FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS CPSULAS DE GELATINA DURA

PARTE II

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas QFB. Marco Tulio Morales Delgado Grupo Gylsa S.A. de C.V. Tel. 56114565

Introduccin

En el anterior trabajo describimos las ventajas de las formas farmacuticas slidas, en el presente nos ocuparemos de las Cpsulas de Gelatina Dura, explicaremos las generalidades sobre esta forma farmacutica, sus ventajas y desventajas, sus componentes, los mtodos utilizados para la fabricacin, los equipos involucrados en la fabricacin y algunos aspectos de importancia. Para comprender ms acerca de esta forma farmacutica empezaremos por describir la importancia de las Cpsulas de Gelatina Dura. Las capsulas constituyen la segunda forma farmacutica slida de administracin oral ms frecuentemente utilizada, despus de las tabletas. Estas dos formulaciones slidas comparten diversas ventajas, como son: a) b) c) d) gran estabilidad fsica, qumica y biolgica dosificacin exacta liberacin fcilmente controlable bajo costo

Concepto de cpsula Son preparaciones slidas conformadas de dos piezas de consistencia dura o suave compuesta de gelatina, que usualmente contienen una dosis del los ingredientes activos. Estn diseadas principalmente para uso oral, pero este uso no es exclusivo. Pueden contener polvos, grnulos, esferas, lquidos o geles. 1

Ventajas y Desventajas Las ventajas superan con creces a las desventajas. En la Tabla 1. Se enlista algunas de las farmacutica. Ventajas Son inspidas y permiten, por tanto, enmascarar caractersticas organolpticas desagradables del principio activo, como un sabor amargo o un olor La composicin de la formulacin contenida dentro es sencilla: requieren relativamente pocos excipientes. Protegen el frmaco de agentes externos como el polvo, el aire o la luz (pero no de la humedad) Permiten administrar una sola forma farmacutica, uno o ms frmacos en la dosis exacta deseada. ventajas y desventajas de esta forma

Desventajas No pueden fraccionarse

Requieren condiciones de conservacin especiales en cuanto a humedad y temperatura La fabricacin es ms costosa que las tabletas

Difcil de dosificar, que depender de la preparacin de la formulacin

Facilitan a los pacientes la identificacin Limitacin en la formulacin: no se pueden del medicamento por el color. formular en cpsulas sustancias que sean incompatibles con la cubierta como son higroscpicas y eutcticas, salvo que sea absolutamente necesario su uso. Limitaciones en su uso de aplicacin: no indicados en nios y ancianos Tabla 1. Ventajas y Desventajas de las Cpsulas de Gelatina Dura Composicin de las Cpsulas de Gelatina Dura La materia prima principal utilizada en la elaboracin de las cpsulas es gelatina disuelta en agua desmineralizada. Posibles sustancias auxiliares o coadyuvantes, segn el uso previsto de las cpsulas, son los plastificantes, colorantes, conservadores, humectantes y materiales gastrorresistentes. La gelatina se obtiene hirviendo en agua piel huesos de animales. La viscosidad y el poder gelificante o consistencia de la gelatina son dos propiedades esenciales para la fabricacin de capsulas. 2

La gelatina sea cual sea su origen para que sea oficial, debe de tener mnimo contenido microbiano, residuo en cenizas no superior al 1%, arsnico en cantidades inferiores a una parte por milln, metales pesados no superiores a 50 partes por milln, agua no superior al 15% y pH entre 4.7- 6.0. Los plastificantes proporcionan la elasticidad y la flexibilidad de las cpsulas. Las de gelatina dura tienen menos de un 5%, y las de gelatina blanda, entre un 20% y un 40%. La glicerina es uno de los plastificantes ms usados. Los colorantes se utilizan para colorear las cpsulas y como opacificante se utiliza xido de titanio. Los ms frecuentes son la indigotina o ndigo carmn y el amarillo de la quinolina. Tambin se utilizan pigmentos como el xido de hierro negro, rojo o amarillo. Los conservadores se aaden para prevenir el crecimiento bacteriano y fngico durante la fabricacin. Destacan el dixido de azufre y los parabenos. Los humectantes sirven para facilitar la aplicacin de los moldes de las cpsulas en la fabricacin y para favorecer la disociacin en el estomago. El ms utilizado es el laurilsulfato de sodio. Los materiales gastrorresistentes se utilizan para controlar la liberacin intestinal de las cpsulas. Mezclados con la gelatina, proporcionan una cubierta entrica. Como materiales entricos pueden mencionarse los derivados de la celulosa y los copolimeros acrlicos. Tamaos y Capacidades Las cpsulas de gelatina dura estn constituidas por dos partes cilndricas, llamadas cuerpo o caja la ms larga y en la que se aloja el frmaco, y tapa, tapadera o cabeza la que funciona como cierre de la cpsula. Se utilizan ochos tamaos distintos de cpsula, numerados del 000 (el mayor) al 5 (el ms pequeo) (Fig. 1)

Figura 1. Tamao de Cpsulas Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura La fabricacin industrial de las cpsulas de gelatina dura comprende las siguientes etapas (Fig. 2)

Preparacin de la solucin concentrada de gelatina (30- 40% en peso) en agua desmineralizada (60- 70oC). Formacin de las cpsulas por inmersin en la solucin de gelatina, mantenida a temperatura constante (45-55oC), con punzones de acero inoxidable. Sobre la superficie de punzones o moldes, se forma una pelcula por gelificacin. Secado de la pelcula en estufas de desecacin. Extraccin y ensamblado de los cuerpos y las tapas secos.

Figura 2. Esquema de proceso de fabricacin de las cpsulas de gelatina dura. Para que no se separen fcilmente el cuerpo y la tapa de las cpsulas se han ideado diversos sistemas de cierre, como: Sellado con una gota de gelatina o colocacin de un precinto en la zona de contacto entre cuerpo y tapa. Sistemas de autobloqueo, como Snap- Fix , Coni-Snap o Star- Lock, consistentes en la formacin de hendiduras y protuberancias complementarias en el cuerpo y en la tapa de la cpsula (Fig. 3)

Figura. 3 Sistema Cani-Snap, de cierre de cpsulas de gelatina dura Formulacin de Cpsulas de Gelatina Dura Las cpsulas de gelatina dura suelen contener productos en polvo, microgrnulos, grnulos o comprimidos; as como coadyuvantes. la nica exigencia es que no reaccionen con la gelatina o daen la integridad de la cubierta capsular.

Para asegurar el buen deslizamiento del polvo, se suelen incorporar al principio activo diversas sustancias auxiliares: Diluentes. Se incluyen lactosa, almidn, fosfato diclcico, manitol y almidn de maz pregelatinizado. Deslizantes. Como el dixido de silicio coloidal con una concentracin optima generalmente < 1.0% . Lubricantes. Como estearatos metlicos, talco, polietilenglicoles 4000 y 6000 y cido esterico. Humectantes. Slo cuando en la formulacin aparece una sustancia hidrfoba, se agregan humectantes adecuados tales como lauril sulfonatos, compuestos de amonio cuaternario, polisorbato 80, etc. , en pequeas cantidades.

En ocasiones se pueden adicionar oxidantes y correctores organolpticos. Influencia de la cpsula en la velocidad de disolucin de la forma farmacutica en el lugar de absorcin. Las cpsulas son sustancias fisiolgicamente indiferentes, el principio activo se va a comportar igual en presencia de la cpsula o sin esta, este es el modo ideal del comportamiento. La cpsula al desintegrarse puede ligar o aglomerar el polvo y retardar la disolucin o la absorcin. Este fenmeno se ha constatado en el caso de coloides con carga opuesta a la gelatina, para sustancias con afinidad a las protenas, dando complejos que pueden ser poco solubles y por lo tanto poco absorbentes Compuesto por dos elementos fundamentales: el principio activo y los coadyuvantes que pueden actuar como excipientes en cantidad suficiente. Los coadyuvantes normalmente pertenecen al grupo de diluentes, humectantes, absorbentes o aditivos. Los adsorbentes son usados para retener algo que pueda perjudicar al principio activo, los absorbentes son sustancias que favorecen la absorcin de una tercera, los coadyuvantes sern utilizados solo cuando sea necesaria su presencia. El principio activo es el eje de la formulacin, con una accin teraputica definida, accin que no debe ser modificada, as la solubilidad no variar la accin pero modificar el tiempo en que se pone en manifiesto. Hay que asegurar la eficacia, estabilidad y seguridad del principio activo en la forma que lo preparemos. En lo diluentes aparece la dificultad de dosificacin debido a la dificultad del llenado, para evitar estas dificultadas recomendamos los siguientes puntos: Hay que determinar el volumen total de la formulacin completa de la cpsula: principio activo y coadyuvantes. Realizar las determinaciones reolgicas de la mezcla de polvos como son: Tamao y Distribucin de Partcula Forma del polvo o granulado Fluidez (Determinado por el ngulo de reposo) Densidad Verdadera y Aparente Velocidad de flujo 5

Todas estas caractersticas reolgicas son importantes para no tener problemas durante el llenado de las cpsulas en las Maquinas Llenadoras, si existiera problemas de fluidez es recomendable el uso de lubricantes. Los lubricantes son coadyuvantes farmacuticos que incrementan las propiedades de flujo de las partculas como el dixido de silicio coloidal, talco, estearatos, etc. Su accin puede ocurrir por la combinacin de dos o ms de los siguientes mecanismos: Eliminan la carga esttica externa de las partculas. Cubren la superficie rugosa de las partculas haciendo que disminuya la friccin y rugosidad de estas. Aumentan la adsorcin de gases y vapores de las partculas. Evita la cohesin y friccin entre las partculas al reducir las fuerzas de interaccin de Vander Waals.

Seleccin del lubricante: En trminos generales los factores a tener en cuenta para seleccionar los lubricantes son la afinidad fsica y qumica por el polvo o granulado, grado de mezclado, proporcin y contenido de humedad de los materiales. Un requisito fundamental es que el lubricante debe tener un tamao de partcula muy pequeo para que este sea capaz de cubrir completamente las rugosidades de superficie de las partculas. Sabiendo el volumen hay que decidir el tamao de la cpsula a utilizar. (Fig.4)

Fig. 4 Tamaos y volmenes de las Cpsulas de Gelatina Dura comercializadas. Problemas en el llenado

Tener un volumen de polvo superior al tamao. Tener un volumen igual Tener un volumen inferior

Cuando el polvo supera al tamao de la cpsula, y si las caractersticas del polvo no impiden que se comprima puede hacerse hasta el volumen deseado, pero la compresin puede modificar el tamao de partcula y aparecer transiciones polimrficas e incluso puede modificar la solubilidad. Si el volumen es igual al tamao no hay problema; si el volumen es inferior al tamao colocar una sustancia coadyuvante cuya misin ser el completado de la cpsula. Habr que elegir el ms inerte: lactosa o almidn.

 Homogenizacin de la preparacin. En las formas orales, aparecen dificultades. Homogeneizar, es la distribucin uniforme del principio activo en el seno de la preparacin. Si tomamos muestras, todas ellas deben tener la misma composicin, habr que verificar que exista uniformidad de contenido, con lo que habr buena dosificacin. Llenado de cpsulas. Hemos de evitar la ayuda del deslizante, aunque este es imprescindible cuando se llenan por procedimientos mecnicos. El llenado se realiza en las Maquinas Encapsuladoras. Etapas de Manufactura En el siguiente diagrama de flujo (Fig. 5) se resume el proceso de produccin de llenado de cpsulas a nivel industrial. Pesado Molienda Tamizado Mezclado Llenado de Cpsulas Pulido o Limpieza Fig. 5. Diagrama de Flujo Equipos (Maquinas Encapsuladoras) Las maquinas encapsuladoras utilizadas para la produccin industrial se denominan llenadoras y cerradoras de cpsulas, y las hay naturalmente de diversos tipos. (Fig. 6)

Figura 6. Maquina Llenadora de Cpsulas de Gelatina Dura Estas maquinas poseen caractersticas que las hacen ms fciles de operar como son: 1. Fcil limpieza y mantenimiento 2. Pueden llenar diferentes materiales como son polvos, microgrnulos, tabletas y combinaciones de estos. 3. Control de peso preciso en el llenado. 4. Cuentan con PLC (Programador Lgico Computarizado) 5. Pueden ser usadas con diferentes tamaos de cpsulas. Entre otras caractersticas que varan de acuerdo a la marca y modelo de maquina. (Fig. 7)

Figura 7. Maquina Llenadora de Cpsulas de Gelatina Dura Marca HH Diagrama de Flujo de Llenado En este diagrama presentamos de una manera sencilla los pasos para el llenado de cpsulas (Fig. 8 y 9).

Figura 8. Diagrama de Flujo de Llenado de Cpsulas.

Figura 9. Diagrama de Flujo de Llenado de Cpsulas. Controles De Calidad Los controles que deben hacer a las cpsulas como producto terminado son: Apariencia Color Olor Ensayo pH Desintegracin Disolucin Humedad Lmite microbiano

Conclusin.

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Las cpsulas tienen una gran popularidad en los consumidores debido a sus caractersticas organolpticas, identificacin y bajo costo, es por ello que la industria farmacutica continua con la fabricacin y desarrollo de nuevos frmacos que puedan ser suministrados a travs de cpsulas. Las cpsulas poseen una gran versatilidad al poder contener en su interior grnulos, polvos, lquidos, semislidos (geles) y minitabletas o combinaciones de estas. El desarrollo de las cpsulas ha llevado a que estas puedan ser formuladas para poder ser gastrorresistentes, estas son preparadas llenando las cpsulas con grnulos o partculas que tengan una cubierta gastrorresistente o bien recubriendo cpsulas duras con una cubierta gastrorresistente (cpsulas entricas). As mismo existen cpsulas de liberacin modificada en cuyo contenido o cuya cubierta contienen excipientes especiales o estn preparadas por un proceso especial destinado a modificar la velocidad, el lugar o el momento de la liberacin del principio activo. Las cpsulas de liberacin modificada incluyen cpsulas de liberacin prolongada y cpsulas de liberacin retardada.

Biobligrafa Aiache, J. M., Aiache, S. y Renoux, R. (1996). Introduccin al estudio del medicamento, 2 ed., Ed. Masson, Barcelona. Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form design. Churchill Livingstone, New York. Banker G. S. y Rhodes, C. T. (1990). Modern Pharmaceutics. 2 ed., Marcel Dekker, New York. Faul y Trillo, C. (1993). Tratado de Farmacia Galnica, Luzn 5, S.A. de Ediciones, Madrid. Le Hir, A. (1995). Farmacia Galnica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona. Martindale. The Extrapharmacopoeia. (1999). 32 ed., The Pharmaceutical Press, London. Remington (2000): The Science and Practice of Pharmacay. 20th ed. Easton: Meck Publishing Company. Vila Jato, J. L. (1997). Tecnologa Farmacutica. Formas Farmacuticas. Vol. II, Ed. Sntesis, Madrid.

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