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LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA
CUELA DE MEDICINA
CTEDRA DE FARMACOLOGA
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGIA
NOCIONES GENERALES
INTRODUCCIN
La Farmacologa representa el estudio del efecto de las sustancias exgenas, bien sea de
origen vegetal o animal sobre el organismo humano. En el caso de las ciencias mdicas en un
sentido amplio, abarca dentro de su esfera de estudio, la toxicologa, la que ha logrado
desarrollarse extensamente para convertirse en una rama de estudio aparte, y la teraputica que
es la aplicacin al paciente con el objeto de lograr el alivio de enfermedades.
La presente gua se realiza con el objeto de introducir al alumno en los procesos bsicos
que rigen a los frmacos, para as poder entender el estudio de cada uno de ellos por separado.
OBJETIVOS:
Al terminar esta unidad, el alumno podr:
a. Predecir mediante el conocimiento de la difusin pasiva de las drogas, y los otros
mecanismos de transporte de las drogas la absorcin de un cido o base dbil.
b. Enumerar y describir las diferentes formas de liberacin de las drogas en el organismo.
c. Deducir la importancia de las diferentes formas de administracin de los frmacos en el
organismo.
d. Describir el proceso de desarrollo de los medicamentos desde la sntesis del principio
activo, hasta los estudios de fase IV en farmacologa clnica.
e. Calcular la vida media de un frmaco basndose en su depuracin y volumen de
distribucin.
f. Calcular los regmenes de dosificacin de drogas que se administran en forma de dosis
de carga y dosis de mantenimiento.
g. Enumerar las principales reacciones metablicas en Fase I y Fase II.
h. Describir el mecanismo de induccin de enzimas hepticas en el sistema microsomal y
dar ejemplos de ellas.
i. Nombrar por lo menos cinco frmacos que inhiben el metabolismo de otros
medicamentos.
j. Definir los diferentes subtipos de agonistas.
k. Dibujar una curva dosis respuesta gradual, siendo capaz de identificar el Emax y DE50
en esta.
l. Diferenciar la curva dosis respuesta gradual de la curva dosis respuesta cuntica.
m. Enumerar los diferentes receptores fisiolgicos.
n. Definir los mecanismos por los cuales actan los diferentes tipos de receptores.
o. Comparar los conceptos de eficacia y potencia.
ii
p. Predecir el efecto de un agonista parcial en un sistema, en presencia y ausencia de un
agonista completo.
q. Diferenciar los antagonistas competitivos y no competitivos.
r. Determinar el concepto de reversibilidad y no reversibilidad de un antagonista en lcurva
dosis respuesta gradual.
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FARMACOCINTICA
entro del campo de la Farmacologa el estudio de la Farmacocintica resulta de gran
importancia en la comprensin de los principios bsicos que afectan el uso de los medicamentos
en la prctica clnica. De ella se deduce el principal parmetro que el mdico debe conocer para
el correcto uso de los medicamentos, como lo es la concentracin teraputica de la droga en
sangre; y con este valor el clnico puede saber si se va a alcanzar el efecto deseado sin producir
toxicidad.
Se puede definir la Farmacocintica como el estudio de los aspectos cuantitativos de la
absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de las drogas. De su estudio se puede conocer
todos los factores que influyen sobre la concentracin plasmtica efectiva de la droga en sangre,
lo cual se considera de importancia primordial para el conocimiento del clnico. Se puede decir
que la concentracin plasmtica es una frontera entre el estudio de la farmacocintica y la
farmacodinamia. Podemos resumir esto de la siguiente manera:
FARMACOCINTICA
(Estudio cuantitativo de las modificaciones de la droga en el cuerpo)

CONCENTRACION PLASMTICA
ADECUADA

FARMACODINAMIA
(Acciones bioqumicas y fisiolgicas de las drogas en el cuerpo)
Fig. 1 Importancia de la concentracin plasmtica de la droga.
El estudio sistemtico de la Farmacocintica se resume en el acrnimo LADME,
palabra clave en Farmacocintica, que representa la iniciales de los siguientes procesos
farmacocinticos.
LIBERACION ABSORCION DISTRIBUCION
METABOLISMO ELIMINACION
Cada una de estas etapas ser analizada para as poder comprender como estos procesos
afectan la accin de los frmacos en el organismo.
Cuando un principio activo es descubierto ste tiene que pasar a travs de varios
pasos de investigacin para que pueda llenar las condiciones mnimas de confiabilidad al
momento de administrarlo al paciente. Para esto el proceso que comienza con la sntesis del
medicamento, pasa a estudios de investigacin preclnica en animales de laboratorio
donde se estudian los procesos farmacocinticos y farmacodinmicos bsicos, se hacen los
estudios de toxicidad aguda, subaguda, crnica y de ser satisfactorios comienzan los estudios en
farmacologa clnica en seres humanos a travs de varias fases, como son:
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FASE I: Representa la primera administracin a seres humanos, administrndose a
individuos voluntarios sanos, en dosis nicas con incrementos graduales y luego en dosis
mltiples hasta cubrir el rango de posibles dosis teraputicas. Se realizan para obtener datos
sobre seguridad y farmacocintica, no se estudia eficacia de la droga debido a que son
voluntarios sanos. La dosis inicial es difcil de estimar, una regla comnmente utilizada es
utilizar una dosis que corresponda entre 1/10 y 1/5 de la dosis mxima tolerada por la especie
animal estudiada ms sensible (en mg/Kg.) asumiendo 70 Kg. como peso promedio del adulto.
FASE II: Constituyen la primera administracin del medicamento a pacientes. Se evala
la eliminacin del medicamento por el organismo debido a que cada paciente puede metabolizar
este de manera distinta a los sujetos sanos debido a trastornos de los rganos excretores como
rin e hgado. Esta fase se divide en una temprana y tarda: los ensayos de fase II tempranos
corresponden a la administracin del medicamento a pacientes con el objeto de estudiar el
potencial teraputico, efectos colaterales y se trata de determinar el rango de dosis adecuadas
para emplearlos en ensayos clnicos definitivos. La fase II tarda est dirigida a determinar la
eficacia del medicamento para reducir las manifestaciones de la enfermedad en forma especfica
y comparar su eficacia y efectos colaterales con aquellos medicamentos de propsito similar.
FASE III: Esta fase corresponde a los ensayos doble-ciego, controlados con distribucin
al azar, ejecutados en un nmero suficiente de pacientes con el objeto de proveer informacin
que permita el anlisis estadstico de la eficacia y la seguridad del medicamento.
Si los estudios en seres humanos indican que el compuesto puede ser un agente
teraputico eficaz y seguro, el fabricante puede presentar una solicitud al organismo regulador
para obtener una licencia para comercializar el nuevo medicamento.
FASE IV: Estos estudios se hacen luego que el medicamento ha recibido una licencia
para su comercializacin. Luego del inicio de la venta se evala el medicamento, ya que durante
el uso extenso de este resulte en descubrimiento de nuevos efectos colaterales relativamente
raros, interacciones con otros medicamentos antes desconocidas (Ver figura 2.).
1.- LIBERACION
FORMAS MEDICAMENTOSAS
Se da el nombre de forma farmacutica de dosificacin al estado final bajo el cual
se presenta un medicamento para su uso en la prctica. El mdico debe familiarizarse con todas
estas formas para que al momento de prescribir pueda escoger la presentacin que produzca en
el paciente el mximo beneficio teraputico, con mnimos efectos secundarios indeseables.
Estas pueden ser divididas desde el punto de vista de sus caractersticas fisicoqumicas
en: lquidas, semislidas y slidas, administrndose por diferentes vas (oral, rectal, parenteral
etc.).
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Formas lquidas:
Aerosol: Forma lquida con medicamentos activos en solucin diseada para ser
convertida en nube por aire a presin, introducida al organismo con el aire de la respiracin y
absorbida a travs de los alvolos pulmonares.
Colirio: Solucin estril, isotnica y amortiguada, para aplicar a los ojos. Este preparado
siempre se administra en gotas.
Colutorio: Solucin para uso local en encas y pared interna de la cavidad bucal. Suele
contener una solucin de picrato de sodio, alumbre y clorato de potasio, con un vehculo que
puede ser miel, jarabe o glicerina.
Elixir: Son soluciones hidroalcohlicas, claras, endulzadas para uso por va oral que
contienen cantidades variables de alcohol. Debido a su carcter hidroalcohlico los elixires son
mejores que los jarabes para mantener solutos tanto hidrosolubles como liposolubles en
solucin. Debido a sus caractersticas de estabilidad y la facilidad de preparacin son preferidos
sobre los jarabes. Aquellos elixires que poseen ms de 12 % de alcohol preservan los solutos,
sin necesidad de excipientes o agentes preservantes como antibiticos.
Emulsin: Es un lquido de aspecto lechoso en el cual se mantiene en suspensin una
sustancia insoluble en agua, como aceite, grasa o serina; finalmente dividida para ser
suspendida en el vehculo conteniendo correctivos conservadores y un estabilizador que puede
ser gelatina, goma arbiga, agar, etc.
Enema: Forma lquida para ser administrada por va rectal, se utiliza para favorecer la
evacuacin del intestino Ejemplo: antes del parto; o para la administracin de medicamentos de
accin local o sistmica, Ejemplo: administracin de esteroides en enema en la Colitis ulcerosa.
Gargarismos: Solucin de astringentes y desinfectantes locales para el lavado de la boca
y la parte superior de la faringe.
Gotas: Preparacin lquida concentrada diseada para ser dosificada con goteros
calibrados. Generalmente no incluye correctivos.
Jarabe: Preparacin acuosa concentrada de azcar (sucrosa) o sustitutos del azcar con o
sin agentes que le dan sabor. Esta diseada para dosificacin en nios con medidas caseras;
cucharadas, cucharaditas.
Suspensin: Preparaciones que contienen la droga finamente dividida en partculas
distribuidas uniformemente en todo el vehculo exhibiendo un grado mnimo de solubilidad.
Pueden ser presentadas en forma lquida o como polvo para ser reconstituida en vehculos
lquidos.
Solucin tpica o locin: La mayora de las sustancias para aplicar sobre la piel, pueden
usarse en forma de soluciones simples. Estas suelen ser soluciones acuosas que incorporan,
adems un solvente en grasa, como alcohol, acetona para hacer ms eficiente el
humedecimiento de la piel.
Solucin estril: Forma lquida para la administracin parenteral de sustancias solubles,
requiere esterilidad y en ocasiones isotonicidad, adems de atencin al pH de la solucin. Se
dosifica en ampollas o blisters.
Tintura: Preparacin lquida que resulta de la extraccin de productos naturales con
soluciones que contienen alcohol o de la disolucin de sustancias qumicas en medio
hidroalcohlico. Por convencin arbitraria, las tinturas de productos naturales corresponden a
un 10% de la droga original.
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Formas slidas y semislidas:
Cpsula: Forma slida de medicacin compuesta por un polvo o lquido que incluye la
sustancia activa dentro de una cpsula doble de gelatina. Suele usarse para dosificar polvos que
necesiten ser protegidos de la humedad o del oxigeno del aire, puede tambin dosificar
granulados formados por pequeas partculas con cubiertas de solubilidad variable que
garanticen la absorcin gradual de las sustancias activas.
Gragea: Este trmino se usa para calificar tabletas con cubiertas especialmente diseadas
para hacer ms agradable la ingestin, o para evitar la disgregacin en el estmago de una
sustancia capaz de producir irritacin gstrica o que puede ser destruida por el jugo gstrico.
Granulado: Preparado seco en que las sustancias activas se mezclan en hmedo con
diluyentes para formar una pasta que despus se pasa por una malla. El producto final se seca y
se ofrece para ser dosificado con medidas caseras. Ofrece sobre los polvos la ventaja de
uniformidad estable de la mezcla.
Inhalante: Sustancia aromtica destinada a producir vapores, encontrndose en
recipientes especiales adaptables a las fosas nasales.
Polvo: Mezcla de sustancias activas con azcar y otro diluyente seco para que el
medicamento sea dosificado con medidas caseras. Es un sistema pobre de dosificacin y no
permite mezclas uniformes.
Polvo estril para solucin: Preparacin constituida por sustancias solubles que son
estables en seco. Esta se ofrece en ampollas estriles o en frasco-ampollas donde se agrega el
lquido. El polvo est en forma de partculas mezclado con agentes humedecedores para
acelerar la solucin.
Tabletas: Puede recibir tambin el nombre de COMPRIMIDO, es una forma slida de
forma variable, obtenida por compresin mediante equipos especiales y constituidos por polvos
medicamentosos y un excipiente que facilita la preparacin.
vulo: Forma slida que incorpora sustancias para aplicacin en la mucosa vaginal en
una base de gelatina solidificada, que se derrite al ser introducida al organismo.
Perla: Forma de gelatina, esfrica que contiene en su interior un lquido o una
suspensin. Se utiliza para dosificar mezclas de sustancias heterogneas, especialmente de
vitaminas o lquidos de sabor desagradable que pueden administrarse en un volumen pequeo,
como las vitaminas A y D.
Supositorio: Forma farmacutica que incorpora medicamentos en una base de grasa,
slida a la temperatura ambiente, pero lquida a la temperatura corporal. Es de utilizacin en la
mucosa rectal.
Todas estas formas medicamentosas entran al organismo por diferentes rutas o vas de
administracin, a saber:
Podemos dividir las vas de administracin en ENTERALES: oral, sublingual y rectal,
o sea, aquellas que utilizan el tracto digestivo como va de entrada al organismo y las
PARENTERALES, literalmente paralelas al tracto digestivo, o que no utilizan este sistema
como lo son: va intravenosa, intramuscular y subcutnea. Existen algunas que no se pueden
clasificar en los grupos anteriores como lo son: la va inhalatoria (a travs del rbol
traqueobronquial), intratecal (mediante puncin lumbar directamente al SNC) y tpica (piel).
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A continuacin se presentan las principales ventajas y desventajas de las vas de
administracin ms comunes:
Va Patrn de absorcin Ventajas Desventajas
Enterales:
Oral
Variable, depende de
factores de la Ley de
Fick.
Cmoda y econmica, no
se necesita entrenamiento
previo.
Automedicacin, existen
muchos factores que
limitan la absorcin.
Sublingual Bueno cuando la droga es
muy liposoluble y
potente.
Accin rpida (minutos). Efectos adversos rpidos.
Rectal dem a oral. Evita en un 1/3 ~ la
destruccin heptica.
Absorcin errtica e
impredecible de frmacos.
Parenterales:
Intravenosa
Disponibilidad inmediata Accin rpida, til en
urgencias, permite ajuste
de dosis.
Necesita personal entrena-
do, efectos adversos ms
frecuentes, no suspen-
siones, flebitis.
Intramuscular Rpida para soluciones,
lenta en soluciones de
depsito.
til para suspensiones y
sustancias oleosas.
Dolor, puede producir
falsos positivos en
pruebas de laboratorio.
Subcutnea dem a intramuscular Adecuadas para
soluciones de depsito y
oleosas.
Dolor y necrosis, no til
para grandes volmenes
Otras:
Inhalatoria
A travs del rbol
traqueo-bronquial.
Accin rpida con pocos
efectos adversos.
Absorcin variable.
Tpica Depende de la liposolubi-
lidad del frmaco
til en forma local. Absorcin variable.
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2.- ABSORCION:
La absorcin describe el paso de un frmaco desde el tracto gastrointestinal, msculo,
piel, mucosa bucal, pulmn etc. hacia la sangre. Cuando un medicamento se administra por va
enteral, el valor de las concentraciones plasmticas y consecuentemente la respuesta al frmaco,
dependern de la velocidad con que ocurre la absorcin y de la cantidad absorbida. Por lo tanto
el concepto de absorcin implica dos caractersticas importantes:
1. La velocidad a la que ocurre la absorcin del medicamento.
2. La cantidad de medicamento absorbido que alcanza la circulacin sistmica.
El paso del medicamento a la circulacin sistmica y su consiguiente interaccin en el
organismo con los diferentes rganos implica el paso a travs de membranas celulares, por lo
que es importante conocer los mecanismos por los cuales las drogas atraviesan stas estructuras
y los factores que influyen en el paso de las drogas.
Las membranas celulares estn constituidas por una doble capa de lpidos anfipticos
con sus extremos hidrocarbonados orientados hacia dentro para formar una fase hidrofbica
continua y sus extremos hidroflicos orientados hacia afuera. Protenas globulares se encuentran
incrustadas a cada lado de la membrana mientras que otras atraviesan la membrana en toda su
longitud a travs de la capa de lpidos. Este modelo conocido mosaico-lquido le da a las
membranas caractersticas como: fluidez, flexibilidad, alta resistencia elctrica e
impermeabilidad selectiva a molculas altamente polares.
Fig. 2 Membrana celular y mecanismos de transporte.
Las drogas atraviesan las membranas celulares por diferentes mecanismos:
a.- Difusin pasiva: En este caso los frmacos atraviesan las membranas celulares
mediante la ayuda de un gradiente de concentracin que se produce en ambos lados de la
membrana. Las propiedades fsicas de los frmacos determinan su capacidad de absorcin.
Como modalidades de este tipo de absorcin tenemos la difusin acuosa que es el simple
movimiento de los frmacos a travs de los poros de los vasos sanguneos para pasar de
diferentes compartimentos (sangre a intersticio, extracelular a intracelular etc.). Las drogas que
tienen propiedades liposolubles pueden atravesar las membranas celulares disolvindose en
estas debido a no tener carga inica y no ser rechazados por los lpidos de la membrana proceso
conocido como difusin lipdica (c). Tanto la difusin acuosa como la difusin lipidica siguen
la Ley de Fick , la cual predice la proporcin del movimiento de molculas a travs de una
A
B
C
D
E F G
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barrera, el gradiente de concentracin, el coeficiente de permeabilidad de la droga, el rea y
grosor para determinar la magnitud de la absorcin del frmaco:
rea
Grosor
ad permeablid de e Coeficient
C C absorcin de Tasa * * ) (
2 1
=
Esta ley predice varias consideraciones acerca de la absorcin de las drogas:
1.- Mientras mayor es el rea de absorcin de un rgano mayor ser la cantidad de droga
que se absorba: El intestino delgado, pulmones y piel representan los rganos que ocupan una
mayor proporcin de rea o superficie corporal, por lo tanto mayor cantidad de medicamento
puede entrar en contacto con estos para su absorcin.
2.- A mayor gradiente de concentracin (C1 C2) que alcance la droga en el sitio de
absorcin, mayor ser la magnitud del paso de la droga a la sangre. Tambin influye la forma de
presentacin de la droga en los sitios de absorcin Ej: Las formas de presentaciones lquidas se
absorben ms rpidos que las formas de presentaciones slidas o semislidas.
3.- El flujo sanguneo al rgano u rganos donde la droga es absorbida es de importancia
capital: Aquellos rganos que tienen un mayor porcentaje del flujo sanguneo pueden absorber
la droga ms rpido que otros rganos.
4.- Una de las caractersticas de las drogas de suma importancia en la absorcin de los
frmacos vienen dadas por las caractersticas fisicoqumicas del medio donde se encuentra el
frmaco y del frmaco por s mismos: pH del medio donde se encuentra la droga y el pK del
frmaco que se absorbe.
Estos dos elementos estn relacionados por la Ley de Accin de Masas:
+
+ A H HA
Esta establece que en una reaccin donde acten cidos o bases dbiles el producto de
las sustancias producidas dividido entre las sustancias reaccionantes es igual a una constante
llamada Constante de la velocidad de reaccin de las sustancias, o:
| | | |
| | HA
A H
K
+
=
*
De donde se puede deducir la ecuacin de Henderson-Hasselbach para un cido dbil:
| |
| | HA
A
pK pH

+ = log
Para una base dbil sera de la siguiente forma:
| |
| |
+
+ =
BH
B
pk pH log
Esta ecuacin nos permite deducir el porcentaje de la forma no ionizada de la droga; HA
para un cido dbil y B para una base dbil que es capaz de atravesar la membrana celular ya
que tienen propiedades liposolubles semejantes a la membrana celular y pueden disolverse con
facilidad en los lpidos de sta y penetrar al interior celular.
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Fig. 3 Mecanismo de absorcin de un cido dbil.
En el caso de la aspirina cuyo pK es cido de 3,5 en un medio acdico como el estmago
predomina la forma no ionizada o estable de la droga; HA la cual es liposoluble y por lo tanto
puede atravesar la membrana celular y llegar a torrente circulatorio. Esto puede ser demostrado
por medio de la ecuacin de Henderson Hasselbach, segn el siguiente razonamiento:
| |
| |
| |
| |
| |
| |
| |
01 , 0 log 2 log 5 , 3 5 , 1
] [
log 5 , 3 5 , 1 = = = + =

HA
A
HA
A
HA
A
HA
A
Lo que quiere decir que la porcin ionizada A
-
es cien veces menor que la porcin no
ionizada HA del lado gstrico, por lo que la reaccin tiende hacia la formacin de HA que es la
forma del cido capaz de atravesar la membrana plasmtica, y llegar al torrente sanguneo, pero
una vez all cambia el valor del pH a 7,4 ocurriendo lo inverso predominando la forma no
ionizada; A
-
no estable la cual es rechazada por los lpidos de la membrana plasmtica, no
pudiendo regresarse de nuevo al lado gstrico. Esto es debido a que la aspirina con un pK cido
en un medio bsico como la sangre se disocia por lo que no se regresa y es transportada por el
torrente circulatorio a los diferentes rganos de la economa.
En caso de drogas que poseen pK > 7 (alcalino) como la Clorofeniramina; se absorbe
con facilidad en el duodeno debido al pH alcalino de este. Esto puede ser demostrado por la
ecuacin de Henderson Hasselbach como en el ejemplo anterior, lo que se deja como ejercicio
para el estudiante.
Fig. 4 Mecanismo de absorcin de una base dbil.
Estomago pH=1,5
HA
H
+
+
A
-
HA
H
+
+
A
-
Plasma pH=7,4 Aspirina pk= 3,5
Plasma pH=7,4
Intestino pH=1,5
BH
+
B
+
H
+
BH
+
B
+
H
+
Clorofeniramina pk= 8
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5.- Otro factor importante en la absorcin de los medicamentos es el llamado coeficiente
de particin lpido-agua, que es la propiedad de ciertas drogas de tener la capacidad de ser
liposolubles por lo que pueden atravesar la membrana celular fcilmente y a la vez de tener la
capacidad de ser hidrosolubles en cierta proporcin para poder disolverse en los lquidos
orgnicos que constituyen el organismo.
Del conocimiento de la absorcin de las drogas se deriva un parmetro muy importante
en farmacologa y la industria farmacutica como es la BIODISPONIBILIDAD de las drogas, la
cual se refiere como la proporcin de frmaco absorbido que llega a ser disponible para
producir su efecto.
3.- DISTRIBUCIN
3.1.- Volumen de Distribucin:
Los dos principales parmetros farmacocinticas son el volumen de distribucin (Vd) y
la depuracin (Cl), los cuales representan parmetros primarios ya que, son determinados y
pueden ser descritos procesos fisiolgicos fundamentales. El tercer parmetro farmacocintico
de importancia es la vida media (t), que es un parmetro derivado de los dos primeros ya
nombrados.
El Vd no es un volumen real, sino mas bien un parmetro que relaciona la concentracin
de un frmaco o droga en plasma con la cantidad total de droga corporal. Por ejemplo, si una
droga tiene una concentracin plasmtica (Cp) de 10 mg/Lt cuando existen 1000 mg de droga
en el cuerpo, el volumen de distribucin sera de 100 Lt.
droga la de plasmtica in concentrac
cuerpo el en droga de total cantidad
Vd =
Si el Vd es un volumen imaginario, entonces quin lo determina? El principal
determinante es la fuerza de unin relativa de la droga a los componentes titulares comparada a
la fuerza de unin de esta misma a las protenas plasmticas. Si una droga est unida
fuertemente a los tejidos y no por la sangre, la mayor parte de la droga en el cuerpo se
mantendr en los tejidos, de tal manera que la droga parecer estar disuelta en un gran volumen
por lo que el Vd ser grande. Ejemplos de estas drogas son las bases liposolubles como
imipramina y cloropromazina. Al contrario, si la droga est fuertemente unida a las protenas
plasmticas y no a los tejidos, el Vd puede estar muy cercano al volumen sanguneo como en el
caso de la warfarina. Podemos resumir los factores anteriores acerca del Vd en la siguiente
relacin matemtica:
) ( * Vt tisular volumen
tejidos los en unida no fraccin
plasma el en unida no fraccin
plasmtico volumen Vd + =
Ejemplos de Vd de drogas seleccionadas son:
Warfarina 8 L Digoxina 420 L
Teofilina 35 L Imipramina 2100 L
Qunidina 150 L
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3.2. - Como se mide el Vd
A partir del grfico de la concentracin de la droga en sangre vs el tiempo de cualquier
droga se puede determinar la concentracin inicial del frmaco administrado.
Fig.5 Grfico de la concentracin plasmtica de una droga vs tiempo
Una dosis de 200 mg fue dada a un paciente y la primera muestra de sangre fue tomada
1 ms tarde. En la grfica se puede observar que el eje de las x es logartmico. Aplicando la
ecuacin del Vd.
L Vd 20
10
200
C
dosis
0
= = =
En este caso, una dosis de 200 mg fue dada en el momento cero, y muestras de sangre
son tomadas y se miden las concentraciones plasmticas en los diferentes tiempos. Al diagramar
los logaritmos de la concentracin del frmaco con relacin al tiempo se obtiene una lnea recta.
Cuando se extrapola al tiempo cero, se consigue la concentracin plasmtica antes que
comience a eliminarse la droga.
3.3.- Para que se utiliza el Volumen de distribucin
Una dosis mayor de la normalmente administrada llamada Dosis de carga, es utilizada
en muchas situaciones con el fin de conseguir concentraciones plasmticas rpidamente y
conseguir un efecto inmediato. Por ejemplo, en muchas situaciones de emergencia como infarto
del miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, estatus epilptico etc. El Volumen de
distribucin es el principal determinante de esta dosis y se determina por medio de la formula
siguiente:
objetivo plasmtica in concentrac * n distribuci de Volumen carga de Dosis =
Para el caso anterior, donde se determina el volumen de distribucin, tenemos que:
Volumen de Distribucin
1 2 3 4 5 6
1
10
Se extrapola para hallar C
o
=10 mg/L
Tiempo(hr)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n
d
e
l
a
d
r
o
g
a
(
m
g
/
L
)
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L mg L mg / 10 * 20 200 =
Ejemplo de clculo de la dosis de carga: El Vd de la teofilina es de 0,5 L/Kg. (35 L en una
persona de 70 Kg.). Cal ser la dosis de carga necesaria para obtener una concentracin
plasmtica de 10 mg/L.
Dosis de carga = 35 L * 10 mg/L dosis de carga = 350 mg
Una droga es administrada directamente en la sangre, absorbida del intestino o desde
otro sitio en la sangre, de tal manera que el Vd inicial y Cp es alto. La droga luego se distribuye
desde la sangre a varios tejidos a una velocidad y rango, que depende de la perfusin del tejido
y la velocidad con la cual la droga pueda pasar a travs de las membranas lipdicas de las
clulas. Algunos tejidos como el cerebro son muy perfundidos y drogas como diacepam y
tiopental se distribuyen rpidamente desde el torrente sanguneo. Otros tejidos como el
msculo, grasa son menos perfundidos y la droga se distribuyen lentamente.
Consideremos dos tipos de frmacos para reconocer mejor la importancia del Vd.
Diacepam administrado por va intravenosa en el estado epilptico: el sitio de accin es el
cerebro, que es muy perfundido, de tal manera que la concentracin cerebral y el efecto
anticonvulsivante provienen de las concentraciones de diacepam conseguidas velozmente en
el cerebro. La concentracin y el efecto caen rpidamente inicialmente debido a
redistribucin a otros tejidos y las crisis pueden recurrir en 2 a 4 horas si no se administra
dosis adicionales, aun siendo la vida media de estas drogas muy larga.
Si el sitio de accin para los efectos txicos es un compartimiento fcilmente accesible, la
concentracin inicial elevada luego de un bolo intravenoso puede producir efectos txicos
serios. En este caso, la velocidad de administracin intravenosa debe ser enlentecida, para
permitir que la distribucin ocurra, mientras que la droga este siendo administrada. Este es
el caso de la lidocaina y teofilina.
Digoxina por va endovenosa: esta droga se distribuye lentamente a su sitio de accin en el
msculo cardiaco. El efecto se incrementa a medida que disminuye la concentracin
plasmtica, debido a redistribucin de la digoxina en tejidos menos accesibles. Esto tiene
dos consecuencias:
An si la digoxina es administrada por va intravenosa, le tomar alrededor de 6
horas para ejercer su efecto completo, sin ventaja de la va intravenosa sobre la oral
en este contexto. Por lo que, una dosis de carga para la digoxina es mejor llevada a
cabo con dosis orales divididas con intervalos de 6 horas, para que el efecto
completo de cada dosis pueda ser evaluado antes de dar ms dosis.
En las primeras 6 a 8 horas luego de la administracin, las concentraciones de
digoxina plasmtica, no tienen relacin con el efecto. Las muestras para monitoreo
plasmtico deben ser tomadas por lo menos 6 horas luego de una dosis y
preferiblemente al final del intervalo, justo antes de la prxima dosis.
En resumen, podemos decir que el Vd, es una constante que relaciona la cantidad de
droga en el organismo a la concentracin plasmtica de la droga. Su principal determinante
fisiolgico es la proporcin entre la fuerza de unin de la droga a las protenas plasmticas
versus la fuerza de unin de la droga a los componentes tisulares. Representa el parmetro
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farmacocintico usado para calcular la dosis de carga de una droga. La tasa de distribucin
desde o hacia el sitio de accin puede ser determinante del comienzo o desaparicin del efecto
farmacolgico.
Modelos compartamentales: Un modelo es usado para describir e interpretar un
grupo de datos obtenidos por experimentacin. Un MODELO en Farmacocintica es una
estructura hipottica que puede ser usada para caracterizar con carcter de reproducibilidad el
comportamiento y el destino de una droga en sistemas biolgicos al ser dada por cualquier ruta
de administracin y en una forma de dosificacin particular.
Un COMPARTIMIENTO es una entidad que puede ser descrita por un volumen
definido y una concentracin (Una droga contenida en el volumen). Usualmente el
comportamiento de una droga en un sistema biolgico puede ser descrito en un modelo de un
solo compartimiento o dos compartimentos, aunque algunas veces es necesario emplear
modelos con varios compartimentos.
Se debe comenzar por determinar si los datos experimentales se adecuan a un modelo
mono compartamental, antes de tratar de usar modelos ms sofisticados. En realidad, el cuerpo
humano es un modelo formado por millones de compartimentos, si consideramos la
concentracin de la droga en los diferentes organelos, clulas o tejidos. Sin embargo, en el
cuerpo humano solo tenemos acceso a dos tipos de tejidos: sangre y orina.
Hablamos de un modelo de un solo compartimiento si la droga que entra al cuerpo, se
equilibra en forma instantnea entre la sangre y los otros lquidos corporales o tejidos; la droga
no est necesariamente confinada al sistema circulatorio. Esta puede ocupar el lquido
extracelular, los tejidos blandos o el cuerpo entero, pero la distribucin ocurre en forma
instantnea y no es agrupada en un rea especfica; Ej: con drogas muy liposolubles.
Hablamos de un modelo de dos compartimentos, si la droga que entra al cuerpo no se
distribuye instantneamente entre la sangre y los otros lquidos corporales o tejidos a los cuales
llega finalmente. Finalmente un estado de equilibrio se alcanzar donde termina la fase de
distribucin. Los lquidos corporales o tejidos los cuales estn en equilibrio con el sistema
circulatorio comprenden el compartimiento central el cual es accesible por muestras sanguneas.
Aquellos lquidos corporales o tejidos en los cuales la droga se distribuye lentamente
comprenden el compartimiento perifrico, que no es accesible por toma de muestras sanguneas.
4.- ELIMINACIN
4.1.- Biotransformacin de las Drogas:
Las propiedades lipoflicas que promueven el pasaje de las drogas a travs de las
membranas biolgicas y su subsiguiente accin en su sitio de accin trastornan la eliminacin
de estas del cuerpo. La droga para poder excretarse a travs del rin o la bilis tiene que ser
modificada del tal manera que se haga menos liposoluble y se convierta en una droga polar o
con carga que pueda ser rechazada por las membranas celulares, ya que la droga que es ingerida
y se excreta sin cambios es reabsorbida de nuevo debido a su propiedad liposoluble la cual le
capacita para atravesar las membranas celulares. O sea, con la EXCRECION, se pretende
conseguir la caracterstica contraria a la ABSORCION de la droga.
Por lo que la BIOTRANSFORMACION de las drogas y otros xenobiticos en
metabolitos hidroflicos es esencial para la culminacin de la actividad biolgica de estas y su
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eliminacin del cuerpo. Sin embargo, en un pequeo porcentaje de los casos, la
biotransformacin de las drogas origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que el
compuesto original considerndose entonces al medicamento original como una PRODROGA.
4.1.1.- Fases I y II del Metabolismo:
El proceso de Metabolismo de las drogas puede considerarse comprendido en dos Tipos
de reacciones o Fases:
- Fase I o reacciones de funcionalizacin.
- Fase II o reacciones biosintticas
Reacciones de Fase I:
Este tipo de reacciones introducen o exponen un grupo funcional en el compuesto
original, su producto generalmente resulta en la prdida de la actividad farmacolgica, aunque
existen excepciones en algunas drogas. Las prodrogas farmacologicamente inactivas son
convertidas rpidamente a metabolitos rpidamente activos, generalmente por hidrlisis de un
enlace ster o amida. Si no son excretados rpidamente los metabolitos resultantes de las
reacciones de Fase I, reaccionan con compuestos endgenos para formar conjugados muy
hidrosoluble.
La conversin metablica de la droga es enzimtica en naturaleza. Las enzimas
implicadas en el metabolismo de las drogas se encuentran en el hgado, aunque todos los tejidos
tienen cierta actividad metablica como el rin, intestino, piel y pulmn ayudan en el
metabolismo de las drogas. Por estudios bioqumicos de clulas hepticas mediante
homogeneizacin y ultracentrifugacin diferencial del tejido se logra romper y fragmentar el
retculo endoplsmico liso con formacin de microvesiculas, las cuales se conocen como
fraccin microsomal donde se encuentran las principales enzimas encargadas del metabolismo
de las drogas en la fase I de este proceso.
Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son:
- Oxidacin y Reduccin
- Hidrlisis
Estas reacciones se producen en la fraccin microsomal del hepatocito por un grupo de
enzimas conocidas como citocromos, los cuales forman una gran familia de enzimas que
metabolizan las drogas y otros agentes ambientales externos, que reaccionan con otra enzima de
membrana conocida como NADPH citocromo P - 450 reductasa, en una proporcin de 10
molculas de citocromo P-450 por una reductasa. La reductasa de flavoprotena contiene
cantidades equimolares de mononucleotido de flavina y dinucletido de adenina flavina, que es
la fuente de uno o ambos electrones requeridos para las reacciones de oxidacin. La interaccin
entre citocromo P - 450 y las protenas reductasas es facilitada por la bicapa lipdica en el cual
las enzimas se encuentran embebidas.
Las reacciones de oxidacin catalizadas por el sistema monooxigenasa microsomal
requieren la hemoprotena citocromo P- 450, NADPH citocromo P - 450 reductasa, NADPH y
oxigeno molecular.
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Reacciones de Fase II: Tambin llamadas reacciones de conjugacin, conducen a la
formacin de un anillo covalente entre un grupo funcional en el compuesto padre con cido
glucurnico, sulfato, glutatin, aminocidos o acetato. Estos compuestos polares son
generalmente inactivos y se excretan rpidamente en la orina y heces.
4.1.2 - Factores que afectan el metabolismo de las drogas:
Induccin enzimtica: Ciertas drogas son capaces de aumentar la sntesis de las enzimas
microsomales adems de agentes ambientales. Esta induccin enzimtica conduce a un aumento
de la tasa de biotransformacin y disminucin subsiguiente en la disponibilidad de la droga
madre y su efecto. En algunos casos ciertas drogas pueden inducir el metabolismo de otros
compuestos y su propio metabolismo; un ejemplo clsico es la Carbamazepina.
Inhibicin enzimtica: La inhibicin del metabolismo de las drogas puede resultar en
niveles elevados de la droga madre y aumento de sus efectos con posible desarrollo de
toxicidad. Ejemplos de drogas que pueden inhibir el sistema microsomal son: cimetidina,
ketoconazol, eritromicina, Esteroides.
Polimorfismo gentico: Las diferencias genticas en la habilidad de los individuos en
metabolizar una droga por una va dada es reconocida como un factor importante que origina
diferencias individuales en el metabolismo en una poblacin. Debido a estas diferencias
muchos individuos pueden metabolizar una droga ms rpidamente (Metabolizadores
rpidos) en relacin a otros individuos (Metabolizadores lentos) en una poblacin. El
ejemplo ms caracterstico fue descrito 30 aos atrs para la N-acetilacin de la Isoniacida en el
tratamiento de la tuberculosis; otras drogas que muestran diferencias en el metabolismo son:
procainamida, hidralazina, Dapsona y cafena.
4.1.3 - Cintica del Metabolismo:
Las drogas pueden comportarse de manera diferente de acuerdo al comportamiento del
metabolismo de estas:
Se habla de cintica de primer orden cuando un porcentaje de la droga se metaboliza por
unidad de tiempo, as la concentracin plasmtica permanece constante y no existe saturacin
de las enzimas metabolizadoras.
La cintica de cero orden se refiere al metabolismo constante de una cantidad de droga
por unidad de tiempo, porque se produce la saturacin de las enzimas metabolizadoras de la
droga y la concentracin plasmtica puede aumentar rpidamente produciendo efectos txicos.
La mayora de lasa drogas siguen una cintica de primer orden, pero algunas drogas tienen las
caracterstica de conseguir rpidamente una cintica de cero orden; entre ellas tenemos:
fenitona, aspirina y etanol.
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Fig. 6. Cintica del Metabolismo.
4.2.- EXCRECION DE LAS DROGAS:
4.2.1. - Que es la Depuracin
La depuracin (Cl; por clearance del ingls) describe la eficiencia de la eliminacin
irreversible de un frmaco del organismo. La eliminacin se refiere a la excrecin de la droga
sin metabolizarse en la orina, contenido intestinal, aire expirado, sudor, lgrimas, leche
materna etc. o a la conversin metablica del frmaco en un compuesto diferente
principalmente en el hgado y en menor grado en otros sitios. Cuando la droga es
metabolizada, la droga padre ha sido depurada, aclarada o eliminada, an cuando el metabolito
puede an estar en el organismo. La captacin del frmaco por los tejidos, no es depuracin, si
la droga intacta, al final sale de tejido, aunque esto ocurra lentamente.
La depuracin puede ser definida como el volumen de sangre aclarado de la droga por
unidad de tiempo, y sus unidades de medicin son volumen por tiempo, generalmente litros
por hora (L/hr), o mililitros por minuto (ml/min). De acuerdo a esta definicin podemos
referirnos al clearance o depuracin de un rgano en particular, como el hgado, rin, a una va
metablica individual o al corporal total.
El clearance corporal total es la suma de todos los procesos de aclaramiento que ocurren
para una droga particular. Por ejemplo; Cal es el significado del clearance de una droga por el
hgado de 60 L/hr y el flujo sanguneo heptico es de 90 L/hr? Significa que dos tercios (60/90)
de la droga que entra al hgado son irreversiblemente removidos por el hgado en un solo paso.
El valor de 2/3 para esta droga es el porcentaje de extraccin y es representado por la ecuacin:
entra que in concentrac
sale que in concentrac
- 1 extraccin de porcentaje =
Obviamente, la mayor cantidad de droga que un rgano puede remover en un paso por
este es igual a toda la que entra a ese rgano. En el caso anterior el mayor clearance de la droga
es de 90 L/hr con un porcentaje de extraccin de 1.
4.2.2.- Depuracin y velocidad de eliminacin
Concentracin plasmtica
Velocidad del
metabolismo
Cero orden
Primer orden
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Otra definicin de clearance es la constante que relaciona la concentracin de la droga
en el plasma con la velocidad o tasa de eliminacin.
(mg/L) plasmtica in concentrac * L/hr) clearance( n(mg/hr) eliminaci de Velocidad =
Se puede deducir que para un clearance dado, el cual es una caracterstica constante para
cada droga en particular y paciente en particular, la velocidad de eliminacin varia en
proporcin directa con la concentracin plasmtica.
4.2.3.- Por qu es importante el Clearance?
El clearance o la depuracin es el nico parmetro que determina la dosis de
mantenimiento requerida para alcanzar una concentracin plasmtica blanco en el estado de
equilibrio. El estado de equilibrio es una situacin al cual la velocidad o tasa de administracin
de la droga es igual a la velocidad de eliminacin de esta, de tal manera que la cantidad de
droga en el cuerpo y por lo tanto la concentracin plasmtica de la droga permanece constante.
nto mantenimie de dosis n eliminaci de tasa o velocidad =
Podemos observar en la siguiente grfica para una dosis intravenosa en infusin
constante de dos drogas, para la cual el clearance para una es el doble de la otra. Se puede notar
que con una infusin constante, la concentracin plasmtica se eleva suavemente hasta que
alcanza una meseta o estado de equilibrio donde la velocidad de administracin de la droga
iguala la velocidad de eliminacin.
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Fig. 7 Efecto de la depuracin
4.2.3.- Como se mide el Clearance?
El mtodo clsico de medir el clearance renal de drogas, es medir la tasa de excrecin en
orina y la concentracin en la sangre al mismo tiempo. Esto es conocido muy bien como:
P
V U
CL
*
= , donde U es la concentracin urinaria, V es el volumen de orina y P es la
concentracin plasmtica de la droga. Para obtener el clearance corporal total, podemos usar la
siguiente ecuacin:
equilibrio de estado en
da administra dosis
clearance
in concentrac
=
ee
C
Dosis
Cl =
En forma alternativa podemos tomar varias muestras de sangre, medir la concentracin
de la droga en cada muestra y calcular el rea bajo la concentracin versus curva de tiempo.
Entonces tenemos:
ABC
dosis
clearance =
L hr mg
mg
hr L
/ *
/ =
Tiempo (hr)
Droga A: Cl = 5 L/hr
Droga B: Cl = 10 L/hr
0
Concentracin de
la droga (mg/L)
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Vida Media:
Es un parmetro derivado, el cual es determinado por el volumen de distribucin y el
clearance. Esta puede ser determinada de una grfica del nivel sanguneo versus el tiempo o de
la siguiente relacin:
Cl
Vd
t * 693 , 0 2 / 1 =
Unidades: tiempo
Se deben conocer ambas variables (Vd y Cl) para predecir los cambios en la vida media.
Enfermedades, la edad y otras variables usualmente alteran la depuracin de una droga en forma
ms notoria que el Volumen de Distribucin de sta. Esta, sien embargo, no se altera, si el
Volumen de Distribucin disminuye al mismo tiempo.
Ej: Cuando se administra Lidocaina a pacientes con Insuficiencia Cardiaca.
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FARMACODINAMIA
La farmacodinamia estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos de las drogas y sus
mecanismos de accin. Para lograr estos objetivos la farmacodinamia usa los conocimientos y
las tcnicas experimentales de la fisiologa, bioqumica, biologa celular y molecular,
microbiologa, inmunologa, gentica y patologa. Ejemplo, solo es posible comprender
completamente las propiedades farmacolgicas y teraputicas de los digitlicos si se entiende
la fisiologa cardiovascular y la patogenia de la insuficiencia cardiaca.
RECEPTORES FARMACOLOGICOS
Las drogas no crean nuevos procesos fisiolgicos o bioqumicos, simplemente
modifican o modulan los ya existentes. Para ello, la gran mayora de los efectos de las drogas
se producen como consecuencia de una reaccin qumica entre la droga y un RECEPTOR.
P. Erhlich (1913) fue el primero que desarroll el concepto de " sustancia receptiva " o
receptor a por sus investigaciones en el campo de la toxicologa, quimioterapia e inmunologa.
El receptor puede ser una macromolcula tal como una enzima o una protena
integral de la membrana celular o un cido nucleico.
RECEPTORES FISIOLGICOS:
Las drogas actan sobre receptores fisiolgicos para los cuales existen ligandos
endgenos (sintetizados por el organismo) tales como hormonas, neurotransmisores, factores
de crecimiento etc. Aunque existe un gigantesco nmero de receptores, ellos pueden ser
agrupados en pocas familias:
1) Receptores para hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D y retinoides: Son
protenas que estn localizadas en el citoplasma celular. La hormona o droga necesita entrar
dentro de la clula para unirse a este tipo de receptor. Luego el complejo droga-receptor se
dirige al ncleo y se une a receptores especficos del ADN para modular la transcripcin de
genes especficos. Poseen tres dominios funcionales: 1) Dominio de fijacin de la hormona o
droga cerca del terminal carboxlico (-COOH); 2) Regin central que se fija al ADN nuclear;
3) Regin del terminal amnico (-NH2) necesaria para la actividad del receptor.
2) Receptores de hormonas peptdicas que regulan crecimiento, diferenciacin y
desarrollo: Son protenas integrales de la membrana plasmtica. Poseen tres dominios
funcionales: 1) La porcin extracelular donde se fija la hormona o la droga; 2) La porcin
intracelular, con actividad de tirosina cinasa, que fosforila protenas especficas en sus residuos
de tirosina. 3) una porcin ultracorta intramembranosa compuestas por aminocidos
hidrofbicos. Ejemplo de este receptor: receptor de insulina.
3) Receptores con actividad de guanililciclasa: Al igual que el grupo anterior son
protenas integrales de la membrana plasmtica y poseen los mismos dominios funcionales
excepto que la porcin intracelular acta como una guanililciclasa que genera como segundo
mensajero GMP cclico (GMPc). Ejemplo: receptor para pptido natriurtico auricular.
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4) Receptores que forman canales inicos en la membrana plasmtica: Estos
receptores permiten la salida de iones como: calcio, potasio, sodio o cloro. Por lo tanto cuando
son activados modifican el potencial de membrana y/o la composicin inica de las clulas.
Ejemplos: Los receptores para acetilcolina (nicotnicos), GABA (tipo A) glutamato, aspartato
y glicina.
5) Receptores que activan protenas G: Son protenas hidrofbicas que cruzan en
zigzag siete veces la membrana plasmtica. La droga se une a su porcin extracelular fija.
Luego el complejo droga-receptor por su porcin intracelular estimula las protenas G las
cuales activan una serie de enzimas, canales y transportadores. Entre estos tenemos:
a) La adenilciclasa que produce AMP cclico (AMPc) activando la protena kinasa A.
b) La fosfolipasa C que induce la formacin de inositol trifosfato (IP
3
) y diacilglicerol
(DAG) que directamente o a travs del incremento del calcio intracelular activa la protena
kinasa C y calmodulina.
c) La fosfolipasa A
2
que libera de la membrana cido araquidnico, un precursor de los
leucotrienos, prostranglandinas y tromboxanos
d) Canales de calcio, potasio y sodio, as como transportadores de glucosa (GLUT).
Ejemplo de este tipo de receptor: Receptores para aminas biognicas (norepinefrina,
dopamina, epinefrina, serotonina), pptidos, eicosanoides, etc.
Fig. 8 Diferentes tipos de receptores
RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
Las drogas cuyas acciones son mediadas por receptores poseen dos caractersticas
fundamentales:
1) Pequeos cambios en la estructura qumica de estas producen grandes cambios en el
efecto de la droga sobre el organismo. Esto se conoce como Relaciones Estructura-Actividad.
Receptor
citoplasmtico
Canal inico
Receptor de
protena G
Receptor de
crecimiento,
desarrollo y
diferenciacin
Receptor de
guanililciclasa
Na
+
, Ca
++
etc.
Tirosina cinasa
GTP
GMPc
- Adenilciclasa: AMPc activando la protena kinasa A.
- Fosfolipasa C: inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)
aumenta calcio intracelular, activando la protena kinasa C y
calmodulina.
- Fosfolipasa A2: libera cido araquidnico: leucotrienos,
prostranglandinas y tromboxanos
Traduccin de la
informacin gentica
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2) Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es decir tienen
selectividad. La selectividad de una droga depende de dos factores fundamentales: 1) Su
estructura qumica 2) Del rango de dosis o concentracin. Existe una ventana de
selectividad en la cual cuando la droga es administrada en dosis muy altas, sta pierde su
selectividad para su receptor y comienza a estimular otros receptores. Mientras ms selectiva
sea una droga existir menos probabilidad que produzca efectos txicos importantes a dosis
teraputicas.
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Fig. 9 Selectividad del receptor.
ACCIONES DE LAS DROGAS NO MEDIADAS POR RECEPTORES
En algunos casos, los efectos de los frmacos no estn mediados por receptores. Estas
drogas carecen de relaciones estructura-actividad. Ejemplos son:
1. Agentes Quelantes (EDTA, deferoxamina).
2. Anticidos.
3. Diurticos Osmticos (Manitol).
4. Gases Anestsicos (potencia correlacionada con coeficientes de particin agua: aceite).
RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
La magnitud del efecto de una droga es funcin de la dosis administrada y el tiempo
que necesita la droga en llegar a su sitio de accin. Como es muy complejo analizar
simultneamente las relaciones dosis-tiempo-efecto, se han creado las curvas dosis-efecto (o
dosis-respuesta) eliminando el factor tiempo. Para ello, la medicin de la respuesta
farmacolgica se hace durante el tiempo en el cual la droga produce un efecto mximo (curvas
dosis-respuesta en "equilibrio"). Las drogas pueden producir dos tipos de respuestas:
Graduales y Cunticas.
CURVAS DOSIS-RESPUESTAS GRADUALES
Las respuestas a muchas drogas aumentan gradualmente al ir incrementndose la dosis
de la droga administrada a un individuo o a un tejido aislado. De esta manera se genera una
curva dosis - respuesta gradual, la cual tiene una forma hiperblica y se construyen colocando
No selectivo
Isoproterenol
Selectivo
Isoproterenol
Efectos
Taquicardia Broncodilatacin
Taquicardia Broncodilatacin
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la dosis en la abscisa (eje de las X) y el efecto de la droga en la ordenada (eje de las Y),
estando ambos ejes en escala aritmtica. Sin embargo, las curvas dosis-respuestas son
preferentemente representadas con escalas logartmicas colocando de la dosis en la abscisa
(eje de las X) y el efecto de la droga en la ordenada (eje de las Y) generndose una curva
sigmoidal
Fig. 10 Curva dosis respuesta de forma hiperblica y sigmoidal
Cp Cp
Efecto
Efecto
Emax
Emax
DE
50
DE
50
Dos escalas aritmticas:
hiprbole
Una escala aritmtica y una
logartmica: forma
sigmoidal
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Segn las curvas anteriores, podemos deducir que:
A cierta dosis, el efecto de una droga alcanzar su magnitud mxima (EFECTO
MAXIMO).Emax que una medida de la EFICACIA RELATIVA del frmaco.
1.- La eficacia es independiente de la pendiente o la posicin de la curva dosis-
respuesta.
2.- Drogas con efectos farmacolgicos similares pueden tener diferentes niveles de
eficacia
3.- La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones teraputicas.
4.- La eficacia de una droga est limitada desde el punto de vista teraputico por la
tendencia a producir efectos txicos a altas dosis. De esta manera, en un sistema in vitro la
eficacia se refiere a la respuesta mxima que las drogas pueden lograr. En teraputica, la
eficacia se refiere al efecto teraputico mximo que es posible lograr en el paciente sin efectos
txicos serios.
Fig. 11 Agonistas |-adrenrgicos: Eficacia relativa: Isoproterenol> Pirbuterol > Prenalterol
La POTENCIA, es una medida comparativa que se refiere a la dosis que se administra
de una droga para producir un efecto. En relacin a la potencia es importante mencionar:
1.- Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen curvas dosis-
respuesta de pendientes y eficacia similares.
2.- Las drogas con un mismo mecanismo de accin pero con diferentes potencias,
usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas.
3.- La constante de disociacin (Kd) y la dosis efectiva 50 (DE
50
) son medidas de la
potencia de las drogas. Ambas medidas se expresan en unidades de concentracin o dosis: nM,
mg/kg., mg/ml, mg etc. La K
d
es la concentracin de la droga a la cual la mitad de los
receptores estn ocupados. La DE
50
es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto mximo.
Mientras ms potente sea una droga menor es su K
d
y DE
50
y mayor la afinidad por su
receptor. La afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es cuantificada
experimentalmente como el inverso de la Kd; por ejemplo entre menor es la Kd mayor es la
afinidad. La eficacia intrnseca es la capacidad de la droga de estimular el receptor. En
Isoproterenol
Isoproterenol
Pirbuterol Pirbuterol
Prenalterol
Prenalterol
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otras palabras la afinidad es la capacidad de unirse al receptor mientras que la
eficacia es la capacidad de excitar el receptor.
4.- En teraputica, la potencia de una droga administrada a un paciente tambin
depende de su capacidad para alcanzar receptores apropiados, y por lo tanto, tambin
depender de la va de administracin, absorcin, distribucin y eliminacin, as como de su
sitio de accin
.
Fig. 12 Potencia: Angiotensina > Norepinefrina > Serotonina
Angiotensina
Norepinefrina Serotonina
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CURVAS DOSIS-RESPUESTAS CUNTICAS
1.- Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la cual una droga
produce una respuesta especfica en una poblacin (Por ejemplo: la dosis a la cual un
barbitrico produce la muerte en ratones o la dosis a la cual un antihipertensivo normaliza la
presin arterial en pacientes hipertensos).
2.- La ms pequea cantidad de una droga que producir una respuesta cuntica no es
la misma para todos los individuos de una poblacin. Si la frecuencia de la respuesta es
trazada en funcin de una dosis mnima necesaria para producir una respuesta, el resultado es
una curva de distribucin de frecuencias parecida a una distribucin Gaussiana.
3.- La curva dosis-respuesta cuntica es un grfico acumulativo de una curva de
distribucin de frecuencias.
4.- En las curvas dosis-respuesta cunticas la DE
50
, es la dosis o la concentracin de la
droga que produce el efecto deseado en el 50 % de los individuos.
Fig. 13 Curva de Distribucin de frecuencias Curva dosis-respuesta cuntica
5
10
15
20
12
10
5
5
2
Dosis
Efecto
0 40 80 30
100
50
0
80
60
40
20
DE
50
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AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
Agonista: Es una droga que produce un efecto combinndose y estimulando al receptor, estos
pueden ser clasificados como
Agonistas Completos: los que producen la mxima respuesta posible.
Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax de los
agonistas completos.
Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los
agonistas completos y parciales.
Antagonista: Es una droga que produce efecto farmacolgico bloqueando al receptor y por
lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.
Los antagonistas pueden ser clasificados como:
1. Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los
agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijacin en el receptor. Hay dos tipos bsicos:
1.1.- Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis
crecientes del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles
desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE
50
y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista.
1.2. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por
dosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos
irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista.
2. Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los
agonistas unindose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista. Estos
antagonistas reducen el Emax ( la eficacia ). Pueden se a su vez:
2.1 Reversibles: Los cuales se disocian fcilmente del receptor al suspender su
administracin en el paciente o el lavado del tejido aislado.
2.2.- Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el
cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.
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Fig. 14 Agonistas completos y parciales
RECEPTORES DE RESERVA
Los antagonistas competitivos y no competitivos irreversibles han permitido detectar la
presencia de RECEPTORES DE RESERVA en los tejidos. Muchos agonistas completos no
necesitan unirse a todos los receptores de la clula para alcanzar el Emax. Los antagonistas
irreversibles reducen el nmero de receptores disponibles para los agonistas, sin embargo dosis
bajas de estos antagonistas irreversibles no disminuyen el Emax (efecto mximo) de las curvas
dosis-respuestas de estos agonistas completos. El Emax del agonista es slo reducido cuando
dosis altas del antagonista irreversible han sido capaces de bloquear la mayora de los
receptores celulares para dichos agonistas.
Agonista completo
Agonista parcial
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Fig. 15 Antagonismo no competitivo de la norepinefrina por dos diferentes dosis de
Fenoxibenzamina.
Fig. 16 Antagonismo de Isoproterenol por Propranolol y Norepinefrina por Fentolamina
Norepinefrina
Norepinefrina + Fenoxibenzamina (5 nM)
Norepinefrina + Fenoxibenzamina (50 nM)
Concentracin de NE
Presin
Arterial
140
70
Isoproterenol
Isoproterenol + Propranolol
Norepinefrina
Norepinefrina + Fentolamina
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TIPOS DE ANTAGONISMO
1.- FARMACOLOGICO: El antagonista farmacolgico acta a nivel del MISMO
receptor activado por el agonista. Por ejemplo: la depresin respiratoria de la morfina es
antagonizada por naloxona por bloqueo de los receptores opioidrgicos (miu).
2.- FISIOLOGICO: El antagonista fisiolgico acta a un nivel DISTINTO al receptor
estimulado por el agonista. Por ejemplo, los efectos hipertensivos de los agonistas alfa-
adrenrgicos (vasocontrictores) bloqueados por agonistas beta-adrenrgicos (vasodilatadores).
3.- QUIMICO: El antagonista se combina con el agonista para producir un compuesto
qumico inactivo. Ejemplo: Heparina (con carga positiva) y protamina (con carga negativa),.
REGULACIN DE LOS RECEPTORES
EL nmero y la afinidad del receptor por su ligando (droga, hormona, etc.) no es
esttico y vara. Si el receptor es estimulado constantemente por una droga agonista puede
producirse una regulacin hacia abajo (down regulation) del nmero de receptores. Por
ejemplo, el tratamiento prolongado del asma con drogas broncodilatadoras (Ej. salbutamol)
que estimulan los receptores |- adrenrgicos, reducen el nmero de estos receptores
reducindose la eficacia de la droga.
No siempre la regulacin hacia abajo es un efecto negativo ya que muchas drogas no
logran su efecto teraputico hasta que no producen regulacin hacia abajo del nmero de
receptores. Ejemplo: Se piensa que los antidepresivos tricclicos no mejoran la depresin hasta
que se reducen el nmero de receptores |- adrenrgicos y serotoninrgicos. El bloqueo
prolongado de los receptores con antagonistas produce una regulacin hacia arriba (up
regulation) del nmero de receptores. Por Ej. el tratamiento prolongado de la esquizofrenia
con drogas antipsicticas produce un aumento del nmero de receptores dopaminrgicos en
cerebro.
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PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA
La TOXICOLOGIA estudia el efecto adverso de los qumicos (incluyendo las drogas
de uso teraputico) sobre los organismos vivos.
El mdico debe evaluar la posibilidad de que los sntomas y signos de un paciente por
txicos ambientales o por los agentes teraputicos que se le administra. Muchos efectos
adversos de las drogas simulan los sntomas de enfermedades conocidas. Por esto es
importante apreciar los principios de toxicologa para reconocer y resolver este tipo de
problemas.
La evaluacin de las relaciones dosis-respuestas de los txicos es de crucial
importancia para el toxiclogo. Las curvas dosis-respuesta cunticas son las ms usadas en
toxicologa y permiten determinar experimentalmente el grado de seguridad en el uso de una
droga. Una droga es ms segura mientras mayor sea el grado de separacin entre las dosis que
producen un efecto deseable y las dosis que produce un efecto indeseable o txico.
Fig. 17 Curvas dosis-respuestas cunticas
Hipnosis
Muerte
% de individuos que responden
% de individuos que responden
Dosis Dosis
Frecuencias
acumuladas
Curva de Distribucin
de frecuencias
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La DOSIS EFICAZ MEDIA50 (DE50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran
un efecto teraputico especfico.
La DOSIS TOXICA MEDIA50 (DT50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos
muestran un efecto txico especfico.
La DOSIS LETAL MEDIA50 (DL50) es la dosis a la cual se produce la muerte en la mitad de
los animales estudiados.
El INDICE TERAPEUTICO es el cociente entre DL50 DT50 y DE50:
50
50
DE
DL
o Teraputic Indice =
Una droga con un ndice teraputico de 3 significa que se necesitan una dosis 3 veces
mayor que la dosis teraputica para producir efectos txicos o letales. Si deseamos obtener un
efecto teraputico sin el riesgo de producir efectos txicos o letales, es mejor usar el cociente
de la dosis que produce efecto txicos o letales en el 1 % de los individuos ( DL1 ) y la dosis
que produce efecto teraputicos en el 99 % de los individuos ( DE50 ). A esto se le llama
Factor de Seguridad Certero:
99
1
S
DE
DL
Certero eguridad de Factor =
EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS DE LAS DROGAS
Los efectos colaterales o indeseables de las drogas pueden agruparse en tres tipos de
reacciones: Txicas, Alrgicas e idiosincrticas.
I. REACCIONES TOXICAS
La toxicidad puede ser sistmica (requiere absorcin y distribucin de la droga) o local
(simple contacto con piel o mucosas).
Es necesario que el txico se acumule en el rgano blanco. El SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL es el ms involucrado en toxicidad sistmica seguido del SISTEMA
CIRCULATORIO, SANGRE Y SISTEMA HEMATOPOYETICO, y vsceras como el
HIGADO, RIONES Y PULMONES y la PIEL. Los msculos y huesos son menos
frecuentemente afectados.
Los efectos txicos pueden ser reversibles si el rgano afectado tiene gran capacidad
regenerativa como el hgado; y son irreversibles en el SNC sin capacidad regenerativa.
Toxicidad Retardada es observada en drogas que producen efectos txicos semanas e
incluso aos despus de haber sido discontinuada. Ejemplo: El efecto carcinogentico de los
qumicos es observado 20-30 aos despus de la exposicin. La mayora de los cancergenos
son inactivos (procancerigenos) y son convertidos por el metabolismo en intermediarios
reactivos electrn deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en electrones
(nucleoflicos) del ADN nuclear para producir mutaciones malignas.
Tipos de reacciones txicas:
a. Toxicidad Farmacolgica: Depresin excesiva de los barbitricos sobre el SNC.
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b. Efectos Genotxicos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada.
c. Efectos Patolgicos: Dao heptico del acetaminofen.
Reacciones Fototxicas y Fotoalrgicas: Algunos drogas no son txicos pero son convertidas
en la piel por las radiaciones de luz visible y ultravioleta en productos txicos y alrgicos. Las
drogas pueden ser aplicadas tpicamente sobre la piel o alcanzan la piel por la circulacin
sistmica.
R. Fotoalrgicas: La luz solar convierte a la droga en un potente alrgeno en la piel
Ejemplo: sulfonamida. Se produce una reaccin urticarial aguda pocos minutos despus de la
exposicin al sol y seguidas de lesiones papulares y eczematosos despus de 24 horas o ms.
R. Fototxicas: No existe un componente alrgico como en el caso anterior. Las
tetraciclinas, sulfonamidas, clorpromazina, y cido nalidixico pueden producir estas
reacciones.
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II. REACCIONES ALERGICAS
La mayora de las drogas son compuestos qumicos de bajo peso molecular. Por lo
tanto para que una droga y/o su(s) producto(s) o metabolito(s) produzcan una reaccin
alrgica, ellos deben unirse como haptenos a una protena endgena para formar un complejo
antignico capaz de desencadenar una respuesta inmune. Estos complejos desencadenan
inicialmente la produccin de anticuerpos usualmente despus de un perodo de latencia de 2 o
3 semanas. La exposicin subsecuente a la droga, an a dosis subteraputicas, resulta en una
interaccin antgeno-anticuerpo inmediata que provoca las manifestaciones tpicas de la
alergia. La aparicin de reacciones alrgicas parece no estar relacionada en una forma evidente
con la dosis de la droga.
Cuatro tipos de reacciones alrgicas a las drogas han sido descritas:
1. Tipo I o Anafilcticas:
Ocurren inmediatamente despus de la exposicin al frmaco (reacciones de
hipersensibilidad inmediata).
* Mecanismos: Son mediadas por anticuerpos IgE los cuales se fijan a la superficie de
los mastocitos y basfilos a travs de su porcin Fc. Cuando el complejo antignico
(droga-protena) se une a la porcin Fab de la IgE, se libera una serie de mediadores
tales como la histamina, los leucotrienos y las prostaglandinas, bradikinina las cuales
producen una respuesta inflamatoria con vasodilatacin, extravasacin plasmtica,
edema, etc.
* rganos blancos:
Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias epigstricas con diarrea)
Piel (urticaria y dermatitis atpica)
Aparato Respiratorio (rinitis y asma)
Sistema Vascular (shock anafilctico)
2. Tipo II o Citolticas:
* Algunas drogas al fijarse ntimamente con clulas del organismos (eritrocitos,
leucocitos, plaquetas etc.) proceso llamado conjugacin haptnica forman componentes
antignicos que inducen la generacin de anticuerpos IgG e IgM que son capaces de
activar el complemento y producir dao celular a la clula a la que se une el frmaco.
Estas reacciones desaparecen despus de suspender la administracin de la droga.
* rganos blancos:
Clulas Sanguneas
Anemia Hemoltica (penicilina, metildopa)
Prpura Trombocitopnica (quinidina)
Granulocitopenia (sulfonamida)
Lupus Sistmico Eritematoso (procanamida, hidralazina)
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3. Tipo III o de Arthur:
* Son mediados por los anticuerpos IgG los cuales forman complejos droga-IgG-
complemento que se depositan sobre el endotelio vascular para una reaccin destructiva
inflamatoria llamada Enfermedad del Suero (urticaria, artralgias o artritis, linfadenopatas y
fiebre). Dura por 6 a 12 das.
* Las sulfonamidas, penicilinas, ciertos anticonvulsivantes y yoduros.
* El sndrome de Stevens-Johnson es una forma ms severa de vasculitis inmune e
incluye eritema multiforme, artritis, nefritis, anormalidades del SNC y miocarditis.
4. Tipo IV o de Hipersensibilidad Tarda:
Algunos frmacos y toxinas sensibilizan a linfocitos T y macrfagos, de tal manera
que, una re-exposicin de estas clulas inmunes a la droga o toxina desencadena la
produccin de linfocinas e subsecuente una reaccin inflamatoria con el influjo de
neutrfilos y macrfagos. Ejemplos tpicos son las Dermatitis por Contacto.
Tratamiento a las reacciones alrgicas inducidas por drogas:
El tratamiento especfico depende del cuadro clnico provocado por la droga, pero en
general consiste en suspender la administracin del medicamento, acelerar su eliminacin, y en
muchas reacciones graves esta indicada la terapia intensiva con esteroides.
III. REACCIONES IDIOSINCRATICAS
Son reacciones anormales a los frmacos determinadas genticamente. Pueden
manifestarse como una sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento (anemia
hemoltica por primaquina) o insensibilidad extrema a altas dosis (resistencia a la warfarina).
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION AGUDA CON DROGAS
La terapia de soporte, como en otras emergencias mdicas, es el aspecto ms
importante del tratamiento de la intoxicacin aguda con drogas. El viejo adagio " Trate el
paciente no el txico " permanece como el ms bsico e importante principio de la toxicologa
clnica. A continuacin resumo las estrategias generales del tratamiento.
A. Detener la absorcin de ms droga:
1. Emesis: El vmito puede ser producido mecnicamente estimulando la pared
posterior de la faringe. Tambin puede usarse apomorfina o jarabe de Ipecacuana (no
combinarlos con carbn activado).
La emesis esta contraindicada en: 1) La ingestin de venenos corrosivos (destapadores
de drenajes), 2) Pacientes en coma, 3) Intoxicados con estimulantes del SNC (anfetaminas) por
el peligro de convulsiones, 4) Intoxicados con destilados del petrleo (Keroseno).
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2. Lavado Gstrico:
3. Absorcin Qumica: Carbn activado, agua albuminosa.
4. Laxantes: Catrticos osmticos como sulfato de magnesio, sulfato de sodio y
sorbitol.
B. Acelerar la biodegradacin o la excrecin de la droga:
1. Acelerar o inhibir el metabolismo heptico dependiendo si los metabolitos de la
droga son inactivos o a mas txicos. Ej. Etanol (inhibe el metabolismo) para la intoxicacin
con metanol, N-acetilcisteina (facilita el metabolismo) para la intoxicacin con acetaminofen.
2. Acelerar la excrecin urinaria: Ej. Alcalinizacin de la orina mediante la ingestin
de bicarbonato de sodio acelera dramticamente la excrecin del fenobarbital.
3. Dilisis: Su utilidad es limitada en drogas con volmenes de distribucin elevados
(bajas concentraciones plasmticas) y altamente unidades a protenas plasmticas.
C. Antagonismo farmacolgico, fisiolgico o qumico de la droga absorbida:
Agentes quelantes (deferroxamina), anticuerpos (fragmentos Fab contra digoxina),
antagonistas farmacolgicos (naloxona en la intoxicacin con opiceos), antagonistas
fisiolgicos (atropina para la intoxicacin con rgano fosforados).
VARIABILIDAD BIOLOGICA DE LAS RESPUESTAS FARMACOLOGICAS
La respuesta a las drogas vara de un individuo a otro. Ms an, un solo individuo no
responde siempre de igual manera a las drogas. Las variaciones individuales de la respuesta a
una droga ms importantes son:
Hiperreactividad: Cuando la droga produce una respuesta a dosis mucho ms bajas
que las dosis teraputicas usualmente administradas. Hay dos variantes:
Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alrgicas a las drogas.
Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad ocurrida despus de
desnervacin o de tratamiento prologando con antagonistas.
Hiporreactividad: Se refiere a individuos resistentes al tratamiento con la droga. Tiene
dos variantes:
Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso prologando de la droga
(semanas, meses).
Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce rpidamente (minutos,
horas).
Idiosincrtica: Son efectos inusuales de la droga, que no depende de la dosis, y
ocurre en un pequeo nmero de individuos.
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INTERACCIONES ENTRE DROGAS:
El uso de varias drogas es usualmente esencial para obtener el objetivo teraputico
deseado o para tratar una enfermedad coexistente. Cuando se combinan drogas el efecto neto
podra ser un aumento o una disminucin de los efectos de una droga o de todas o la aparicin
de nuevos efectos. K. Steel y colaboradores (1981) reportaron que la mayora de los pacientes
hospitalizados reciben por lo menos seis drogas, de all la importancia de estar consciente de la
interaccin entre drogas.
Los efectos netos de combinar dos o ms drogas pueden ser:
Efectos aditivos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto igual a la suma
de los efectos por separado de cada droga.
Efectos sinergsticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto mayor a la
suma de efectos por separado de cada droga.
Efectos antagonistas: La combinacin de las drogas produce un efecto neto menor a la
suma de efectos por separado de cada droga.
INTERACCIONES FARMACOCINTICAS:
Absorcin: Las drogas podran interactuar a nivel de su absorcin. Ejemplo: El calcio
contenido en muchos anticidos forma un complejo con la tetraciclina, reduciendo su
absorcin y por lo tanto su efecto.
Protenas plasmticas fijadoras de drogas: Se observa solo en drogas que se unen en
una proporcin mayor al 90 % a protenas plasmticas y los efectos son transitorios. Por
ejemplo, el valproato de sodio podra desplazar a la fenitona de las protenas plasmticas y sus
niveles de droga libre (no unida a protenas) aumentndose as su efecto antiepilptico.
Metabolismo: Hay drogas que pueden inhibir o aumentar el metabolismo de otras
drogas actuando a nivel de las isoenzimas del citocromo P450 y otras enzimas metabolizadoras
de drogas. Algunas drogas aceleran el metabolismo de otras drogas: barbitricos, rifampicina,
fenitona, carbamazepina, tabaquismo crnico y algunos hidrocarburos clorinados. Estas
drogas, por lo general, interaccionan antagonisticamente con otras drogas (reducen su efecto).
Oras drogas inhiben el metabolismo de otras drogas: Cimetidina, fenilbutazona,
amiodarona, isoniazida, valproato de sodio y eritromicina. Estas drogas, por lo general,
potencian el efecto de otras drogas.
Excrecin Renal: Hay muchas drogas que inhiben la excrecin renal aumentado o
prolongando el efecto de las drogas que se eliminan por esta va. Por ejemplo, la eliminacin
de metotrexato es reducida por los salicilatos y fenilbutazona.
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INTERACCIONES FARMACODINMICAS
Hay muchas drogas que interactan a nivel del mismo receptor o que tienen acciones
aditivas o antagonisticas a nivel de diferentes receptores. Ejemplo, muchos antihistamnicos
(antagonistas de los receptores para histamina) y antidepresivos tricclicos (inhibidores de la
recaptacin de catecolaminas) son tambin potentes antagonistas de los receptores colinrgicos
muscarnicos. Por lo tanto, estas drogas actuaran aditiva o sinergsticamente con drogas
anticolinrgicas.
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PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIN
Todas las siguientes preguntas tienen una sola respuesta y son un modelo a seguir de
los exmenes de cada unidad en Farmacologa.
1.- Todos los siguientes son mecanismos de penetracin de los frmacos EXCEPTO:
a. Difusin lipdica
b. Transporte activo
c. Gradiente electroqumico
d. Difusin facilitada
e. Hidrlisis acuosa
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2.- La aspirina es un cido dbil con pK de 3,5. Que porcentaje de una dosis dada estar en
forma liposoluble en el contenido gstrico con pH de 2,5? (Utilizar ecuacin de Henderson-
Hasselbach.
a. 1%
b. 10%
c. 50%
d. 90%
e. 99%
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
3.- La Biodisponibilidad de una droga representa:
a. El porcentaje de droga que se absorbe
b. La cantidad de la droga que llega al sistema.
c. La vida media de la droga
d. Una fraccin de la droga metabolizada.
e. El porcentaje de eliminacin de la droga.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
4.- Con respecto al fin de la accin de un frmaco:
a. Estos deben ser excretados del cuerpo para terminar su efecto.
b. El metabolismo de los frmacos generalmente incrementa su hidrosolubilidad.
c. El metabolismo siempre anula su actividad biolgica.
d. El metabolismo heptico y la excrecin renal son los dos mecanismos ms importantes.
e. La distribucin de un frmaco fuera del organismo da por terminada la accin de este.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
5.- Si un frmaco sigue una cintica de primer orden, entonces:
a. La concentracin del frmaco se mantiene constante.
b. Su eliminacin es no lineal.
c. Se producen efectos txicos fcilmente.
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d. Su vida media vara con la concentracin plasmtica.
e. El frmaco no se metaboliza.
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6.- A que se llama Cintica de orden Cero ?
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7.- Las curvas dosis respuestas cunticas se utilizan:
a. Para determinar el ndice teraputico de la droga.
b. Para determinar la eficacia del frmaco.
c. Para determinar la potencia farmacolgica de una droga.
d. No vlida para estudios toxicolgicos.
e. Se usa en farmacologa para determinar variables farmacodinmicas.
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8.- Si la Morfina alivia el dolor mejor que la Aspirina, ENTONCES:
a. Morfina es ms potente que aspirina
b. Aspirina es menos eficaz que morfina.
c. Aspirina es menos potente que morfina.
d. Aspirina es ms potente y eficaz que morfina.
e. Morfina es inferior a la aspirina.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
9.- Defina que son receptores de reserva ?
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10.- El estudio de variables farmacocinticas en individuos sanos se realiza en:
a. Fase I
b. Fase IV
c. Fase III
d. Fase II
e. Estudios toxicolgicos.
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11.- Los receptores que activan protenas G:
a. Atraviesan la membrana celular siete veces.
b. Activan la formacin de AMPc.
c. Activan la entrada de iones en la clula.
d. Aumentan la formacin de DAG y IP3.
e. Todas las anteriores.
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12.- La va de administracin que es ms segura para el paciente es:
a. Endovenosa.
b. Oral
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c. Rectal.
d. Subcutnea.
e. Intramuscular.
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13.- Que son reacciones adversas de tipo idiosincrticas ?
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14.- El volumen de distribucin es:
a. El volumen total del organismo.
b. El volumen del lquido extracelular.
c. Igual al volumen que ocupa el agua corporal total.
d. La constante que relaciona la cantidad de droga en el organismo a la concentracin
plasmtica.
e. El volumen corporal menos el volumen sanguneo.
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15.- La dosis de carga de una droga es determinada por:
a. La depuracin.
b. La velocidad de eliminacin.
c. La concentracin plasmtica de la droga deseada.
d. El volumen de distribucin.
e. El peso molecular de la droga.
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16.- El volumen de distribucin puede ser medido usando:
a. La concentracin plasmtica del frmaco extrapolada a cero luego de la administracin
del este.
b. La velocidad de eliminacin en un momento particular luego de una dosis.
c. La depuracin.
d. La velocidad de comienzo del efecto de la droga.
e. La duracin del efecto del frmaco.
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Si Ud. desea hacer algn comentario, recomendacin o sugerencia adicional,
crtica constructiva acerca de la elaboracin de la gua, favor hgalo en el espacio
siguiente y entregarla a la secretaria de la Ctedra.
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Gua elaborada por:
Dr. Juan Carlos Ferrer-Crdova.
Resada por.
Dr. Javier De La Hera
Septiembre 2009