. Excipiente(s) y frmaco(s) de densidades diferentes:Este es el caso ms frecuente ya que es muy difcil que la densidad del principio activosea igual a la del o los excipientes a utilizar. Cuando las densidades de las materias activas yde los excipientes son muy diferentes, se puede determinar la cantidad exacta de excipientes aemplear, de dos maneras:a) Conociendo exactamente la densidad comparada de la materia prima con la del excipiente.Pero es muy difcil encontrar en tablas las densidades de los principios activos comparada conlos diferentes excipientes (diluyentes, lubricantes desintegrantes). b) Conociendo el factor de desplazamiento, es decir la cantidad en gramos de excipientes quedesplaza a un gramo de principio activo. Este sistema es el ms utilizado en la prctica. Lacantidad de excipiente a emplear puede ser calculada por medio de la siguiente frmula: M = F - (f x s) en donde:M = Cantidad total de excipiente a calcular, expresada en gramos.F = Contenido total de excipiente en el total de cpsulas, expresada en gramosf = Factor de desplazamiento del medicamento.s = Cantidad de medicamento para el nmero total de cpsulas a fabricar 43

Para utilizar esta frmula, previamente debe calcularse el factor de desplazamiento.Ejemplo de clculo de f:- Seis cpsulas llenas con excipiente pesan: 11,25 gr.(descontado el peso de las cpsulas).Seis cpsulas llenas con mezcla de excipiente (80%) y de principio activo (20%) pesan:11,868 gr. (restado el peso de las cpsulas).Estos 11,868 gr se componen de 2,374 gr de p.a. y 9,494 gr de excipiente.Los 2,374 gr de droga desplazan 1,756 gr de excipiente, es decir (11,25 - 9,494).Luego, por un simple clculo de proporciones se determina cuanto excipiente es desplazado por un gramo de p.a.. Con este valor se puede calcular la cantidad total de excipiente a usar para la formulacin de un nmero determinado de cpsulas. Controles: Las cpsulas pueden ser sometidas a diferentes controles como:1. Peso.2. Uniformidad de dosificacin.3. Velocidad de disolucin.4. Inspeccin fsica.5. Dimensiones.44

Cpsulas de Cloranfenicol Se fabricar un lote de 108 cpsulas duras.Formulacin:Materias Primas Cantidad (mg)Cloranfenicol 250Lactosa cspEstearato de magnesio cspIMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato demagnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulacin se determinar de acuerdo alclculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendr delestudio reolgico al que se someter la mezcla de polvos. Procedimiento :I. Clculo del factor de desplazamiento:1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y cloranfenicol.2. Llene 10 cpsulas con excipiente(s) golpendolas suavemente para ocupar el volumencompleto y pselas una por una (se debe restar el peso de las cpsulas vacas).3. Llene 10 cpsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporcin20:80, pselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cpsulas vacas.4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cpsula.5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados(excipiente desplazado por 1 g de principio activo).II. Clculo de la cantidad total de excipiente:1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cpsulas decloranfenicol de 250 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculadoanteriormente.2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plstica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecnico.III. Obtencin de la cantidad de estearato de magnesio:1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa

anterior, determine el ngulo de reposo(ver gua de reologa). Repita tres veces la medicin, registandola como valor control.2. A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporcin:Estearato de Magnesio 0,50%Estearato de Magnesio 0,75%Estearato de Magnesio 1,00%45

Despus de cada adicin mezcle en bolsa plstica por 30 segundos y determine elngulo de reposo (medicin por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita laoperacin con cada concentracin de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezcladoestablecido.3. Seleccione la mejor proporcin de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudioreolgico realizado.IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide ladisolucin del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso demezclado en presencia del lubricante produce una separacin del estearato de la mezcla conuna disminucin de su eficiencia. Fabricacin de las cpsulas .1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidadde estearato de magnesio obtenida en la medicin del ngulo de reposo.2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plstica con movimientos de rotacin.3. Trasladar la mezcla a la mquina encapsuladora. Las cpsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento est mal calculado se producir un exceso ouna falta de la mezcla a encapsular.4. Trasladar las cpsulas listas a un bombo pulidor y

hacerlas girar por 5 minutos parasacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza. Condiciones del encapsulado :Mquina: Oficinal N de cpsulas: 108 cpsulasPeso de las cpsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado :Peso (n = 20)Dimensiones (n=10)Inspeccin fsicaUniformidad de dosificacin: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por cpsula = mg). (solicite informacin)Test de disolucin** Se realizar en el siguiente trabajo prctico. Informe :Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valoresobtenidos en el proceso de fabricacin.46 Cpsulas de Nitrofurantona Se fabricar un lote de 108 cpsulas duras.Formulacin:Materias Primas Cantidades (mg) Nitrofurantona macrocristales 100 Nitrofurantona microcristales 100Lactosa csp cspEstearato de magnesio csp cspIMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato demagnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulacin se determinar de acuerdo alclculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendr delestudio reolgico a que se someter la mezcla de polvos. Procedimiento :I. Clculo del factor de desplazamiento:1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y nitrofurantona.2. Llene 10 cpsulas con excipiente(s) golpendolas suavemente para ocupar el volumencompleto y pselas una por una (se debe restar el peso de las cpsulas vacas).3. Llene 10 cpsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporcin20:80, pselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cpsulas vacas.4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cpsula.5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados(excipiente desplazado por 1 g de principio activo).II. Clculo de la cantidad total de Excipiente:1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cpsulas denitrofurantona de 100 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculadoanteriormente.2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plstica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecnico.III Obtencin de la cantidad de Estearato de Magnesio:1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ngulo de reposo(ver gua de reologa). Repita tres veces la medicin, registandola como valor control.2. Agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporcin:Estearato de Magnesio 0,50%Estearato de Magnesio 0,75%47

Estearato de Magnesio 1,00%Despus de cada adicin mezcle en bolsa plstica por 30 segundos y determine elngulo de reposo (medicin por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita laoperacin con cada concentracin de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezcladoestablecido.3. Seleccione la mejor proporcin de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudioreolgico.IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide ladisolucin del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso demezclado en presencia del lubricante produce una separacin del estearato de la mezcla conuna disminucin de su eficiencia, Fabricacin de las cpsulas .1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidadde estearato de magnesio obtenida en la medicin del ngulo de reposo.2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plstica con movimientos de rotacin.3. Trasladar la mezcla a la mquina encapsuladora. Las cpsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento est mal calculado se producir un exceso ouna falta de la mezcla a encapsular.4. Trasladar las cpsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos parasacarles el polvo; adicionar unos cristales de sal para aumentar su dureza. Condiciones del encapsulado :Mquina: Oficinal N de cpsulas: 108 cpsulasPeso de las cpsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado :Peso (n = 20)Dimensiones (n=20)Inspeccin fsicaUniformidad de dosificacin: (Dato:la cantidad de principio activo encontrada por cpsula = mg). (solicite informacin)Test de disolucin** Se realizar en el siguiente trabajo prctico. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valoresobtenidos durante el proceso de fabricacin.48

Cpsulas de Paracetamol Se fabricar un lote de 108 cpsulas duras.Formulacin:Materias Primas Cantidad mgParacetamol 300Lactosa cspEstearato de magnesio cspIMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato demagnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulacin se determinar de acuerdo alclculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendr delestudio reolgico al que se someter la mezcla de polvos. Procedimiento :I. Clculo del factor de desplazamiento:1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y paracetamol.2. Llene 10 cpsulas con excipiente(s) golpendolas suavemente para ocupar el volumencompleto y pselas una por una (se debe restar el peso de las cpsulas vacas).3. Llene 10 cpsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporcin20:80, pselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cpsulas vacas.4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cpsula.5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados(excipiente desplazado por 1 g de principio activo).II. Clculo de la cantidad total de Excipiente:1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cpsulas de paracetamol de 250 mg, utilizando (f) calculado anteriormente.2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plstica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecnico.III. Obtencin de la cantidad de Estearato de Magnesio:1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ngulo de reposo(ver gua de reologa). Repita tres veces la medicin, registrandola como valor control.2. A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporcin:Estearato de Magnesio 0,50%Estearato de Magnesio 0,75%Estearato de Magnesio 1,00%49

Despus de cada adicin mezcle en bolsa plstica por 30 segundos y determine elngulo de reposo (medicin por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita laoperacin con cada concentracin de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezcladoestablecido.3. Seleccione la mejor proporcin de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudioreolgico realizado.IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide ladisolucin del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso demezclado en presencia del lubricante produce una separacin del estearato de la mezcla conuna disminucin de su eficiencia. Fabricacin de las cpsulas .1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidadde estearato de magnesio obtenida en la medicin del ngulo de reposo.2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plstica con movimientos de rotacin.3. Trasladar la mezcla a la mquina encapsuladora. Las cpsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento est mal calculado se producir un exceso ouna falta de la mezcla a encapsular.4. Trasladar las cpsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos parasacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza. Condiciones del encapsulado: Mquina: Oficinal N de cpsulas: 108 cpsulasPeso de las cpsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado: Peso: (n = 20)Dimensiones: (n=10)Inspeccin fsicaUniformidad de dosificacin: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por cpsula = mg). (solicite informacin)Test de disolucin** Se realizar en el siguiente trabajo prctico. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valoresobtenidos en el proceso de fabricacin.50 Tecnologa FarmacuticaTrabajos PrcticosM O D U LO II Contenido:EmulsionesGelesPomadasCesin de MedicamentosSupositorios 51

E M U LS I O N E SOBJETIVOS: 1.- Adquirir el manejo de los siguientes conceptos:a.- Emulsin, fase interna, fase externa, emulsin o/w, emulsinw/o. b.- Agentes emulgentes y tipos de agentes emulgentes.c.- Balance hidrfilo-lipfilo (BHL) y sus aplicaciones.2.- Por la importancia de esta forma farmacutica en tecnologafarmacutica y cosmtica se pretende que al trmino de la unidad, losalumnos sean capaces de:a.- Formular emulsiones simples. b.- Conocer mtodos generales de preparacin de emulsiones yequipos utilizados en su fabricacin.c.- Optimizar los efectos de una emulsin farmacutica ocosmtica.d.- Identificar los signos de inestabilidad de las emulsiones.e.- Realizar e interpretar los controles de calidad efectuados en lasemulsiones.52 EMULSIONES Definicin: Las emulsiones son sistemas heterogneos constituidos por dos lquidos no miscibles entre s,uno de los cuales est dividido en forma de glbulos en el otro, uno de ellos generalmente esagua y el otro algn tipo de lquido (aceite, ceras, hidrocarburos, cidos o alcoholes grasos,etc) que pueden ser slidos o lquidos. Cuando se preparan emulsiones farmacuticas, algunoscomponentes pueden ser slidos, pero el proceso de emulsificacin se lleva a cabo cuando estal estado lquido.Cuando se dispersa el aceite en el agua, en forma de pequeas gotitas, se habla de emulsionesde aceite-agua (o/w) en el caso contrario se habla de emulsiones de agua-aceite (w/o).Tambin se pueden encontrar sistemas ms complicados, en que una gota de aceite englobauna gota de agua y a su vez la gota de aceite est dispersa en agua. Estos tipos de emulsionesse encuentran en la vecindad del punto e inversin y se denominan emulsiones duales.Las emulsiones se presentan como lquidos o semislidos opacos debido al tamao de lasgotas dispersas, que oscila entre 0,1 a 100 micrones a diferencia de aquellos cuyo tamao degota es inferior, entre 100 a 600 Amstrong, y que se presentan como lquidos o geles deaspecto claro, translcidos y reciben el nombre de solubilizados.El uso de emulsiones en tecnologa farmacutica y en cosmtica es amplio. Las emulsioneso/w se utilizan para administrar sustancias grasas, insolubles o de gusto desagradable por vaoral, tambin para sustancias insolubles por va parenteral y ambos tipos de emulsionesmedicamentosas o preparados cosmticos. Emulgentes: Al agitar una mezcla de lpidos con agua, se forma una emulsin que se separa rpidamente,debido a que existe una gran diferencia de tensin interfacial entre ambas. Para producir unaemulsin estable es necesario disminuir esta tensin o bien proteger las partculasemulsionadas con una pelcula para impedir la coalescencia de las gotas. Esta es la razn por la cual se agregan sustancias emulgentes. Todos tienen la capacidad de acumularse en lainterfase agua aceite como pelculas superficiales y pueden actuar como barrera fisico-quimica.Los emulgentes pueden clasificarse en : 1.- Coloides hidroflicos (en su mayora son emulgentes naturales)2.- Tensioactivos3.- Slidos finamente divididos 1.- Los emulgentes coloidales adems actan aumentando la viscosidad de la fase externade la emulsin, sustancias pertenecientes a este tipo de emulgentes son, protenas,carbohidratos y polmeros sintticos (gelatina, goma arbiga, goma tragacanto,alginato de sodio, pectina de sodio, pectina,

metilcelulosa, carboximetilcelulosa,carbomer, etc). Se usan slos o en mezclas y adems se pueden combinar con53 tensioactivos, siempre que no exista incompatibilidad de cargas.2.- Los emulgentes tensioactivos actan disminuyendo principalmente la tensininterfacial. Se caracterizan por poseer en su molcula una porcin lipoflica (cadenagrasa con C14-C18 o mayor) y una porcin hidroflica de naturaleza variable. Sesuelen clasificar en aninicos: (poseen grupos COO=, SO4=), jabones alcalinos,alcalinotrreos, alquilsulfato, alquilsulfonatos, catinicos: derivados de amoniocuaternario, anfolitos que poseen grupos cidos y amnicos y en noinicos, cuya porcin hidroflica est representada por -OHl, o grasos polioxietilnicos, steres desorbitan (Span), steres de sorbitn polioxietilnicos (Tween), lanolina y susderivados, etc.3.- Los emulgentes que son slidos finamente divididos, pueden formar emulsiones deambos tipos de acuerdo a la polaridad que presenten. Los polares tienden a humectarseen agua (sales de metales pesados y arcillas finamente divididas: bentonita) y darnemulsiones de o/w. En cambio, los no polares formarn el tipo contrario deemulsiones: carabn. Los slidos actuan como emulgentes al disponerse sobre lasuperficie de la gota, formando una capa coloidal que acta como barrera a lacoalescencia.Tipos de emulsiones:En una emulsin se encuentran tres elementos fundamentales: agua, aceite yemulgentes. La fase que lleva incluida a la otra recibe el nombre de fase continua, externa odispersante, puede ser slida o lquida y generalmente, est en mayor proporcin. La otrarecibe el nombre de emulsionada, discontinua o dispersa. El que se forme un tipo u otro deemulsin depende de varios factores, siendo los ms importantes:1.- El emulgente empleado, como regla general, aquella fase en la cual el emulgente presenta mayor solubilidad ser la fase continua.2.- La relacin fase-volumen, es decir, de los volmenes relativos de ambas fases, agua yaceite, en general la fase que est en mayor proporcin tender a formar la faseexterna. La relacin fase-volumen no es decisiva para determinar el tipo de unaemulsin. Estabilidad de las emulsiones: El principal problema se refiere a su inestabilidad, o sea, la separacin de las fases ocoalescencia que es un proceso irreversible. Sin embargo, en las emulsiones se pueden presentar otros cambios fsicos, que son reversibles al agitar, ellos son cremado osedimentacin y floculacin. El cremado se manifiesta en la aparicin en la parte superior oinferior de la emulsin, de una capa de fase ms concentrada. La velocidad est regida por laecuacin de Stokes y depende del tamao de glbulos, de la diferencia de las densidades de lasfases y de la viscosidad de la fase continua. La floculacin que se presenta en las emulsiones,se debe a la extraccin de los glbulos por cargas elctricas y se manifiesta en un aumento dela viscosidad de la emulsin y es responsable del comportamiento reolgico no Newtoniano deellas.54

FORMULACION DE EMULSIONES. A. Eleccin del emulgente: Para elegir un emulgente apropiado se deben considerar lossiguientes factores:1.- Toxicidad potencial al ser ingerido, inyectado o esparcido sobre la piel.2.- Compatibilidad qumica con las sustancias activas.3.- Tipos de emulsin deseada.4.- Costo.5.- Estabilidad con respecto al tiempo.En el caso particular de los emulgentes noinicos , que poseen una porcin hidroflicaconstituida por un nmero variable de unidades de xido de etileno, existe una escala emprica para caracterizarlos y que se conoce como balance hidrfilo-lipfilo (BHL) . Los valores deesta escala van de 1 a 20. Para la formulacin de emulsiones w/o se prefiere aquellosemulgentes cuyo valor de BHL est entre 3 y 8, y los valores superiores para las emulsiones deo/w. A pesar que esta escala fue creada para los emulgentes no inicos, se han hecho trabajos para los otros tipos de emulgentes, con el objeto de asimilarlos a ella, las propiedades que semiden se refieren a solubilidad dielctrica, solubilizacin de pigmentos, etc. Se compara contensioactivos no inicos de BHL conocido.Ahora, para elegir un nmero de BHL para emulsionar, se ha comprobado que ciertassustancias se emulsionan mejor con cierto valor de BHL, este valor se conoce como "BHLrequerido". Al formular una emulsin, se determina el BHL requerido de la o las sustanciasoleosas a emulsionar y luego se busca el emulgente o la mezcla de emulgentes que den esevalor.Muchas emulsiones requieren ms de un emulgente para aumentar la estabilidad. A lacombinacin de un agente tensioactivo con un emulgente auxiliar oleosoluble se le llamasistema emulgente asociado , ej. jabones de trietanolamina con alcohol cetlico, laurilsulfatode sodio con colesterol o alcohol cetlico. B. Eleccin de la fase grasa: Las sustancias lipdicas que se utilizan y sus cantidades se determinan por: el uso finaldel producto, por el potencial de toxicidad del aceite, por la consistencia y por las posiblesincompatibilidades qumicas con los otros componentes. En preparados farmacuticos ycosmticos, a menos que sea la sustancia activa, la fase oleosa puede estar constituida por vaselina lquida (sinonimos: parafina

lquida, aceite mineral, petrolato lquido), en variosgrados de viscosidad, aceites vegetales: (man, oliva, ssamo, maravilla, maz, etc), sustanciasslidas o semislidas: vaselina blanca o amarilla (petrolato, jalea de petrleo), cera de abeja,cera carnauba, parafina solida (cera de parafina, cera de petrleo), ceresina (mezcla de parafina slida y ozoquerita), esperma de ballena, lanolina, alcohol cetlico y estearlico, cidoesterico, oleico, miristato de isopropilo, monoestearato de glicerilo, siliconas, etc.55

C.- Sustancias adicionales:C1. Sustancias antispticas: En la formulacin de una emulsin, se debe considerar la posibilidad del desarrollomicrobiano, debido a que contiene sustancias suceptibles de contaminarse por hongos, bacterias o levaduras. Por eso es necesario la adicin de sustancias que impidan estacontaminacin, para elegirlas se debe tomar en cuenta las siguientes consideracines:debe tener baja toxicidad, compatibilidad qumica, que no alterne las propiedadesorganolpticas del preparado y adems deben ser efectivos contra la mayoria de losmicrooganismos contaminantes. hongos, bacterias y levaduras. Por otro lado, debenser efectivos al pH de la preparacin, o sea, deben estar en forma no disociada paraquesean eficaces, ya que se suelen repartir entre el aceite y el agua, el coeficiente de particin aceite-agua no debe ser alto para que est en concentracin suficiente en la parte acuosa, que es donde son eficaces. Tampoco deben experimentar procesos deinteraccin con algun componente de la formulacin, como es el caso de la formacinde complejos de los derivados polioxietilnicos con los derivados del cido parahidroxibenzoico (parabeno). C2. Adicin de sustancias antioxidantes: En una emulsin se puede producir oxidacin de sustancias orgnicas (aceitesvegetales, grasas, principios activos, etc) debido a que se aumenta la superficie de ellosal ser emulsionados y que se introduce aire en la manufactura,por ello es convenientela adicin de sustancias que protejan de la oxidacin: BHA, BHT, tocofero, galatos. Se pueden usar solos o en mezclas entre s, tambin se usan en presencia de cidos comoel ctrico, tartrico, fosfrico que actan como complejantes de trazas metlicas que pueden actuar como catalizadores de oxidacin. C3. Adicin de sustancias humectantes: Algunas emulsiones, especialmente aquellas destinadas a ser aplicadas sobre la piel,tienden a perder agua cuando estn envasadas, concentrndose y formando una costraen la parte superior, debido a este problema se suele adicionar sustancias que retenganel agua o impidan que se evapore, y al mismo tiempo, facilitan la aplicacin de laemulsin sobre la piel. Se usan: glicerina, propilenglicol, sorbitol, polietilnglicol de bajo peso molecular. Preparacin de Emulsiones. La tcnica para preparar emulsiones es variable dependiendo del emulgente usado, dela cantidad y de la formulacin. Los equipos utilizados son numerosos, pero se pueden dividir en cuatro categoras:1.Agitadores mecnicos2.- Homogeneizadores3.- Molinos coloidales4.- Ultrasonido56

Control de Calidad. Los controles de calidad que se realizan a las emulsiones son los siguientes:1.- Control de tamao de partculas2.- Velocidad de cremado, de sedimentacin3.- Medicin de la viscosidad (especialmetne utilizados son los viscosimetrosrotacionales)4.- Controles qumicos de principios activos5.- Caracteres organolpticos6.- Controles microbiolgicos, cuando sea necesario57

Emulsiones aninicas aceite/agua (o/w) Preparar 100 g de emulsin.Frmula:Materias Primas Cantidad %F0 FI FII FIIIAcido esterico 12,0 8,0 8,0 8,0Petrolato blanco 0,0 2,0 2,0 2,0Aceite mineral 0,0 2,0 2,0 2,0Hidrxido de sodio c.s. c.s. -----Trietanolamina --- --- c.s. ---Hidrxido de potasio --- --- --- c.s.Propilenglicol 5,0 5,0 5,0 5,0Metilparabeno 0,1 0,1 0,1 0,1Propilparabeno 0,1 0,1 0,1 0,1Agua csp 100,0 100,0 100,0 100,0Preparacin de emulsiones aceite/agua:Se utilizan como emulgentes sustancias de carcter aninico tales como: jabones desodio, potasio, amonio, trietanolamina (TEA), morfolina, laurilsulfato de sodio, etc. En estasemulsiones, la fase dispersa est constituda por diversas sustancias grasa solas o en mezclas.Un caso particular de este tipo de emulsiones, lo constituyen las llamadas CREMASEVANESCIENTES O DIADERMINAS. Estas se consideran como emulsiones de cidoesterico en agua, cuyo emulgente es un estearato alcalino (jabn) que se forma al saponificar el cido esterico con un lcali. Su frmula general es:Materia prima CantidadAcido esterico total 20% (lmites 10- 25%):-cido esterico libre 70-75%-cido esterico saponificado 25-30%Alcali c.s.58

Sustancias humectantes c.s.Sustancias preservantes c.s.Agua c.s.p. 100%La fase grasa est

representada por el cido esterico no combinado (70-75%) el cual puede ser reemplazado parcial o totalmente por otras materias grasas tales como aceitemineral, petrolato blanco, aceites vegetales, steres de cidos grasos, alcoholes grasos, etc.El emulgente se forma saponificando el 25-30% del cido esterico total o del total dela fase grasa, con hidrxidos o sales de sodio, potasio, amonio o aminas: TEA, dietanolamina(DEA), monoetanolamina (MEA). Observaciones respecto al clculo de la cantidad de lcali: Para calcular la cantidad de lcali necesaria para formar el jabn se determina el pesoequivalente (P.E.) del cido esterico. Para ello se establece en primer lugar, el ndice desaponificacin (I.S.) del cido esterico que corresponde a una mezcla de cidos palmtico,oleico y esterico. El I.S. se define como los mg de KOH necesarios para saponificar completamente 1g de lpido:mg KOHI. S. =1 g de lpidoEste ndice flucta entre 200-210 para un cido esterico comercial de buena calidad.P.E. KOHP.E. cido esterico = x 1000I. S.La cantidad de lcali se calcula de la siguiente forma:P.E. lcali x peso c. est. a saponificar Alcali (g) =P.E. del cido estericoEl factor del lcali comercial se calcula dividiendo 100 por el porcentaje de lcali puro.En el caso de emulsiones con jabones de trietanolamina, el clculo de la cantidad de lcali esdiferente ya que la trietanolamina es una mezcla formada por MEA, DEA y TEA. Por lotanto la frmula de clculo corresponde a:Trietanolamina 5 partesAcido esterico u oleico 11 partesEmulgente: Estearato u oleato de TEA 16 partes59

Mtodo de preparacin: 1. En un recipiente previamente tarado, se pesan los componentes de la fase oleosa: cidoesterico, petrolato blanco y aceite mineral (fase oleosa o interna).2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesa el propilenglicol, metilparabeno, propilparabeno, el lcali y el agua.3. Se funde al bao mara la mezcla obtenida en 1., hasta una temperatura cercana a 70C, de igual forma se calienta la fase acuosa hasta aprox. 72 C.4. Se vierte la fase continua (acuosa) sobre la discontinua (oleosa) con agitacinvigorosa.5. Continuar agitando suavemente hasta que la emulsin alcance una temperatura aprox.de 40 C.6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si es menor debiera completar el peso con agua. Controles sobre el producto final: Caractersticas organolpticas:-Olor -Color -AspectoTamao de los glbulos (por microscopa)Viscosidad pHEnsayos de estabilidad acelerada:-Centrifugacin a 3500 rpm x 10 min.Estufa a 40 C por una semana, manteniendo una muestracontrol a temperatura ambiente. Informe: Frmula en porcentaje.Planilla de fabricacinProceso de fabricacin.Controles de calidad realizados.Comentarios.Conclusiones.60 Emulsiones aninicas agua/aceite (W/O) Preparar 100 gramos de emulsin.Frmula:Materias Primas Cantidad %FI FII FIIICera de abejas 16,0 16,0 16,0Brax c.s. c.s. c.s.Agua 32,0 48,0 48,0Metilparabeno 0,1 0,1 0,1Propilparabeno 0,1 0,1

0,1Lanolina 0,0 0,0 10,0Aceite mineral csp 100,0 100,0 100,0Preparacin de emulsiones aguaaceite:La fase continua est constituida por sustancias lipdicas lquidas y/o slidas. Se usan,generalmente mezcladas para tener variedad de consistencias, siendo las proporcionesvariables. Generalmente, los emulgentes usados, tienen mayor solubilidad en grasa, se puedenmencionar: jabones de metales alcalinotrreos y jabones de tipo cerotato de sodio. Un ejemploclsico de emulsin w/o lo constituye la denominada crema fra o cold cream cuya frmulageneral es:Materias Primas CantidadCera de abejas (una parte en peso ) 16% (lm. 12-20%)Agua (dos partes en peso ) 32%Materias grasas (tres partes en peso) 50%Brax c.s. (5-6% de la cantidad de cera)Agentes preservantes c.s.Observaciones respecto al emulgente:El emulgente se forma in situ mediante reaccin entre el cido certico proveniente dela cera de abejas y el hidrxido de sodio proveniente de la hidrlisis del brax y recibe elnombre de cerotato de sodio.Es importante agregar la cantidad exacta de brax, ya que un exceso originacristalizacin; por el contrario, si se agrega menos, el emulgente no se forma en cantidadsuficiente, produciendo una emulsin inestable. Previamente se determina el ndice de acidez(I.A.) de la cera, que se define como los mg de KOH necesarios para neutralizar 1g de lpido:61

mg KOHI. A. =1 g de ceraLos valores de I.A. de la cera oscilan entre 17-20.La cantidad de brax se calcula, transformando los mg de KOH en su equivalente en brax:P.E. KOH = 56,1P.E. Borax x 10 H2O = 190,8Mtodo de preparacin:1. En un recipiente previamente tarado, se pesan los componentes de la fase oleosa: lacera de abejas, el aceite mineral y la lanolina (cuando corresponda), (fase continuaoleosa).2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan brax, metilparabeno, propilparabenoy el agua (fase acuosa o interna). Es conveniente agregar un exceso de 3 a 10% deagua para compensar prdidas por evaporacin al calentar 3. Se funde al bao mara la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70C. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox. 72 C.4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitacin vigorosa.5. Se contina agitando suavemente hasta que la emulsin alcance una temperaturaaproximada de 40 C.6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que elexceso de agua agregado fue insuficiente. Deber entonces repetir la formulacin.Atencin!! Nunca debe agregarse agua para ajustar el peso final de una emulsin w/o ya preparada!!. Controles sobre el producto final: Caractersticas organolpticas:-Olor -Color -AspectoTamao de los glbulos (por microscopa).Viscosidad pH.Ensayos de estabilidad acelerada:- Centrifugacin a 3500 rpm x 10 min.Estufa a 40 C por una semana, manteniendo una muestra control atemperatura ambiente. Informe: Frmula en porcentaje.Planilla de fabricacin.62

Proceso de fabricacin.Controles de calidad realizados.Comentarios.Conclusiones.63 Emulsiones noinicas aceite/agua (o/w) Preparar 100 g de emulsin.Formulacin:Materias primas Cantidad%FI FIIMonoestearato de glicerilo neutro 3,0 3,0Aceite mineral 10,0 10,0Alcohol cetlico 2,0 2,0Monoestearato de sorbitn (Span 60) c.s.Polisorbato 60 (Tween 60) c.s.Monooeleato de sorbitn (Span 80) c.s.Polisorbato 80 (Tween 80) c.s.TEA al 20% c.s. c.s.Carbomer 940 (Carbopol 940) sol. al 1% 6,0 6,0Metilparabeno 0,2 0,2Propilparabeno 0,1 0,1Propilenglicol 5,0 5,0Agua csp 100,0 100,0Tipos de emulgentes:Los emulgentes empleados son sustancias que poseen en su molcula una porcinhidroflica y un lipoflica, la primera est constituida, generalmente, por un nmero variable deunidades de oxido de etileno y por grupos hidrxilos y la segunda, por cadenas de cidosgrasos de diferente naturaleza. Se

clasifican de acuerdo a su menor o mayor lipofilia ohidrofilia, en una escala numrica conocida como Balance Hidrfilo-Lipfilo (BHL).Algunos ejemplos de estos emulgentes lo constituyen:-Alcoholes grasos polioxietilnicos (Brij M.R., Ameroxol M.R.)-Acidos grasos polioxietilnicos (Myrj M.R.)Esteres de sorbitn (Span M.R., Crillet M.R.)-Esteres de sorbitn polioxietilnicos (Tween) Observaciones respecto al clculo de emulgente: Para determinar la cantidad de emulgente, se busca en la literatura, primero el BHLrequerido para cada sustancia grasa. Se calcula luego el porcentaje de cada materia grasadentro de la fase grasa, este porcentaje se multiplica por el BHL requerido individual. La sumade estos valores entrega el BHL requerido en la formulacin.Luego, se busca el o los emulgentes que den un BHL igual al requerido. Si se utilizanmezclas de emulgentes, se debern emplear aquellos que tengan la misma composicin64

qumica en su porcin lipoflica. La concentracin de emulgentes vara entre 10-20% de lafase grasa.Ejemplos de BHLMateria prima BHL requerido BHLAcido esterico 17,0Aceite mineral 10,5Alcohol cetlico 16,0Monoestearato de glicerilo neutro 13,0Monoestearato de sorbitn 4,7Polisorbato 60 14,9Monooleato de sorbitn 4,3Polisorbato 80 15,0Monolaurato de sorbitn 8,5Polisorbato 20 16,5 Clculo del BHL: 1. Calcule el BHL requerido de la fase grasa.2. Calcule cual es la relacin porcentual de cada par de emulgentes que entregue un BHLigual al BHL requerido por la fase grasa.3. Utilice una concentracin de emulgentes igual al 15% de la fase grasa. Mtodo de preparacin: 1. En un recipiente previamente tarado, se pesan el monoestearato de glicerilo, alcoholcetlico, aceite mineral, (fase oleosa o interna). Pesar adems con esta fase el par deemulgentes.2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan los constituyentes de la fase acuosa: elmetilparabeno, propilparabeno, carbomer 940 al 1%, propilenglicol y agua ms un3-10% de exceso para compensar prdidas por evaporacin.3. Se funde al bao mara la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70C. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox 72 C.4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitacin vigorosa.5. Se contina agitando suavemente hasta que la emulsin alcance una temperaturaaprox. de 40 C.6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que elexceso de agua agregado fue insuficiente. Llevar, entonces a peso con agua. Controles al producto terminado: Caractersticas organolpticas:-Olor -Color -Aspecto65

Tamao de los glbulos (por microscopa).Viscosidad. pH.Ensayos de estabilidad acelerada:Centrifugacin a 3500 rpm x 10 min.- Estufa a 40 C por una semana, manteniendo una muestra control atemperatura ambiente. Informe: Frmula en porcentaje.Proceso de fabricacin.Planilla de fabricacin.Controles de calidad realizados.Comentarios.Conclusiones.66 Emulsiones noinicas agua/aceite (w/o) Preparar 50 g de emulsin.Formulacin:Materias primas Cantidad%FI FII FIII FIVFVCera de abejas 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0Agua 32,0 32,0 32,0 32,0 32,0Span 80 3,0 4,0 5,0 6,0 8,0Metilparabeno 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2Propilparabeno 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1Ac. mineral csp 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0Observaciones respecto al emulgente:El monooleato de sorbitn es un ster que contiene en su molcula una porcinhidroflica pequea y una porcin lipoflica mayor, lo que le confiere una mayor solubilidad engrasa (por lo tanto es un emulgente w/o). Mtodo de preparacin: 1. En un recipiente previamente tarado, se pesan la cera de abejas, el monooleato desorbitn y el aceite mineral, (fase oleosa o externa).2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan el agua, el metilparabeno, propilparabeno (fase acuosa o interna). Es conveniente agregar un exceso de 3 a 10%de agua para compensar prdidas por evaporacin al calentar.3. Se funde al bao mara la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70C. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox 72 C.4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitacin vigorosa.5. Se contina agitando suavemente hasta que la emulsin alcance una temperaturaaprox. de 40 C.6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que elexceso de agua agregado fue insuficiente. Deber entones repetir la formulacin. IMPORTANTE!! Nunca agregue agua para ajustar el peso final de una emulsin w/o yapreparada Controles al producto terminado: Caractersticas organolpticas:-Olor -Color -AspectoTamao de los glbulos (por microscopa).Viscosidad.67

pH.Ensayos de estabilidad acelerada:- Centrifugacin a 3500 rpm x 10 min.- Estufa a 40 C por una semana, manteniendo una muestra control atemperatura ambiente. Informe: Frmula en porcentaje.Proceso de fabricacin.Planilla de fabricacin.Controles de calidad realizados.Comentarios.Conclusiones.68 Controles al producto terminado: Caractersticas organolpticas:-Olor -Color -AspectoTamao de los glbulos (por microscopa).Viscosidad. pH.Ensayos de estabilidad acelerada:- Centrifugacin a 3500 rpm x 10 min.- Estufa a 40 C por una semana, manteniendo una muestra control atemperatura ambiente. Informe: Frmula en porcentaje.Proceso de fabricacin.Planilla de fabricacin.Controles de calidad realizados.Comentarios.Conclusiones.69 POMADAS Objetivos: 1.- Conocer y manejar el concepto de pomada y las caractersticas diferenciadorascon otros preparados semislidos.2.- Estudiar las diferentes metodologas de fabricacin de estos preparados.3.Conocer materias primas utilizadas en la formulacin de pomadas.4.- Adquirir la capacidad para formular pomadas con diferentes principios activos.5.- Adquirir criterios para optimizar los efectos de los principios activos en preparados dermatolgicos.70

P O M A D A S(Bases dermatolgicas) Las pomadas son preparaciones farmacuticas de consistencia blanda y untuosadestinadas a ser aplicadas a la piel y las mucosas. Esencialmente estn formadas por una o mssustancias medicamentosas incorporadas en un vehculo o base, constituyendo un todohomogneo.La definicin de pomadas (OINTMENT) segn la USP abarca todo tipo de basesdermatolgicas: grasas u oleaginosas, emulsiones y tambin las denominadas hidrosolubles ygeles.En forma "no oficial" las bases oleaginosas o grasas se suelen denominar ungento ylas emulsiones se denominan cremas o lociones (dependiendo de la viscosidad del preparado).Si ellas contienen grandes cantidades de polvos se denominan pastas. Pero todos estos preparados estn incluidos en el trmino "ointment" que se

entiende como pomada y no como"ungento", con el objeto de darle igual universalidad que el trmino en habla inglesa. De estaforma, el panorama de las definiciones es claro y es posible evitar ambigedades en lostrminos. Clasificacin segn el vehiculo: Las pomadas para uso dermatolgico se pueden clasificar de mltiples maneras,siendo la ms empleada aquella que dicen relacin con la composicin del vehculo o base.As se tienen:I. Pomadas constituidas por excipientes protectores o hidrocarburos.II. Pomadas constituidas por bases de absorcin.III. Pomadas constituidas por emulsiones:- Agua en aceite.- Aceite en agua, tambin denominadas bases hidroflicas.IV. Pomadas constituidas por excipientes hidrosolubles.V. Pomadas constituidas por excipientes coloidales o geles. I.- Pomadas constitudas por excipientes protectores o hidrocarburos. Dentro de este grupo se incluyen diversos preparados constitudos por excipientesinsolubles en agua y en la secrecin sudoral de la piel, las que actan formando una pelcula oclusiva protectora en la superficie del cuerpo donde son aplicadas.Las sustancias ms comnmente empleadas en este tipo de pomadas incluyen aceitesvegetales (de oliva, de maz, de algodn, etc.); grasas animales, hidrocarburosobtenidos del petrleo (aceite mineral, petrolato), siloxanos (siliconas), polidimetilsiloxanos (dimeticonas), steres de cidos grasos (miristato y palmitato deisopropilo etc.), alcoholes grasos, etc. Pueden usarse solas o en mezclas, de acuerdo ala consistencia final deseada, a las caractersticas del medicamento incorporado y al71

grado de proteccin que se quiera alcanzar.En la actualidad se emplean con menor frecuencia los aceites vegetales y grasasanimales debido a los problemas de estabilidad que presentan, lo que obliga al empleode agentes antioxidantes que podran provocar problemas en pacientes sensibles. Losms empleados son los derivados del petrleo, debido a su gran estabilidad, suinocuidad y escasa reactividad. II.- Pomadas constitudas por bases de absorcin. Estn formadas por mezclas de sustancias grasas y otros excipientes miscibles conellos que tienen la capacidad de absorber agua emulsionndola formando emulsionesw/o; generalmente son mezclas de petrolato y otras materias grasas con emulgentesw/o como lanolina, colesterol, steres de sorbitan (Span MR), etc.Un caso especial de base de este tipo lo constituyen aquellas que llevan siliconas en laformulacin, las cuales presentan caractersticas hidrofbicas muy marcadas. Por estemotivo se emplean en la preparacin de bases denominadas "pomadas barreras", quesirven para proteger la piel contra la accin de soluciones custicas. Se empleancomnmente para las manos en profilaxis industrial o domstica. Para que seanrealmente eficaces, deben contener por lo menos un 80% de siliconas en laformulacin. III.-Pomadas constitudas por emulsiones:1.- Emulsiones de agua en aceite: Se incluyen las emulsiones con emulgentes aninicos y noinicos.Es importante destacar que el principio activo debe ser qumicamente compatible conel emulgente desde el punto de vista de carga

y pH. Se debe recordar que por ejemplo jabones tales como cerotato de potasio son inestables a pH cido. La caracterstica principal de este tipo de pomadas es que una vez evaporada el agua que contienen,forman un film oclusivo y graso sobre la superficie de la piel, favoreciendo suhumectacin y la penetracin de los principios activos. 2.- Emulsiones aceite en agua: Reciben tambin el nombre de excipientes lavables o bases hidroflicas. Secaracterizan porque no son grasosas, son de fcil aplicacin, removibles por agua, y engeneral, pueden aceptar considerables cantidades de agua sin que vare en formasustancial su viscosidad. Dentro de este grupo podemos mencionar como ejemplo lascremas evanescentes y las novobases.Las novobases representan un tipo de preparados ampliamente usados endermatologa. Se conocen las novobases I, II y III. Las novobases I y II emplean comoemulgente laurilsulfato de sodio, un tensioactivo de carcter aninico que es estable enun rango razonable de pH cido, esto permite ajustar la emulsin final dentro de72

valores de pH 5.0 - 6.0 y la hace compatible con farmacos cidos , pero, debido al carcter aninico del emulgente , puede presentarse incompatibilidad con frmacoscatinicos , situacin que el formulador debe tener en cuenta para fabricar un preparado magistral.La novabase III emplea como emulgente estearato de sodio , un tensoactivo aninico( jabon alcalino ) que le confiere un pH ms alcalino a la preparacin. Este emulgentees inestable a pH cido y por su carcter aninico es incompatible con p.a. catinicos.En general puede decirse que el empleo de jabones y detergentes como emulgentes pueden provocar un efecto daino al estrato crneo, que est en estrecha relacin consu concentracin y la duracin del contacto. Los tensioactivos noinicos, en cambio, provocan menos efectos negativos en el estrato crneo haciendo cada vez msrecomendable su empleo en pomadas dermatolgicas. IV.- Pomadas constitudas por excipientes hidrosolubles. Estn formuladas en base a mezclas de polietilenglicoles (PEG) de diferentes pesosmoleculares, lo que permite obtener pomadas de diferentes rangos de viscosidad. Suscaractersticas principales residen en no ser voltiles, ser solubles en agua, ser qumicamente inertes y no provocar problemas de irritacin. Algunos son lquidos yotros slidos y se identifican por un nmero que es una indicacin aproximada de su peso molecular. As por ejemplo, los de PM hasta 500 son lquidos, hasta el 1500 pastosos y hasta el 8000 de consistencia crea.Estas pomadas son mucho menos oclusivas que todas

las anteriores mencionadas, soncapaces de mezclarse con los exudados de la piel, son fcilmente arrastrables por agua,se esparcen fcilmente, no manchan la piel y ropas.En trminos generales se dice que los PEG (Carbowax), son compatibles con una grancantidad de medicamentos, an cuando se menciona en la literatura incompatibilidadcon algunos antibiticos como Bacitracina y Sulfato de Neomicina . Tambin se puede decir que favorecen el paso de las sustancias medicamentosas hacia la piel. Peroambas propiedades deben ser evaluadas para cada medicamento que pretendaincorporarse en estas bases. V.- Pomadas constitudas por excipientes coloidales o geles. En general se estima que con este tipo de base es posible optimizar la liberacin de losmedicamentos a la piel y en particular, se ha aplicado a la terapia con esteroides, en laque se emplea como humectante y como solvente esteroidal el propilenglicol. Tambintiene amplia aplicacin en la obtencin de geles anestsicos (ej. Gel de Xilocana al2%).Los geles representan actualmente una de las bases con buenas expectativas en laterapia dermatolgica debido a que no son grasos y pueden usarse en zonas pilosas.Muchos preparados antipsorisicos y queratolticos estn formulados en base a geles.Finalmente, nunca una misma base para pomadas resulta ser la ideal para todos losfrmacos, todas las situaciones y todas las pieles. Una pomada funciona como unvehculo de medicamentos y es preciso optimizarla para un frmaco especfico o una73

condicin especfica de la piel del paciente. De aqu que resulta evidente que elQumico Farmacutico que formule un preparado dermatolgico, adems de todos losconocimientos qumicos y fisicoqumicos relacionados con las diferentes bases y losmedicamentos, debe conocer con exactitud la finalidad teraputica que se pretendeconseguir con ese preparado. 74

G E LE S Desde el punto de vista fisicoqumico un gel se define como un sistema semirrgido en el cualel movimiento del medio dispersante est restringido por una red de partculas omacromolculas solvatadas que constituyen la fase dispersa. Por otra parte, la USP define alos geles como sistemas semislidos constituidos por partculas inorgnicas pequeas o por macromolculas orgnicas interpenetradas por un lquido. Los geles son comnmente acuososo hidroalcohlicos, pero en algunos casos pueden utilizarse alcohol etlico o aceites como fasedispersante.Los agentes gelificantes pueden ser de origen natural, semisinttico y sinttico . Dentro delos gelificantes naturales se encuentran la gelatina, pectinas, gomas como tragacanto,arbiga , etc. Los gelificantes semisintticos ms importantes son los derivados de celulosatales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa . En el grupo de los sintticos se clasifican al carbomer, (carbopol M.R.), polivinilpirrolidona y polietileno

entre otros. Tambin existen gelificantes inorgnicos tales como bentonita ,hidrxido dealuminio, silicatos de Mg y Al , etc. Es recomendable utilizar productos gelificantessintticos, ya que los naturales presentan la desventaja de contaminarse ms fcilmente por microorganismos y adems pueden presentar caractersticas dismiles entre diferentesfabricantes.La USP divide los geles en sistemas de una fase y sistemas de dos fases.Los geles de una fase estn formados por macromolculas orgnicas uniformementedistribuidas en todo el lquido, de tal forma que no se observan lmites entre la fase dispersa yel solvente. Los geles de una fase pueden formularse con macromolculas semisintticas (ej:carboximetilcelulosa) sintticas (carbomer) o gomas naturales (ej: tragacanto). Los geles preparados con gomas naturales se denominan tambin muclagos.Si la masa del gel est formada por una red de partculas pequeas, el gel se denomina de dosfases (ej: gel de hidrxido de aluminio). Si el tamao de las partculas de la fase dispersa esrelativamente grande el gel recibe tambin el nombre de magma (ej: magma de bentonita).El mecanismo de formacin de los geles es dependiente de las caractersticas del agentegelificante y de su interaccin con el solvente. Por ejemplo, cuando una dispersin caliente degelatina se enfra, las macromolculas pierden energa cintica. Esta reduccin de la agitacintrmica facilita la interaccin dipolo-dipolo entre las molculas formndose asociaciones queasemejan cadenas entrecruzadas y que atrapan en sus intersticios al medio dispersante,formando una verdadera red. Este mecanismo de formacin de geles lo poseen gelificantescomo agar, alginato, pectina y goma tragacanto.75

Otro mecanismo de gelificacin es el que presentan las arcillas (Bentonita, Veegum); estas sonsilicatos de Al y Mg insolubles en agua, cuyas partculas asemejan laminillas planas que puestas unas sobre otras mantienen su estructura debido a asociaciones dbiles O-O. Cuandose dispersan en agua estos puentes O-O se rompen permitiendo que el agua penetre. De estaforma se separan e interaccionan entre s por cargas superficiales dbiles atrapando el aguaentre las partculas, aumentando as la viscosidad.Diferente es el caso de Carbomer que son resinas derivadas del cido acrlico. Estas molculascuando se dispersan en medio acuoso adoptan una forma relajada lo que le confiere al sistemauna baja viscosidad, pero si se neutralizan con un lcali adecuado, los grupos carboxilos de lamolcula se ionizarn generndose una repulsin entre ellos. A consecuencia de sto lasmolculas adoptan una configuracin expandida que hace aumentar la viscosidadconsiderablemente. Si el pH se contina aumentando, al sobrepasar el pH 10, el sistemavolver a recuperar la baja viscosidad inicial.Los geles acuosos deben contener sustancias preservantes (metilparabeno,dimetildimetilhidantona, imidazolidinil urea), ya que poseen un alto contenido de agua lo queaumenta la susceptibilidad de contaminacin con microorganismos. Si se incorporan parabenos como preservantes se debe recordar que el lmite de solubilidad en agua demetilparabeno es 0,25%;si se agrega un exceso, el producto resultante adquiere un

aspectoopaco.Algunos gelificantes son afectados por la luz UV (ej: carbomer), producindose una prdidade viscosidad en el tiempo. En este caso es conveniente envasar el gel en frasco mbar. Controles de Calidad :En la industria farmacutica y cosmtica se realizan los siguientes:- Viscosidad.- Caractersticas reolgicas.- pH.- Caractersticas organolpticas.76 Bases para Pomadas I Preparar 50 g de pomada con 3% de cido saliclico.FrmulasI. Pomadas constituidas por excipientes protectores.Pomada BlancaMaterias Primas Cantidad %I IICera blanca 5,0Petrolato blanco 95,0Aceite mineral 50,0Petrolato blanco 50,0II. Pomadas constituidas por bases de absorcin.Petrolato Hidroflico (P.H.)* y Ungento Cetlico (U.C.)**Materias Primas Cantidad %P.H. U.C.Colesterol 3,0Alcohol estearlico 3,0Cera blanca 8,0Petrolato blanco 86,0 86,0Alcohol cetlico 4,0Lanolina 10,0* P.H. = USP XXII** U.C. = Ph. Helv V Mtodos de preparacin .Para las frmulas I y II.1. Se funden las materias primas slidas y sobre ellas se agregan las materias grasaslquidas. El principio activo se puede incorporar al momento de la fusin o biendespus de preparar la base, dependiendo si es o no termolbil.2. En el caso de materias primas semislidas y lquidas, se procede a mezclarlas en unmortero hasta homogeneidad, sin calentamiento. La incorporacin del p.a. se puederealizar durante la preparacin o una vez terminada la base.77

III. Pomadas constituidas por emulsiones.Se distinguen tres tipos de bases formadas por emulsiones:1.Bases formadas por emulsiones aninicas w/o.-Crema fra (Farmacopea Chilena III)Cold cream (USPXXII)2.Pomadas formadas por emulsiones aninicas o/w.-Cremas evanescientesNovobases (ver frmulas).3.Bases formadas por emulsiones noinicas o/w y w/o. NovobasesMaterias primas Cantidades %I II IIIAlcohol cetlico 10,0 10,0 10,0Alcohol estearlico 0,0 5,0 5,0Propilenglicol 10,0 10,0 0,0Laurilsulfato de sodio 1,0 1,0 0,0Hidrxido de sodio 0,0 0,0 0,5Acido esterico 0,0 0,0 9,5Metilparabeno 0,1 0,1 0,1Propilparabeno 0,1 0,1 0,1Agua destilada c.s.p. 100,0 100,0 100,0 pH aprox. 5-6 5-6 8 Mtodo de Preparacin. 1. Los p.a. hidrosolubles se incorporan en la fase acuosa y los liposolubles en la faseoleosa, realizando posteriormente el proceso de emulsificacin. Si el o los p.a. soninestables al calor, se disuelven o suspenden en la emulsin previamente formada yenfriada.V. Pomadas constituidas por excipientes hidrosolubles:Pomada de Polietilenglicol (PEG) (USPXXII).Materias primas Cantidades (%)I IIPEG 4000 40,0 38,0PEG 400 60,0 38,0Alcohol cetlico 4,0Agua destilada 20,078

Mtodo de preparacin .1. Se funden las materias primas slidas y sobre ellas se agregan las materias grasaslquidas. El

principio activo se puede incorporar al momento de la fusin o biendespus de preparar la base, dependiendo si es o no termolbil.2. En el caso de materias primas semislidas y lquidas, se procede a mezclarlas en unmortero hasta homogeneidad, sin calentamiento. La incorporacin del p.a. se puederealizar durante la preparacin o una vez terminada la base. G E LE S Preparar 100 g de gel. Frmulacin A: Materias primas Cantidad%Carbomer 940 (carbopol 940 m.r.) 1,0Propilenglicol 5,0Metilparabeno 0,1Hidrxido de sodio (5%) o TEA (20%) c.s. pH 6Agua c.s.p. 100,0 Mtodo de preparacin: 1. En un recipiente previamente tarado, hacer una solucin con el propilenglicol,metilparabeno y dos terceras partes del agua.2. Calentar hasta ebullicin. Retirar del fuego y dispersar el carbomer agregandolo pocoa poco, mientras se agita con alta velocidad, hasta total homogeneidad.3. Medir el pH del preparado y a continuacin, agregar gota a gota la solucin de lcali,hasta pH 6. Anotar los mL empleados.4. LLevar al peso deseado con agua y luego dejar reposar.79

Formulacin B: Materias Primas Cantidades (%)I IIMetilcelulosa 1,0 2,0Propilenglicol 5,0 5,0Metilparabeno 0,1 0,1Agua c.s.p. 100,0 100,0 Mtodo de preparacin: 1. Preparar una solucin acuosa de propilenglicol y metilparabeno, calentando si esnecesario.2. En fro, dispersar la metilcelulosa, agregndola poco a poco, mientras se agitavigorosamente. Finalmente llevar a peso con agua. Controles: Realizar los controles que se indican en las guias anteriores. Formulacin C: Materias Primas Cantidades (%)I IICarboximetilcelulosa 2,0Carbomer 940 1,0Propilenglicol 10,0Metilparabeno 0,1 0,1TEA solucin al 20% c.s. (pH=6)Agua c.s.p. 100,0 100,0 Mtodo de preparacin. 1. Se preparan segn lo indicado en el trabajo prctico de geles. La incorporacin del p.a.se puede realizar durante el proceso de fabricacin o una vez preparada la base. Importante!!! Las pomadas preparadas deben ser guardadas para estudiar la cintica de liberacin del p.a.80

Controles: Caractersticas organolpticas:-Olor -Color -AspectoViscosidad. pH.Ensayos de estabilidad acelerada: (solo para emulsiones!)-Centrifugacin a 3500 rpm x 10 min.-Estufa a 40 C por una semana, manteniendo una muestra control atemperatura ambienteObservacin microscpica (dibujo). Informe: Frmula en porcentaje de las pomadas preparadas.Mtodo de fabricacin.Planilla de fabricacin.Controles de calidad.Comentarios.Conclusiones.81 Liberacin de Medicamentos desdeDiferentes Bases de Pomadas Objetivos:1.- Conocer mtodos para cuantificar la liberacin "in vitro" de un p.a. includoen diferentes bases de pomadas.2.- Estudiar el mtodo de dilisis como instrumento para ayudar a la preparaciny formulacin de diferentes bases dermatolgicas medicamentosas.3.- Evaluar y comparar las caractersticas de liberacin del frmaco desde lasdiferentes bases en estudio.4.- Eleccin de la mejor base dermatolgica de pomadas en funcin de esteestudio y de su accin teraputica.5.- Mejorar formulaciones ya existentes en funcin del mtodo de dilisis comoelemento discriminador.82 Liberacin Comparativa de Medicamentos desdeDiferentes Bases de Pomadas La liberacin de un p.a. y por consiguiente su efectividad teraputica depende de lascaractersticas de la base en la cual va incorporado. Ello se debe, a que las bases representanun alto porcentaje y a las interacciones que eventualmente se produzcan entre ella y el principio activo. Por consiguiente,las propiedades fsicas y qumicas de la base y el frmacoincludo en el preparado, son los factores ms importantes en la liberacin de un principioactivo. Las caractersticas fisicoqumicas de un preparado dermatolgico dependernindudablemente del objetivo teraputico que se desee lograr, lo cual est relacionadodirectamente con la patologa especfica a tratar. As, en algunas situaciones se necesitar unaaccin protectora de las capas superficiales de la piel y en otro caso, se requerir una

accinmedicamentosa a nivel ms profundo del rgano cutneo por ejemplo un anestsico local.El rol de los excipientes en estos fenmenos es extremadamente complejo y por consiguiente debe hacerse una eleccin racional de ellos para poder modular la accin de losmedicamentos a nivel de la piel. Adems de la influencia de los excipientes, existen otrosfactores que influyen en el comportamiento biofarmacutico de los preparados dermatolgicoscomo: estado de la piel de los pacientes, sitio y duracin de la aplicacin, edad, sexo, etc.Los estudios farmacuticos clsicos de los preparados dermatolgicos incluyendeterminaciones reolgicas, estudios de compatibilidad, estudios de conservacin, etc.Adems de ello, se realizan estudios biofarmacuticos de liberacin "in-vitro" del principioactivo, con el fin de apreciar la facilidad con la que los excipientes lo ceden al medio con queestn en contacto. Con este objeto se han propuesto numerosos mtodos entre los que se pueden mencionar:1.- Mtodo de difusin simple en agua o en gel.2.- Mtodo de dilisis a travs de una membrana de colodin o de celofn. Mtodos para determinar la cesin del p.a. 1.-Mtodo en gel:Los mtodos de difusin en gel se han empleado bastante para preparadosdermatolgicos que contienen antibiticos. Se basan en la cuantificacin de halos producidosen placas o tubos de agar que pueden en algunos casos contener una sustancia qumicasuceptible de reaccionar con el principio activo contenido en el preparado dermatolgico, produciendo una coloracin determinada, o bin una cantidad conocida de microorganismoscuyos halos de inhibicin permiten evaluar algunos preparados antibiticos.2.-Mtodo de dilisis:Los mtodos de dilisis son bastante simples y convenientes para medir la liberacinde principios activos. Se cuantifica la capacidad del medicamento para atravesar unamembrana semipermeable desde la base medicamentosa dermatolgica en estudio, a unsolvente apropiado que generalmente es acuoso. Mediante este mtodo puede estudiarse lavariacin de la cesin del medicamento desde la base respecto al tiempo, para esto sedeterminan los tiempos ms adecuados para tomar cada muestra, teniendo en cuenta el tipo de base a estudiar y la afinidad del p.a. por la base. De esta forma pueden realizarse estudios83

comparativos de un mismo principio activo en diferentes bases y as elegir la ms adecuada.84 CESION DEACIDO SALICILICO DESDEDIFERENTES BASES DE POMADAS Se evaluarn las bases preparadas en el trabajo prctico pomadas I. Procedimiento experimental.1.- Preparacin de la celda de difusin: 1.1. En un tubo de dilisis se coloca la pomada de tal forma que quede completamentelleno.1.2. Poner en uno de los extremos del tubo una membrana de dilisis (celofn natural previamente hidratado por 24 horas) evitando dejar espacios de aire entre la pomada yla membrana. Si quedan espacios estos pueden modificar la superficie real de dilisis.1.3. Sumergir la celda de difusin 1 cm. aprox. en un vaso p.p. que contenga 125 mL deagua destilada a 25 C y 5 gotas de FeCl3 al 9% (tiempo 0).1.4. Sumergir el vaso en un bao termorregulado a 25 C. 2.- Toma de muestras:

2.1. Extraer con pipeta una alcuota de 5 mL a los siguientes tiempos:TIPO DE POMADATIEMPO (min)Base grasa 5 10 15 20 25 30 35 40 50 60Base emulsin 5 10 15 20 25 30 35 40 50 60Base PEG 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 35 40Base gel 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 35 402.2. Cada alcuota se transfiere a una cubeta, se mide su absorbancia a una de 525 nm.2.3. La muestra leda se devuelve a la solucin original. 3.- Curva de calibracin: 3.1. Pesar 125 mg de cido saliclico y transferir a un matraz aforado de 250 mL.3.2. Agregar 5mL de etanol y agitar para disolver. Enrasar con agua a 250 mL.3.3. Tomar alcuotas con pipeta aforada de 2,3,4,5,6,7,8 y 9 mL y llevarlas a matracesaforados de 100mL. Agregar 4 gotas de FeCl3 al 9% y enrasar con agua destilada. 4.- Expresin de resultados: 4.1. Graficar cantidad de cido saliclico liberado (ppm) v/s tiempo para cada pomada. INFORME 1.- Formulas porcentuales de las pomadas2.- Curva de calibracin3.- Tabla de datos experimentales4.Grfico cantidad de cido saliclico v/s tiempo5.- Comentarios6.- Conclusiones85

S U PO S I T O R I O S Objetivos: 1.- Conocer la metodologa de elaboracin de supositorios.2.- Aplicar los criterios para seleccionar una base para un determinado principio activo.3.- Adquirir la capacidad para formular supositorios con diferentes principios activos.4.- Estudiar y realizar controles de calidad sobre el producto terminado.5.- Mejorar formulaciones ya existentes.86

S U P O S I T O R I O S. Son formas farmacuticas slidas, de forma y consistencia adecuada para ser destinadas a administrar medicamentos en el recto, cavidad vaginal (vulos) o tracto uretral(candelillas). Los textos oficiales describen a los supositorios como formas farmacuticas deforma cnica, cnica-cilndrica u ovoide alargada, que contienen el p. a. suspendido o disueltoen un excipiente. El peso de los supositorios para adultos es de aprox. 2 g y el de los infantesde 1 g. Los vulos o supositorios vaginales tienen forma globular, ovalada o cnica. Su pesoes de 3 g o ms. En la actualidad esta forma farmacutica est siendo reemplazada por comprimidos vaginales. Los supositorios se indican como una variante de la administracinoral cuando el medicamento es irritante de la mucosa gstrica o cuando se inactiva en el tractogastrointestinal. Tambin se emplean para estimular el reflejo de defecacin o para suavizar osanar los tejidos rectales.La dosificacin de un p.a. en este tipo de formas farmacuticas no tiene

relacindirecta con la dosis oral sino que, ms bien se debe estudiar en forma individual la biodisponibilidad de cada medicamento desde la base de supositorios en el cual va incluido.En ella influyen factores tales como: velocidad de difusin del medicamento desde la base a lasuperficie rectal, la solubilidad del p.a. y del excipiente, la presencia de agentes tensioactivos,el tamao de partculas en el caso de medicamentos suspendidos, la mayor o menor cantidadde lquido rectal, la mayor o menor afinidad del p.a. con el excipiente, el grado de ionizacin,el coeficiente de particin lpido/agua y las caractersticas farmacocinticas del p.a.. El pH dela regin colon-rectal es de alrededor de 6,8 a 7 siendo escasa su capacidad tamponante, debeconsiderarse este factor para la utilizacin de la base ms adecuada. Bases para Supositorios. Tienen por objeto proporcionar la forma adecuada para administrar el medicamento,adems de estabilizar o controlar su velocidad de cesin. Existen diferentes sistemas paraclasificar a las bases de supositorios. Una de ellos se basa en las propiedades fsico-qumicas: 1.Bases liposolubles: Manteca de cacao y otras materias grasas de mejores propiedades para la fabricacin de supositorios. 2.Bases hidrosolubles: Se mencionan la masa de gelatina y a los polietilenglicoles. 3.- Bases hidroflicas: Forman una clase intermedia y estn constituidas especialmente por mezclas de sustancias lipdicas con emulgentes que permiten aumentar el poder decaptacin de soluciones acuosas y/o mejorar su dispersin en agua. Caractersticas de las bases para supositorios. 1.- Bases liposolubles: Debido a su incapacidad de solubilizarse en fluidos acuosos, liberan el p.a. por fusin ala temperatura rectal (aprox. 36 C). Este factor limita su empleo en pases de climatropical, donde la temperatura puede llegar a 37 C o ms, deformndolos totalmente.En estos casos, se debe usar otro tipo de bases que tengan una zona de ablandamiento pequea, ya que la mayora de las sustancias grasas empiezan a ablandarse variosgrados antes de fundirse.87

1.- Manteca de cacao: El excipiente clsico de este tipo lo constituye la mantecade cacao, la cual tiende a ser reemplazada, debido a que presenta numerososinconvenientes tales como: elevada posibilidad de oxidacin, escasa capacidadde absorcin de agua y sobre todo, la formacin de una forma metaestable alser calentada sobre 38 C, la cual posee un punto de fusin muy bajo (24 C),un punto de solidificacin inferior a 20 C y un largo tiempo de solidificacin(a veces de varios das). Por este motivo, es necesario controlar rigurosamentesu calentamiento, el que debe ser uniforme y no sobrepasar los 34 C. Existenmedicamentos liposolubles que disminuyen significativamente el punto defusin de esta base. Para resolver este problema, se suelen agregar otrasmaterias grasas, por ejemplo cera de abejas (60%).2.- Excipientes liposolubles sintticos: Como sustituto de la manteca de cacao sehan propuesto numerosas sustancias que son mezclas de triglicridoshidrogenados con porcentajes variables de glicridos parcialmentehidrogenados, con lo que se logra regular la viscosidad y la capacidad deretencin de agua. Se conocen con diversos nombres comerciales como:Manteca Imhausen, Weecobes, Witepsol, Subanal etc. Estas bases se usan demanera semejante a la manteca de cacao, sin presentar el inconveniente detener formas polimrficas de menor punto de fusin. Adems, tienen mayor capacidad de captacin de agua y glicerina y son estables a la oxidacin. 2.Bases hidrosolubles: Este tipo de excipiente permite la cesin del p. a. por disolucin de la base en losfluidos corporales. Dos son los tipos de bases hidrosolubles que se empleancomnmente:2.1. Excipientes gelatina-glicerina: Existen descritas en la literatura variasfrmulas para este tipo de excipiente, que se diferencian en las proporcionesrelativas de los componentes. La eleccin se hace en base a las caractersticasdel p.a. y a la consistencia final requerida.Los p.a. pueden incorporarse a la base de acuerdo a la solubilidad, es decir,disueltos o suspendidos. Este tipo de bases por el hecho de ser higroscpicas presentan inconvenientes en su conservacin, por lo que es necesario protegerlas de la humedad ambiente mediante envases adecuados. Tambin presentan incompatibilidad con algunos medicamentos de carga contraria,debiendo usarse el tipo de gelatina de igual carga (Pharmagel A o B). Algunassales lican la masa, lo mismo que ciertos cidos, ejemplo: cido tnico,alumbre, creosota, etc. 2.2. Excipientes a base de polietilenglicoles: Son sustancias sintticas, que pueden presentar diferente estado fsico de acuerdo a su peso molecular, por eso se suelen mezclar hasta tener la consistencia adecuada. Son solubles enagua, disolvindose en

los fluidos rectales. Pero esta propiedad, puede causar 88

problemas en la manufactura cuando es necesario incorporar cantidadesapreciables de soluciones acuosas. En este caso, se recomienda la adicin desustancias grasas o tensioactivos. 3.- Bases hidroflicas: Son mezclas de sustancias grasas y materiales hidrosolubles, capaces de emulsionar agua para formular emulsiones w/o o de autodispersarse en agua. Como excipiente deeste tipo de bases se pueden emplear: estearato polioxietilnico 40 (Myrj 52),monoestearato de sorbitn polioxietilnico (Tween 60) y el estearato polioxietilnico polipropilnico (Atlas G2162). Las mezclas de manteca de cacao con variosagentes emulgentes como 2% de colesterol o 10% de lanolina, permiten laincorporacin de cantidades apreciables de agua (hasta un 25%). Se obtiene as unsupositorio cuya fase continua es grasa y que en contacto con la mucosa rectal sefunde y dispersa en forma de un fluido cremoso.Al incorporar agentes tensioactivos en las bases, se modifican las condiciones decesin del p. a., aumentando en forma considerable la absorcin del medicamento. Almodificar la base, es conveniente controlar la eficacia teraputica. Mtodo de manufactura: Depender del nmero de unidades, de la materia prima empleada y del equipo que sedisponga. Bsicamente existen dos mtodos: en fro y en caliente por fusin. En el mtodo enfro existen dos variantes: moldeado manual que tiene una tcnica operatoria muy semejante ala preparacin de pldoras. Se raspa finamente el vehculo y se le incorpora el p.a., se trituracon una parte del excipiente hasta tener una masa homognea a la que posteriormente seadiciona el resto de la base. A esta masa homognea se le da forma de cilindro (magdalen), sedivide en tantas partes como sea el nmero de supositorios pedidos y se le da formamanualmente. En el moldeado por compresin, la forma se obtiene introduciendo cada porcin del magdalen en un molde a presin. El mtodo por fusin consiste en fundir elexcipiente junto al o los principios activos disueltos o dispersos y esta masa lquida se vierteluego en moldes especiales.Para calcular la cantidad de excipientes existen diferentes mtodos descritos en laliteratura. Se debe tomar en cuenta que las densidades de los medicamentos y del vehculo sondiferentes. Uno de ellos consiste en pesar una cantidad de medicamento correspondiente a diezsupositorios y mezclarlo luego con una parte de excipiente. Se funde, se vaca en moldes y secompleta con excipiente puro hasta tener los diez supositorios. Se pesan y por diferencia conla cantidad de medicamento total se obtiene la cantidad de base requerida. Otro mtododescrito con el nombre de factor de desplazamiento relaciona la cantidad en gramos deexcipiente desplazado (que ocupa igual volumen) por un gramo de principio activo. Controles .1.- Control de peso.2.- Homogeneidad: se secciona en forma longitudinal y transversal el supositorio y seobserva la reparticin del p. a. en el excipiente.89

3.- Dosificacin del principio activo.4.- Consistencia: para ello se mantiene el supositorio a una temperatura de 25 C durante 1hora, luego se ejerce una fuerza creciente sobre el supositorio hasta que se deforme.5.- Punto de fusin.6.- Cesin del principio activo a travs de membranas de dilisis.90 SUPOSITORIOS I. Calibracin de los moldes.Antes de preparar los supositorios, los moldes deben calibrarse para determinar sicontienen la cantidad para la que fueron fabricados. De no ser as, deben reemplazarse. Mtodo de trabajo :1. Funda en bao de agua la base que le entregar el asistente.2. Con la base fundida, llene cada uno de los alvolos del molde, cuidando de llenar completamente el canal del molde, ya que cuando la masa se enfra se producecontraccin (prepare 10 supositorios).3. Deje enfriar el molde y luego pngalo en el refrigerador, para acelerar el proceso(aproximadamente 20 minutos).4. Saque de los moldes los supositorios. Evite que se rompan por una manipulacindescuidada.5. Pese cada uno y calcule el peso promedio, desviacin estndar y coeficiente devariacin. Si el coeficiente de variacin es mayor que el 5% el molde no es apto parala fabricacin de supositorios.II. Factor de Desplazamiento.El factor de desplazamiento entrega la cantidad en gramos de excipiente desplazado por ungramo de principio activo, en otras palabras corresponde a una densidad relativa. Procedimiento: 1. Preparar 10 supositorios con excipiente (base). Registrar el peso promedio.2. Preparar 10 supositorios con una mezcla de excipiente/p.a. en una proporcindeterminada (80:20). Registrar el peso promedio, y calcular la cantidad en gramos deexcipiente y p.a. por supositorio.3. Calcular el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al excipiente utilizado.Variante 1:Determinar el factor de desplazamiento con 3 concentraciones diferentes de p.a. (cido acetilsaliclico). Peso del supositorio: 2g. Utilice la base que le entregue el asistente.Las concentraciones que se utilizan son:12,5% = 0,25 g de AAS/supp.25,0% = 0,50 g de AAS/supp.50,0% = 1,00 g de AAS/supp.Variante 2:Determinar el factor de desplazamiento de un principio activo adicionando diferentescantidades de aerosil. Utilice la base que le indique el asistente.Las concentraciones de aerosil a utilizar son:0,0% Aerosil1,0% Aerosil2,0% Aerosil91

Informe :1.- Determinar peso promedio, d.s. y c.v. de los supositorios fabricados.2.- Clculos del factor de desplazamiento, para c/u de los tipos de supositorios fabricados.3.- Comentarios y conclusiones.III. Influencia del p.a. y de los excipientes en el tiempo de licuefaccin y la dureza de lossupositoriosSe prepararn 2 formulaciones de Supositorios de 2g cada una.P.a.: paracetamolExcipientes: cera de abejas, alcohol cetlico, monoestearato de glicerilo.Base: utilice la base que le entregar el docente.Variante 1: A la base se adiciona slo el p.a. en diferentes cantidades: 0%, 25% y 50%Variante 2: Se trabaja con una cantidad fija de p.a.: 50%, pero se adicionan diferentescantidades de excipientes: 0%, 10% y 20%Prepare los supositorios fundiendo las materias primas y luego incorpore el p.a.. Vierta lamasa fundida en los moldes y djelos en el refrigerador para que la masa se

enfre y adquierala forma. Informe :1.- Determinar la variacin de peso de los supositorios. Calcular el peso promedio, ladesviacin estndar y el coeficiente de variacin.2.- Determinacin del tiempo de licuefaccin de los supositorios preparados. (2supositorios de cada formulacin)3.- Determinacin de la dureza. Utilizar dos supositorios de cada formulacin. Esperar 10segundos despus de poner cada peso.4. Comentarios y conclusiones de los resultados.IV. Comparacin entre diferentes bases de supositorios.Preparar 10 supositorios utilizando las siguientes bases:Base grasaMantequilla de cacaoPolietilenglicoles (PEG)Las bases de PEG deben ser preparadas de acuerdo a la siguiente tabla :PEG-tipo Cantidad (%)1 2 3 4 5400 -- -- 5 -- --1000 50 65 -- -- 951500 -- -- 95 70 --2000 50 -- -- -- --3000 -- 35 -- 30 592

Los supositorios se preparan por fusin, teniendo cuidado en el caso de la mantequilla decacao no sobrepasar los 40 C de calentamiento. Informe :1. Diferencias de cada uno de los tipos de supositorios fabricados encuanto a color, olor y aspecto fsico.2. Peso promedio, desviacin estndar y coeficiente de variacin3. Determinacin de la dureza. La prueba debe realizarse sobre dossupositorios. Esperar 10 segundos entre peso y peso.4. Determinacin del tiempo de licuefaccin en minutos.5. Variacin de peso.6. Calibracin de los moldes.7. Comentarios y conclusiones.8. Planilla de fabricacin.V. Calitas de glicerina segn USP XIX.Formulacin:Materias primas Cantidad (g)Glicerina 91,0Estearato de sodio 9,0Agua destilada 5,0 Procedimiento: 1. En un recipiente apropiado caliente la glicerina hasta cerca de 120 C.2. En la glicerina caliente, disuelva el estearato de sodio, con agitacin vigorosa.3. Agregar el agua destilada y mezclar rpidamente.4. Vierta la mezcla inmediatamente sobre los alvolos del molde, si es de metal, debe ser previamente calentado y utilizado cuando an est caliente.5. Enfre los supositorios completamente antes de extraerlos de los alvolos.6. Si se prefiere el estearato de sodio, puede ser preparado in situ por saponificacin delcido esterico con bicarbonato o hidrxido de sodio en la proporcin adecuada. Informe :Siga la pauta para el punto anterior.93

Bases para Pomadas II.Formulacin de Pomadas. Preparar 50 g de pomada.1. Eleccin de la base para pomadas:Se asignar un p.a. que se debe incorporar en una base apropiada, de acuerdo a lascaractersticas fisicoqumicas (pH, carga, estabilidad al calor, luz, etc.) y a la accinteraputica que se desea.2. Formulacin:Se debe establecer la formulacin adecuada o las variantes que sean necesarias deacuerdo a las necesidades impuestas por el p.a. (ver guas de emulsiones, geles y pomadas I).3. Mtodo de preparacin:Se debe elegir segn los componentes de la base (excipientes) y las caractersticas desolubilidad y estabilidad del principio activo. Controles al producto final: Ver gua de pomadas I. Informe: Frmula en porcentajeMtodo de fabricacinPlanilla de fabricacinControles de calidad

realizadosRevisin bibliogrfica:-Caractersticas fisicoqumicas del p.a.-Usos de la preparacin.Justificar la eleccin de la base y el mtodo de fabricacinComentariosConclusiones94 Tecnologa FarmacuticaTrabajos PrcticosM O D U LO III Contenido:SuspensionesSolucionesSaborizacinEstabilidad de Medicamentos 95 S U S P E N S I O N E SOBJETIVOS: 1.- Resolver el problema de formulacin de una suspensin farmacuticamediante:a.- La solucin en forma prctica de la eventual mala humectacin de unfrmaco, haciendo uso de un agente humectante apropiado. b.- Promover y evaluar una floculacin controlada usando para elloalgunos agentes floculantes.c.- Preparacin y empleo de algunos geles utilizados como vehculosestructurados.d.- Recopilar y emplear datos reolgicos que permitan la confeccin dereogramas para visualizar propiedades de flujo del preparado final.2.- Al finalizar esta unidad los alumnos deben:a.- Entender y manejar los siguientes conceptos:-Humectacin-Floculacin controlada (potencial zeta)-Facilidad de redispersin-Volmenes de sedimentacin y grado de floculacin-Reologa de sistemas dispersos-Estabilidad fsica de una suspensin b.- Estar capacitados para enfrentar el desarrollo de una suspensinfarmacuticac.- Resolver problemas detectados en formulaciones ya existentes.96 SUSPENSIONES Se define a las suspensiones, como sistemas heterogneos que contienen un slidoinsoluble, finamente dividido, suspendido en un medio lquido o semislido. El slidoinsoluble constituye la fase interna, discontinua o dispersa; la fase externa, continua odispersante est formada por un lquido generalmente acuoso o bien por un sistema semislidoque tiene cierta consistencia y que puede ser acuoso o graso. En este captulo, nos referiremosespecialmente a las suspensiones acuosas.El tamao de las partculas slidas suspendidas oscila entre 0,2 y 100 micrones. Elvehculo o fase continua de las suspensiones depender de la va de administracin, por ejemplo si se usarn para preparados orales, parenterales, dermatolgicos, oftlmicos,rinolgicos, rectales, otolgicos, etc. Una suspensin farmacutica debe cumplir con ciertosrequisitos o propiedades:1. Debe permanecer lo suficientemente homognea, por lo menos el perodo necesario para sacar y administrar la dosis requerida despus de agitar el envase.2. Facil redispersin en forma homognea, mediante simple agitacin.3. Viscosidad (propiedad que caracteriza la resistencia de un fluido a fluir) ocaractersticas de flujo tales que permitan la fcil extraccin del envase o la aplicacinde la forma farmacutica.4. Caractersticas organolpticas adecuadas en cuanto a presentacin, colores, etc. Sedimentacin .En la preparacin de suspensiones debe lograrse un producto que sea homogneo yestable, es decir, que las partculas estn uniformemente repartidas dentro del lquido. Se presenta, entonces, el problema de la sedimentacin, esto es que al dejar la suspensin enreposo el polvo sedimente como

partculas individuales o como agrupaciones de ellas. Lavelocidad de sedimentacin se puede establecer, dentro de ciertos lmites, por medio de la leyde Stokes, que determina cuales son los factores que favorecen y los que retardan estavelocidad.D2 (d1 - d2) g D = Dimetro de las partculasV = d1= Densidad fase dispersa18 n d2= Densidad fase dispersanteg = Aceleracin de gravedadn = ViscosidadPara obtener esta ecuacin, se asume que todas las partculas de la fase dispersa sonesfricas, de tamao uniforme y estn separadas de tal forma que el movimiento de unas noafecta al de sus vecinas.Aunque la ecuacin de Stokes no considera todas las variables que pueden afectar laestabilidad de una suspensin, entrega una aproximacin de la velocidad de sedimentacin y97

una apreciacin de cuales son los factores que pueden controlarse para influir sobre lavelocidad de sedimentacin. La reduccin del tamao de partcula, el aumento de laviscosidad, y el aumento de la densidad de la fase externa son los parmetros que elfarmacutico puede controlar para retardar la sedimentacin.La viscosidad es uno de los factores ms importantes. La mayora de los vehculos quese utilizan en suspensiones farmacuticas son sustancias que incrementan la viscosidad cuandose adicionan a la suspensin y presentan caractersticas de flujo que pueden clasificarse comono Newtonianas, esto es, que fluyen con velocidades no proporcionales a la fuerza aplicada. Elfenmeno de la tixotropa (que se ver a continuacin) es de gran utilidad en la preparacin desuspensiones.A pesar de las consideraciones de la ley de Stokes y de las propiedades de flujo, casitodos los sistemas suspendidos tienden a separarse cuando estn en reposo. Se ha observadoque pueden presentarse dos tipos de sedimento; uno duro (cake), que se deposita en el fondodel envase y que es difcil de redispersar por agitacin y el otro que se repartehomogneamente en todo el vehculo al agitarse suavemente (flculos). La formacin de untipo u otro de sedimento, est asociada con la carga elctrica de la partcula, lo que sedenomina potencial zeta. En el caso del sedimento duro, las partculas cargadas positiva onegativamente sedimentan en forma individual ya que hay repulsin entre ellas, pero al caer seacercan y forman un sedimento duro. Cuando el potencial zeta posee valores cercanos a 0 las partculas forman conglomerados mayores denominados flculos, que sedimentan en formasuelta, esponjosa y ocupan un volumen mayor denominado sedimento floculado que se formacuando se logra disminuir parcialmente la carga, con lo cual las partculas se acercan unas aotras quedando a cierta distancia unidas por fuerzas de atraccin dbiles de London y Van der Waals. Esta disminucin se puede obtener por medio de agentes tensioactivos cargadoselctricamente, electrolitos y coloides hidroflicos. Reologa: De acuerdo a la Ley de Stokes, en la formulacin de suspensiones se suelen utilizar coloides que aumenten la viscosidad de la fase dispersante. Para seleccionarlos se tiene querecurrir a los conocimientos dados por la reologa. Se entiende por reologa el estudio de las propiedades de flujo de la materia siendo la viscosidad una expresin de la resistencia que presenta un lquido a fluir. Se puede definir la viscosidad como la fuerza por unidad de rea(F) expresada en (dinas/cm2) necesaria para mantener una diferencia de velocidad de unaunidad entre dos placas paralelas separadas por una unidad de longitud. El cuociente entre (F)y la gradiente de velocidad obtenida (dv/dr = G) entrega el valor del coeficiente de viscosidad(n).F dinas segn = = = poiseG cm2La unidad ms usada es el

centipoise = 1/100 poise. Aquellos lquidos cuyo98

coeficiente de viscosidad (n) es constante se denominan fludos Newtonianos, ej.: glicerina,agua, alcohol. Sin embargo, la mayora de los sistemas dispersos (suspensiones, emulsiones ysistemas coloidales) presentan un comportamiento denominado no Newtoniano, es decir nohay relacin directa entre la fuerza aplicada y la velocidad de deslizamiento resultante. Tipos de Flujo no Newtoniano: Los ms importantes son: pseudoplstico, plstico y dilatante.1. Flujo pseudoplstico: al aplicar una fuerza el sistema fluye con una determinadavelocidad, la cual no es proporcional a la fuerza aplicada lo que determina que elcoeficiente de viscosidad vaya disminuyendo.2. Flujo plstico: se caracteriza por tener un valor umbral, bajo el cual el cuerpo no fluye,sobrepasado este valor el sistema fluye con flujo Newtoniano o pseudoplstico.3. Flujo dilatante: se caracteriza por el aumento en el coeficiente de viscosidad, a medidaque se aplican fuerzas mayores. Ej: dispersiones de pigmentos muy concentrados. Tixotropa y Reopexia: Algunos sistemas de flujo no Newtoniano, presentan el fenmeno de tixotropa o dereopexia, que son transformaciones isotrmicas gel-sol-gel- y se refieren a cambios en laviscosidad en funcin del tiempo de aplicacin de una fuerza. Si la viscosidad desciende enfuncin del tiempo el fenmeno se denomina tixotropa y si aumenta reopexia. Al formular suspensiones se debe tomar en cuenta que la mayora de los agentes viscosantes presentanflujo pseudoplstico y a veces acompaado del fenmeno de la tixotropa. Esta propiedad seaprovecha en la formulacin de los llamados vehculos estructurados, que se caracterizan porque en reposo forman ciertas estructuras ms o menos rgidas que permiten que las partculas slidas permanezcan en un estado de relativa suspensin, pero al ser agitadosdisminuyen sus viscosidad permitiendo el envasado, su posterior remocin y administracin. Preparacin de Suspensiones: Existen varios criterios para la preparacin de suspensiones:1. Floculacin:Se busca la formacin de flculos, mediante la reduccin del potencial zeta de las partculas, logrndose el predominio de las fuerzas atractivas de London y Van der Waalssobre las fuerzas electrostticas de repulsin.2. Defloculacin:Se utilizan agentes defloculantes que rodean la partcula impartindole su carga oacentundole la propia. Esto produce un predominio de las fuerzas repulsivas sobre lasatractivas lo que facilita la dispersin.3. Vehculos Estructurados:Ciertos vehculos bajo condiciones estticas, forman ciertas estructuras ms o menosrgidas que impiden que las partculas sedimenten a la velocidad a que lo haran si estuvieransuspendidas en un fase dispersante sin estas propiedades.Pueden utilizarse asociaciones de stos mtodos para la preparacin de suspensiones, como99

por ejemplo la formacin de flculos asociado con el uso de vehculos estructurados lo que proporciona una mayor estabilidad al producto final. Controles: Al producto final debe realizarse un reograma para determinar el mantenimiento de las propiedades de flujo originales. Se controla tambien la dosificacin y su estabilidad. Suspensiones Farmacuticas Se prepararn suspensiones acuosas de uno de los siguientes principios activos:ftalilsulfatiazol, sulfametoxazol, diyodohidroxiquinolena, caoln, hidrxido de aluminio,ampicilina trihidrato, amoxicilina trihidrato, y fosfato triclcico.La formulacin de la suspensin se realizar a travs de la reduccin del potencial Z de las partculas del p.a. para obtener flculos, con un gran volumen de sedimentacin. Procedimiento 1.-Preparar los siguientes reactivos: (1000 mL de cada uno)CargaSolucin 1 Tween 20 0,2%Solucin 2 Laurilsulfato de sodio 1x10-2 mg/mL (-)Solucin 3 Cloruro de benzalconio 1x10-2 mg/mL (+)Solucin 4 Carbomer 934(sin neutralizar) 0,025% (-)Gel 1 Bentonita 5,0% (-)Gel 2 Veegum 5,0% (-)Gel 3 Metilcelulosa 1,5% (0)Gel 4 Goma Arbiga 15,0% (-)Gel 5 Carboximetilcelulosa 1,0% (-)Gel 6 Carbomer neutro 0,25% (-)2.- Preparacin de la suspensin.Primera Sesin:a) Tamizar el p. a. por (malla 80 hacia arriba) para homogeneizar el de tamao de partcula. b) Preparar una suspensin al 5% (0,8 g de p.a. y 16 mL de lquido).c) Se trabajar con un total de 25 tubos de ensayo, uno de los cuales servir para el blanco y los 24 restantes para realizar los ensayos de floculacin.d) Para determinar si el p.a. es humectable, se procede de la siguiente forma: en el tubodestinado al blanco poner 0,8 g de p.a., se agrega 5mL de agua destilada y se observasi se produce flotacin y "trepado" de las partculas.e) Si el p.a. no se humecta, en el mismo tubo destinado al blanco se agrega el nmero degotas que sea necesario de agente humectante (Tween 20 al 0,2%).f) Todas las partculas del p.a. deben quedar bien humectadas, es decir debe desaparecer 100

el "trepado". Enseguida adicionar los mL de agua que falten para completar 16 mL demodo que resulte una suspensin al 5%p/v.g) Si con 1 mL de agente humectante, no se logra el efecto deseado, uitlice glicerina. Paraello, deber poner los 0,8 g de principio activo en un mortero y agregar glicerina gota agota , mezclando hasta obtener una pasta, la que deber arrastrar hacia el tubo deensayo con pequeas fracciones de agua hasta completar los 5 mL del ensayo dehumectacin.h) Al resto de los tubos agregar 5mL de agua y la cantidad de humectante previamenteestablecida en el blanco. Si humect con glicerina, deber seguir el mismo procedimiento que con el tubo blanco.i) El ensayo de

floculacin se realiza de la siguiente forma: Los tubos destinados para eldesarrollo de la suspensin se dividen en tres grupos de 8 cada uno. Al primer set seagrega como agente floculante cloruro de benzalconio en cantidades crecientes (1,2,3,.......8mL) ,agitando despus de cada adicin. j) Se procede de la misma forma con los dems agentes floculantes (laurilsulfato desodio y carbomer).k) Finalmente, se agrega los mL de agua que falten en cada uno de los tubos paracompletar 16 mL. Se agita nuevamente y se tapan con parafilm.l) Despus del ensayo de floculacin se dejan los tubos en reposo; luego a los 15, 30, y60 min se mide la altura del sedimento en cada uno de los tubos. Cada una de estassuspensiones se guarda en reposo hasta la siguiente sesin de trabajo prctico.m) El set de suspensiones obtenidas se evala midiendo la relacin Hu/Ho, siendo Hu laaltura del sedimento y Ho la altura original de la suspensin. No olvide incluir al tubo blanco en sus mediciones.Segunda Sesina) Medir nuevamente la altura del sedimento de las suspensiones obtenidas en la primerasesin, determine la facilidad de redispersin, que se obtiene contando el nmero deveces que es necesario voltear los tubos para lograr la resuspensin del sedimento. b) De la etapa de floculacin se selecciona la mejor suspensin de acuerdo a la mejor relacin Hu/Ho (aproximadamente 1 ) y a la facilidad de redispersin.Al finalizar esta etapa, se debe deducir de acuerdo con la evidencia experimental, eltipo de carga que posee el principio activo.c) Los vehculos estructurados se emplean de la siguiente manera: a la mejor formulacinseleccionada de b) se agregan 5mL de cada agente viscosante. Cuidado!!! Nosobrepase los 16mL del volumen final. Para seleccionar el vehculo estructurado, debeconsiderarse la carga del p.a., de forma que su incorporacin no anule el proceso defloculacin.d) Despus de 45 min de reposo, seleccione los mejores tubos de acuerdo a Hu/Ho.e) En caso de seleccionar dos suspensiones que contengan diferentes vehculosestructurados, se deben preparar mezclas en las siguientes proporciones; 1:1, 1:4, 4:1.Deje en reposo hasta la siguiente sesin de trabajo prctico.f) Realice un reograma del gel con el que obtuvo mejores resultados o si es el caso con lamezcla de geles seleccionada. No incluya el principio activo.101

Informe: 1. Descripcin del polvo:-Tamiz- Humectacin (agente humectante y cantidad)2. Ensayo de floculacin:- Descripcin- Tensoactivo utilizado y cantidad- Tabla con las relaciones de altura medidas (Hu/Ho)- Diagrama relacin de altura versus tiempo (eje x)- Diagrama relacin de altura despus de la primera sesin versus laconcentracin del agente floculante3. Uso de vehculos estructurados:- Agentes viscosantes utilizados y cantidad- Tabla con las relaciones de altura medidasDiagrama relacin de altura versus tiempo- Mezclas de vehculos estructurados y cantidad4. Reologa:- Agentes viscosantes y su concentracin.- Temperatura- Tipo de cilindro- Constante del viscosmetro rotacional- Escala utilizada- Tabla con los resultados obtenidos en el reograma5. Formulacin final6. Conclusiones.102 E S T A B I L I D A D D EM E D I C A M E N T O S OBJETIVOS1.- Conocer los factores que influyen en la estabilidad de los principiosactivos contenidos en un preparado farmacutico.2.- Conocer y aplicar mtodos predictivos de estabilidad de

medicamentosdiscriminando sobre su validez.3.- Determinar parmetros para cuantificar el proceso de degradacin delos principios activos.4.- Desarrollar mtodos para evitar o minimizar los procesos dedegradacin.5.- Conocer el tratamiento de los datos experimentales obtenidos en unestudio de estabilidad acelerado usando como modelo cido acetilsaliclico (AAS).6.- Obtener el pH de mxima estabilidad (pHME) del cido acetilsaliclico.103 ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS Cintica en soluciones acuosas.La estabilidad o vida de estantera de todos los productos farmacuticos es de granimportancia prctica. La estabilidad de preparados farmacuticos est a menudo establecida entrminos ambiguos tales como estabilidad relativa, o estabilidad por un mes. El trmino"estabilidad de una forma farmacutica" se refiere al perodo durante el cual se mantienen lascondiciones de identidad, potencia, calidad y pureza, determinadas en la preparacin inicialde dicha forma farmacutica. Se considera como vida til de un producto, el tiempotranscurrido desde la fecha de manufactura de la formulacin hasta que su actividad qumica o biolgica no sea menor que un nivel predeterminado de la potencia establecida originalmente(generalmente se acepta un 90%) y que sus caractersticas fsicas no hayan cambiadoapreciablemente o en forma perjudicial. Para predecir la velocidad y el curso de las reaccionesde degradacin de los principios activos, el formulador debe recurrir a la informacin que le proporcionan las reacciones de cintica qumica.Uno de los factores ms relevantes en la determinacin de la estabilidad de un frmacoen solucin es el pH del medio y, en general, puede decirse que la velocidad de degradacinser mayor a ciertos valores de pH y menor a otros. Generalmente es posible determinar unvalor de pH donde la velocidad de degradacin es mnima o, lo que es lo mismo, donde laestabilidad es mxima. Este valor de pH se conoce como pH de mxima estabilidad (pH ME).El pH ME es uno de los parmetros que deben determinarse en las etapas preliminaresde la caracterizacin fsico-qumica de un nuevo p.a.. Aunque este parmetro es muyimportante en la estabilidad de medicamentos, debe decirse que ste es slo uno de losmltiples factores que entran en juego para decidir las caractersticas definitivas de las formasfarmacuticas que sern puestas en el mercado.Experimentalmente y con el uso de computadoras, se ha comprobado que en el iniciodel proceso de degradacin, cuando se compromete no ms del 10% del frmaco, resultainnecesario hacer diferencias en cuanto al tipo exacto de cintica involucrada. En efecto, losvalores experimentales obtenidos dentro del rango establecido, pueden ser tratados con igualrigurosidad asumiendo una cintica de orden cero, uno e incluso superior (figura 1). Noobstante, debe tenerse presente que esta es una generalizacin vlida segn se ha definido, yque en todo caso, un estudio de estabilidad por el mtodo cintico debe prolongarse al menos por varias vidas medias (7-10), en este caso es importante la diferenciacin del orden dereaccin.Experimentalmente el procedimiento consiste en un estudio cintico de la degradacinde frmacos a distintos valores de pH, mantenidos constantes por medio del empleo desoluciones tampones de capacidad adecuada. Como resultado, se obtiene una serie de valoresde constantes de velocidad de degradacin, para cada valor de pH, denominados: constantesaparentes u observadas (kobs). Al graficar los valores del logaritmo de kobs versus pH seobtiene una curva denominada perfil de pH (PpH) del frmaco o sustancia en estudio. En este104

grfico es posible observar una zona donde la constante de degradacin es mnima, esto es,donde el pH = pHME.%AASremanente 10090tiempoFigura 1: Grfico de degradacin del AAS versus tiempo en el que se apreciacintica de diferente orden. Con un 10% de degradacin, no hay diferencias.El estudio de hidrlisis de steres (ej: procana, nitrato de amilo) y amidas (ej: procainamida y CAF) puede seguirse mediante cintica qumica. La degradacin de penicilinay oxitetraciclina, la oxidacin de cido ascrbico y la prdida de actividad biolgica de la1-epinefrina son otros ejemplos de estudios de degradacin que pueden hacerse utilizandocintica qumica. La cantidad de droga activa remanente a cualquier tiempo, puede ser determinada por el farmacutico formulador despus del estudio experimental de la constantede velocidad de una reaccin en particular. Si la velocidad de reaccin es directamente proporcional a la concentracin de los reactantes se trata de una reaccin de primer orden. Lacantidad de p.a. que reacciona depende de la cantidad en la que est presente y puede ser expresada matemticamente como:-dc/dt = kcdonde c es la concentracin del p.a. que reacciona, k el factor de proporcionalidad, t es eltiempo y -dc/dt es la velocidad a la cual la concentracin disminuye. Si esta ecuacin esintegrada entre los lmites de concentracin C 1 a tiempo t 1 yC 2 a tiempo t 2 , toma la siguienteforma:2,303k = log(C 1 /C 2 )t 2 -t 1 La constante k es especfica de la reaccin y se denomina constante de velocidad. Para unareaccin de primer orden se expresa en unidades de tiempo recproco. Esta ecuacin puede ser tambin expresada en forma exponencial:C = Co e -kt donde Co es la concentracin inicial, y C es la concentracin a tiempo t. El decaimientoradioactivo, la inversin de la sacarosa y la hidrolisis cida de la procana son reacciones de primer orden. La velocidad de reaccin puede ser descrita en trminos de vida media tantocomo referida a la constante de velocidad. La vida media t 1/2 , es el tiempo en el cual sedegrada la mitad de la concentracin inicial de p.a.. Para una reaccin de

primer orden105

2,303 0,693k = log(1/1/2) =t 1/2 t 1/2 Se llama reaccin de segundo orden a aquella en que la velocidad de reaccin es proporcional a la concentracin de dos reactantes. Si dos p.a. reacionan (A+B ---- AB), lavelocidad a la cual la concentracin disminuye es:-dcA/dt =-dcB/dt = kcAcBel valor de k depende de las unidades en la cual est expresada la concentracin. Si por convencin la concentracin es expresada en moles/litro, k tiene dimensin de litro/moltiempo.Algunas reaciones no son afectadas por la concentracin, por

ejemplo las reaccionesfotoqumicas dependen de la cantidad de luz o del nmero de fotones absorbidos y sonindependientes de la cantidad de p.a. presente. Aunque muchas reacciones son complicadas,generalmente no presentan un orden de reaccin mayor al tercero y son usualmente unacombinacin de varias reacciones de primer y segundo orden que pueden presentarse en formasimultnea o subsecuente. La interpretacin de los estudios de estabilidad puede dificultarsetanto por la complejidad de la formulacin como por la interaccin de los componentes de lafrmula; sin embargo los datos cinticos son de gran valor para el formulador al desarrollar unnuevo producto y de gran ayuda al establecer el patrn de estabilidad de un productoterminado.Muchos productos farmacuticos son almacenados en el refrigerador ya que sereconoce generalmente que un incremento en la temperatura aumenta la velocidad dedegradacin del p.a.. Para estudiar la estabilidad de un producto determinado debeconsiderarse de manera importante la ecuacin de Arrhenius que en su forma integrada seexpresa como:k 2 Ea(T 2 -T 1 )log =k 1 2,303 RT 2 T 1 en la cual k2 y k1 son las constantes de velocidad a las temperaturas absolutas T 2 yT 1 respectivamente, R es la constante de los gases (1,987 cal/ Kmol), y Ea es la energa deactivacin y corresponde a la energa requerida para poner una molcula del reactivo inicial enun estado activado capaz de reaccionar para llegar a un producto final. La energa requerida para lograr el estado activado es el factor determinante en la velocidad de reaccin. Cuando Eaes alta, la velocidad de reaccin a una temperatura dada disminuye, ya que las molculascapaces de reaccionar son pocas. Aunque la forma integrada de la ecuacin de Arrhenius es lams utilizada, tambin puede emplearse la forma exponencial:Q = Qo e -kt donde Qo es la cantidad inicial, Q es la cantidad despus de un tiempo t, e es la base de loslogaritmos naturales o 2,718 y k es la constante de velocidad.106

Cuando se desarrolla un nuevo producto, puede estudiarse la estabilidad a temperaturaambiente por meses o aos, sin embargo ms importante es estudiar la estabilidad encondiciones aceleradas

utilizando la ecuacin de Arrhenius, usando temperaturas superiores ala temperatura ambiente. Los resultados de estos test de estabilidad acelerados son proyectados a temperatura ambiente y si son favorables la produccin es iniciada continuandocon estudios de estabilidad a temperaturas elevadas o a temperatura ambiente por perodos prolongados. Estabilidad del Acido Acetil Saliclico (AAS) enSolucin Acuosa El AAS se degrada hidrolticamente a cido saliclico (AS) y cido actico. El A.S. puede ser medido colorimtricamente como un complejo frrico a 525 nm.Se ha elegido el AAS (PM 180,16) porque es inestable en las condiciones que aqu se plantean, de modo que se pueda evaluar su degradacin dentro del periodo destinado al trabajo prctico.En el trabajo prctico denominado Estabilidad I se trabajar con los pH 1, 2, 3 y 4. En el deEstabilidad II con los pH 6, 7, 8 y 9.1. Preparacin del reactivo para determinar el producto de degradacin1.1 Disuelva 4g de nitrato frrico x 9 moles de agua en 100 mL de HCl 0,12N. Utilice unmatraz aforado.2. Curva de Calibracin2.1 Preparar una solucin madre de 5x10-3M de AS. Para favorecer la disolucin del AS,se debe agregar 5 mL de alcohol absoluto y luego enrasar con agua destilada hasta 100mL.2.2 Preparar las siguientes diluciones:Alcuota de Volumen final Factor de MolaridadSoln. Madre (mL) dilucin x 1031,0 10,0 10,00 0,52,0 10,0 5,00 1,03,0 10,0 3,33 1,54,0 10,0 2,50 2,05,0 10,0 2,00 2,5Tomar un mL de cada solucin, agregar sobre 5 mL de nitrato frrico y despus de 5 min. sedetermina el %T a 525 nm.107

3. Procedimiento3.1 Para obtener los kobs se trabaja a los siguientes pH: 1 - 2 - 3 - 4 - 5 - 6 - 7 - 8 9.3.2 Para cada pH se procede de la siguiente manera: pesar 200 mg de AAS y transferir cuantitativamente a un matraz aforado de 100 mL , agregar 5 mL de alcohol absoluto.3.3 Agregar aprox. 60 mL de la solucin tampn asignada precalentada a 55C y luegoenrasar a 100 mL con el mismo tampn agitando hasta disolucin completa. Trabajaren forma rpida. La degradacin se inicia mientras se manipula la solucin. 3.4 Transferir una alcuota (aprox. 15 mL) de la solucin resultante a un tubo y ponerloinmediatamente en un bao termorregulado a 50C; una vez alcanzada la temperatura,y despus del tiempo necesario, tomar una alcuota de 1 mL y agregar a un tubo deensayo que contiene 5 mL de solucin de nitrato frrico S.R..3.5 Agitar en vrtex y despus de 5 min determinar el %T a

525 nm contra un blancocompuesto por 5mL de nitrato frrico S.R. y por un mL del tampn correspondiente.3.6 Se procede de la misma forma para cada uno de los tiempos indicados en la planilla decoleccin de datos.4. Tratamiento de los datos4.1 Graficar el porcentaje de AAS remanente v/s tiempo en coordenadas cartesianas paracada uno de los pH en estudio. Identificar el orden de la cintica supuesta.4.2 Del grfico anterior, determinar la constante de velocidad (kobs) de velocidad dedegradacin (pendiente). Precisar las unidades de las constantes observadas (Kobs).4.3 Graficar las kobs obtenidas versus pH en papel semilog o alternativamente encoordenadas cartesianas.4.4 Sealar en el grfico anterior el pH de mxima estabilidad del medicamento enestudio.4.5. Calcular la vida til que tendra la solucin de AAS al pH de mxima estabilidad. Informe 1. Curva de calibracin para el AAS y tabla de valores.2. Grfico de porcentaje AAS remanente versus tiempo sealando los valores dekobs a los diferentes pH.3. Clculo de Kobs considerando una reaccin de orden 0 y una de orden 1 yeleccin del orden de reaccin en base al mejor coeficiente de correlacin.4. Grfico de kobs versus pH indicando claramente el pH de mxima estabilidad.5. Clculo de la vida til al pH de mxima estabilidad.6. Conclusiones.7. Observaciones.108

Planilla de coleccin de datos PH T(min) de %T Conc.Molar (AAS)i (AAS)r kobs log*Muestreo AS (de cc.)01,0 153002,0 306003,0 6012004,0 306006,0 306007,0 306008,0 30600109

9,0 1530* = kobs SOLUCIONES OBJETIVOS:1.- Conocer, identificar y caracterizar los diferentes tipos de solucionesfarmacuticas.2.Aplicar criterios para la clasificacin de soluciones farmacuticas.3.- Diferenciar las propiedades de los constituyentes de las soluciones.4.- Identificar los signos de inestabilidad de soluciones particularmente delos jarabes.5.- Al trmino del trabajo prctico, los alumnos deben ser capaces de:Corregir eventuales problemas que incidan en la estabilidad de lassoluciones.- Formular soluciones con propiedades optimizadas.- Identificar los potenciales problemas de cada una de las

solucionesestudiadas.- Formular diferentes jarabes de acuerdo al principio activo a utilizar.110

S O LU C I O N E S Las soluciones son una de las formas ms antiguas de administracin demedicamentos. Estn constituidas por mezclas homogneas de dos o ms sustancias, cuyasmolculas alcanzan un alto grado de dispersin, siendo su tamao de 0,1 a 100 mm. Losconstituyentes de una solucin son soluto y solvente o vehculo. Ventajas: Las ventajas que presenta esta forma farmacutica pueden resumirse en:-Constitucin homognea, el p.a. est uniformemente repartido en el seno de la solucin.-Accin rpida ya que los frmacos deben estar disueltos para ser absorbidos por elorganismo.-Facil posologa.-Dosis fcilmente fraccionables, segn necesidades del paciente.-Facilmente coloreables, aromatizables y edulcorables.-Los medicamentos diluidos, son por lo general, menos irritantes para la mucosa gstrica. Desventajas: De igual forma, las desventajas podran resumirse en:-Gran volumen.-Inestabilidad de sus componentes y mayor probabilidad de incompatibilidades qumica ofsica.-Dosis inseguras, debido a variaciones en las medidas.-No siempre puede disolverse una sustancia en el porcentaje necesario para obtener dosisadecuadas.-El transporte requiere cuidados especiales.Clasificacin.La clasificacin de las soluciones puede efectuarse bajo diferentes criterios:1. De acuerdo al nmero de componentes: en soluciones simples (binarias) y compuestas(con dos o ms ingredientes).2. Segn el estado fsico de sus componentes: en soluciones de slido en lquido, delquido en lquido, de gas en lquido y de gas en gas.3. Segn el tamao de las partculas del soluto: en soluciones verdaderas (partculasmenores que un milimicrn) y soluciones coloidales (tamao entre 1-100milimicrones).4. Segn el vehiculo empleado: en soluciones acuosas, alcohlicas, etreas, glicerinadas,oleosas, acticas, etc.5. Segn su uso: en soluciones orales, parenterales, oftlmicas, otolgicas, nasales, bucales, enemas, duchas, inhalaciones etc..Principales solventes usados en farmacia.1. Agua: Es el solvente universal por excelencia, por su abundancia, capacidaddisolvente, perfecta asimilacin, buena tolerancia por el organismo, etc. Su principalinconveniente es la posibilidad de provocar hidrlisis en algunos p.a.. En tecnologafarmacutica se emplean diversos tipos de agua, los que se pueden clasificar en:111

1.1. Agua potable: es un lquido claro, inodoro e inspido que contiene ciertacantidad de elementos disueltos. En farmacia se usa slo en casos muydeterminados, ej: en la preparacin de la solucin de Dakin.1.2. Agua purificada: es el agua obtenida por destilacin o por desionizacin. Elagua destilada es el agua purificada por destilacin. Debe cumplir con losrequisitos exigidos por la Farmacopea en lo que se refiere su contenido deelementos disueltos. Es muy usada en farmacia.1.3. Agua desionizada: es la obtenida por pasajes sucesivos en columnas de resinascapaces de retener cationes y aniones, reduciendo la cantidad de sustanciascargadas disueltas. Tambin este tipo de agua tiene gran uso en farmacia1.4. Agua para inyectables: es el agua destilada, libre de pirgenos, obtenida por destilacin

en aparatos especialmente diseados, a partir de agua potable o purificada. Debe cumplir con los requisitos exigidos por la farmacopea en loque se refiere a pureza y ausencia de pirgenos. Debe usarse tan pronto comose prepara, pudiendo variar el tiempo de uso entre 2 y 24 horas. Se debealmacenar en recipientes cerrados, en condiciones aspticas y a temperaturassuperiores o inferiores al rango en que se produce el crecimiento microbiano.1.5. Agua estril para inyectables: se trata de un agua para inyectables, esterilizaday envasada apropiadamente. Contiene un agente bacteriosttico cuando losenvases son inferiores a 30 mL. Debe cumplir con los requisitos de pureza,ausencia de pirgenos y esterilidad exigidos en la Farmacopea. Se utiliza para preparar soluciones inyectables en el momento de la administracin.2. Alcoholes: El ms utilizado es el etanol tanto solo como en mezclas con agua, comosolvente disuelve muchos cidos y bases orgnicas e inorgnicas, sus sales, taninos,resinas, glucsidos, etc. Es incompatible con gomas, muclagos y muchas sustancias proteicas. Los ms utilizados son:2.1. Alcohol isoproplico: Posee algunas propiedades solventes semejantes aletanol, de ah su uso en muchas operaciones de manufactura farmacutica.Suele usarse en formulaciones de linimentos y lociones externas. No se usa por va interna.2.2 Polioles: El ms comunmente usado es la glicerina, esta es un disolventehidrfilo que disuelve fenoles, alcoholes, algunas sales inorgnicas yorgnicas. Se usa tambin como agente de conservacin de preparadoslquidos.2.3. Propilenglicol: Se usa como sustituto de la glicerina, es miscible con agua, conacetona y con cloroformo en todas proporciones. Tambin es soluble en ter, pero no en aceite. Posee la capacidad de inhibir el crecimiento de hongos y lafermentacin. Se usa por ejemplo, como disolvente de vitamina D y de progesterona.3. Aceites: Son utilizados como solventes de sustancias liposolubles como esenciasfenoles, cidos aromticos, alcanfor, hormonas, iodo, fsforo, etc.. El mayor 112 inconveniente est asociado al enranciamiento que experimentan.4. Oleato de etilo: Se ha usado para reemplazar los aceites, cuyas propiedades desolubilidad posee. Su viscosidad es 10 veces mayor que la de los aceites.5. Otros solventes orgnicos: Como ter, cloroformo, sulfuro de carbono, tetracloruro decarbono, benceno, acetona, etc.. Se usan generalmente como solventes en los procesosde manufactura farmacutica. Disolucin: Los factores fsico-qumicos que influyen en el proceso de disolucin de un slido, se pueden dividir en dos grupos:1. Factores que influyen directamente en la solubilidad de un medicamento. Estosfactores en la prctica dependen del soluto, del solvente y de las interacionessoluto-solvente.Ej: estructura qumica, forma cristalina, etc.2. Factores que afectan la velocidad de disolucin: Se pueden agrupar aqu factores talescomo agitacin, grado de divisin del slido, temperatura, etc. Proceso de disolucin: El proceso de disolucin en solventes no reactivos est descrito por la ley de Noyes-Whitney:dc/dt= KS(Cs-C)en que dc/dt es la velocidad de disolucin, K es la constante de disolucin que a su vezdepende de la intensidad de agitacin, del coeficiente de difusin del soluto, etc.; S es el readel slido que se disuelve, Cs concentracin de la fina capa de solucin saturada adherida a la partcula que se disuelve (equivale a la solubilidad del slido en el solvente), C corresponde ala concentracin de la solucin homogeneizada por la agitacin en un tiempo t.Cuando se tiene un slido en solucin,

se pueden presentar fenmenos que afectan laconcentracin real del soluto. Estos son consecuencias de interacciones de agentes presentesen la solucin o agentes externos. Entre estos procesos, se pueden mencionar los siguientes:1. Formacin de complejos de diversos tipos entre solutos: Algunos de los ejemplos msimportantes son: cafena y cidos orgnicos, cidos orgnicos y fenoles, penicilina y procana, metilparabeno y carboximetilcelulosa, etc.2. Procesos de degradacin de un frmaco en solucin: Pueden ser ocasionados por diversos agentes, dando origen a diversos tipos de reacciones como:2.1. Solvolticas: el responsable de la degradacin es el solvente (hidrlisis) ej: penicilina, procana, steres en general.2.2. Pirolticas: el calor es el responsable de la reaccin ej: carbonatos, cidos orgnicos,etc.2.3. Oxidativas: el oxgeno u otro elemento oxidante puede degradar ciertos compuestosej: cido ascrbico, grasas no saturadas, etc.2.4. Fotolticas: mediadas por la energa luminosa que suministra la energa de activacin113 ej: colorantes, derivados de la fenotiazina, riboflavina, cido flico, etc.2.5. Catalticas: son reacciones de degradacin, cuyas velocidades afectada por la presenciade catalizadores, las ms frecuentes son: catlisis cida, bsica y por iones metlicos.Conociendo cual es el elemento que produce la descomposicin de la sustanciaactiva, se puede recurrir a estabilizar la solucin mediante el empleo de ciertas normascomo:1. Oxidacin: se recurre al empleo de agentes antioxidantes (como tiourea, bisulfito desodio, etc.), o al uso de ambientes desprovistos de oxgeno (atmsferas de N2 o CO2).2. Hidrlisis catalizadas por cidos o bases: para evitar este tipo de reacciones, se preparala solucin del frmaco al pH de mxima estabilidad. Este punto muchas veces tieneretricciones de tipo fisiolgico.3. Catlisis por iones metlicos: se recurre al uso de agentes quelantes o a la utilizacinde envases coloreados que detengan la longitud de onda responsable de ladegradacin.La velocidad de degradacin puede ser afectada por otros factores fisicoqumicos talescomo: temperatura, constante dielctrica del solvente y fuerza inica de la solucin. Existenrelaciones matemticas que permiten cuantificar la magnitud de estas reacciones, la ecuacinde Arrhenius es el caso ms tpico, pudiendo indicarse que cualquier reccin se acelera con unaumento de la temperatura.114 TRABAJOPRACTICO SOLUCIONES I A.- Solucin de Hipoclorito de Sodio (Se le conoce tambin como solucin de Dakin ).Formulacin:Materias Primas CantidadHipoclorito de Calcio c.s.Carbonato de Sodio c.s.Acido brico c.s.Agua destilada c.s. Determinacin del contenido de cloro activo en el hipoclorito de calcio. 1. Homogenizar aproximadamente 2 g de hipoclorito de calcio en mortero.2. Calcular la cantidad de hipoclorito de calcio a pesar, considerando un gasto aprox. de15 mL de tiosulfato de sodio. Considere adems:1 mL tiosulfato de sodio 0,1N = 0,003545 g de cloro activoSuponga que la materia prima (hipoclorito de calcio) tiene aprox. 60% de cloro activo.3. Disuelva la cantidad calculada en el punto 2 en 100 mL de agua. Agregue 5 mL de unasolucin de KI al 20%. Agregue 4 mL de cido actico y titule el yodo liberado contiosulfato de sodio 0,1N en presencia de S.R. almidn. Preparacin de la solucin de hipoclorito de sodio 1. De acuerdo al valor obtenido en la valoracin de la materia prima, emplear lascantidades indicadas,

de acuerdo a la tabla anexa.Las cantidades indicadas en la tabla estn dadas para preparar 1000 mL de solucin.Realice el ajuste necesario para preparar 200 mL.2. Disuelva el carbonato de sodio en el agua de la formulacin y agregue esta solucinlentamente y con agitacin constante al hipoclorito de calcio previamente pulverizadoen mortero.3. Agite ocasionalmente por 30 minutos y luego djelo reposar 10 minutos ms.4. Filtre y disuelva el cido brico en el lquido filtrado. Pruebas de control de calidad finales Valoracin del cloro activo: A una alcuota de 10 mL de la solucin final, agrguele 5 mL deuna solucin de yoduro de potasio al 20%. Agregue 4 mL de cido actico y titule el yodoliberado con tiosulfato de sodio 0,1N. en presencia de S.R. almidn. Atencin!!! Cada cc de tiosulfato de sodio 0,1N equivale a 0,003545 g de cloro activo.Lmites: La solucin debe contener entre 0,45-0,55 % p/v de cloro activo.115

Conservacin En frascos llenos y bien cerrados, al abrigo de la luz y en lugar fresco. Informe Mtodo de preparacinCaractersticas organolpticas:-Olor -Color Controles de calidadConclusionesPlanilla de fabricacin116 Tabla: Cantidad de cloro activo en Hipoclorito de calcioCloro activo *Hipoclorito de Carbonato de Acidoen * % p/p Calcio (g) Sodio seco (g) brico (g) 30 18,8 37,6 4,0031 18,2 36,4 3,8732 17,6 35,2 3,7533 17,1 34,2 3,6434 16,6 33,2 3,5335 16,1 32,2 3,4336 15,7 31,4 3,3337 15,3 30,6 3,2438 14,9 29,8 3,1639 14,5 29,0 3,0840 14,1 28,2 3,0041 13,75 27,51 2,9342 13,43 26,86 2,8643 13,12 26,23 2,7944 12,82 25,64 2,7345 12,53 25,07 2,6746 12,26 24,52 2,6147 12,00 24,00 2,5548 11,75 23,5 2,5049 11,51 23,02 2,4550 11,28 22,56 2,4051 11,06

22,12 2,3552 10,85 21,70 2,3153 10,64 21,28 2,2654 10,44 20,88 2,2255 10,25 20,50 2,1856 10,07 20,14 2,1457 9,89 19,78 2,1158 9,72 19,44 2,0759 9,56 19,12 2,0360 9,40 18,80 2,0061 9,25 18,50 1,9762 9,10 18,20 1,9463 8,95 17,90 1,9064 8,81 17,62 1,8865 8,68 17,36 1,8566 8,55 17,10 1,8267 8,41 16,82 1,7968 8,29 16,58 1,7669 8,17 16,34 1,7470 8,06 16,12 1,71

TRABAJO PRACTICO SOLUCIONES I B.- Solucin de Sulfato de Cobre compuesta (agua sulfatada pcrica o agua de Alibour).Formulacin:Materias Primas Cantidad (g)1. Sulfato de Cobre 1,002. Sulfato de Zinc 3,003. Alcohol alcanforado 1,004. Acido pcrico 0,055. Agua c.s.p. 100,00Mtodo de preparacin:1. Disolver 1, 2 y 4 en parte del agua caliente. Dejar enfriar.2. Agregar el alcohol alcanforado.3. Completar con agua a la cantidad pedida.4. Agitar y filtrar por papel si es necesario.Preparacin del alcohol alcanforado:Se prepara siguiendo las indicaciones de la Farmacopea Chilena:Materias primas Cantidad (g)Alcanfor 10Alcohol 70Agua 20Procedimiento:1. Disolver el alcanfor en el alcohol, agregar el agua y agitar.2. Si se produce precipitacin al adicionar el agua sobre la solucin alcohlica dealcanfor, calentar lentamente hasta que el precipitado desaparezca.3. Controlar la densidad del preparado, la que debe fluctuar a 15 C entre 0,873 - 0,877.4. Conservar en frasco cerrado para evitar la volatilizacin del alcanfor. Informe :Mtodo de preparacinCaractersticas organolpticas- Olor - Color Signos de incompatibilidadPlanilla de fabricacin.118

Soluciones Acuosas Farmacuticas Nota: Corresponde al trabajo prctico Soluciones IIAunque una solucin saturada o un agua aromtica contiene una muy bajaconcentracin de soluto, otras soluciones farmacuticas pueden contener una altaconcentracin de soluto y an no formar una solucin saturada. Uno de estos ejemplos son los jarabes que contienen 850 g de sacarosa y 450 mL de agua por litro, an as la solucin no essaturada ya que 1 g de sacarosa se disuelve en 0,5 mL de agua.Una solucin acuosa es capaz de disolver otros solutos; sin embargo, la solubilidad del primer soluto puede disminuir o aumentar. En muchas soluciones farmacuticas de noelectrolitos, la adicin de un segundo soluto soluble en agua puede disminuir la solubilidad del primero. Cuando la solubilidad de un noelectrolito disminuye de esta forma, el efecto sedenomina Salting out. Este fenmeno ocurre porque los iones del electrolito agregado secombinan con agua para formar hidratos, reduciendo as la cantidad de agua disponible para lasolucin del noelectrolito. Mientras mayor es el grado de hidratacin , mayor es la reduccinen la solubilidad del noelectrolito.El hecho que dos gramos de azcar se disuelvan en 1 mL

de agua indica que lahidratacin o puente de hidrgeno entre la sacarosa y el agua es muy fuerte. Esta unin fuerteentre el soluto y el solvente impide, en gran medida, posteriores asociaciones de los dipolos deagua con otros principios activos solubles en agua; de modo que los jarabes presentan una bajacapacidad como solvente de otros principios activos que puedan ser adicionados. Esta es larazn por la que en algunas formulaciones se encuentren dificultades para disolver un principio activo en un jarabe determinado, an cuando el principio activo pueda ser rpidamente disuelto en el mismo volumen de agua.Las soluciones diluidas de sacarosa son buenos medios de cultivos para el crecimiento bacteriano, en cambio las soluciones concentradas lo retardan. Si una solucin saturada fueraempleada en farmacia, podra prevenir el crecimiento de microorganismos, pero un cambio detemperatura podra llevar a la formacin de cristales los cuales podran ser difciles deredisolver. Industrialmente la formulacin de jarabes contiene otros ingredientes para obtener la solubilidad requerida del principio activo tanto como para mejorar el sabor, apariencia yestabilidad. En el desarrollo de tales productos debe considerarse las propiedades de preservantes de materias primas como alcohol, glicerina, azcar, propilenglicol y slidosdisueltos.El jarabe U.S.P. contiene 850 g de sacarosa por 1000 ml de jarabe o 65% de sacarosaen peso. La mnima cantidad de sacarosa necesaria para preservar un jarabe neutral es dealrededor de 65-68% en peso. Suponiendo que se desea preparar un jarabe que contenga solo500 g de sacarosa por 1000 mL, la cantidad de alcohol que se debe agregar para preservar el producto debe ser estimada. Esto requiere la consideracin de los equivalentes de jarabe y deagua libre. Si 850 g de sacarosa preservan 450 mL de agua en un litro de jarabe U.S.P., luego119 1 g de sacarosa pueden preservar 450/850 o 0,53 mL de agua. En la frmula, los 500 g desacarosa pueden preservar 500 x 0,53 o 265 mL de agua.En el jarabe U.S.P. 850 g de sacarosa aparentemente asumen un volumen de 550 mL,y 1 g de sacarosa ocupa un volumen de 550/850 o 0,647 mL. Luego, si 500 g de sacarosa preservan 265 mL de agua, el volumen total de la solucin que es equivalente al jarabe U.S.P.est dada por la suma del volumen ocupado por la sacarosa (500 x 0,647) y el volumen deagua preservado por esta cantidad de sacarosa (265) 0 589 mL. El equivalente en agua libre por litro de la formulacin es 1000 - 589 o 411 mL.Si estos 411 mL requieren 18% de alcohol para preservarse, luego se necesitan 411 x0,18 o 74 mL de alcohol absoluto, de esta forma el producto final contiene por litro 500 g desacarosa, alcohol en cantidad de 7,4% y agua c.s.p.. En Chile la legislacin prohibe el uso delalcohol en este tipo de preparados.En general, cuando se disuelven slidos o cuando la sacarosa est presente, el volumenque ellos asumen debe ser restado del volumen de agua libre determinado de acuerdo alejemplo anterior. Si se trata de glicerina, el porcentaje por volumen debe ser doblado y luegorestado del volumen de agua libre. Si se trata de propilenglicol, la accin preservante se laconsidera similar a la del alcohol. Tipos de soluciones acuosas: Se pueden inclur en este tipo de soluciones, aquellas obtenidas al disolver un principioactivo en agua y las obtenidas al extraer principios activos vegetales por la accin del agua(soluciones extractivas). Pociones : Se incluyen aqu a preparaciones magistrales lquidas, predominantemente acuosasque contienen

medicamentos

disueltos, suspendidos o emulsionados en tal cantidad que pueden administrarse por

pequeas porciones (cucharadas) a intervalos regulares.Generalmente estn edulcoradas con jarabe. Tisanas : Son soluciones semejantes a las anteriores, pero no contienen medicamentos muyactivos, administrndose en cantidades mayores y con menor regularidad de tiempo (ej.:infuso de tilo, de sauco, de manzanilla, etc.). Limonadas : Se trata de lquidos de sabor agradable que se emplean para calmar la sed, producir efecto refrescante, diurtico, antisptico y a veces conseguir efectos medicinales (ej.:limonada purgante); las sustancias cidas que se emplean son cidos orgnicos o sales cidas. Gargarismos : Son preparados destinados a ejercer una accin local en la faringe onasofaringe al hacer grgaras con ellos. Colutorios : Son soluciones semejantes a las anteriores, destinados a enjuagar la boca. Enambos casos la accin local obtenida puede ser emoliente, antisptica o descongestionante, deacuerdo a los principios activos incorporados. Son generalmente soluciones acuosas conedulcorantes y medicamentos de accin local. Duchas : Son soluciones acuosas que se dirigen contra una parte o cavidad del cuerpo, as seencuentran duchas oculares, farngeas, nasales, vaginales, etc. Generalmente tienen lafinalidad de asepsia o limpieza.120 Enemas : Son inyecciones rectales empleadas para obtener un efecto general al absorberse o bien proporcionar un efecto local. Pueden poseer propiedades antihelmnticas, sedantes oestimulantes, purgantes; pueden contener tambin sustancias radiopacas para exmenesradiogrficos de la parte baja del intestino. Soluciones parenterales, oftlmicas, nasales y otolgicas : en su mayora son solucionesacuosas y se vern posteriormente en detalle. Aguas aromticas : Son soluciones acuosas, transparentes, saturadas de esencias o de otrassustancias aromticas o voltiles. Se emplean comnmente como vehculo aromatizante. Se pueden preparar por dos mtodos: destilacin de la planta fresca o seca en corriente de vapor de agua (aguas aromticas); o por disolucin de la esencia en agua (aguas aromatizadas). Soluciones Alcohlicas e hidroalcohlicas Cuando se utiliza alcohol como solvente debe diluirse con agua, debiendoespecificarse su

concentracin. Es necesario conocer su pureza, si se trata de alcoholdesnaturalizado, puede emplearse solamente en soluciones de uso externo. En solucionesorales se emplear slo alcohol potable. Las soluciones alcohlicas utilizadas en farmacia songeneralmente las de sustancias poco solubles en agua (ej. iodo, trinitrina, esencias, etc.). Se pueden considerar tambin como soluciones alcohlicas las tinturas y extractos fludos. Lassoluciones alcohlicas se pueden clasificar en:1. Alcoholados : son soluciones alcohlicas obtenidas por disolucin del principio activo (ej.iodo, esencias, etc).2 .Alcoholatos : son productos de la destilacin alcohlica de un vegetal.3. Alcoholaturos : se obtienen como producto de la destilacin alcohlica de un vegetal fresco.4. Espritus : conocidos popularmente como esencias, son soluciones alcohlicas de esencias.Se preparan al 2%, generalmente se usan por va interna por sus propiedades medicinales o bien se usan para inhalaciones como saborizantes. Soluciones glicerinadas. Son soluciones o mezclas de sustancias medicinales con no menos de 50% deglicerina. Por lo general son higroscpicos y deben guardarse en envases tapados.121 JARAB ES Formulacin: Materia Prima Cantidad %FI Noscapina 0,10 g Acido ctrico hidratado 0,33 gSacarosa (como jarabe) c.s.p. 100,0 mLEsencia frutilla* 2,0 mLColorante FD y C N 40**(Rojo) 0,5 mLMetilparabeno 0,1 gBenzoato de sodioAgua 5,0 mL* (soln alcohlica al 12%)**(soln acuosa al 0,5%) Procedimiento: Limpiar cuidadosamente todos los equipos, realice una correcta manipulacin para prevenir la posible contaminacin del producto. Existen tres mtodos descritos para preparar jarabes: (1)Disolucin con calor, (2)agitacin sin calor, y (3)percolacin.El mtodo en caliente para preparar jarabes no puede ser usado para obtener un jarabeque contenga un ingrediente termolbil o voltil. Cuando se usa este mtodo, la temperaturadebe ser cuidadosamente controlada para evitar que el jarabe resultante adquiera un color amarillo oscuro. Si una solucin concentrada de azcar es calentada, el sabor dulce se destruyeformndose un lquido de color caf oscuro. Esta mezcla de productos de descomposicin delazcar se conoce con el nombre de caramelo o solucin de azcar tostada. El excesivocalentamiento durante el proceso de manufactura del jarabe, probablemente resulta en laruptura del azcar, y el caramelo resultante imparte el color oscuro al jarabe.Al jarabe ya preparado pueden adicionarse extractos fluidos, tinturas y otros lquidos,obteniendo de esta forma un jarabe medicado. Si los componentes no se mezclan en lasecuencia apropiada, generalmente se obtienen

soluciones no transparentes, por ejemplomuchas substancias solubles en alcohol precipitan al mezclarlas con la alta concentracin deagua del jarabe. Para evitar este problema, la tintura o el extracto fluido debe ser mezclado conagua y filtrado. El azcar y el agua se agregan al filtrado para formar el jarabe.122

Mtodo de preparacin: 1. Preparar el jarabe simple de acuerdo al mtodo II de la Farmacopea Chilena (encaliente). Cuidado!!! aplique el calor en forma controlada para evitar que aparezca uncolor amarillo en la solucin.2. Enfre el jarabe y controle su densidad, esta debe ser de 1,32-1,33. Si es mayor diluyacon agua destilada.3. Disuelva el metilparabeno o el benzoato de sodio en 2 mL de la solucin alcohlica deesencia. Esta se denomina solucin A.4. Suspender la noscapina en 5 mL de agua, adicionar lentamente la cantidad de cidoctrico y disolver con agitacin. Esta se denomina solucin B. Proceder de la mismaforma con el zipeprol, sin agregar cido ctrico.5. Agregar sobre el jarabe (preparar 100 ml de producto final) la solucin B calentando a bao mara entre 60 y 70 C.6. Enfriar, y luego adicionar la solucin A y el colorante. Completar al volumen final con jarabe simple.7. Determine el pH del producto, el que debe oscilar entre 2 y 3.8. Determine las caractersticas organolpticas del jarabe preparado, si es necesarioadicione mayor cantidad de esencia, hasta lograr un sabor agradable. Informe: Mtodo de preparacin.Caractersticas organolpticas:-Olor -Color -Sabor Transparencia pHDensidadPresencia de incompatibilidadesPlanilla de fabricacin123 SOLUCIONES SA TURADAS En un sistema, una fase es una parte definida y homognea, separada de otras fases por diferentes lmites. Si se piensa en la solubilidad de una sustancia a una temperatura dada comoun sistema, entonces la concentracin de soluto en solucin est en equilibrio con otras fases(soluto). La solubilidad es un fenmeno en equilibrio. En una solucin saturada en contactocon un soluto no disuelto, la velocidad de disolucin del soluto es igual a la velocidad a la cualel soluto retorna a la fase soluto. Tericamente a una temperatura dada, la solubilidad o laconcentracin del soluto en solucin sera una constante pero la situacin de movimiento quese produce entre las molculas idnticas o los iones del soluto pueden no necesariamentemantener su existencia en estado disuelto. Esto puede expresarse como una reaccin deequilibrio:Soluto (fase slida) ks Soluto (fase solucin)kcdonde ks es la constante de velocidad del proceso de disolucin y kc es la constante develocidad del proceso de retorno al estado slido. La solubilidad entonces, es la relacin deequilibrio de las constantes de

velocidad. Pueden expresarse de varias maneras, por ejemplogramos de soluto por 100 g de solvente, gramos de soluto por 100 mL de solvente, gramos desoluto por 100 mL de solucin, o, gramos de soluto por 100 g de solucin. Si las respectivasdensidades son conocidas, la interconversin de estos valores es simple. Se expresan tambincomo fracciones de moles, porque las propiedades de las soluciones suelen expresarse entrminos del nmero relativo de molculas. La fraccin molar (N) de una sustancia ensolucin es el nmero de moles de la sustancia dividido por el nmero total de moles de todaslas sustancias que comprende la solucin. AGUAS AROMTICAS Estas son un ejemplo de soluciones saturadas de aceites voltiles u otras sustanciasaromticas o voltiles en agua. Si un p.a. en solucin acuosa debe agregarse a un aguaaromtica, se produce la aparicin de una capa insoluble en la superficie. Si esta capa esingerida en la primera dosis se siente un sabor ardiente. Esta separacin puede interpretarsecomo un proceso competitivo en el cul las molculas del p.a. acuosoluble tienen msatraccin por las molculas de agua que por las del aceite voltil. Preparacin de un agua aromtica .Se preparan por tres mtodos oficiales: destilacin, solucin, y solucin alternante. Destilacin : es el mtodo universal pero en muchos casos no es prctico ni econmico; sinembargo es el nico mtodo para preparar Agua de rosas y agua de flores de naranja. Solucin : 2 mL o 2 g de la sustancia voltil se agitan por 15 minutos con agua suficiente para preparar 1000 mL de solucin, se deja en reposo por 12 horas y se filtra. Mtodo alternante: es el ms expedito de preparacin de estas aguas. La sustancia voltil escuidadosamemte mezclada con un agente adsorbente inerte. Se produce entonces la adsorcinde la sustancia por el adsorbente, aumentando el rea total de la sustancia voltil expuesta a laaccin del agua, facilitando as la formacin de la solucin saturada. El agente adsorbentetambin acta como un agente filtrante ya que el material no disuelto permanece adsorbidosobre la superficie del agente evitando que pase a la solucin.124

SOLUCIONES SATURADAS - AGUAS AROMATICAS Preparacin de agua aromtica de menta usando diferentes agentes adsorbentesProcedimiento :Alternativa 1.Utilizando agua destilada recientemente hervida y enfriada, preparar 200 mL de agua dementa, usando talco como agente adsorbente. (Mtodo de solucin alternante)1. Mezclar en mortero 2 mL o 2 g de la sustancia voltil con 3 g del agente adsorbente.2. Se adiciona la cantidad necesaria de agua destilada para obtener el volumen pedido y luegose agita por 10 minutos.3. La solucin es filtrada y se agrega agua destilada hasta obtener el volumen solicitado del producto final.4. Examine el producto en

cuanto a claridad, intensidad de olor, a sabor.5. Determine el pH de la solucin.6. En un tubo de ensayo poner 5 mL de la solucin de agua de menta y adicionar 1 g de bromuro de sodio, registre sus observaciones.Alternativa 2.1.Repita la experiencia de 1. utilizando carbonato de magnesio liviano como agenteadsorbente.Alternativa 3.1.Repita la experiencia anterior usando carbn como agente adsorbente. Informe: Mtodo de preparacinCaractersticas organolpticas-Olor -Color -Sabor -pHConclusiones.125

SABORIZACINYCOLORACIN DE MEDICAMENTOS Para que los productos farmacuticos y cosmticos sean aceptados en buena forma por los pacientes deben poseer caractersticas especiales que los transformen en estticamente presentables. Los pacientes asumen que los productos farmacuticos, para ser teraputicamente efectivos, deben poseer una apariencia, sabor, color y aun un envaseatractivos. Los pacientes peditricos, sobretodo, exigen medicamentos que sean de saboresagradables.Las empresas farmacuticas se preocupan del sabor, ya que con la similitud yduplicacin de los productos, es necesario a menudo que el sabor sea el factor de aceptacin ydiferenciacin por parte del paciente. Generalmente, estas empresas utilizan mezclas paradesarrollar familias de sabores relacionados, por ejemplo, sabores frutales, mas que para lograr sabores individuales. A diferencia de lo que sucede con el desarrollo de productosfarmacuticos, en que pueden establecerse algunas reglas generales, para la saborizacin cada producto es un problema individual que se resuelve a menudo por medios empricos, ya que seconsidera que el sabor es un fenmeno subjetivo. El sabor es evaluado por un panel de personas especialmente entrenadas, y aunque este sea aceptado por el panel y por muchas personas, no necesariamente lo ser por el paciente que eventualmente tome el medicamento.Existen cuatro sabores primarios: dulce, salado, cido y amargo. El sabor de unasustancia depende no slo de los sabores primarios, sino que tambin de la sensacincompuesta resultante de la modificacin de los sabores primarios por el olfato, vista, tacto yasociaciones psicolgicas. Se ha intentado correlacionar la estructura qumica con el sabor; noobstante, las pocas correlaciones informadas tienen slo un valor relativo y estn relacionadascon usos muy restringidos. Existen cinco tcnicas que se utilizan para saborizar lquidos:I. Enmascaramiento: Se trata de la adicin de un agente saborizante de gran poder quedisfrace o cubra un sabor desagradable.II. Carbonatacin: Se usan grnulos efervescentes que reaccionan con agua formandodixido de carbono, el que produce una anestesia parcial de las papilas sensoriales dela cavidad bucal. Cubre de preferencia sabores salinos y amargos. Otros ejemplos: usode soluciones de citrato de magnesio.III. Emulsificacin: Se emplea cuando se utilizan aceites de mal sabor, los que formandola fase interna son envueltos por el agente saborizante de la fase acuosa. Laemulsificacin elimina tambin la sensacin desagradable

que dejan los aceites en la boca cuando son ingeridos por va oral.IV. Tcnica Coloidal: El p.a. o su derivado se introduce en una fase coloidal insoluble enagua, si el p.a. es soluble puede ser adsorbido en una resina adecuada formandoenlaces con los radicales que producen el mal sabor, los cuales despus de la adsorcin pierden la capacidad de producir sabor.V. Microencapsulacin: Lquidos o slidos son encapsulados con una delgada capaformando una partcula de alrededor de 1 mm. Con esta tcnica, saborizantes lquidos pueden transformarse en polvos y ser incorporados en formas farmacuticas slidas, por ejemplo polvo de sabores frutales. Los saborizantes son microencapsulados por 126 spray-drying usando una solucin acuosa del agente y goma arbiga.La saborizacin de productos farmacuticos es ms difcil que la de los alimentos o lade bebidas, ya que la mayora de los p.a. poseen sabores desagradables. Aunque cada productodebe ser enfrentado en forma individual, generalmente existen algunos pasos comunes, por ejemplo para saborizar una solucin amarga. El primer paso consiste en adicionar un agenteedulcorante tal como azcar o sacarina. Una pequea cantidad de cido ctrico, glutamato desodio o alguna sal ayuda a enmascarar los sabores amargos. Si este sabor no puede ser totalmente enmascarado por un saborizante o una mezcla de ellos, entonces se prepara unacombinacin del agente saborizante con un sabor fuerte como el de cerezas salvajes o limn-vainilla. Muchos sabores frutales pueden ser usados con ingredientes cidos o agrios. lossabores salados son a menudo enmascarados por el uso de "butterscotch".Algunos medicamentos antiguos contienen ans o aceite de menta para enmascarar sabores desagradables, sin embargo, estos aceites esenciales no son suficientemente solublesen solucin acuosa, y por lo tanto las gotas de aceite no disuelto producen un efecto irritanteen las membranas de las mucosas. Industrialmente estos antiguos saborizantes han sidoreemplazados por nuevos compuestos de naturaleza sinttica que poseen las caractersticas desolubilidad y proporcionan un mejor manejo de los sabores desagradables. Mediante laeleccin adecuada de vehculos y agentes saborizantes se puede a menudo mejorar el sabor dealgunas preparaciones lquidas. Las soluciones son especialmente difciles de corregir ya queel mal sabor del p.a. se intensifica al estar disuelto. Por ejemplo, los vehculos alcohlicosfavorecen e intensifican el sabor salino, mientras que un jarabe lo disminuye. El jarabe decanela est considerado como un buen vehculo para los principios activos salados. Vehculosadecuados de similares caractersticas pueden obtenerse utilizando jarabes como base en losque se puede disolver el agente saborizante. COLORACIN El color es un complemento del sabor sobre todo en una forma farmacutica dondedebe asociarse con el agente saborizante. Por ejemplo, las formas farmacuticas saborizadascon menta deben ser de color verde, y los lquidos con sabor a cerezas deben ser de color rojo.Los colorantes pueden agruparse en naturales y sintticos, la F.D.A. los clasifica entres categoras:Grupo I: F. D y C., utilizables en alimentos, medicamentos y cosmticos.Grupo II: D. y C. Se utilizan en productos farmacuticos y cosmticos.Grupo III: D. y C. Se usan slo en medicamentos y cosmticos de uso externo.Al elegir un colorante para ser utilizado en la formulacin de un nuevo productofarmacutico deben

considerarse numerosos factores qumicos y fsicos del agente colorante.Existen tres colores primarios: amarillo, rojo y azul. Mezclando dos de estos colores se obtieneun color denominado secundario, por ejemplo, una mezcla de amarillo y azul produce el color verde. Un color terciario se obtiene de la mezcla de un color secundario y uno primario, comoen el caso del color caf, mezcla de verde y rojo. Los matices se obtienen mezclando varioscolores. Para propsitos ilustrativos, el verde suele utilizarse con frecuencia para colorear preparaciones externas como lociones para despus de afeitarse, tnicos para los cabellos etc.127

Puede ser obtenido por mezcla de tartrazina y azul brillante. SABORIZACION Y COLORACION DE MEDICAMENTOSTrabajo prctico Soluciones III A.- Saborizacin: Procedimiento :1.- Prepare 10 mL de una solucin acuosa de los siguientes principios activos, de modoque cada mL contenga la cantidad de p.a. especificada: Salicilato de sodio 0,30 g Noscapina clorhidrato 0,05 g Paracetamol 1,00 g.Para preparar la solucin de noscapina clorhidrato, pese la cantidad adecuada denoscapina base, agregue el agua y luego adicione cido clorhdrico concentrado gota agota hasta disolucin.2.En el caso del paracetamol agregue propilnglicol para mejorar la disolucin.3.- Poner en tubos de ensayo 5 mL de cada uno de los vehculos que aparecen en la tablade resultados y luego adicione gota a gota la solucin del punto anterior cuyo sabor sedesea corregir. Pruebe el sabor despus de cada adicin y contine el proceso hastaque el sabor del p.a. sea perceptible.4.- Para preparar los jarabes, prepare una solucin alcohlica al 12% de esencia y agregueesta solucin gota a gota sobre el jarabe simple hasta que adquiera un gusto agradable.5.- Pruebe cada vehculo y anote su preferencia personal. Enjuaguese la boca antes ydespus de cada muestra con agua destilada mantenida a temperatura ambiente.B.Coloracin: Procedimiento:1.- Determinar el efecto del pH sobre la solucin del colorante. Poner en tres tubos deensayo una solucin diluida. Reservar uno como control, al segundo adicionar cidoclorhdrico 1N hasta una franca acidez, al tercero agregar hidrxido de sodio 1N hastaque la solucin est con pH bsico. Observar y anotar.2.- Determine la estabilidad de las soluciones de los colorantes respecto de los ionesmetlicos adicionando igual volumen de una solucin de sulfato ferroso al 10%. Anotesus observaciones.3.- Prepare una mezcla de colores verdes usando diferentes proporciones de tartrazina ycolorante azul. Ponga las soluciones en una botella apropiada.128

Sabor y Color. Resultados y conclusiones. 1. Complete el siguiente cuadro usando los siguientes smbolos para expresar la preferencia enlos sabores.4 muy bueno3 bueno2 suficiente1 pobre0 muy pobreCantidad Vehculo Preferencia Gotas gr p.a. enmasc p.a. en el sabor adic. de p.a.* /5 mL de jbe esc.Salicilato Jarabe Limnde sodio Jarabe FrutillaJarabe Pia Noscapina Jarabe PiaCitrato Jarabe LimnJarabe frutillaPenicilina Jarabe LimnJarabe PiaJarabe Frutilla* Cantidad de p. a. enmascarada por 5 mL. en gramos 2. Complete la siguiente tabla. Solucin NaOH HCl Sulfato ferrosoColorante (5 gotas) (5 gotas) (1-2 mg)Azul brillanteEritrosinaTartrazina Informe: 1. Preparacin de las soluciones a enmascarar.2. Tabla con resultados de la evaluacin de los agentessaborizantes.3. Tabla con la evaluacin de los agentes colorantes.4. Comentarios.5. Conclusiones.129

Tecnologa FarmacuticaTrabajos PrcticosA N E X O SContenido:Controles en procesoUniformidad de DosisPlanilla de FabricacinInformacin Brookfield 130 PLANILLA CONTROLES EN PROCESO CONTROLEN PROCESO PARAMAQUINASTABLETEADORAS ROTA TORIAS. 1. Aplicacin de la planilla de control de proceso.La planilla de control de proceso da una idea al responsable de la produccin de comotranscurre este proceso y le indica oportunamente la posicin de los lugares crticos pararegular o modificar la produccin. Mediante esta planilla pueden detectarse alteraciones, antesque stas modifiquen los resultados del proceso. En la planilla de control se pueden inscribir los resultados ms caractersticos del proceso. Estos pueden ser variados, pero debe tenerse elcuidado de elegir siempre variables que tengan significado en el proceso ya sea por susimplicancias econmicas o por su efecto en la calidad del producto final obtenido.En el proceso de fabricacin de comprimidos o ncleos de grageas pueden incluirse por ejemplo algunas de las siguientes variables: peso, dureza, friabilidad y tiempo dedesintegracin. Para el siguiente trabajo slo sern considerados en la planilla el control de peso y dureza.La planilla de control de proceso puede ser diseada como un grfico. El eje Y de la planilla puede contener el mdulo de la caracterstica de calidad que se quiere medir, el eje X puede contener ya sea el tiempo o el nmero de la muestra que se est analizando. El valor promedio de la propiedad que se est midiendo o cada uno de los valores encontrados puedeser marcado en la planilla de control.2. Mtodo de trabajo.2.1. Funcionamiento de la mquina tableteadora.Tanto el montaje de cada una de las piezas (cuos superior e inferior, matriz, zapata,tolva,

etc) como el funcionamiento de la tableteadora debe realizarse de acuerdo a lasinstrucciones. Una vez que la mquina est montada debe hacerse funcionar manualmente para detectar cualquier inconveniente. Con las condiciones de tableteo de los ncleos previamente fijadas de acuerdo con los asistentes y con el granulado se procede a calibrar lamquina, maniobrando manualmente hasta obtener los valores de peso y dureza exigidos.2.2. Determinacin de los rangos para el peso y dureza de los ncleos.Con la mquina tableteadora ya calibrada manualmente se inicia el procesoverificando que la calibracin se mantenga con el funcionamiento automtico. Si no es as,sta debe detenerse y recalibrarse, una vez conseguido este propsito, la tableteadora, debefuncionar durante 4 minutos. Durante ese intervalo cada 20 segundos debe tomarse unamuestra de 3 tabletas, las que deben agruparse en tres filas.Cantidad total de muestras: 12 muestras de tres comprimidos.DESPUES DETENER LAMAQUINA!!!2.2.1. Clculo de las cotas para el peso de los ncleos.Las tabletas obtenidas en el proceso de muestreo descrito, deben ser pesadasindividualmente. (Los comprimidos deben ser conservados para la determinacin de dureza).131

Con el peso de los tres grupos se calcula el rango (Sg) haciendo la diferencia entre el valor mayor y menor del grupo.Ejemplo: Pesos: Mta 1. 202 mgMta 2. 198 mgMta.3. 199 mgRango: Sg 4 mgCon los rangos S1 al S12 correspondientes a las grupos de muestras 1 al 12 se calculaun rango promedio con la siguiente frmula: _ SgSg =12A partir del valor obtenido de Sg se calcula el lmite mximo y mnimo de variacin permitido para el parmetro en estudio de acuerdo a las siguientes relaciones:-Cota superior:Rgs = Peso + (1,02 Sg)-Cota inferior:Rgi = Peso - (1,02 Sg)Los valores obtenidos deben ser graficados en torno al peso especificado como unalnea superior e inferior. Los 36 pesos utilizados para la calibracin deben ser indicados en elmismo grfico. De esta forma los comprimidos que tengan un peso comprendido en el rangoestablecido sern aceptados como correctos por el control de calidad. Cada vez que unamuestra est fuera de ese rango la mquina debe ser detenida y recalibrada.2.2.2. Clculo de Rangos para la dureza.Para determinar el rango de dureza, se utilizan los mismos comprimidos usados paradeterminar el peso. Anote el valor obtenido para cada muestra y calcule el rango (Sk) de lamisma forma como se realiz para el rango del peso. Con los 12 rangos se calcula el rango promedio de la siguiente forma: _ Sk Sk =12Las cotas superior e inferior se determinan de igual manera que para el caso anterior:-Cota superior:Rks = K + (1,02 Sk)-Cota inferior:Rki = K - (1,02 Sk) _ 132

K = Valor promedio de la dureza de los comprimidos (aqu deben considerarse todos losvalores determinados) K y las cotas deben ser graficadas como lneas superior e inferior.2.3 Control de produccin.Despus de determinar las cotas de la planilla control se hace funcionar la mquinatableteadora iniciando la produccin. Cada 1,5 minutos se toma una muestra de trescomprimidos determinando peso y dureza. Los valores obtenidos se grafican en la planillacontrol

como:Valor promedio (n=3) de los pesos gValor promedio (n=3) de la dureza de los comprimidos K Si los valores determinados se encuentran fuera de las cotas establecidas al comienzodel trabajo, la mquina tableteadora debe ser detenida y la dureza o los pesos corregidosEste sistema no tiene ninguna validez si las muestras no son analizadas de inmediato,ya que precisamente el valor de esta prueba est en ser un control durante el proceso decompresin. Las partidas de comprimidos obtenidas durante cada uno de los controles no puede juntarse con las anteriores, sino hasta tener la seguridad de que estn dentro de loslmites definidos, si no fuera ese el caso, la partida debe desecharse y la mquina ser recalibrada siguiendo el mismo procedimiento anteriormente descrito.133 UNIFORMIDAD DE DOSIFICACION La uniformidad de dosificacin es una prueba oficial, descrita en la farmacopea de losEEUU (USP), que se realiza sobre diversas formas farmacuticas y que est orientada adeterminar la cantidad de p.a. que contiene cada unidad. Puede realizarse por dos mtodos:1.- Variacin de peso: Cuando el producto contiene 50 mg. o ms de principio activo, elcual corresponde al 50% o ms en peso de la forma farmacutica. Se aplica paracpsulas blandas, duras y comprimidos.2.- Uniformidad de contenido: Puede aplicarse a todos los casos y para todas las formasfarmacuticas (grageas, suspensiones, cpsulas blandas, comprimidos, etc). Procedimiento para realizar la variacin de peso: (Adaptacin de la USP XXII)Seleccionar no menos de 30 unidades:Para comprimidos no recubiertos: Pesar individualmente 10 comprimidos y calcular el promedio. Del resultado de la valoracin obtenida segn el mtodo descrito en la monografacorrespondiente, calcular el contenido de principio activo en cada uno de los 10 comprimidosasumiendo una distribucin homognea del principio activo.Para cpsulas duras: Pesar individualmente 10 cpsulas, teniendo cuidado de noconfundir la identidad de cada una. Luego sacar cuidadosamente el contenido individual.Pesar con cuidado las cpsulas vacas de una en una y calcular el peso neto de cada una por diferencia. Del resultado de la valoracin obtenido por el mtodo descrito en la monografacorrespondiente, calcular el contenido de principio activo de cada cpsula asumiendo unadistribucin homognea del p.a. Criterio: Si el promedio de los lmites especificados en la monografa en cuanto cantidad de p.a.es 100% o menos se sigue el siguiente criterio:Tabletas o comprimidos: A menos que se especifique otra cosa en la monografa, elrequerimiento de variacin de peso (y uniformidad de contenido) se cumple si el contenido de p.a. de cada una de las formas farmacuticas (10 unidades) cae dentro del rango 85 - 115% dela cantidad declarada y el coeficiente de variacin (c.v.) es menor al 6%.Si una unidad est fuera de este rango y ninguna unidad fuera del rango de 75 125%de lo declarado, o el c.v. es mayor al 6%, o ambas condiciones se juntan, se deben ensayar 20tabletas ms. Los comprimidos pasan la prueba, sino ms de una unidad de las 30 est fueradel rango 85 - 115% de lo declarado y ninguna unidad est fuera del rango 75 - 125% y el c.v.de las 30 unidades no es mayor a 7,8%.Cpsulas: A menos que se especifique otra cosa en la monografa los requirimientos secumplen si la cantidad de p.a., a lo menos de 9 de las 10 unidades determinadas por variacinde peso o uniformidad del contenido est dentro del rango 85 - 115% de lo declarado

yninguna unidad esta fuera del 75 - 125% de lo declarado y el c.v. de las 10 unidades es menor al 6%. Si dos o tres formas farmacuticas estn fuera del rango 85- 115% pero ninguna fueradel rango 75125 %, o si el c.v. es mayor al 6%, o ambas condiciones juntas, ensayar 20unidades ms. La prueba se cumple si no ms de 3 unidades de las 30 estn fuera del 85 -115% y ninguna fuera del 75 - 125% de lo declarado y el c.v. de las 30 unidades no es mayor a7,8%.134

INSTRUCCIONES P ARALAUTILIZACION DELVISCOSIMETROROTACIONALBROOKFIELD LVLF Especificaciones de la Muestra:La muestra se pone en un recipiente de al menos 6 cm de dimetro 12 a 24 horas, previo a la medicin. Se deja en reposo en una estufa termorregulada a 20-25 C o a latemperatura que se especifique, cuidando de mantener tapado el envase.Instrucciones respecto al equipo:1.- Instale el equipo de la siguiente forma: monte el aparato de medicin en el pedestal,introduciendo el vstago (del cual sale el cordn), en la ranura del sistema tornillo del pedestal. Precaucin!!! Mientras instala el aparato, mantenga presionada la palanca ubicada enla parte posterior del equipo, de modo de inmovilizar la aguja del dial.2.- Verifique que la burbuja ubicada proxima a la escala de medicin se encuentrenivelad. De lo contrario utilice los tornillos ubicados en la base del pedestal.3.Introduzca en la muestra en forma oblicua la aguja (spindle) ms adecuada, evitandoque queden burbujas de aire adheridas a su superficie. Atornille la aguja en el aparato,deje la muestra 5 minutos en reposo. Elaboracin de un reograma: 1.- Ponga la velocidad menor (6 rpm) en el selector de velocidades de manera que elselector quede con la lectura hacia arriba.2.- Conecte el equipo y haga girar la aguja por algunos minutos, hasta que los valores dela lectura se repitan. Cambie a la velocidad superior (12 rpm), lea de igual forma ycontine del mismo modo hasta 60 rpm.3.- Repita el mismo procedimiento pero en sentido inverso (desde 60 a 6 rpm).4.- Tabule las velocidades junto a sus correspondientes lecturas.5.- Tome la temperatura de la muestra y calcule la viscosidad, utilizando la tabla deconversiones del equipo.6.Grafique el reograma correspondiente. Como realizar una medicin. Una vez establecidas las condiciones de temperatura, velocidad y tiempo.1.- Seleccione la aguja apropiada del siguiente modo: realice un ensayo preliminar,utilizando las agujas en el siguiente orden 1, 2, 3, 4. IMPORTANTE!!! Para muestras muy fluidas se utilizan las agujas de menor nmero, paramuestras viscosas se utilizan agujas de mayor nmero.2.- Para aumentar la precisin de la lectura debe preferirse aquellas que se encuentrenentre 20 y 80 de la escala.3.- La lectura finalmente se convierte a unidades de viscosidad utilizando la tabla deconversin del equipo.135

TECNOLOGIAFARMACEUTICAPLANILLA DE FABRICACION 1.- IDENTIFICACION Nombre del Producto: .. ...................Orden de Produccin o Lote: .....................Serie (Dia, Mes, Ao): ......................Fecha de Inicio: ......................Fecha de Trmino: ......................Cantidad Terica: ......................2.- FORMULACIONMaterias Primas Anlisis NCantidad por unidad(mgr)Cantidad por lote(gr)3.- CONTROLDE PESADAMaterias Primas Anlisis NCantidad por lote(gr) Nombre personaque pesa Nombre personaque revisa4.PROCEDIMIENTOSDescripcin de todas las operaciones involucradas en la fabricacinEj: Operacin 1: Mezclar por 10 minutos en mezclador cbico.Sorbitol: 500 gHidrxido de Aluminio seco: 300 gDesde: 12,30 Hasta: 12,40Supervisado por: .Operacin N: ...................... Nombre de la operacin: ......................Tiempo ocupado en la operacin: ......................Materias primas ocupadas: ......................Supervisin: ..........................................136 Observaciones: .5.-DESCRIPCIONTEORICADEL PRODUCTO:Apariencia: ..................................... Dimensiones: .....................................Peso terico: .....................................Dureza terica: ..................................... Desintegracin:..................................... Friabilidad: ..................................... Dosificacin: ..................................... Disolucin: .....................................Mquinas Ocupadas:Tipo: .......................................Cuos: .......................................6.-CONTROLES DURANTE EL PROCESOResultados de los controles en proceso realizados:Intervalo de toma de muestra: .......................... Nmero de unidades por cada muestra:............... ...Cotas del Peso: ..................................... .Cotas de la Dureza: .................................. Cotas de dimensiones: .................................Grficos de controles en proceso.7.-RENDIMIENTO DE LAFABRICACION: .....................8.CONTROLES FINALES SOBRE ELPRODUCTOTERMINADOPeso promedio: ........................C. V..............Dureza promedio: .................. ..C. V. .............Friabilidad: ......................................... ..Tiempo de desintegracin: .............................

.Uniformidad de dosificacin: ......................... .Dimensiones promedio: ....................C. V. .....................Tiempo de disolucin: ...................................9.-RESULTADO FINALProducto Aprobado : ......................................Producto Rechazado: ......................................(Indique criterios utilizados)10.OBSERV ACIONES137 11.-Nombre de los fabricantes:138 PLANILLAPARACONTROLES EN PROCESO 1.- Control del peso de la forma farmacutica. N deMuestra3.0(min)6.0(min)12.0(min)15.0(min)18.0(min)21.0(min)12345Promedio peso (gr)2.Control del dureza de la forma farmacutica. N deMuestra3.0(min)6.0(min)12.0(min)15.0(min)18.0(min)21.0(min)12345Promediodureza (N)3.Control del tiempo de desintegracin de la forma farmacutica. N deMuestra3.0(min)6.0(min)12.0(min)15.0(min)18.0(min)21.0(min)123456Promediotiempo (seg)139 4.- Grficos.Los promedios de los valores obtenidos se llevan al grfico respectivo, estos debenestar comprendidos dentro del rango establecido. El grfico se construye de lasiguiente forma:Cota superior ParmetroValor terico del parmetroCota inferior N de muestras140

Seminario de Soluciones Oftlmicas 1.- Cal es el descenso crioscpico o descenso del punto de congelacin de unasolucin de cloranfenicol al 1%?PM = 323,140Liso = 1,900Resp = 0,059

C2.- a) Cuanto cloruro de sodio se requiere para obtener una solucin isotnica al 1%de penicilina G sdica?. b) Cuanta lactosa se necesita para obtenerla isotnica?. tf penicilina G sdica = 0,11C tf lactosa = 0,11CResp = 0,71 g NaCl= 10,25 g lactosa3.- Se desea preparar una solucin de nitrato de pilocarpina al 1%, la cual tiene un PMde 648,45 y un Liso = 5,0. Calcular el tf para la solucin y la cantidad de cloruro desodio necesario para hacerla istonica.Resp = 0,766 g NaCl/100mL4.- Una solucin contiene 3 g de sulfadiazina sdica en 100 mL. Cuanto cloruro desodio deber agregarse a la solucin para hacerla isotnica?. Cuanta glucosa senecesita para obtenerla isotnica?.Esulfadiazina sdica = 0,24Eglucosa = 0,16Resp = 0,100 g NaCl= 1,125 g glucosa5.- Se desea preparar 60 mL de clorhidrato de nafazolina al 2%. Cuanto cloruro desodio se requiere para que la solucin sea isotnica?. (Usar el mtodo delequivalente en NaCl).Liso = 3,300PM = 246,730Resp = 0,264 g NacL6.- Preparar 30 mL de una solucin que contiene los siguientes principios activos:Cloranfenicol 2% E = 0,10Procana clorhidrato 2,5% E = 0,21Cuanto cloruro de sodio es necesario para hacerla isotnica?.Resp = 0,18 g NaCl141 7.- Preparar una solucin isotnica que contenga los siguientes principios activos:VsSulfato de atropina 1% 4,3 mLBenzoato de sodio 0,1% 13,3 mLGlicerina 0,5% 11,3 mLAgua isotnica estril csp 60,0 mLResp = 22,54 mL8.- Preparar una solucin isotnica que contenga los siguientes principios activos:Tetraciclina clorhidrato 1% E = 0,14Sulfanilamida 1% E = 0,22Acido brico 1% E = 0,50Usar el mtodo e White VincentResp = 95,5 mL de agua y 4,5 mL NaCl al 0,9%.9.- Se desea preparar 60 mL de una solucin oftlmica que contiene: Nitrato de pilocarpina 2%Benzoato de sodio 0,1%a) Cuanto cloruro de sodio se necesita para hacerla isotnica?. b) Cuanta lactosa se requiere para el mismo propsito?. tf pilocarpina = 0,19 C tf benzoato de sodio = 0,24 C tf lactosa = 0,04 CResp = a) 0,12 g NaCl b) 1,74 g lactosa142

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GUIA DE TRABAJOS PRACTICOS TECNOLOGIA FARMACEUTICA

Universidad de Chile Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas Depto. de Ciencias y Tecnologa Farmacuticas GUA DE TRABAJOS PRCTICOS TECNOLOGA FARMACUTICA 2004 1Tecnologa Farmacutica Trabajos Prcticos MODULO I Contenido: Polvos Mezclado Comprimidos..