Ensayos Clnicos en Argentina1 Antonio Ugalde y Nria Homedes

Marco legal y normativo Argentina es un pas federal y su Constitucin establece que las provincias son las responsables del sector salud. Las provincias conservan todo el poder y la autoridad respecto al sector salud no expresamente delegados al gobierno nacional, Cada Provincia y la Ciudad de Buenos Aires tiene su propia Constitucin local, conforme al sistema republicano y representativo de gobierno que respeta las declaraciones, los derechos y las garantas de la Constitucin Nacional. No hay una Ley Nacional sobre Investigacin en Seres Humanos, pero s hay resoluciones ministeriales emitidas por el Ministerio de Salud y disposiciones de la Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica (ANMAT) (Ver Anexo 1). Adems hay una Ley del Ministerio de Justicia de la Nacin para la proteccin de datos personales que, como explicaremos ms adelante, afecta a los ensayos clnicos. En los ltimos aos, algunas provincias han desarrollado su propio marco regulatorio para los ensayos clnicos. La Ciudad de Buenos Aires y las provincias de Crdoba, Buenos Aires, Santa Fe y Neuqun han sancionado leyes; y otras como Mendoza y Salta cuentan con resoluciones ministeriales (Saidn 2010). En estos casos, un ensayo clnico puede requerir la aprobacin del gobierno nacional y del provincial correspondiente. La ANMAT fue creada en 1992, durante la presidencia de Carlos Menen (1989-1999), como dependencia del Ministerio de Salud. En el rea de medicamentos y dispositivos mdicos, es responsable de los procesos de autorizacin, registro, normatizacin, vigilancia y fiscalizacin de los productos que se utilizan en medicina; y del registro de los protocolos de los ensayos clnicos. De acuerdo al Artculo 2 del Decreto de creacin, la ANMAT depende tcnica y cientficamente de las normas que imparte la actual Secretara de Polticas, Regulacin y Relaciones Sanitarias del Ministerio de Salud de la Nacin, con un rgimen de autarqua econmica y financiera, y con jurisdiccin en todo el territorio nacional. De la ANMAT depende el Instituto Nacional de Medicamentos, el cual adems de responsabilizarse de las buenas prcticas de manufactura de medicamentos evala los datos
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Agradecemos los valiosos comentarios que nos han hecho Sergio Eduardo Goronazky, Patricia Saidn, Liliana Virginia Siede, Juan Carlos Tealdi, y Susana Vidal. La responsabilidad del anlisis e interpretacin de los datos son responsabilidad de los autores.

preclnicos. La responsabilidad de los ensayos clnicos est bajo la Direccin de Evaluacin de Medicamentos y Afines (DEMA), la cual autoriza los ensayos, hace su seguimiento y los inspecciona. La primera referencia a los ensayos clnicos que aparece en la legislacin argentina data de 1964, cuando se aprob la Ley de Medicamentos (No16.463/64) en donde se deca que los medicamentos deban demostrar su eficacia y seguridad a travs de ensayos clnicos controlados. A mediados de los aos 80s, el Ministerio de Salud y Accin Social emiti las normas para solicitar la autorizacin para realizar estudios e investigaciones en farmacologa clnica (disposicin 3916/85); y fue a partir de la creacin de la ANMAT que se gener la mayor parte de la normativa sobre investigacin clnica. Uno de los pilares ms importantes fue la Disposicin 5330 por la que se aprob el rgimen de Buenas Prcticas de Investigacin en Estudios de Farmacologa Clnica en 1997, un ao despus de que la Conferencia Internacional de Armonizacin aprobase las Guas de Buenas Prctica Clnica (ICH E6, Vase el primer captulo). A continuacin hacemos un breve resumen de las Resoluciones del Ministerio de Salud y del Ministerio de Justicia, y de las Disposiciones de la ANMAT que hacen referencia a los ensayos clnicos. Disposicin 5330 (ANMAT 1997). Esta Disposicin:

Establece que en la investigacin farmacolgica clnica: el bienestar individual (fsico y psquico) de los voluntarios que participan en investigacin debe prevalecer sobre los intereses de la ciencia y de la comunidad, y debe hacerse de acuerdo con los principios cientficos reconocidos.

Obliga a pedir la autorizacin de la ANMAT para realizar (1) todos los estudios de farmacologa clnica en fases I, II y III; (2) los de fase IV que tengan como objetivo estudiar una nueva indicacin, una nueva posologa, la incidencia de efectos adversos, la biodisponibilidad, bioequivalencia y/u otros estudios de farmacocintica; y (3) los estudios de fase IV que utilizan placebo como control y/o que se realizan en poblaciones especiales (por ejemplo, neonatos, infantes, adolescentes y ancianos).

Determina que todos los estudios, tanto si requieren aprobacin de la ANMAT como si no, debern contar con la aprobacin de un Comit de tica y del Comit de Docencia e Investigacin del centro en donde ser efectuado el estudio; y la ANMAT deber recibir una nota, con carcter de declaracin jurada, indicando el inicio del estudio.

Responsabiliza a la ANMAT no solo de aprobar las investigaciones sino tambin de darles seguimiento a travs de inspecciones a los centros, y de la revisin de las comunicaciones peridicas y finales que los investigadores principales remiten a los patrocinadores.

Enuncia las responsabilidades de los patrocinadores y del investigador principal; los procedimientos para solicitar la autorizacin de un ensayo clnico y reportar los eventos adversos y las sanciones que se podrn imponer por incumplimiento de la norma. Entre otras cosas, al solicitar la autorizacin para la realizacin de un ensayo se debe incluir una declaracin jurada por la que los investigadores se comprometen expresamente a respetar la letra y el espritu del Cdigo Nuremberg y de las Declaraciones de Helsinki y de Tokio.

Ley 25.326 (Ministerio de Justicia de la Nacin, 2000) y su Decreto reglamentario nmero 1558 (2001). Esta Ley obliga a que la Direccin Nacional de Proteccin de Datos Personales del Ministerio de Justicia intervenga en la revisin de las formas de consentimiento informado para comprobar que los prrafos relativos a la confidencialidad de los datos son compatibles con sus disposiciones legales y reglamentarias. Entre otras cosas, este reglamento exige que al requerir el consentimiento informado se brinde la informacin con un lenguaje acorde al nivel social y cultural del participante. Disposicin 690 (2005). Esta Disposicin formaliza los procedimientos para la realizacin de las inspecciones de los Ensayos Clnicos que la ANMAT haba estado efectuando desde 1997, emitir los informes de resultados y determinar las sanciones. Tambin define algunos trminos, incluyendo la descripcin de lo que se considera poblacin vulnerable. La gua de inspecciones especifica que el inspector deber: (1) revisar el 100% de los consentimientos (en sus distintas versiones) para verificar que estn fechados previo al ingreso del paciente en el estudio y han sido firmados por los pacientes (o su representante legal) y un testigo independiente; (2) comprobar que el estudio haya sido aprobado por la ANMAT y por los Comits de tica y de Docencia e Investigacin; (3) comprobar que el consentimiento haya sido obtenido por un miembro del equipo de investigacin autorizado por el investigador principal; (4) verificar la adhesin al protocolo aprobado; y (5) verificar la calidad y precisin de la informacin que se ingresa en el historial clnico y en el formulario CRF (Case Report Form).

Resolucin 1490 Gua de Buenas Prcticas Clnicas de Investigacin en Seres Humanos (Ministerio de Salud Pblica, 2007). Esta Resolucin adapta a la realidad argentina los estndares ticos y cientficos que han sido aceptados internacionalmente para el diseo, conduccin, registro y reporte de los estudios experimentales y no experimentales que se realizan en humanos. La elaboracin de la Gua se bas en el documento de la Red Panamericana para la Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica que fue aprobado por la Oficina Panamericana de la Salud el 4 de marzo de 2005. El documento se redact como gua tcnica para las agencias reguladoras, por lo tanto es propositiva y para que tenga carcter obligatorio se tiene que ir integrando en las disposiciones de la ANMAT. La ANMAT complet este proceso con la emisin de la disposicin 6677 a finales de 2010. La Resolucin 1490 ampla las recomendaciones sobre la constitucin y funcionamiento de los comits de tica, las caractersticas del consentimiento informado y las pautas para su obtencin; las responsabilidades de los patrocinadores e investigadores principales; y los procedimientos para informar sobre eventos adversos. Disposicin 6550 (ANMAT 2008). Desde que esta Disposicin se hizo efectiva en 2009, en las solicitudes de aprobacin de un estudio por la ANMAT se debe incluir informacin sobre los miembros que integran los comits de tica que intervienen en el ensayo clnico (tanto en el momento de su autorizacin como durante su desarrollo); el plan de trabajo de los Comits de tica y de Docencia e Investigacin en referencia al ensayo (plan de monitoreo que puede incluir la observacin de la toma del consentimiento informado- y el compromiso de comunicar sus evaluaciones a la ANMAT); constancia de que se ha informado a la mxima autoridad sanitaria con jurisdiccin sobre los centros en donde se realizar el estudio de que se est tramitando la autorizacin del ensayo clnico en la ANMAT; constancia de que la autoridad mxima de los centros donde se realizar el estudio ha autorizado su realizacin; y nota de remisin del contrato entre el patrocinante y/o el centro sanitario y/o el investigador principal. Esta Disposicin tambin modifica la informacin que debe aparecer en las formas de consentimiento informado. Mas adelante describimos el funcionamiento de los CEIs y algunos aspectos relacionados con los consentimientos informados. Disposicin 1067 (ANMAT 2008). Establece una nueva modalidad para el reporte de las Reacciones Adversas Medicamentosas Serias e Inesperadas (RAMSIs). Se espera que con la aplicacin de esta norma la informacin de seguridad que surja durante la realizacin del ensayo clnico, ya sea en Argentina o a nivel

internacional, llegue ms oportunamente tanto a la ANMAT como a los Comits de tica y de Docencia e Investigacin. Resolucin 102 (Ministerio de Salud 2009). A travs de esta Resolucin se crea el Registro de Ensayos Clnicos en Seres Humanos. Uno de sus objetivos es aumentar la transparencia en la investigacin para evitar que se produzcan sesgos y tergiversaciones en la generacin y transmisin de sus resultados El Registro ha de estar a disposicin del pblico en general. An es ms importante, desde el punto de vista de las transparencia, que el diseo de los 22 campos de informacin se ha hecho para que todas las reas biomdicas y el mbito cientfico en general tengan acceso a la informacin (Art. 1). A finales de 2010 la ANMAT colg en su pgina Web los datos de los ensayos autorizados en 2010 y en aos anteriores hasta octubre de 2007, y se ha empezado a incorporar la informacin sobre los ensayos aprobados en 2011. El mayor obstculo a la rpida, completa, y correcta construccin del Registro son los escasos recursos que se han apropiado para el proyecto. Por ello, contiene errores; por ejemplo, de acuerdo al Registro todos los ensayos aparecen como si estuvieran en curso cuando este no es el caso. No incluye el nmero de participantes en los ensayos (Campo 17) una informacin importante; pero incluye informacin correcta sobre los sitios (sites) en donde se han realizado los ensayos, los nombres de los investigadores principales, los grupos teraputicos o enfermedades, y los comits de tica que han aprobado los ensayos. Para conseguir la transparencia deseada se puede sugerir la necesidad de incluir informacin sobre: expertos que a invitacin del CIE han participado en la evaluacin del protocolo, y si este no es el caso indicarlo. Otro campo importante sera incluir informacin sobre el nmero de participantes vulnerables, ya por su pobreza o por factores culturales. Sin tener esta informacin es imposible saber si el principio tico de justicia se est vulnerando. Es importante que un Registro incluya los protocolos que se han presentado y no han sido autorizados y las razones por las cuales han sido rechazados. Esta informacin puede ayudar a otras agencias reguladoras de la regin en su proceso decisorio. Cuando un ensayo ha sido rechazado en un pas la industria busca otros pases que tienden a prestarse a dar los resultados positivos que la industria desea, los llamados pases salvadores (Barlett y.Steele 2011). Igualmente sera til indicar los ensayos que han sido suspendidos y las razones de la suspensin. De momento el buscador incluye seis variables: ttulo del ensayo, patrocinador, centro, grupo teraputico, investigador y ao. Otras variables tales como fases del ensayo, ensayos contra placebo, ensayos de productos

biolgicos podran ser de inters para los investigadores. Con recursos suficientes y una ampliacin de los campos el registro podra ser ejemplar para otros pases de la regin. Disposicin 6677 (ANMAT 2010). Deroga las Disposiciones 5330/97, 1067/08 y 6550/08 y se convierte en el documento de referencia para la realizacin de ensayos clnicos en Argentina. Este documento obliga a que los patrocinadores y los investigadores realicen la investigacin clnica segn los estndares internacionales establecidos en las Guas de Buenas Prcticas Clnicas. A diferencia de otros pases, la Disposicin exige seguir los principios de la Declaracin de Helsinki pero se eliminan las referencias a Nuremberg y Tokio. En este captulo no se pretende hacer un anlisis de los avances o retrocesos que ha conseguido esta Disposicin sobre aspectos ticos, baste indicar que en el Congreso de Pases del Mercosur sobre Biotica y Derechos Humanos que tuvo lugar en diciembre de 2010 se discuti y critic ampliamente la nueva disposicin. En las secciones que siguen se harn algunos comentarios sobre la nueva Disposicin. Al haberse promulgado recientemente, esta normativa no estaba vigente cuando se realizaron los ensayos clnicos que se describen en la prxima seccin y que se deben analizar de acuerdo con la normativa existente en el momento de su realizacin. La Disposicin 6677/10 siguiendo el ejemplo de la FDA no requiere que la ANMAT autorice los ensayos fase 4. Sin embargo, se puede sugerir que es importante autorizar estos ensayos porque es conocido que muchos ensayos fase 4 se realizan con fines de marketing cuyo nico objetivo es el beneficio econmico de las industrias farmacuticas. Estos ensayos no tienen ningn valor cientfico y no es tico exponer pacientes argentinos a los riesgos que conlleva participar en ellos. Situacin de los ensayos clnicos El Cuadro 1 presenta el nmero de ensayos clnicos que de acuerdo a los datos de la ANMAT se realizaron con su autorizacin en Argentina entre 1994 y 2006, segn la fase del estudio, el diseo y el tipo de patrocinador. Se desconoce cuntos de ellos eran con medicamentos, y cuntos eran de tcnicas quirrgicas o tecnologa mdica. Cuadro 1. Caractersticas de ensayos clnicos, en porcentajes 1994-2006 Fases de estudio Fase 1 3 Abierto 2 Patrocinadores Farma internacional Fase 2 17 Doble ciego 59 Farma nacional Fase 3 55 Ciego 39 Investigadores independientes CRO/SMO 1.894 Fase 4 20 Biolgicos 5 No total 1.894

Diseo del protocolo

69 Fuente: Prez 2008

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1.571

Esta informacin difiere de la que se puede obtener a travs de clinicaltrials.gov que se basa en los estudios presentados a la Food and Drug Administration (FDA) y que presentamos en el Cuadro 2. El nmero de ensayos clnicos con medicamentos que aparecen en este registro es muy inferior a las cifras reportadas por la ANMAT, en parte porque tal como comentamos en el Captulo 2 el registro de la FDA no incluye todos los estudios de fase 1 y fase 4, y adems al elaborar la tabla excluimos todos los ensayos que no estaban relacionados con medicamentos. Ambas bases de datos coinciden en que el nmero de estudios fase 1 que se realizan en el pas es muy reducido. Cuadro 2. Caractersticas de los protocolos de ensayos clnicos en Argentina, 2005-2010 No EC registrados Fase I Fase II Fase III Fase IV Patrocinados por Industria National Institutes of Health y otras agencias federales EE.UU Otras organizaciones y universidades 2005 31 2006 53 2007 54 1 10 40 3 2008 52 1 11 36 3 2009 24 Totales* 214 2 32 176 13

29 2

5 44 4

6 17 1

31

49 1 6

52

51 1 4

25

208 2 15 4 23

Con placebo (en el ttulo) 1 3 % del total Estudios en nios <18 aos 5 8 5 5 *Algunos protocolos pueden incluir varias fases de un ensayo clnico

Desde 2006 no ha habido un incremento de ensayos clnicos, incluso en 2009 hubo una reduccin significativa, aunque la informacin obtenida por la Cmara Argentina de Especialidades Mdicas (CAEME) indica que el nmero de pacientes aument en 2009 con respeto al ao anterior (vase Cuadro 3). Cuadro 3. Nmero de personas que participan en ensayos clnicos 2007-2009 2007 2008 2009 No de pacientes 34.901 22.640 30.464

Es decir, hasta la reciente Resolucin 102 del Ministerio de Salud Pblica de la Nacin por cual se crea el registro de ensayos clnicos en humanos no exista informacin accesible sobre los ensayos clnicos que se realizan

en Argentina. Hay otras razones que complican la estimacin. Como se explica ms adelante, la ANMAT reconoca en 2007 que dos de cada tres ensayos no estaban registrados en la ANMAT (Young 2007). Adems, la normativa no exige que todos los ensayos fase IV sean autorizados por la ANMAT. Tambin se desconocen las caractersticas socioeconmicas de los participantes en los ensayos clnicos. Como se puede ver en los casos que se discuten ms adelante, es muy probable que en su gran mayora, sea poblacin pobre, y por lo tanto, para efectos de participacin en ensayos clnicos, se pueden calificar de acuerdo a las declaraciones internacionales de tica como poblaciones vulnerables. Inspecciones de los Ensayos Clnicos En el Cuadro 4 se detalla el nmero de protocolos evaluados y aprobados por la ANMAT entre 1997 y 2006 (n=1.113), y el nmero de inspecciones que se realizaron durante este mismo periodo (n=374). Como se puede ver en el Cuadro, suponiendo que solo se hubiera realizado una inspeccin a cada ensayo clnico, la agencia solo habra inspeccionado el 40% de los ensayos. Hay que recordar que algunos ensayos fase 3 y 4 tienen duracin de varios aos, por lo que se puede sugerir que el valor de las inspecciones para detectar errores y fraudes es muy limitado. A parte de ello, salvo alguna informacin anecdtica que relataremos ms adelante, los resultados de las inspecciones no estn disponibles. Pensamos que sera fcil publicar los resultados sin desvelar secretos industriales; pero, como de momento no estn disponibles, no se puede saber si son tiles, es decir si contribuyen a mejorar la calidad tcnica del ensayo, evitar que se cometan errores tcnicos y/o ticos, o a proteger a los voluntarios; o si son simplemente un acto administrativo pro forma. Tampoco se puede acceder a las sanciones que hayan podido surgir de estas inspecciones, que segn la normativa argentina pueden consistir en avisos, multas, la suspensin del ensayo o el cierre del centro en donde se realiza la investigacin, acciones penales y sanciones por parte de los Colegios Profesionales correspondientes. Cuadro 4. Inspecciones de ensayos clnicos hecho por la ANMAT 1997-2006 No de protocolos evaluados y aprobados 116 134 122 161 158 144 119 Nmero de inspecciones 10 17 46 53 54 30 44

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

2004 158 2005 150 2006 223 Totales 1.113 Fuente: Prez 2008

44 26 50 374

Los criterios para priorizar los ensayos clnicos que se van a inspeccionar son: (1) aquellos en los que participa poblacin vulnerable, (2) los que representan mayor riesgo para los pacientes, (3) los que han reclutado muchos pacientes, (4) los precedentes del investigador principal, (5) los que incluyen un numero elevado de centros (sites), y (6) si hay algn informe que sugiera que hay problemas de seguridad o ha habido alguna queja (Prez 2008).

Comits de tica en Investigacin (CEI) En Argentina el gobierno nacional no acredita los Comits de tica en Investigacin (CEI), ni los supervisa y no existe un Registro Nacional de CEIs o un Comit Nacional de Biotica (Saidn 2010). La ANMAT solo puede determinar las caractersticas que deben tener los comits para aceptar su dictamen. Algunas provincias tienen un registro pero solo para su mbito de competencia; por ejemplo, la provincia de Crdoba tiene desde 2002 un registro y en 2009 la provincia de Buenos Aires comenz su registro. La Ciudad Autnoma de Buenos Aires tiene un Comit de Biotica con funciones de controlar las actividades de los CEIs, pero no evala protocolos de ensayos clnicos, mientras que en la provincia de Crdoba por Resolucin del Ministerio de Salud provincial (22/07) los CEIs, una vez que aprueban los protocolos, deben enviarlos el Consejo de Evaluacin de tica en la Investigacin en Salud (COEIS) para que despus de revisarlos autorice o rechace los ensayos (ibid). Hasta la creacin de la ANMAT en 2002, en Argentina haba muy pocos comits de biotica y su trabajo estaba limitado a aspectos ticos asistenciales en los grandes hospitales de las principales ciudades. A medida que se empezaron a realizar ensayos clnicos se vio la necesidad de crear los (CEI) y preparar profesionales para las nuevas funciones que estos comits deberan asumir (Vidal 2004). La aprobacin de la Resolucin 5330 en 1997 promovi la creacin de comits y programas de formacin en biotica en investigacin ya que la Resolucin exiga la aprobacin del ensayo clnico por un CEI y por los comits institucionales de Docencia e Investigacin como condicin para su autorizacin por la ANMAT. Las instituciones que no tuvieran un CEI tenan que pedir la aprobacin de un CEI de otra institucin pblica o privada.

Algunas organizaciones extranjeras como el John E. Forgarty Center for Advanced Study in Health Sciences, un centro dependiente los Institutos Nacionales de Salud (NIH), han organizado en Argentina cursos para la formacin tica de profesionales pero su orientacin ha estado dirigida a promover ms las Buenas Prcticas Clnicas de la FDA que los principios de la Declaracin de Helsinki y los derechos humanos de los participantes en ensayos argentinos. Organizaciones nacionales, algunas con conexiones con la industria farmacutica, tambin estn dando cursos de formacin sobre buenas prcticas clnicas, en cambio otras organizaciones dan cursos de formacin biotica desde la perspectiva de los derechos humanos. De acuerdo a la 5370 los comits de tica deban tener como mnimo cinco miembros, uno de los cuales no deba estar relacionado con el centro en donde se hacia el ensayo y representaba los intereses de la comunidad asistida, y otro deba ser una persona que no proviniera del rea clnica. Los CEIs tiene la obligacin de hacer un seguimiento del ensayo durante su implementacin para asegurar que no hay desviaciones y proteger los derechos humanos de los participantes. Se ha discutido si los CEIs deben estar geogrficamente cercanos o servir a una poblacin semejante a la que se atiende en su institucin. Los intentos que hubo de regular este tipo de disposicin geogrfica encontraron grandes resistencias por parte de los CEIs privados (Vidal 2004). En la provincia de Crdoba, como se puede leer en el Captulo 5, se modific dos veces la regulacin sobre comits de tica por presiones de centros de investigacin predominantemente privados; los centros privados no aceptaban la exigencia de la cercana de los comits independientes a la poblacin participante ni otras clusulas que consideraban demasiado fiscalizadoras. De acuerdo a Vidal (2004), los comits de tica en instituciones en donde no se prestan servicios asistenciales, aunque son pocos, han tenido un desarrollo importante y estn ubicados en fundaciones, centros de investigacin y ctedras. Todos cobran por sus servicios. Dos de estos comits privados que tienen su sede en la Ciudad de Buenos Aires han aprobado alrededor del 80% de los ensayos clnicos en Argentina. Uno de ellos es la Fundacin de Estudios Farmacolgicos y Medicamentos Profesor Luis M. Zieher (FEFYM), y el otro es el Comit de tica de Dr. Virgilio G. Foglia que fue creado en 1994 bajo los auspicios del Centro de Estudios de la Industria Qumica Farmacutica Argentina (CEDIQUIFA) y la Asociacin Mdica Argentina (AMA). FEFYM se cre dentro de la Ctedra de Farmacologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires cuando el Dr. Zieher era profesor titular, y reciba honorarios directamente por los servicios que prestaba. Eventualmente la Fundacin tuvo que salir de la Universidad. Hoy da el comit de tica de FEFYM,

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adems del presidente y dos vicepresidentes tiene siete vocales y tres vocales suplentes. En su conjunto en el 2010 el comit inclua dos farmaclogos de prestigio, dos siquiatras uno de ellos tambin es abogado, un pediatra, un internista/reumatlogo, un bilogo, una enfermera, un abogado, y una ama de casa. La empresa contaba en 2009 con un director de auditoria, dos coordinadores y cinco auditores, mientras que en el 2010 en el lista de auditores de su pgina Web solo aparecen dos auditores internos, tres externos y tres becarios con nombramiento de evaluadores (estudiantes de medicina en su ao de internado). En su pgina, FEFYM ha publicado el nmero y lugar geogrfico, sin identificar instituciones, en donde hicieron visitas de auditora en 2009. En total fueron 115 auditorias en diferentes provincias del pas y su actividades principales incluyeron las revisiones de historias clnicas (656) y de consentimientos informados (1024) correspondientes a 60 protocolos (FEFYM 2010). El documento que FEFYM ha hecho pblico en su pgina contiene alguna informacin sobre los resultados de las auditoras y sugerencias para mejorar la implementacin de los ensayos, y constituye un avance en el intento de transparentar las actividades que tienen lugar durante los ensayos. Sin embargo, sus seis pginas no permiten saber las caractersticas especficas, por ejemplo, si la revisin de las historias clnicas fue para verificar su existencia o coherencia cientfica, o para verificar si los consentimientos informados estaban firmados sin averiguar que el consentimiento fue libre y realmente informado sobre todo en el caso de pacientes vulnerables. Es decir el corto documento no permite dilucidar el alcance de la auditora pero parecera que se trata de una actividad administrativa (marcar si/no/no se sabe) con anotaciones que pueden ser tiles, algunas de las cuales comentamos a continuacin. As por ejemplo, se indica que un nmero importante de historias clnicasdesde la perspectiva de transparencia sera importante saber cuantas de las 656 historias revisadaseran cuasi ilegibles, lo que probablemente dificult o incluso pudo impedir su revisin, con las consecuencias que ello pudiera tener para verificar la validez de los datos. Tambin se menciona que en muy pocos casos la informacin presentada dejaba claro el proceso de la obtencin del consentimiento para acceder a participar en el ensayo (Slo en muy contados casos se encontraron evoluciones personalizadas [caso por caso] que reflejaron en cierta medida el proceso de invitacin, dilogo y toma del consentimiento informado). Hubiera sido necesario entrevistar a los participantes para verificar su entendimiento del documento del consentimiento, que accedieron voluntariamente sin presiones de sus mdicos, y verificar si los mdicos que reclutaron recibieron pagos, en cuyo caso la auditora debera identificar los posibles

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conflictos de inters. Mdicos que atienden a pacientes pueden recibir pagos por reclutarlos e incluso intimidarles en caso que no quisieran participar. De la lectura de la pgina Web de FEFYM no se sabe las recomendaciones que hicieron a la ANMAT. De acuerdo a la normativa existente, un CIE debe paralizar un estudio si encuentra violaciones a la normativa existente, por ejemplo, si los participantes han sido reclutados sin el consentimiento o si este ha sido otorgado pero no es voluntario e informado, si el incentivo para participar es la entrega gratuita del medicamento, que por su alto precio seria inaccesible al paciente, lo que puede ser una compensacin inapropiada, y otras violaciones de la normas. No est claro si FEFYM se refiere a las visitas de seguimiento que hace de los protocolos como auditoras, y a las personas que hacen el seguimiento auditores ya que de acuerdo a la Disposicin 6677 Seccin C, no. 14 las auditoras son una actividad diferente del seguimiento que deben hacer los CEIs. Las auditoras son: El patrocinador debe implementar un proceso de auditora como parte del sistema de garanta del estudio con el objetivo de asegurar que todas las actividades del mismo incluyendo el registro, anlisis e informe de los datos, se llevan a cabo con exactitud de acuerdo al protocolo, sus POE y los requisitos normativos y reguladores. Si lo descrito en el documento de FEFYM como seguimiento de protocolos son las auditoras descritas en la 6677, FEFYM recibira pagos adicionales correspondientes a la aprobacin de los protocolos, y resultara extrao que una empresa que aprueba ms del 40% de los protocolos hiciera tambin las auditoras de un nmero alto de los mismos. Aprobar y hacer un seguimiento detallado de un protocolo lleva tiempo y es costoso, ya que implica en muchas ocasiones desplazamientos a provincias con gastos de perdiem y pagos a las personas que las hacen. La aprobacin de protocolos tambin conlleva gastos. Los CEIs privados deben de compensar a sus miembros por el tiempo que invierten en el anlisis y aprobacin de los protocolos. Muchos protocolos son muy complejos y los CEIs, incluso los que incluyen a cientficos de renombre, no cuentan con expertos en todos los tratamientos por lo que necesitan contratar personal especializado que no les dedicar el tiempo necesario si no recibe una compensacin. Como se ha dicho, por norma, los CEIs solo necesitan cinco miembros, uno de los cuales no debe ser cientfico, es decir que la mayora de ellos muy raramente podrn evaluar protocolos sin la ayuda de expertos. Esto tampoco lo pueden hacer los CEIs que tienen ms miembros, a no ser que la aprobacin de un protocolo sea simplemente un acto protocolario. Los precios que cobran los CEIs pueden variar bastante. Algunos cobran una cantidad fija por protocolo y por centro, y otros tienen precios variables, dependiendo de la longitud del documento de consentimiento, las

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enmiendas que se hagan, y el tipo de seguimiento que se realice. Como se puede leer en el caso del comit del Hospital Italiano, las tarifas para protocolos externos, los que se hacen fuera de la institucin, son pequeas con lo cual es difcil o imposible hacer una evaluacin rigurosa de un protocolo y un seguimiento en profundidad a lo largo del tiempo que dure el ensayo clnico. Una sugerencia para asegurar una adecuada financiacin de los CEIs sera que los patrocinadores pagaran a la ANMAT o a otra entidad pblica la cantidad que se considerase necesaria para que los CEIs realicen sus actividades, y que la institucin que reciba los fondos transfiera una cantidad determinada por ensayo a los CEIs. Evitar el pago directo del patrocinador o del investigador a los CEI reduce los posibles conflictos de inters que, como se discute ms adelante, surgen inevitablemente. El Comit de tica de Protocolos del Hospital Italiano de Buenos Airesun hospital privado de gran prestigioes un CEI privado que evala protocolos de investigacin tanto clnicos como experimentales, a solicitud de servicios del Hospital Italiano, de centros de investigacin externos o de la Industria Farmacutica (Instituto Universitario del Hospital Italiano sin fecha). Cuando este comit evala proyectos que se van a realizar en el Hospital Italiano cobra 5.000 pesos y un 10% del presupuesto por paciente o total del ensayo que se destina al hospital por concepto de costes indirectos. Cuando evala proyectos para realizarse en otros centros cobra 7.500 pesos, si se va a realizar en un mximo de tres centros, y 2.500 pesos por cada centro adicional. El CEI de este hospital es institucional y privado. Por ser institucional (trmino que no est definido en el glosario de la Disposicin 6677) debe tener un miembro externo sin vnculos con la institucin que represente los intereses de la comunidad asistida. El CEI del FEFYM no es institucional, ya que est ubicado en una institucin que no ofrece servicios asistenciales y por tanto no necesita tener un representante de la comunidad. Generalmente los ensayos que solamente se hacen en un hospital o centro, el investigador principal lo presenta al comit local para su aprobacin. En cambio, en los ensayos multicntricos, lo comn es que todos los investigadores pidan la aprobacin del ensayo al mismo comit privado que suele estar ubicado en Buenos Aires. Es una solucin prctica porque reduce el tiempo de aprobacin y evita que cada comit de tica institucional llegue, por diferencias ideolgicas o de su entorno socio-cultural, a exigir cambios antes de aprobarlo. Hipotticamente, si el ensayo es contra placebo, un CEI pudiera llegar a la conclusin de que siguiendo la Declaracin de Helsinki el uso de placebo no est justificado en ese ensayo, o decidir que en su entorno los posibles participantes no pueden entender la informacin que se les ofrece en el documento de consentimiento.

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Hay que resaltar que Argentina fue /mantuvo, vivi una excepcin porque a partir del 2009 todos los CEIs tuvieron acceso al presupuesto del ensayo clnico. La excepcin no dur mucho porque la nueva normativa de 6677 ya no lo requiere. Es importante que los comits conozcan los presupuestos porque: (1) el pago que el patrocinador hace al investigador principal y este a los mdicos reclutadores por paciente inscrito puede afectar la integridad del proceso de reclutamiento y consentimiento informado, e inducir a que se violen los criterios de inclusin/exclusin de los participantes, como ha sucedido en el pas; (2) si el pago se hace en base al nmero de pacientes que terminan el ensayo, puede provocar la retencin inadecuada de pacientes, incluso cuando est en riesgo su salud; (3) los pagos, cuando se hacen por transporte, per diem u otros conceptos, pudieran ser exagerados y convertirse en un estmulo para incentivar la participacin de las personas (esta informacin s la exige la 6677); y (4) permite conocer si hay una compensacin adecuada a los gastos que generan los ensayos clnicos en las instituciones pblicas en las que se llevan a cabo. Todos estos puntos son importantes porque en realidad la evaluacin de protocolos se ha convertido en un negocio que de momento no est controlado por ninguna autoridad. Segn Vidal (2004), la falta de una ley nacional que regule la investigacin en humanos y la privatizacin de los ensayos clnicos han causado una falta de homogeneidad en la constitucin de los CEI, ya que desde el principio los patrocinadores han contratado la realizacin de la mayora de ensayos clnicos a hospitales y centros privados. Estas instituciones han organizado sus CEIs diferentemente aunque se hayan conformado segn las resoluciones y disposiciones existentes. La Resolucin 6677 mantiene muchos de los requisitos que estaban incluidos en anteriores Resoluciones y Disposiciones pero no exige la aprobacin del protocolo por el Comit de Docencia e Investigacin de la institucin en donde se va a ejecutar el ensayo clnico. Basta que lo apruebe el CEI institucional o cualquier otro. Se ha dicho que uno de los cinco miembros de los CEIs institucionales debe ser un representante de la comunidad, aunque no explica las razones de su inclusin. Parece una contradiccin que se permita que un CEI institucional en Buenos Aires apruebe un protocolo que se va a ejecutar en otra provincia y que al mismo tiempo se exija que uno de sus miembros represente a la comunidad. Es difcil que un miembro de un CEI que reside en la Ciudad de Buenos Airea represente a comunidades de otras provincias dadas las diferencias socio-econmicas, en algunos casos tambin culturales, y la falta de contacto con la comunidad que se supone que tiene que representar. Ni siquiera en la Ciudad Autnoma de Buenos Aires con ms de 3 millones de habitantes, ni en las otras grandes ciudades, una persona puede pretender representar a todos los barrios y menos a la poblacin rural.

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La descentralizacin de los servicios de salud aade una dimensin adicional a los ensayos clnicos ya que la comunicacin entre las autoridades de salud provincial y la ANMAT, en lo referente a los ensayos, como se puede ver en el Captulo 5, no es siempre fluida. Los centros privados de investigacin tienen poder para influir en la normativa, y dinero para utilizar los recursos jurdicos si lo consideran necesario. En la Provincia de Crdoba un centro privado interpuso un Recurso de Amparo ante la justicia al verse afectado por la nueva normativa que el Ministerio de Salud Provincial intent aprobar en el ao 2002 y nuevamente en el 2007 (Res. 727-02 y posteriores). El demandante gan el Recurso y la norma no entr en vigor. El siguiente caso explica las razones por las que se puede poner en duda la independencia de los CEIs privados externos. El CEI institucional de un hospital privado estudi el informe que entreg un CEI privado externo con los resultados de su evaluacin de un protocolo de un ensayo clnico que iba a ejecutar en el hospital. El CEI institucional encontr un nmero de fallos cometidos por el CEI externo en el proceso de evaluacin. Los resultados de este estudio permiten sugerir que el patrocinador escoge aquellos comits que evalan los protocolos rpidamente y que exigen pocos cambios al protocolo, es decir los que crean menos problemas para los patrocinadores (Gonorazky 2008). Los CEIs privados externos saben que si conforman su conducta a las expectativas del patrocinador (aprobar el ensayo sin demoras y exigir pocos cambios) aumentarn las posibilidades de ser escogido para evaluar otros ensayos, lo que asegura su sobrevivencia econmica Se puede aadir que los patrocinadores no tardan en identificar a los comits con los cuales les interesa trabajar. Tambin puede haber conflictos de inters en los CEIs institucionales, ya que es muy difcil que sus miembros no se sientan presionados por los investigadores que trabajan en el mismo centro, o por la administracin del mismo que tambin se puede beneficiar por las donaciones de equipos y otros insumos que hacen los patrocinadores. Los casos de varios de los ensayos clnicos que presentaremos ms adelante confirman que los CEIs institucionales aprobaron ensayos que no debieran haber sido aprobados de acuerdo a la normativa del pas. La declaracin que recientemente (diciembre 2010) hizo uno de los expertos de biotica de mayor renombre en el pas deja pocas dudas sobre la falta de independencia de los CEIs: Los comits de tica en las instituciones de salud tienen todava un estatuto confuso, indefinido, y ha sucedido que directores de hospitales disolvieran el Comit de tica porque haban rechazado un protocolo de investigacin inadmisible (Lipcovich 2010). Ser necesario tener ms informacin para poder concluir si los problemas de los comits de tica pueden resolverse con normativa adicional o por el contrario, que tanto los comits institucionales como los externos tienen

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fallos estructurales. Si este fuera el caso sera necesario buscar alternativas a los CEIs, como por ejemplo un Comit de tica en Ensayos Clnicos nacional, como es el caso en Brasil. Todo lo dicho nos sugierecomo ya lo han hecho otros autores (Saidn 2010)la necesidad de tener una comisin o comit nacional de biotica en investigacin dependiente de la ANMAT. Aparte de crear y mantener un registro nacional de comits, tendra la obligacin de: (1) normalizar la organizacin y las actividades de los CEIs, (2) evaluar el proceso de aprobacin de los protocolos, y (3) evaluar las auditoras que realizan, verificando la calidad de los datos obtenidos incluyendo aquellos relacionados con la seguridad de los participantes y la proteccin de sus derechos humanos. Consentimiento Informado Tal como se indicaba en la Disposicin 5330, el formulario de consentimiento informado debe ser firmado por el paciente en presencia de por lo menos un testigo. En el caso que el paciente/voluntario sano no pueda prestar por s mismo el consentimiento, deber recabarse de quienes, segn lo establecido por el Cdigo Civil, resulten ser sus representantes legales, en caso de menores por sus padres y si son pacientes psiquitricos incapacitados por sus representantes legales o en su ausencia por un juez. La validez del mismo est ligada a que exista constancia fehaciente de que se han cumplido las siguientes condiciones: Se ha informado al paciente: la confidencialidad de la informacin; los objetivos, mtodos,

ventajas previstas, alternativas teraputicas y posibles riesgos inherentes al estudio; las incomodidades que ste pueda acarrearle; y que es libre de retirarse del ensayo en cualquier momento sin explicar las causas y sin que eso derive en perjuicio alguno para l. el patrocinante y/o investigador se compromete a proveer en forma gratuita la medicacin en el

estudio. El incumplimiento de estos requisitos dar motivo a la inmediata cancelacin del ensayo clnico en el/los centro/s infractor/es. Adems, desde el ao 2009, y para cumplir con la disposicin 6550, en todos los formularios de consentimiento informado, en la parte inmediatamente superior al lugar asignado a las firmas se deber incluir el siguiente texto: Al firmar este formulario Ud. est aceptando participar en una investigacin mdica en farmacologa clnica o en tecnologa mdica de carcter experimental autorizada por la

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Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa mdica (ANMAT). Si Ud. tiene alguna duda sobre lo que le han explicado su mdico o el Comit de tica, antes de firmar sepa que puede consultar a ANMAT responde, lnea gratuita 0800 333 1234 o al 011 4340 0800 de lunes a viernes de 8 a 17 hs. En la Disposicin 6677 este texto ha quedado reducido a: Este estudio de farmacologa clnica ha sido autorizado por ANMAT. Si usted tuviera alguna duda sobre el tratamiento de la investigacin, puede consultar a ANMAT responde al 0800 333 1234 (lnea gratuita) Es muy posible que un nmero de personas tengan dificultad en entender el significado de estudio de farmacologa clnica por lo que se debiera decir un experimento de un remedio, pero la industria farmacutica siempre ha estado opuesta a incluir la palabra experimento en el documento de consentimiento. Su exclusin en la nueva versin indica que la industria tuvo influencia en la redaccin del texto. La Dispensacin 6677 excluye tambin--excepto para los casos de personas vulnerables-- la necesidad de un testigo que de fe de que la persona invitada acepta con conocimiento pleno a participar en un ensayo, entendiendo los riesgos y responsabilidades, y que su participacin es voluntaria. Es cierto que en Argentina la presencia del testigo no ha conseguido los efectos que la normativa esperaba. Los testigos no han sido siempre parciales. Han actuado como testigos personas relacionadas con miembros del equipo de investigacin o empleados del centro en donde se ejecutaba el ensayo, otros participantes ya reclutados, familiares o vecinos del participante. Por tanto, en vez de buscar soluciones al problema, exigiendo por ejemplo un testigo con entrenamiento adecuado nombrado por la ANMAT, los que escribieron la Dispensacin decidieron que no mereca la pena mantener un requisito que nunca consigui el objetivo deseado. La nueva Disposicin insiste en que el documento de consentimiento debe estar escrito en un una forma clara, precisa, completa, veraz, en lenguaje prctico y adecuado a su comprensin (Numeral 5.2. 3). Sin embargo, no se detalla quien verifica que estas caractersticas se cumplan. Solamente un experto en ciencias de la comunicacin, trabajador social o personas especficamente entrenadas puede asegurar el nivel educativo especfico necesario para entender los mensajes que se transmiten en un documento de

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consentimiento y encontrar la traduccin adecuada al documento. Los ensayos clnicos que revisamos en este captulo demuestran que participantes no entendieron el significado de placebo, o que una madre pens que si no se vacunaba a su hijo ste podra estar expuesto a los daos que le haban ledo podra causar la vacuna. No es lgico pensar que una sola redaccin del documento del consentimiento pueda servir para todos los niveles educativos y culturales de las personas que participan en los ensayos. La definicin de poblacin vulnerable que se ofrece en el glosario de la Disposicin 6677 no explica lo que es vulnerabilidad educativa, cultural, social o econmica, lo cual sugiere que en la redaccin de la Disposicin 6677 la participacin de cientficos sociales fue mnima o inconsecuente. Sin definiciones operacionales de estos conceptos es muy fcil excluir el testigo de la toma del consentimiento. Los investigadores y el patrocinador del ensayo COMPAS, que se presenta mas adelante, decidieron que los participantes en el ensayo no eran personas vulnerables mientras los jueces involucrados en el caso que se present por una multa impuesta por ANMAT llegaron a la conclusin de que los participantes eran doblemente vulnerables, por su edad y por su pobreza. Fue la informacin de los informes de las inspecciones realizadas por un equipo interdisciplinario de cientficos sociales y clnicos, una innovacin que ya se ha descontinuado, la que permiti que los jueces llegaran a esa conclusin. El CEI del Hospital Privado de la Comunidad de Mar del Plata ha comenzado recientemente un sistema interesante para asegurar que el consentimiento sea libre e informado. El CEI que recibe el nombre de Consejo de Revisin de Estudios de Investigacin considera que las obligaciones del CEI no se limitan a la evaluacin y aprobacin de protocolos sino a resguardar los derechos del paciente antes, durante y despus del ensayo clnico. Tres personas ajenas a la institucin, dos asistentes sociales y una enfermera, participan en la entrevista en que se hace al paciente para informarle sobre el ensayo clnico. La funcin de estas tres personas es asegurar que el paciente entiende cabalmente el significado de su participacin (derechos, obligaciones y riesgos) antes de que firme el consentimiento. El Consejo monitorea el ensayo durante su implementacin pero no acepta evaluar protocolos que se ejecutan fuera de la institucin. Se sabe que un buen nmero de las personas que participan en los ensayos clnicos son personas de escasos recursos. Aceptan participar para acceder a medicamentos gratuitos o por recomendacin de

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sus mdicos. Los autores de la Disposicin 6677 deberan haber tenido este conocimiento en cuenta para establecer una norma que excluya del ensayo a un candidato que quiere participar por necesidad de acceder al medicamento, que si est en el mercado le resulta inasequible, o si no lo est es muy probable que por su futuro precio tampoco lo pueda acceder, por lo que el riesgo que toman sera para beneficio de otra poblacin. La normativa debe dar instrucciones claras cuando un candidato debe ser excluido por esta razn. Se puede sugerir que la necesidad de acceder al medicamento es un incentivo indebido y coercitivo (no hay otra posibilidad de conseguir medicamento). Ya se ha visto que en sus auditoras FEFYM no pudo verificar si el participante entendi el documento, ni el tiempo que llev el proceso, ni nada referente a las razones por las que los sujetos haban decidido participar. Por otra parte, el Ministerio de Justicia ha exigido que al informar al paciente se utilice un lenguaje acorde a su nivel educativo y cultural, de forma que pueda entender el significado experimental de los ensayos y los riesgos, los derechos y las obligaciones que incurre al participar. Sin embargo, como se ver en los casos que se discuten en este Captulo y en el Captulo 5 no hay evidencia de que esto haya ocurrido. La normativa pasada y presente establece que la infraccin de estas normas ser motivo suficiente para la cancelacin inmediata del ensayo clnico, pero de acuerdo a los casos estudiados esto tampoco ha sucedido. Solamente en el caso del Hospital Naval que se presenta ms adelante, Pfizer decidi no utilizar los datos del ensayo que se discute despus de verificar que estaban falsificados, pero no se penaliz a los investigadores. La resolucin de los problemas descritos de los CEIs y el consentimiento informado, as como otros que por espacio no se han discutido, son una asignatura pendiente que solo se puede superar con una nueva normativa que se base en el contexto en que se realizan los ensayos clnicos en Argentina, y que responda a los problemas que se han documentado. Esto no impide afirmar que a lo largo de los aos Argentina ha ido mejorando la normativa y aprendiendo de los problemas que han ido surgiendo, aunque ha habido algunos retrocesos. Los bioeticistas debern estudiar los avances y retrocesos a lo largo de los aos y sus causas. Las crticas presentadas con nimo de mejorar la calidad y la proteccin de los derechos humanos no concuerdan con un artculo que en 2010 public la Cmara Argentina de Especialidades Medicinales CAEMe (CAEMe 2010). Tanto los resultados de una encuesta realizada por FEFYM como la informacin que se presenta del cumplimiento de las buenas prcticas clnicas no coincide con la informacin que se presenta en las fuentes de datos citados en este captulo y en el Capitulo 5. La situacin en Argentina como se ha indicado haba

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mejorado/mejor temporal y parcialmente, pero no corresponde a la realidad descrita en el artculo que ignora toda la crtica que se ha escrito sobre la conducta de la industria farmacutica y los ensayos clnicos en Argentina y en el resto del mundo. CAEMe afirma que los argentinos gracias a los cientos de ensayos clnicos que se hacen en el pas podrn beneficiarse, lo cual es muy dudoso. El nmero de medicamentos que se comercializan y aaden valor teraputico a los remedios existentes no pasa de una docena, y los precios de algunos de ellos no estn al alcance de pases de medianos ingresos. Por otra parte, medicamentos aprobados en aos recientes se estn retirando del mercado por los daos que producen. Llegaron a comercializarse precisamente por la baja calidad de los datos recolectados en los ensayos clnicos. Correcta o incorrectamente algunos autores han relacionado la falta de calidad de los ensayos con su exportacin a pases de bajos y medianos ingresos. La informacin presentada por CAEMe tampoco coincide con los fallos detectados por la ANMAT. La Disposicin 1067/08 por la que se deroga la 2124/05 dice: durante la aplicacin de la Disposicin ANMAT No 2124/05 se han presentado una variedad de informaciones no especificas de seguridad que han demostrado la necesidad de ordenar, adecuar y optimizar nuevamente el sistema de reportes de seguridad de los ensayos clnicos aprobados en el marco de la Disposicin de ANMAT No 5330/97 (Boletn Oficial 2008). Esto quiere decir que durante aos haba habido problemas con una parte esencial de los ensayos clnicos. CAEMe en su publicacin critica el trabajo del interventor de ANMAT que identific el problema y retras la aprobacin de protocolos por lo que las farmacuticas en 2009 se fueron a otros pases, una afirmacin curiosa ya que el nmero de pacientes en ensayos clnicos aument, tambin los ingresos y el nmero de centros que participaban en ensayos, y otros pases de la regin tambin experimentaron una reduccin de ensayos el mismo ao. A parte de esto, el mismo interventor tuvo, como se indica ms adelante, la osada en 2009 de multar a una de las grandes multinacionales por sus violaciones normativas y ticas. Por todo ello ha sido en persona non grata para CAEMe hasta que fue sumariamente retirado sin explicaciones de la ANMAT. La publicacin de CAEMe es una afirmacin gloriosa de que los ensayos clnicos en Argentina son un negocio muy deseable porque no contaminan, generan empleo y cuantiosos beneficios para las transnacionales farmacuticas y los que se prestan a trabajar para ellas, por lo que no se les puede poner dificultades incluso cuando violan los derechos humanos de muchas personas que por necesidad o sin saberlo se prestan a ser objeto de sus experimentos.

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Calidad, seguridad y tica de ensayos clnicos El nmero de mdicos por habitante en Argentina es de los ms altos del mundo, y se puede afirmar que en su mayora tienen un nivel de entrenamiento alto. Estas caractersticas y la disponibilidad de voluntarios hacen que Argentina sea atractiva para que las compaas farmacuticas innovadoras realicen ensayos clnicos. El atractivo es an mayor si se tiene en cuenta que los salarios de los mdicos argentinos son significativamente inferiores al los de los mdicos en pases de altos ingresos. La calidad de los hospitales es muy variable, hay hospitales de alta tecnologa que no tienen nada que envidiar a los de cualquier pas de altos ingresos y hay otros que no cumplen los requisitos para ser centros de investigacin clnica en humanos. Como se ha indicado, la ANMAT no facilita acceso a informacin que debiera ser pblica y por lo tanto es difcil estudiar los posibles problemas ticos que ocurren durante los ensayos y evaluar la calidad de los mismos. No hay acceso a informacin sobre las empresas e investigadores que han sido multados ni las razones por las que se les sanciona, a no ser que el caso haya llegado a los tribunales, cuyos fallos son pblicos. En la presentacin de los casos que hemos identificado utilizaremos los sumarios y decisiones judiciales que se han podido encontrar, entrevistas con personas que han ocupado u ocupan posiciones administrativas en la ANMAT, declaraciones pblicas que han hecho directivos de instituciones sanitarias e investigadores y que han sido publicadas en diferentes fuentes, y artculos de periodistas investigadores que reportaron eventos sugerentes de abusos o tragedias. Algunos de estos reportajes han compilado informacin importante sobre violaciones normativas y ticas que en ocasiones han obligado a la ANMAT a hacer inspecciones sobre el terreno.

Estudios clnicos que han sido cuestionados 1. Los ensayos oncolgicos En 2001 investigadores argentinos presentaron en el Congreso de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) varias ponencias sobre ensayos clnicos que haban realizado en el pas. Una denuncia annima que se present al Defensor del Pueblo de la Nacin indicaba que muchos de estos ensayos no haban recibido la autorizacin de la ANMAT (Mondino 2003:67). De acuerdo a la legislacin argentina, la Defensora del Pueblo tiene la obligacin de investigar las acusaciones de cualquier naturaleza que le presenten los ciudadanos y preparar un sumario con los resultados. Si en

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su investigacin el Defensor descubre que ha habido violaciones legales, est obligado a presentar el sumario ante la Justicia Criminal (ibid: 9). En este caso la acusacin se refera al incumplimiento de la Disposicin 3530/97 de la ANMAT que requiere la aprobacin por parte de la agencia reguladora de ensayos clnicos en humanos (ibid: 4). Una vez hecha la acusacin, el Defensor pidi a la ANMAT que le informara sobre la situacin jurdica de todos los ensayos cuyos resultados se haban presentado en los Congresos de ASCO entre 1998 y 2002, y cuyos resmenes se haban publicado con anterioridad en las actas del Congreso (ibid: 68). El Defensor investig un total de 26 ensayos presentados en ASCO en 2000 y 2001. El informe no explica porqu no se investigaron los presentados en 1998, 1999 y 2000. De los investigados 9 (35%) haban cumplido con la normativa, y la ANMAT no tena informacin sobre el resto (65%) y por tanto se puede inferir que no haban sido aprobados (ibid: 11). El informe del Defensor cuestiona la situacin en general de los ensayos clnicos en el pas. Adems de presentar las violaciones jurdicas y ticas de los ensayos analizados, realiza una evaluacin de la capacidad operativa y de los conflictos internos en la ANMAT. Revel posiciones conflictivas dentro de las divisiones y direcciones de la ANMAT que tenan jurisdiccin sobre ensayos clnicos, particularmente entre los mdicos y clnicos de la Coordinacin de Evaluacin de Medicamentos y Afines (CEMA) y la Direccin de Asuntos Jurdicos (DAJ). En un resumen de los resultados que se presenta al principio de su informe, el Defensor escribe (ibid: 9): ms all de estas divergencias [internas], se podr corroborar as mismo un notable manejo, por lo menos, indolente, de los expedientes estudiados y tambin una aparente y despreocupada renuncia al obligado ejercicio de control [aade que en dos aos-- desde 2001 hasta el 2003, a pesar de que haban habido violaciones, no se haban impuesto sanciones a nadie ni tomado medidas para que se arreglasen las cosas]. Aun ms, miembros de dicho servicio jurdico [DAJ] manifestaron a funcionarios de esta institucin [la Defensora] que el Ministerio de Salud y, ms concretamente, el seor Ministro, desconocen la situacin planteada a pesar de que la norma regulatoria obliga a la ANMAT a comunicar a la autoridad superior hechos como los aqu tratados (Mondino: 9) A la peticin de informacin del Defensor, la ANMAT explic que no tena mecanismos para averiguar si se realizaban ensayos clnicos que violasen la normativa de la Disposicin 5330/97 y que no conoca lo que el rea tcnica haba hecho al respecto. El interventor de la agencia reguladora, por su parte, afirm que no haba ninguna coordinacin entre las diferentes dependencias de la ANMAT (Mondino: 69).

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La aparente desorganizacin e incapacidad operativa de la agencia reguladora la resume el Informe de la Defensora con las siguientes palabras: Se han podido verificar graves incumplimientos e irregularidades... la Direccin de Asuntos Jurdicos por accin u omisin, tuvo como nico resultado la falta de aplicacin de las normas previstas en la Disposicin de Anmat 5330/97. La mayora de los expedientes [preparados por el personal clnico de la ANMAT que sealaban las violaciones a la Disposicin] fueron intempestivamente interrumpidos y paralizados en la Direccin carentes de pertinencia y aseveraciones arbitrarias, [la DAJ] pretendi restringir al mximo las competencias del contralor de ANMAT, o lo que es peor, efectuar una modificacin de hecho del mbito de paliacin de la Disposicin ya citada [y ] las autoridades superiores del organismo, no impulsaron los procedimientos, ni tomaron medidas respecto a la inactividad de la asesora jurdica (ibid: 70) Tambin critica el Defensor la incompetencia e irresponsabilidad administrativa de la ANMAT: Por ltimo vemos que abundan irregularidades administrativas tales como la inconsistencia de fechas, defoliados de los que no se ha dejado constancia, matasellos de correos superpuestos y otras tales como largos plazos de inactividad y falta de impulsin de medidas que apareceran como las pertinentes, razonables, necesarias de acuerdo a los principios que rigen el expediente administrativo y al diligencia que normalmente debe tener el funcionario pblico. En conclusin, los casos investigados por esta Defensora dan cuenta una grave conducta omisiva por parte de ANMAT consistente en la sistemtica falta de control sobre las experimentaciones en farmacologa clnica (ibid: 70) A pesar de su gran valor, el Informe de la Defensora no incluye los nombres de los investigadores principales, ni de las industrias farmacuticas que patrocinaban los ensayos, ni de los hospitales o centros clnicos en donde se llevaron a cabo los ensayos. Como puede verse en las notas del Cuadro 5 la mayora de los medicamentos estaban bajo patente y hubiera sido fcil a la Defensora o a la ANMAT preguntar a las farmacuticas dueas de las patentes si patrocinaban los ensayos clnicos de sus medicamentos en Argentina, y/o solicitarles copias del protocolo e informacin sobre los pagos que se haban efectuado a los investigadores principales. Hubiera sido una manera sencilla de confirmar si el investigador principal haba violado la Disposicin 5330/97. (Insertar aqu Cuadro 5)

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El Cuadro 5 presenta la informacin sobre los 17 ensayos realizados sin la autorizacin de la ANMAT cuyos resultados se presentaron en ASCO en 2001 y 2002. Como se puede observar los ensayos son combinaciones de gemcitabina, cisplantino, paclitaxel,o carboplatino, o combinaciones de uno de ellos con otros medicamentos, cambios de dosificacin de los medicamentos o de las combinaciones, y estudios experimentales para usos no aprobados. Muchos de los medicamentos son muy txicos, y tienen efectos secundarios serios que pueden resultar en un deterioro de la calidad de vida de los pacientes. Tambin hay que observar que algunos de los ensayos se hicieron en personas vulnerables (ancianos y nios). Tres instituciones en donde se realizaban los ensayos clnicos no contestaron a los cuestionamientos de ANMAT (3), y el Defensor no exigi ninguna accin adicional. Las razones para no pedir autorizacin a la ANMAT que ofrecieron los investigadores se pueden agrupar en tres categoras: 1) no se consideraron ensayos clnicos porque se usaban medicamentos ya aprobados, y su utilizacin en combinaciones nuevas o para usos no aprobados no los constituan como ensayos clnicos. En algn estudio se puntualizaba que se seguan pautas ya estandarizadas en muchos pases, incluyendo Argentina; 2) los estudios se haban iniciado antes de que la Disposicin 5330/97 hubiera entrado en vigor; y 3) no eran ensayos clnicos sino un uso compasivo de medicamentos o combinaciones de medicamentos aprobados para otros usos en pacientes terminales que no tenan otra alternativa teraputica (vase Cuadro 5). En algunos casos, los investigadores indican que el estudio haba sido aprobado por el Comit de tica y/o el de Docencia e Investigacin de la institucin, y que se haba informado al paciente y ste haba consentido; pero, en general no se presentan pruebas, excepto en unos pocos casos en los que los CEIs y/o de Docencia e Investigacin lo confirman. Hay un consenso entre investigadores, y as lo entiende tambin el Defensor, en que la prescripcin de un medicamento o combinacin de medicamentos para un uso, combinacin, o dosificacin no aprobados, siguiendo una metodologa propia de investigacin clnica con la participacin de 30 o 40 pacientes, y en algunos casos ms de 100, son ensayos clnicos. Adems, los medicamentos que se estaban usando en algunos de los ensayos que se llevaban a cabo en hospitales pblicos eran muy costosos y no se puede pensar que la administracin del hospital autorizara esos gastos cuando sus presupuestos son tan limitados que no les llegan para adquirir medicamentos ms bsicos. Como explic a los autores de este captulo el jefe de farmacia de un hospital pblico de gran tamao en el conurbano de Buenos Aires: Producimos nuestros propios medicamentos, como pueden ver bajo condiciones que

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no aprobara el Ministerio de Salud, pero la alternativa es dejar a los pacientes sin medicamentos. Si se tiene en cuenta que en 2001 el pas entraba en una de las recesiones econmicas mas serias de su historia es difcil pensar que un hospital pblico adjudicara una parte, aunque fuera pequea, de sus escasos recursos para experimentos que no aportaban ningn beneficio al hospital. Por otra parte, sera raro que en un congreso organizado por la American Society of Clinical Oncology aceptara ponencias sobre el uso compasivo de medicamentos, o de medicamentos y combinaciones que seguan unas pautas de administracin estandarizadas en Estados Unidos, en Europa y en otros pases. En el caso de los trabajos presentados por los investigadores argentinos en ASCO hay informacin adicional que permite confirmar que la gran mayora eran ensayos clnicos, tal como lo afirm el personal clnico de CEMA. En cuatro de los resmenes publicados en las actas de ASCO de 2001 se dice que las ponencias presentaban los resultados de ensayos clnicos (tres de fase 2 [estudios nmeros 1, 2, y 4], y otro de fase 4 [estudio nmero 11]). El director de uno de los centros en Salta, en donde se haca el estudio nmero uno, un ensayo clnico nulticntrico internacional fase 2, responde a ANMAT explicando que en 1999 la informacin acerca de la eficacia de gemcitabina en el cncer de vescula era contradictoria y por eso era importante determinar su eficacia y por cuestiones estadsticas debe recolectarse la experiencia de un buen nmero de pacientes De buena fe no tenamos conocimiento de que el mismo deba ser reportado al ANMAT ningn paciente pag la droga. Las obras sociales que otorgaron el medicamento lo aprobaron previa auditora como coordinador de este instituto no he recibido dinero alguno, ni siquiera para soportar los costos del congreso donde fue presentado (ibid: 72). Es muy difcil aceptar que un investigador clnico no sepa que un ensayo fase 2 multicntrico internacional debe ser aprobado por la ANMAT en cumplimiento de la Disposicin 5330, a no ser que desconozca la legislacin o tenga un conocimiento muy limitado de tica de investigacin en humanos. La respuesta del director del centro que coordinaba el ensayo clnico fase 2 nmero 4 en varios centros en Argentina y al que ANMAT haba pedido informacin fue: es un estudio multicntrico internacional no se present solicitud a la ANMAT dado que es un estudio post venta OFF LABEL [esto quiere decir ensayo clnico de medicamento ya comercializado para usos no aprobados] (ibid: 102). Llama la atencin que un investigador clnico piense que un ensayo fase II de estas caractersticas no requiere aprobacin de la agencia reguladora.

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La Secretara del Comit de Docencia e Investigacin de uno de los hospitales en el que se hizo el ensayo clnico nmero 5 explic a la ANMAT: no se consider procedente remitir informacin al ANMAT conforme al decreto ley 150/92 artculo 1, pues el presente estudio conlleva un procedimiento clnico que no ensaya ningn procedimiento nuevo (ibid: 98). Sin embargo, ya estaban publicados datos previos de este mismo estudio y en la publicacin se indicaba que eran datos recabados en un ensayo clnico. A este respecto un evaluador mdico escribi sobre este ensayo para la ANMAT: Evidentemente se trata de un ensayo clnico, como los mismos autores reconocen en la cartula del proyecto, en su desarrollo y en la publicacin que han realizado con resultados previos del mismo procedimiento (ibid: 98). Por todo ello llama la atencin la respuesta del Comit de Docencia e Investigacin sobre todo tratndose, como era el caso, de un ensayo multicntrico. Para los tcnicos clnicos del comit ad hoc de ANMAT, 16 de los 17 estudios eran ensayos clnicos, por tanto los patrocinadores deberan haber pedido la autorizacin antes de su inicio. Por razones que no se han aclarado, la Direccin de Asuntos Jurdicos no consider que hubiera habido ninguna violacin normativa y archiv los casos. En sus conclusiones el Defensor presenta los fallos incurridos por la ANMAT en el proceso de revisin de los 17 ensayos clnicos oncolgicos (ibid: 135-138): 1) No ejerci su poder de controlador, a intervenir y fiscalizar los ensayos clnicos; 2) No tramit hasta el final las denuncias recibidas; 3) No comunic al Ministerio de Salud la situacin; 4) No aplic la legislacin; 5) Sus deficiencias administrativas, aun las pequeas, dificultaban conocer la verdad de los hechos; 6) Desconoca si los pacientes saban si participaban en ensayos clnicos; 7) No haba comunicado al Ministerio de Salud sobre los incumplimientos que podan haber sido delitos; y 8) No haba averiguado: Si las investigaciones se llevaron a cabo respetando la dignidad de la persona, y si los participantes haba dado su consentimiento, y si este fuera el caso si era informado; Si se haban dado efectos secundarios serios durante los ensayos; Si en los ensayos clnicos haba participado poblacin vulnerable (neonatos, nios, adolescentes, ancianos);

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Las fuentes de financiacin de los ensayos clnicos y si las obras sociales (seguros mdicos obligatorios pblicos cuya afiliacin hasta no hace mucho dependa del lugar de trabajo y de los sindicatos) financiaron los ensayos en cuyo caso hubiera habido una violacin de la legislacin.

Se puede sugerir que la conducta de la ANMAT de ignorar violaciones tan claras de su propia reglamentacin y de principios ticos fue interpretada por los patrocinadores e investigadores como un permiso para seguir incumpliendo sus normas. No sorprende que cuatro aos ms tarde la ANMAT siguiera, segn lo manifest su interventor 2, sin conocer un tercio de los ensayos clnicos que se realizaban en el pas (Young, 2007). La Auditora de la Ciudad de Buenos Aires descubri una realidad peor al investigar siete hospitales y analizar 184 protocolos. Solo un 18% de los ensayos contaba con la documentacin completa de los protocolos que exiga la ANMAT; en la mayora de los hospitales los ensayos clnicos no contaban con la aprobacin de los hospitales ni la autorizacin del ANMAT, y solamente el 26% de los ensayos tenan plizas de seguros como lo exige la ley para indemnizar a los pacientes en caso de daos (Clarn 2007). Tambin hay que considerar el impacto que la falta de accin de la ANMAT tiene en la moral de su personal clnico. En este caso, el personal de CEMA haba determinado que todos los estudios del Cuadro 5 menos uno eran ensayos clnicos y haban violado la Disposicin 5330, pero vieron que la institucin ignoraba sus dictmenes. La realidad presentada contrasta con las declaraciones que hizo a la prensa el interventor de la ANMAT el 2007: Tenemos el ms alto nivel del mundo en cuanto a desarrollo y control de protocolos de investigacin clnica. Tanto es as que desde hace cinco aos coordinamos el grupo de trabajo de la Organizacin Panamericana de la Salud sobre este tema (Clarn 2007). Aadi que desde 2000 hasta diciembre de 2007, el ANMAT haba iniciado 28 sumarios e impuesto 18 multas (cuatro al investigador principal y al laboratorio, cinco al laboratorio y nueve al investigador). La mayora por falta de reportes, falsificacin de informes, e irregularidades en la obtencin del consentimiento del paciente. El interventor consideraba que las multas eran severas. En los ochos aos (2000-2007) el monto total de las multas fue de 575.000 pesos para los laboratorios y 182.000 pesos para los mdicos, es decir un promedio anual de US$20.500 y US$ 6.500 dlares, respectivamente (Savoia 2007). Teniendo en cuenta los ingresos que los ensayos clnicos generan para los investigadores y los ingresos de las empresas no se pueden considerar multas disuasorias.

Desde el ao 2000 la agencia ha estado intervenida

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La Asociacin Argentina de Oncologa Clnica apoy a sus colegas sin tener en cuenta las posibles violaciones ticas y de derechos humanos que haban cometido. Su Comisin Directiva se quej al interventor de ANMAT por investigar los ensayos que se haban hecho sin autorizacin de ANMAT. En la carta la Comisin dice: muchos de los trabajos presentados se realizan con frmacos oportunamente aprobados por las autoridades correspondientes, analizando si la eficacia o dosis en nuestros pacientes son iguales a las reportadas en la literatura internacional, diferentes formas de administracin o variantes de dosis que son solo unos off label que no requieren ninguna aprobacin especial (Mondino: 125) La carta ataca al mdico onclogo que delat la falta de autorizacin de los ensayos y lo acusa de que sus motivos no son cientficos, sino que responden a una ideologa que parece favorecer una medicina socializada que se contrapone a la medicina neoliberal. Es decir que se recurre a ataques ad hominem en vez de esclarecer los hechos: [su acusacin] parece ser la instrumentacin de una campaa pergeada con intenciones no expresadas y cuya finalidad no alcanzamos a comprender. Llama la atencin que el mismo profesional es quien, en la rbita de la seguridad social y en el marco de la discusin de la procedencia o no de los as llamados protocolos nacionales convencionales, es un firme defensor de equivocadas polticas economicistas que afectan gravemente a la prctica correcta de la especialidad (Mondino 126).

2. El Hospital Naval y el paso tortuga de la justicia Hoechst Marion Russell--que pas a ser parte de Aventis Pharma la cual fue adquirida por Sanofi-desarroll el medicamento cariporide. Se esperaba que el medicamento protegiera el corazn de los pacientes con angina coronaria o a los que se hubiera practicado una angioplastia o una ciruga de bypass. El ensayo clnico llamado GUARDIAN aprobado por la FDA se llev a cabo en 400 centros de 23 pases con un total de 11.500 pacientes. En Argentina participaron 26 centros. Uno de ellos era el Hospital Naval en Buenos Aires, un hospital de prestigio, con un departamento cardiovascular reconocido, por el que pasaban unos 120 pacientes cardiacos. El investigador principal era el Dr. Garr, quin ya haba hecho ensayos clnicos para Hoechst Marion Russell y era conocido por conseguir rpidamente la aprobacin de los ensayos por parte del Comit de tica del Hospital. En el ensayo colaboraban otros cuatro mdicos. La farmacutica esperaba que Garr reclutase en 18 meses

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unos 24 pacientes para el ensayo GUARDIAN; pero, en menos de la mitad de tiempo haba reclutado 137, por cada uno de los cuales recibira US$2.700 dlares, casi la misma cantidad que Hoechst pagaba por paciente reclutado en Canad. En los meses de diciembre 2007, enero y febrero 2008 muri un participante en el ensayo por mes. En marzo la farmacutica realiz una auditoria del trabajo de Garr y pidi a Quintiles que investigara unas discrepancias que se haban detectado en los archivos del ensayo. La CRO report que no haba encontrado ninguna irregularidad. La mortalidad entre los pacientes reclutados continu hasta llegar a 13. Ms avanzado el ensayo, Quintiles descubri electrocardiogramas (ECGs) que se repetan en diferentes visitas de un mismo paciente, lo que levant la sospecha de que se haban duplicado y por tanto la posibilidad de un fraude. Se comunic la situacin al hospital y a las autoridades argentinas, y despus de una investigacin ms detallada, el hospital despidi a Garr. En junio de 1998 se par el estudio en Hospital Naval y Hoechst descart toda la informacin recabada para GUARDIAN en el Hospital Naval. No se detect ninguna irregularidad en los otros centros en Argentina. El Dr. Garr ha seguido trabajando en su prctica privada, y Hoechst no solicit a la FDA permiso para la comercializacin de cariporide para reducir el riesgo de muerte o de un nuevo ataque cardiovascular (De Young y Nelson 2000). Un fiscal examin el caso y lleg a la conclusin de que algunas de las muertes ocurridas durante el ensayo clnico, por lo menos tres de ellas, deberan llevarse a un juicio criminal. Tras entrevistar a la mayora de pacientes o a sus familiares, lleg a la conclusin de que 80 de las firmas en las formas de consentimiento informado se haban falsificado. Los pacientes que firmaron admitieron haber firmado un papel pero no se haban enterado de lo que se trataba. Adems, se haban alterado las historias clnicas para aparentar que los pacientes cumplan con los criterios de inclusin en el ensayo clnico, y algunos documentos desaparecieron justo al iniciarse la investigacin. Los protocolos de todos los ensayos clnicos son muy precisos en los controles que hay que tener de los pacientes, y el fiscal indag si el equipo de investigadores haba actuado de acuerdo a las exigencias del protocolo o se haban saltado por negligencia o conveniencia algunas pautas o cometido fraudes. En 2010, la Cmara del Crimen cerr el caso por haber prescrito el plazo de tiempo explicando que la investigacin fue defectuosa y declar que: No se cuenta con elemento probatorio alguno que permita demostrar el nexo de causalidad entre la aplicacin de la droga y los decesos. Nunca se realiz un peritaje mdico, solo pseudopericias que no pudieron demostrar la incidencia que pudieron tener los incusos en los resultados fatales (Esposito 2010).

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Es conocida la dificultad de establecer la relacin de causa-efecto en muertes que se dan en los ensayos clnicos. El caso de cariporide en Argentina sugiere que en los pases de bajos y medianos ingresos la dificultad puede aumentar por la falta de experiencia y la lentitud de los procesos judiciales. Cuesta entender que no se realizaran autopsias para esclarecer la causa de las muertes, algo que se pensara que debiera ser obligatorio. De otra parte, tampoco se explica porqu no se pudieron procesar las violaciones a la normativa argentina (falta de consentimiento informado, fraudes en el proceso de reclutamiento de pacientes, falsificaciones de documentos clnicos, es decir, violaciones a las buenas prcticas clnicas) y que, dada la conducta del investigador principal, la autoridad correspondiente no le hubiera retirado el permiso de ejercer la medicina.

4. Ensayo clnico COMPAS de GlaxoSmithKline en Santiago de Estero, Mendoza y San Juan Los problemas que CEDPAP cre en el Municipio de Crdoba y su jubilacin como empleado del Municipio de Crdoba llevaron al Dr. Tregnaghi a buscar otros municipios y provincias para el ensayo clnico de la vacuna contra las infecciones por neumococo (neumona y otitis media) de GlaxoSmithKline llamado COMPAS. El ensayo era multicntrico internacional, adems de Argentina el ensayo tena lugar en Panam y Colombia con una participacin total de 24.000 nios de menos de un ao en los tres pases. Argentina tena la cuota ms alta 17.000 nios. Sin embargo por los motivos que se detallan ms adelante solo se llegaron a reclutar 13.981. En el municipio de Ro Cuarto, en la Provincia de Crdoba, se haban vacunado bebs en algunos dispensarios, pero en 2005 se extendi la vacunacin a todos los dispensarios del municipio participando un total de 331 bebs (Puntual 2005). El Subsecretario de Salud dijo que se haba explicado en detalle a las madres la naturaleza del ensayo y que las madres deban consentir antes de que se incluyeran a sus bebs. Aadi que la vacuna no tena riesgos para los nios, que era segura y que todos los mdicos del municipio se iban a capacitar como subinvestigadores. Dado que el ensayo se realizaba en dependencias municipales y que el personal de la municipalidad iba a participar como subinvestigadores se puede concluir que el municipio incurrira en algunos gastos, aunque no se sabe la cuanta de los mismos ni la compensacin que GlaxoSmithKline ofreci al municipio. La contradiccin del Subsecretario al afirmar que una vacuna que se usa en un ensayo fase 3 es segura y eficaz es obvia, porque los objetivos de un ensayo son precisamente demostrar que la vacuna es segura y eficaz. Si ya se supiera no hara falta que GlaxoSmithKline se gastara el dinero en vacunar a muchos miles de bebs en tres pases. Tambin es importante otra declaracin del Subsecretario: En los ltimos das nos felicitaron porque se

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incorporaron ms de 300 chiquitos, en tiempo y en forma [establecida] (Orchuela 2006a), frase que sugiere la importancia que dan los laboratorios a reclutar en tiempos determinados y la posible presin que se ejerci sobre los mdicos municipales para conseguir el mximo numero de participante en el menor tiempo posible. Esta fue una de las quejas que haban manifestado los mdicos municipales de Crdoba (vase Captulo 5). Fuera de Crdoba, el estudio se realiz en San Juan, Mendoza y Santiago del Estero. Esta ltima es la provincia ms pobre con mucha diferencia del pas, con un ingreso per cpita de US$1.746 (2005). San Juan tambin es una provincia pobre con US$2.800 (2005) si se tiene en cuenta que la media nacional es US$4.700. En Santiago del Estero el Gobernador declar que la vacunacin era una poltica de Estado. Por ello seran los mdicos de las instituciones pblicas los que reclutaran a los participantes. Es decir se replicaba el modelo que se haba utilizado en el municipio de Crdoba (vase Captulo 5). Segn informacin recabada por Calvo (2007), el co-investigador principal de CEDPAP para el ensayo de la vacunacin era hermano del Ministro de Salud de la provincia. No se sabe lo que cobr el investigador principal pero por cada beb reclutado se pagaba US$350, y en el protocolo del ensayo estaba previsto reclutar 4.500 bebs en Santiago del Estero (Calvo 2007). Es decir se trataba de un total de ms de milln y medio de dlares, una cantidad significativa si se tiene en cuenta el ingreso per cpita del municipio y que una gran cantidad de los servicios correran a cuenta del gobierno provincial. Por ello es importante que los comits de tica y la ANMAT conozcan los presupuestos de los ensayos clnicos. Los bebs eran reclutados en el Hospital Nios Eva Pern, un hospital pblico, y en las unidades de atencin primaria y puestos de salud perifricos ubicados en barrios marginados. Segn Calvo (2007), los usuarios de esos establecimientos tenan confianza en los mdicos, por lo que el reclutamiento era fcil y rpido; de todas las personas que fueron invitadas a participar en el ensayo solamente 14 decidieron no hacerlo. Las condiciones fsicas del Hospital, por otra parte, hace que difcilmente pudiera ser recomendado para hacer un ensayo clnico (Calvo 2007): [el Hospital] es hoy una postal de deterioro de los servicios pblicos de salud de Santiago del Estero: nios enfermos y sanos comparten baos qumicos 3, el edificio central est plagado de conexiones clandestinas de electricidad, hay agujeros en las paredes tapados con cartones y el calor recibe el tenue soplido de unos ventiladores viejos, ya cansados de soplar. No alcanzan para la marea de madres preocupadas y chicos en llanto que cada amanecer irrumpe en el hospital. Para
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Son inodoros que en lugar de agua emplean sustancias para el tratamiento de la material fecal como los que se usan en espectculos pblicos

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poder hacer el ensayo segn normas internacionales, se blind de plomo el rea de rayos X y se puso un freezer. Cuatro mdicos atendan la consulta del Hospital y el promedio de consultas diarias era de 300. A esta carga tendran que aadir la del ensayo clnico. Segn documentacin del hospital, el trabajo de los ensayos no se realizaba en horas extras de los mdicos. A la entrada del hospital se haba colgado un letrero que lea: Si desea vacunar a su hijo por primera vez, por favor concurrir con su documento de identidad y el del nio o la nia (ibid). El Presidente de la Federacin Sindical de Profesionales de la Salud de Argentina, en 2008 declar que: En Santiago el Estero hay reclutamiento no tico, se aprovechan de madres pobres a quienes no les dicen que sus hijos van a ser sometidos a un protocolo, las hacen firmar sin leer e incluso las amenazan si quieren abandonar el estudio (Seeger 2008). Afirmacin que corrobor un mdico del Hospital Nios Eva Pern: Ni siquiera sus padres saben si sus chicos reciben la vacuna hay un mal manejo tico (ibid). Testimonios recogidos por el diario Clarn confirman lo dicho; uno de los testimonios de una madre refleja las presiones y el miedo que los reclutadores inducan. Una de las entrevistadas que presenci la toma del consentimiento de su vecina explic: le leyeron 13 pginas, porque no sabe leer, y dos veces le pronunciaron palabras que le asustaron, como sordera, retraso mental o muerte. Ella pens que si no le vacunaban a su hijo, lo expona a esos males (Calvo 2007). Esta interpretacin no era tan equivocada porque la forma del consentimiento repeta que los tratamientos con antibiticos no eran suficientes para proteger al nio y que las vacunas eran mejores. Tanto el Dr. Tregnaghi como el Dr. Smith reconocieron que era complicado encontrar personas adecuadas que fueran testigos del consentimiento que daban los padres y que era algo que se deba mejorar. Un familiar de uno de los nios fallecidos en Santiago de Estero aleg Hay madres a las que las obligan a firmar dicindoles que si no aceptan les van a quitar los chicos con la polica, les niegan los remedios o directamente no los atienden (Federico, 2008). En total 26 bebs que participaban en COMPAS murieron, 12 en Argentina y los dems en Panam y Colombia. Siete de los bebs argentinos participaban en Santiago del Estero, las otras defunciones ocurrieron en San Juan y Mendoza. La persona responsable de COMPAS en Amrica Latina neg que hubiera una relacin entre las muertes y las vacunas, alegando que la tasa de mortalidad infantil entre los bebs que participaban en el

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ensayo era menor que las tasas de mortalidad infantil en los pases, por el continuo seguimiento mdico que se haca a los bebs y porque el tratamiento mdico que reciban era superior al que reciba la poblacin infantil de ese grupo etario en otros servicios de salud. GlaxoSmithKline pag una compensacin a las familias que perdieron el beb sin aceptar responsabilidad sobre las muertes. Sin embargo, aunque sea complicado demostrarlo, dadas las presiones y los pagos que se hicieron para reclutar rpidamente, es muy fcil incumplir los criterios de inclusin establecidos en el protocolo. Algunos bebs fueron inscritos en el ensayo cuando no debieron haberlo sido. Las inspecciones subsecuentes que hizo la ANMAT demostraron que a los nios no se les hizo los chequeos que especificaba el protocolo y que algunos haban estado hospitalizados por infecciones respiratorias agudas. Tambin puede ser que se reclutaran bebs desnutridos. Estos datos deberan registrarse en los registros del ensayo pero si fueron decisiones contrarias a las instrucciones del protocolo se entiende que no se hiciera. La falta de coordinacin que se da en los hospitalescomo se document en el Municipio de Crdoba (vase Captulo 5)entre los empleados locales y los responsables del ensayo pudiera ser otro factor contribuyente a las defunciones de los bebs. El siguiente testimonio de una madre lo explica: Cuando llevamos al beb al hospital con neumona -horas antes de morir- dijeron que no podan atenderlo porque era paciente del protocolo y tena que esperar al doctor del programa [para el cual] nunca le hicieron estudios previos (Seeger 2008). La ANMAT respondiendo a las denuncias de las irregularidades en Santiago del Estero manifestadas por mdicos, familiares, ex funcionarios y los medios de comunicacin decidi hacer una investigacin. En junio-julio de 2008 se hizo una inspeccin normal de acuerdo a la Disposicin 690 (Las Buenas Prcticas a Ensayos Clnicos) en la que particip el jefe de inspecciones de la ANMAT y dos mdicos inspectores. Se entrevistaron participantes, mdicos, personas del equipo de investigacin y se visitaron casas de participantes para confirmar informacin recibida de otras fuentes. Despus de tres das de inspeccin se prepar un informe tcnico. A partir de este informe, la direccin de la ANMAT consider necesario que en la prxima inspeccin se recabaran tambin datos sobre la comunidad para tener un mejor entendimiento del contexto socio-econmico en el que se haca el ensayo. Para ello, en las inspecciones subsecuentes a las provincias de San Juan y Mendoza en octubre y diciembre respectivamente, la direccin de la ANMAT incorpor dos socilogos al equipo de inspeccin. La participacin de cientficos sociales fue criticada por el personal clnico de ANMAT que no entenda la

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importancia que tiene las variables socio-culturales en el binomio salud/enfermedad y en el proceso de un ensayo clnico. Como se ver en la decisin de la corte, los dos informes socio-mdicos que se prepararon en estas visitas fueron decisivos para los jueces. Con la informacin recabada, la ANMAT prepar un sumario y GlaxoSmithKline decidi dar por terminado el estudio. En junio de 2009, ANMAT impuso una sancin de 400.000 pesos (1US$= 3,9 pesos) a GlaxoSmithKline y una sancin de 300.000 pesos a cada uno de los investigadores principales, Enrique Smith y Miguel Tregnaghi, tras documentar las siguientes infracciones: (1) se incumplieron los criterios de inclusin en el estudio al administrar la vacuna a pacientes con antecedentes de infeccin respiratoria aguda, en algunos casos con ms de una internacin hospitalaria que los hacia ms susceptibles a infecciones por neumococo; (2) en el caso de pacientes analfabetos se omiti incluir a dos testigos para la toma de consentimiento informado; (3) no se estableci la representacin legal del que firm el consentimiento informado, ni al principio del estudio ni durante su realizacin; (4) se constat la ausencia de documentacin certera y eficaz acerca de los participantes, por ejemplo la edad de los mismos y de los antecedentes perinatales, informacin necesaria para determinar si cumplan con los criterios de inclusin; (5) no se excluyeron del estudio a los nios portadores de VIH o que padecieran depranocitosis o tuvieran antecedentes de esplenectomia, ya que en ningn caso se report que se hubieran realizado las pruebas pertinentes para descartar la presencia de las dos enfermedades mencionadas. Los demandados interpusieron un recurso por inconstitucionalidad, y el 8 de abril 2010, el Poder Judicial de la Nacin se manifest a favor de la ANMAT (Poder Judicial de la Nacin 2010). En los artculos 27 y siguientes de la decisin, los magistrados se hacen eco de la informacin presentada en los informes socio-mdicos y afirman que la poblacin en la cual se testaba la vacuna tena una situacin de doble vulnerabilidad, por ser nios y de familias de escasos recursos y que por ello los recurrentes (GSK y los investigadores) subestiman al Tribunal al pretender postular que las porciones poblacionales que se incorporaron al estudio no resulta ser mayoritariamente marginales o de condiciones socio econmicas extremadamente bajas (Art. 29). Era imposible que la GlaxoSmithKline y los investigadores multados desconocieran esta realidad, y es bajo esta

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ptica que hay que juzgar este caso, ya que las dos partes en litigio presentan argumentos tcnicos contradictorios (Art. 30). Los magistrados en el Art. 31 dicen: al margen de no haberse verificado que la vacuna haya causado la muerte de los mismos, y de tratarse de un examen doble ciego randomizado, el solo hecho de incorporar a esos nios de pocos meses de vida a un ensayo farmacolgico a pocos das de haber sido internados por distintos problemas respiratorios - neumona, bronquitis -genera responsabilidad en los sumariados [GSK e investigadores] por una grave afectacin al bien jurdico tutelado por la norma. Esta era la primera multa de cuanta impuesta por el ANMAT a una transnacional, aunque si se tiene en cuenta la riqueza de GlaxoSmithKline o la generada por los investigadores durante muchos aos de testar nuevos productos entre los pobres de Argentina, el monto no se puede calificar de cuantioso. Unas semanas antes de la decisin de la Corte y sin explicacin, el gobierno destituy repentinamente al Interventor de la ANMAT que haba multado a la farmacutica y a los investigadores. En una comunicacin pblica, la Cmara Argentina de Organizaciones de Investigacin Clnica (2010)-seis meses despus de la destitucin del interventor y cuatro de la decisin del Poder Judicial de la Nacin respectivamente-- haca saber que justo durante el tiempo que coincide con la presencia del Interventor cesado haba habido fuertes limitaciones para la aprobacin de estudios clnicos que llevaron a una disminucin de la actividad muy por debajo de sus niveles histricos y el Presidente de la Cmara aada que iba a llevar mucho tiempo recuperar la situacin crtica en que se encontraba la industria por consecuencia de las dificultas creadas por el ANMAT en 2009. Es difcil pensar que el Presidente de CAOIC no conociera la informacin que se ha presentado antes de CAEMe indicando que haba aumentado el nmero de pacientes, de centros de ensayos clnicos y de inversiones de la industria en ensayos clnicos en Argentina. Era una forma de dar a entender que haba una relacin entre la salida del Interventor y sus acciones que entorpecan la labor de la industria y sus investigadores. Argentina no es el nico pas en el que se seala la intervencin de la industria farmacutica en influir en el nombramiento o retiro de administradores de las agencias reguladoras. En 2010, el presidente de Colombia tuvo que retira antes que asumiera el cargo y sin dar explicaciones a la persona que haba nombrado para dirigir INVIMA. La sociedad civil seal que las farmacuticas gestionaron el cambio porque consideraban que la persona originalmente nombrada que no iba a favorecer sus intereses (Lpez Linares 2010). Los eventos que se documenta en este libro sobre, Costa Rica (Captulo 8 en este volumen) y Per (Captulo 12) sugieren que la industria farmacutica tambin ha influido en el

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nombramiento de ministros de salud para que faciliten sus actividades as como en la remocin de aquellos que las entorpecen.

5. Denuncias en el Hospital Neuropsiquitrico Braulio Moyano de mujeres4 El Hospital Neuropsiquitrico Braulio Moyano de mujeres fue allanado a principios de diciembre del 2005 por la Justicia Federal, para investigar si algunas pacientes participaban en ensayos clnicos sin consentimiento. La causa se abri a raz de una denuncia del Secretario de Salud de la Ciudad Autnoma de Buenos Aires, [Clarn 2005]. Las repercusiones no se hicieron esperar y surgieron comentarios y acusaciones cruzadas sobre las responsabilidades y conocimiento previo por parte de las autoridades del rea de salud sobre lo que sucede en la implementacin de ensayos clnicos. De acuerdo al Secretario de Salud, mdicos del Hospital le haban comunicado que se estaban haciendo ensayos clnicos sin consentimiento informado o haciendo firmar a las pacientes las formas del consentimiento de un estudio multicntrico patrocinado por Pfizer para estudiar el uso de medicamentos neurolpticos comercializados para la esquizofrenia (olanzapina y la ziprasidona) para otros usos (Clarn 2005, Mauro 2006a). Unos das despus, por estas denuncias y otras irregularidades en hospital, el Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires lo intervino por 180 das y apart de su cargo al director del Hospital el Dr. Nstor Marchant, quien haba estado al frente del mismo durante 21 aos [Rodrguez 2005]. Se design a otro mdico del hospital como interventor [Mauro 2006]. En aquel momento en el hospital haba 1.100 internas, de los cuales algunas llevaban ms de 40 aos. El 40% de las instalaciones del Hospital estaba clausurado por reparaciones lo que agrava la situacin por el hacinamiento de las internas [Pgina 12 2005]. El Secretario de Salud comunic la denuncia sobre ensayos clnicos a la justicia federal, y afirm que el Dr. Marchant era el responsable de que se hicieran los ensayos sin autorizacin y que por cada paciente se habra cobrado US$5.000 dlares [Rodrguez 2005]. El Secretario acus a Pfizer de violar las normas legales al hacer ensayos clnicos con medicamentos sin autorizacin o haciendo firmar a pacientes inhabilitadas. En palabras del Secretario: La cuestin que se plante y que est investigando el Juzgado, es que se le haca firmar a pacientes pobres, que adems estaban privadas de su libertad por la orden de un Juez que tambin
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Este caso es una versin del artculo de Jimena Orchuela (2006b) que se ha preparado para este captulo.

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ordenaba su internacin y que adems tenan problemas con su nivel cultural como para comprender ciertas indicaciones, les hacan firmar el consentimiento informado, como si hubiera simetra y capacidad de libertad para disponer de su persona. A esta gente [los mdicos que llevaban el ensayo], que tiene un nivel profesional altsimo, no se le escapaba que ese paciente no estaba en uso de sus facultades mentales[Mauro 2006b]5. El Jefe de Docencia e Investigacin del Hospital y responsable de coordinar los ensayos asegur que todas las pacientes prestaron el consentimiento informado, pues no eran ni son insanas en el sentido jurdico, pues para ello hace falta un juicio de insania. Aunque uno est internado en un sistema psiquitrico, puede firmar. Este concepto es internacional. Siempre este consentimiento va acompaado por el de un familiar, adems de la presencia de un testigo. Todo esto es rutina en cualquier protocolo de investigacin [Mauro 2006b] (a). El Jefe de Docencia e Investigacin, responsable de coordinar estos estudios, en el hospital aadi, para demostrar la dimensin poltica de las acusaciones, que mdicos que haban hecho la denuncia haban anteriormente autorizado los ensayos [Clarn 2005b] y recordaba que el mismo Director de Salud Mental de la Ciudad de Buenos Aires que denunci los hecho haba aprobado el ensayo no solo como Director de Salud sino que tambin como miembro de la Comisin de Docencia e Investigacin del Hospital [Pacham 2006]. En realidad, el problema no era con el protocolo, sino con su implementacin que haba violado principios ticos, en este caso la falta de consentimiento informado de un grupo vulnerable [Mauro 2006b]. El Director desplazado del nosocomio, Dr. Nstor Marchant, declar que Pfizer contaba con todos los papeles en regla y el Jefe de Docencia e Investigacin recordaba que los medicamentos estaban aprobados y se podan adquirir en cualquier farmacia de la capital, es decir una explicacin semejante a la ofrecida por sus colegas onclogos unos aos antes , y aclaraba que los protocolos contaban con las correspondientes aprobaciones y autorizaciones de la ANMAT, el Comit de tica Independiente y la Secretara de Salud [Mauro 2006a]. El debate pblico en la prensa que produjo el caso del Hospital Neuropsiquitrico destap irregularidades en otros hospitales de la Ciudad de Buenos Aires lo que llev a algunas personas a concluir que los derechos
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El Cdigo Civil, en su Ttulo X (De los dementes e inhabilitados), define que Ninguna persona ser habida por demente, para los efectos que en este Cdigo se determinan, sin que la demencia sea previamente verificada y declarada por juez competente (art. 140); Se declaran incapaces por demencia las personas que por causa de enfermedades mentales no tengan aptitud para dirigir su persona o administrar sus bienes (art. 141); La declaracin judicial de demencia no podr hacerse sino a solicitud de parte, y despus de un examen de facultativos (art.142).

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humanos de los pacientes se violaban de una forma generalizada aun cuando hubieran sido aprobados por los comits de tica e investigacin hospitalarios (Pacham 2006). Estas irregularidades fueron las que llevaron a la Auditora de la Ciudad de Buenos Aires a hacer el estudio antes citado de siete hospitales sobre las violaciones normativas que se cometan en los ensayos clnicos. Segn algunos observadores, el conflicto dentro del hospital tena dimensiones adicionales, entre otras, la disputa por una caja de 50 millones de pesos para las obras de remodelacin del nosocomio y un debate de fondo entre partidarios de internamiento contra los que promueven el tratamiento en la comunidad (Mauro 2006a). La lectura de diferentes documentos relacionados con este ensayo clnico confirma que se mezclaron dimensiones ticas, polticas, posicionamientos ideolgicos profesionales, y posiblemente conflictos relacionados con prcticas corruptas. El caso del Hospital Neuropsiquitrico es un ejemplo de las dificultades que tiene la justicia argentina para juzgar violaciones legales y de derechos humanos que surgen en el proceso de desarrollo de ensayos clnicos. La justicia no ha podido actuar, no solamente no ha habido sancionados sino que el Director de Docencia e Investigacin, que como se ha indicado era el coordinador de los ensayos clnicos, tres aos despus fue nombrado por otro Secretario de Salud de la Ciudad de Buenos Aires director del Hospital.

6. Policlnico Marcelo Freyre PAMI II de Rosario 6. Entre 2004 y 2005 el laboratorio Wyeth financi un ensayo clnico con un antibitico en estudio, tigeciclina, para el tratamiento de las neumonas intrahospitalarias. Las autoridades del PAMI no saban que se estaba realizando el estudio en sus instalaciones y al preguntar a la ANMAT se percataron de que la agencia reguladora solo haba aprobado la realizacin del estudio en seis instalaciones, cinco de ellas ubicadas en Buenos Aires y la sexta en Santa Fe, y ninguna de ellas estaba vinculada al PAMI. Wyeth abon al investigador principal de este estudio US$40.790 (Weinfeld 2007). Este protocolo nunca fue aprobado por el Comit de tica del PAMI, solo por un comit de tica creado ad hoc para la aprobacin de ese estudio (Boletn Frmacos 2007). El investigador principal mantena dos historias clnicas por paciente, una que enviaba a travs del fax del policlnico al laboratorio y otra que se quedaba en el hospital, y no compens al hospital por los gastos vinculados al desarrollo del estudio. La forma de consentimiento informado constaba de 18 pginas tupidas de informacin de difcil lectura, por lo que es muy probable que los
6

PAMI es parte del Instituto Nacional de Servicios Sociales para Jubilados y Pensionados

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pacientes involucrados en el estudio firmaran el consentimiento informado sin haber entendido su contenido, sobre todo estando afectados de neumona (Weinfeld 2007). La Unidad Fiscal de Investigacin de delitos cometidos en el PAMI, la UFI, present el caso frente al Juzgado Federal nmero 3, a cargo de Carlos Alberto Vera Ramos. Tanto el investigador principal como el director del hospital fueron desvinculados del policlnico (Weinfeld 2007).

Conclusiones A lo largo de los aos, Argentina ha avanzado en la normatizacin de los ensayos clnicos aunque an queda un largo camino por recorrer. No sabemos si los problemas descritos se pueden hacer extensivos a muchos otros ensayos clnicos que no se han descubierto porque no se han dado eventos que llamaran la atencin a los medios, o porque los investigadores fueron ms discretos. Quizs sean casos aislados, nunca se sabr. No hay suficiente seguimiento y hay falta transparencia por lo cual los observadores independientes no han podido estudiar a fondo la realidad. Hay que tener en cuenta que el origen de los problemas discutidos es doble. De una parte estn los colaboradores locales. El hecho de que dos CEIs privados sin servicios asistenciales con conexiones con la industria aprueben cerca del 80% de todos los ensayos, suscita dudas sobre su imparcialidad y la posible existencia de conflictos de inters. No es de extraar porque la aprobacin de protocolos se puede convertir en un buen negocio. Este caso no es especfico de Argentina, los Captulos 8 y 9 sobre Costa Rica se presenta informacin sobre el negocio que los ensayos clnicos representan para organizaciones privadas. En Per, el comit de tica de la universidad privada San Martn de Porras aprueba el 80% de todos los protocoles de ensayos clnicos. Entre los colaboradores locales hay que incluir a los equipos de investigacin y personal administrativo que, de acuerdo a la informacin presentada por la industria en 2009, eran casi 8.000 personas. Los grandes beneficios se concentran en los investigadores principales que suelen llevar varios ensayos a vez y en los pocos comits de tica privados que han convertido la aprobacin de los protocolos en un negocio. Aunque numricamente las colaboradores locales que obtienen grandes beneficios son muy pocos, son mdicos que ocupan cargos importantes en diferentes organizaciones profesionales, centros de investigacin, y acadmicos. Su status profesional es alto por lo que pueden influir en las polticas referentes a ensayos clnicos. Manejan presupuestos

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enormes dentro de lo que es la economa del pas y siempre se han opuesto a que sus relaciones financieras con la industria se hagan pblicas. El Ministerio de Salud y la ANMAT podran, si quisieran, a travs de sus Resoluciones y Disposiciones proteger la integridad de los ensayos y salvaguardar los derechos humanos de los participantes. En tanto en cuanto la regulacin afecte los intereses econmicos de los colaboradores locales habr presiones por parte de ellos, y como ya ha ocurrido, a veces tendrn xito y conseguirn cambios normativos. El problema que hace realmente difcil que los ensayos clnicos en el pas se rijan en la prctica por los principios de las declaraciones universales como pueden ser la Decalracin de Helsinki no se origina en los colaboradores locales sino en la industria farmacutica innovadora que es transnacional y las CROs transnacionales. Bastara que la industria lo quisiera para que los colaboradores locales aceptaran sus demandas. Como las otras industrias transnacionales, las farmacuticas siempre encuentran gobiernos que se acomodan a sus intereses de forma que si un pas como Argentina quisiera exigir estrictamente principios ticos y la proteccin de sus ciudadanos, encontraran pases salvadores. Hay pases que por diferentes razones son muy atractivos para la industria y no les interesa abandonarlos fcilmente. Argentina es uno de estos por las razones que se han discutido a lo largo de este captulo, de forma que antes de retirarse utilizaran los recursos necesarios, y dinero tienen en abundancia, para desplazar a los administradores que dificulten sus intereses. Usarn al mximo sus colaboradores locales, incluyendo las empresas y asociaciones que las farmacuticas financian, para resaltar la importancia cientfica que tienen los ensayos y el seguimiento estricto de normas cientficas y ticas de sus actuaciones. A veces, a medida que los pases hegemnicos van presionando, tienen que aceptar los cambios que estos les imponen y cuando esto sucede es ms fcil para los pases de medianos ingresos con una sociedad civil participativa imponer normas semejantes. El hecho de que Estados Unidos haya decidido no exigir que los ensayos clnicos realizados en el extranjero cumplan con la Declaracin de Helsinki dificulta que otros pases como Argentina lo hagan aunque lo exija su normativa, la cual solo se cumple a medias. Por ejemplo, sera necesario que los ensayos contra placebo en Argentina fueran examinados con lupa ya que Helsinki solo los autoriza en condiciones extremas. Si los CEIs pusieran dificultades para aceptar los ensayos contra placebo, la industria no dejara de exportar ensayos a Argentina como no lo ha hecho en Brasil en donde hasta el momento estn prohibidos todos los ensayos contra placebo. La industria buscara pases salvadores para estos ensayos.

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En definitiva sern los polticos argentinos los que decidan si prefieren aceptar las condiciones de una industria que en Estados Unidos ha llegado a un nivel de aprobacin pblica por debajo de la industria tabacalera o proteger a sus ciudadanos.

Referencias: Barlett, Donald L. y Steele, James B. 2011. Deadly medicines Vanity Fair, enero de 2011 http://www.vanityfair.com/politics/features/2011/01/deadly-medicine-201101?printable=true&currentPage=all Boletn Frmacos. 2007. Pruebas controvertidas con medicamentos en PAMI y proyectos de ley que intentan cubrir vacos legales. Boletn Frmacos 10 (4). Seccin tica y Derecho. Boletn Oficial de la Nacin. 2008. No 31.358. Cuatro de marzo, pg. 19. CAEMe. Cmara Argentina de Especialidades Medicinales. 2010. Ensayos clnicos. La industria sin chimeneas. Revista CAEMe 1(1): 32-39. Calvo, Pedro. 2007. Santiago: cuestionan la captacin de nios para ensayos de vacuna. Clarn, 23 de diciembre. http://edant.clarin.com/suplementos/zona/2007/12/23/z-04015.htm Calvo P, y Rodrguez J. 2008. Santiago de Estero: investigan si la muerte de un nene fue por un ensayo clnico. Clarn, 7 de marzo. Cmara Contencioso Administrativo de Primera Nominacin. 2009. Sentencia Judicial a favor de empleada municipal que fue separada de su trabajo por colaboracin con el Dr. Tregnaghi. Crdoba. Carreira S. Argentina consigue que no haya bebs en el ensayo de una vacuna. La Voz de Galicia, 14 de agosto de 2008. Clarn. 2005a. Allanan el Hospital Moyano, 2 de diciembre. Clarn. 2005b. Graves acusaciones cruzadas tras la intervencin en el Moyano, 22 de diciembre. De Young K, Nelson D. Latin America is ripe for trials and fraud. 2000. The Washington Post, 21 de diciembre, p A01. Federico M. 2008. Se investiga si 12 bebs murieron por un experimento. Crtica de la Argentina, 10 de julio. FEFYM. 2010. Comit Independiente de tica para Ensayos en Farmacologa Clnica. Seguimiento de Protocolos. Informe Periodo 2009. http://fefym.org.ar/novedades/auditorias_2009.pdf Fernndez, Marcela. 2007, Salud frena nuevas investigaciones mdicas. La Voz.com.

41

http://archivo.lavoz.com.ar/nota.asp?nota_id=24090 Fernndez, Marcela. 2005b. Crdoba: Laboratorio mdico de Argentina. La Voz del Interior (Crdoba), 2 de octubre. Gonorazky, Sergio E. 2008. Comits de tica independientes para la investigacin clnica en Argentina. Evaluacin y sistema para garantizar su independencia. Medicina (Buenos Aires); 68:113-119. Instituto Universitario del Hospital Italiano (sin fecha). Pautas de Funcionamiento Comit de tica de Protocolos de Investigacin del Hospital Italiano http://www.hospitalitaliano.org.ar/archivos/cursos_attachs/2648.pdf mirar tambin http://www.hiba.org.ar/inv/index.php?contenido=ver_seccion.php&id_seccion=7084&v=1280 Lipcovich, Pedro. 2010. Definiciones del experto Juan Carlos Tealdi durante el Congreso de Biotica y DD.HH. del Mercosur. Es y debe ser una disciplina comunitaria. Pgina 12, 9 de diciembre. http://www.pagina12.com.ar/imprimir/diario/sociedad/3-158362-2010-12-09.html Lpez Linares, Roberto. 2010. Carta de AIS-LAC al Presidente de la Republica de Colombia, 6 de agosto. http://www.aislac.org/index.php?option=com_docman&task=doc_download&gid=633&Itemid=139 Mauro, Federico. 2006a. Negocios, mentiras y la interna del mundo psi, Revista El Mdico del Conurbano (N 187, 3 de marzo. Mauro. Federico. 2006b. Lo que est en juego es la salud de la poblacin, Pablo Berretoni, Director General de Salud Mental del GCBA, Revista El Mdico del Conurbano, N 187, 3 de marzo. Mondino, Eduardo. 2003. Informe especial sobre tica en la experimentacin con humanos y el deber del estado nacional. Buenos Aires: Defensora del Pueblo de la Nacin. Orchuela, Jimena. 2006a. Investigaciones clnicas con medicamentos y vacunas en hospitales pblicos de Crdoba y Santiago del Estero fuertemente cuestionadas. Boletn Frmacos; 9(1). En Reportes Breves. Orchuela, Jimena. 2006b. Denuncias por investigacin de medicamentos sin consentimiento en hospital neuropsiquitrico de mujeres. Boletn Frmacos; 9(2) Seccin de tica y Medicamentos. Pacham, Jorge, 2006. Neuropsiquatricos, desmanicomializacin o negocio capitalista..., Tribuna de Salud http://www.tribunadesalud.com.ar/node/26 Pgina 12. 2005. Electroshock en el hospital Moyano, 21 de diciembre.

42

Prez, Analia. 2008. Clinical trials in Argentina. 10 years of experience. Buenos Aires: ANMAT (power point). Poder Judicial de la Nacin. 2010. Causa nmero 13.617, caratulada ANMAT C/GlaxoSmithKline, Argentina SAM y otros S/INF Ley 16.463 firmada por el Juez Alejandro J. Catania. Buenos Aires, 8 de abril. Puntual. 2005. El laboratorio Glaxo prueba una vacuna con 330 bebs riocuartenses. Puntual, 8 de noviembre. Rodrguez, Carlos. 2005. Las internas del Moyano, como conejillos de Indias, Pgina 12, 22 de diciembre. Saidn, Patricia. 2010. Regulacin de investigacin en seres humanos. Manuscrito indito. Savoia, C. Los riesgos de la medicina; la vigilancia del estado a la investigacin cientfica. Clarn, 10 de diciembre 2007, Seccin Actualidad. Seeger, Maricel. 2008. Argentina a la espada a una aberracin. Agencia Efe, 14 de agosto. http://www.igooh.com/notas/faltan-morir-13-986-bebes/ Silverman, Ed. 2008. Controversy over Glaxo clinical trial in Argentina. Phamalot, 23 de septiembre. http://www.pharmalot.com/2008/09/controversy-over-a-glaxo-clinical-trial-in-argentina/ Vidal, Susana. 2004. Acerca de la independencia de los Comits de tica de la Investigacin. Jurisprudencia Argentina. Nmero especial de Biotica, fascculo 5: 51-58. Weinfeld, M. Cobayos de tercera edad para una prueba ilegal. Pgina 12, 26 de marzo de 2007. Young, G. 2007. Dos de cada tres ensayos clnicos no estn registrados. Clarn, 9 de diciembre 2007, Seccin Actualidad.

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Cuadro 5. Ensayos clnicos oncolgicos no autorizados presentados en las reuniones de la American Society of Clinical Oncology, 2001 y 2002. No en el Informe Mondino y No de ASCO 1 ASCO 2001 no 626 Medicamento, Objetivo y Resultados Fase, tiempo, lugares y pacientes Respuesta de los investigadores, administradores de hospitales y ANMAT

Nueva indicacin de gemcitabina. Cncer biliar avanzado y toxicidad. Justifica un evaluacin adicional en combinacin con otros agentes.

Fase 2, de julio 97 a noviembre 2, 2000 Chile, Salta, San Salvador de Jujuy, San Miguel de Tucumn y Viedma. En 42 pacientes se evaluaron niveles de toxicidad y en 39 de respuesta.

Respuesta de uno de los investigadores de Salta: En 1999 la informacin acerca de la eficacia de gemcitabina en el cncer de de vescula era contradictoria era importante confirmar la eficacia de drogas como la gemcitabina () Para confirmar el efecto por cuestiones estadsticas debe recolectarse la experiencia de un buen nmero de pacientes; De buena fe no tenamos conocimiento de que el mismo deba ser reportado al ANMAT ningn paciente pag la droga. Las obras sociales que otorgaron el medicamento lo aprobaron previa auditora. como coordinador de este instituto no he recibido dinero alguno, ni siquiera para soportar los costos del congreso donde fue presentado. Adjunta el protocolo de investigacin y copia de una nota de la que surge el consentimiento informado (con un testigo) para la realizacin del tratamiento de uno solo de los pacientes incluidos.

2 ASCO 2001 no 793

Nueva aplicacin de gemcitabina y cisplatino. Cncer de vejiga avanzado y toxicidad. Es un rgimen efectivo y en estas dosis y con este programa de administracin es por lo general bien aceptado por los pacientes mayores con cncer de vejiga avanzado Nueva aplicacin de gemcitabina y cisplatino.

Fase 2, marzo 1999noviembre 2000 En un solo lugar. 22 hombres y 5 mujeres pacientes mayores 65-85 aos.

CEMA: Es un ensayo clnico y cae dentro de 5530/97 No hubo respuesta a dos pedidos de informacin que curs el ANMAT

3 ASCO

San Miguel de Tucumn, Comodoro Rivadavia y Provincia Misiones.

La Comisin Interventora pide informacin a los directores de las instituciones en donde se llev a cabo. Un ao despus que se pide se recibe la informacin y la Comisin Evaluadora de EC dice que es un EC.

2001 no 822

Determinar la mxima dosis tolerable y la toxicidad dosis limitante de la combinacin GC con radioterapia concurrente en cncer cervical avanzado. Esta combinacin parece ser altamente activa y merece mayor investigacin en una investigacin clnica aleatoria. Investigacin clnica de carboplatino y paclitaxel para cncer avanzado de cuello de tero. Estos medicamentos no haban sido aprobados para este uso.

29 pacientes (22 a 70 aos, media= 46) en niveles de 4 dosis de gemcitabina.

El subinterventor remite a DAJ para que evale si corresponde hacer sumario administrativo pero manda un resumen equivocado del expediente. DAJ no procesa el expediente

4 ASCO 2001 no 825

El resumen dice que es un ensayo fase 2. Pacientes sin tratamiento previo de quimioterapia con cncer cervical documentado histolgicamente, metasttico. 43 pacientes entre 30 y 73 aos, 11 pacientes murieron por progresin de la enfermedad y 18 se encuentran vivas. Argentina, en varios lugares pero no se da informacin de cuantos, ni en que ciudades, ni del periodo del ensayo.

El director del centro al que la ANMAT pidi informacin dijo: se bas en un estudio multicntrico internacional donde nuestra institucin acto como oficina operativa. Se efectu como estudio clnico cada institucin participante cuenta con la aprobacin del Comit de tica o de Investigaciones correspondiente los pacientes firmaron el consentimiento informado No se present solicitud al ANMAT dado que es un estudio post venta OFF LABEL. CEMA declara Se considera que el uso mdico, en inters del paciente, de drogas ya aprobadas para nuevas indicaciones (no aprobadas segn su prospecto) recae en la responsabilidad del profesional y en su conocimiento profundo del frmaco, y mientras su intencin sea la prctica mdica no requiere aprobacin de las autoridades reguladoras. Sin embargo, la utilizacin del frmaco aprobado en el marco de un estudio de investigacin, cuando la intencin principal es desarrollar informacin acerca de su eficiencia o seguridad requerira aprobacin de la Administracin. Se enva el expediente a DAJ que hace una interpretacin distorsionada. El Departamento de Sumarios de la DAJ solicita al Departamento de Dictmenes que indique persona fsica o jurdica a la que debe instruirse sumario y normativa legal presuntamente infringida, pero no se tramita. Hay otro expediente dirigido a otro de los centros que particip en el estudio y se repite la actuacin de DAJ. Uno de los hospitales inform que el Comit de Docencia e Investigacin haba aprobado la investigacin clnica. En abril de 1999, la Secretara del Comit de Docencia e Investigacin del Hospital mand al Coordinador de medicamentos de ANMAT una nota expresando que no se consider procedente remitir informacin al ANMAT conforme al decreto 150/92 artculo 1, pues el

5 ASCO 2001 no 1052

Eficacia clnica de combinacin no aprobada de Medicamentos MLC (Mixed Lymphocite Culture) y TBH (Tumor B-cell Hybrid) para cncer de

28 pacientes con cncer de pncreas. En dos instituciones.

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pncreas, aunque los medicamentos estn aprobados para otros usos. La combinacin parece tener actividad antitumoral y sinergista en el cncer de pncreas avanzado.

No hay fechas de cuando se hizo el ensayo.

presente estudio conlleva un procedimiento clnico que no ensaya ningn procedimiento nuevo. Por el contrario un informe mdico del Dr. R. Diez para ANMAT dice: Evidentemente se trata de un ensayo clnico, como los mismos autores reconocen en la cartula del proyecto, en su desarrollo y en la publicacin que han realizado con resultados previos del mismo procedimiento. La DAJ solo dijo que debiera citarse al investigador principal para que presente el protocolo de ensayo clnico, se le deber indicar que estudios como el presente requieren la aprobacin de ANMAT, indicndole los motivos que llevaron a adoptar esta postura. El director del hospital requerido dice: En el ao 1997 quizs no hubiera requerido autorizacin de ANMAT a lo sumo simple notificacin por cuanto la literatura internacional sobre la forma de aplicar el paclitaxel en Europa e incluso en Argentina constitua una referencia cuantiosa de prctica activa que de ninguna manera pudiera ser denominada estudio. El tratamiento es muy caro unos US$6.000 anuales, es decir un hospital pblico de Argentina no podra haber pagado esa cantidad para 46 pacientes. ANMAT indica que por haberse iniciado antes de 1997 no se aplicaba la disposicin 5330 pero s debera haber sido aprobado por el Ministerio de Salud

6 ASCO 2001 no 1857

Aplicacin dosis superior de paclitaxel, es decir nueva posologa. Impacto de tratamiento prolongado sobre cumplimiento, respuesta, tiempo de evolucin y sobrevida en pacientes con cncer de mama metasttico. En etapa de menopausia pareci alcanzar ventajas significativamente mayores. Esta informacin alentadora del uso clnico con monoquimioterapia necesita ser confirmada con estudios aleatorios. Nueva combinacin no aprobada de docetaxel y cisplatino. Se aplica a pacientes de cncer de mama avanzado que han sido tratados con antraciclina. Se evaluaron alrededor de 31

En un hospital de la Ciudad de Bs.As. y otro en la provincia de Bs.As. sin fecha de periodo del ensayo. 46 pacientes (35-86 aos media 62).

7 ASCO 2001 no 1934

En varios centros, tres en la provincia de Bs.As. de agosto de 1998 a noviembre 2000. 36 pacientes.

ANMAT pidi informacin a uno de los directores de las instituciones participantes, que no respondi. El 21 de 2003 la comisin ad hoc interviniente dice que este y otros estudios analizados son ensayos clnicos. Se manda el expediente a DAJ que no lo tramita.

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8 ASCO 2001 no 2063

pacientes para efectuarles un seguimiento: 21 estaban vivas La combinacin tiene un perfil de seguridad aceptable. Investigacin de nueva indicacin de Topotecan aprobada para cncer de ovario y pulmn. El estudio es para cncer de clulas cerebrales (glioma). Hay ya un tratamiento estndar para esta patologa BCNU. Investigamos tolerancia y eficacia cuando se administra TPT inmediatamente despus y como terapia adyuvante en pacientes con diferentes formas de glioblastoma Debido a los resultados obtenidos decidimos investigar la eficacia del TPT en pacientes con alto grado de glioma recurrente. Tratamiento parece ser bien tolerado las respuestas y la evolucin de sobrevida es promisoria. Nueva indicacin y nueva dosis de gemcitabina y cisplatino. Tratamiento de cncer avanzado de cuello uterino Las tres primeras pacientes suspendieron la quimioterapia concurrente debido a toxicidad hematolgica; se redujo cisplatino a una vez por

45 pacientes de edad promedio 58 aos.

El director del hospital contest: la droga se utiliz en estos pacientes en forma compasiva todos estos pacientes no tenan ninguna alternativa de tratamiento por lo cual se consideran terminales la droga se halla disponible en el comercio los pacientes fueron informados uno a uno se les comunic que el tratamiento y sus resultados seran registrados asimismo se les hizo firmar aceptacin sobre el uso de la medicacin y sus toxicidades no tuvimos eventos adversos ni mortalidad asociados al uso de Topotecan. La Comisin Interventora pregunta al investigador principal si hay lista de pacientes terminales identificados por cdigos, edad, tipo tumoral y estadio, y si el consentimiento fue aprobado por el Comit de tica del Hospital. Los investigadores aclaran que No se solicit aprobacin en el ANMAT debido a que la disposicin 5330/97 hace referencia a Estudio de Investigacin Clnica DAJ dictamina que ANMAT no cuenta con facultades para fiscalizar y/o controlar el ejercicio del profesional que administra un medicamento para una indicacin no autorizada en su prospecto. Por otro lado la Comisin Evaluadora de Ensayos Clnicos emiti un dictamen: Esta comisin opina que el resumen sealado no se encuadra dentro de la descripcin transcripta de Uso Compasivo de medicamentos el referido resumen corresponde a un ensayo clnico ya que su objetivo fue evaluar la eficacia y toxicidad de Topotecan, se utiliz la droga en dosis estndar, existieron criterios fijos de seleccin de los pacientes y de seguimiento de los mismos y fue diseado de manera prospectiva. El director del centro dice que no hace falta aprobacin de ANMAT por tratarse de drogas previamente aprobadas y disponibles para su empleo por los onclogos de nuestro medio. El director dice que cuenta con la aprobacin del Comit de tica y el de Docencia e Investigacin (no se entregan copias) y que los pacientes firmaron consentimiento informado. ANMAT no pide copias. No se tramita el expediente.

9 ASCO 2001 no 2150

Entre julio y octubre de 2000 en un hospital dependiente de la universidad de Bs.As., pero en el resumen se indica que al tiempo de su publicacin el estudio segua en curso. 15 pacientes promedio edad 52 aos.

47

10 ASCO 2001 no 2784

semana, hubo una muerte por infarto agudo de miocardio. Se evaluaron 12 pacientes en busca de respuesta al mes, a los dos meses y a los tres meses despus de finalizado el tratamiento. Nueva combinacin de paclitaxel y carboplatino Determinar la eficacia en trminos: proporciones de respuesta, duracin tiempo de evolucin, sobrevida y toxicidad de la combinacin en pacientes. Confirma la eficacia y seguridad de la combinacin; fue factible de administrar ambulatoriamente; toxicidad moderada.

Entre diciembre 1996 y octubre 2000, en la ciudad de Bs.As., Mar del Plata, Crdoba, Rosario, la Plata. 136 pacientes.

ANMAT pide informacin a uno de los directores quien responde que el esquema utilizado constituye uno de los esquemas teraputicos estndar y se citan trabajos que justifican la indicacin de este tratamiento fuera de un ensayo clnico. Es considerada estndar por grupos que lideran la investigacin clnica en Estados Unidos. La comisin ad hoc de ANMAT considera que es un ensayo clnico por tratarse de una nueva indicacin. El 23 enero de 2003 el subinterventor enva a DAJ que no tramita el expediente.

11 ASCO 2001 no 204 No se da ninguna explicacin de los objetivos ni resultados.

Estudio post comercializacin de fase 4. En solo un centro que es una fundacin dedicada a la atencin a los nios. 38 pacientes entre uno y 41 aos.

12 ASCO 2002 no 1538 13 ASCO 2002 no 2025

De este estudio lo nico que se dice es que fue ejecutado en un hospital de nios. Una nueva indicacin de gemcitabina en cncer de mama. Corroborar la experiencia de gemcitabina ya ampliamente En Buenos Aires, Mar del Plata y Per. No hay informacin sobre nmero de pacientes.

La comisin ad hoc de ANMAT determina que el estudio de tumores de clulas germinales del SNC () debi ser notificado. La institucin en donde se hizo el estudio responde: al momento de ingreso de los pacientes en ese estudio 5330 no se hallaba vigente. El estudio, que contaba con la aprobacin del Comit de Docencia de nuestra institucin, se cerr para ingreso de nuevos pacientes en diciembre de 1996 Estos hechos no fueron corroborados por el organismo. El subinterventor de ANMAT pasa el expediente a DAJ que no lo tramita. ANMAT solo dice que recibi la aprobacin del Comit de Docencia e Investigacin del mencionado Hospital. ANMAT informa que se trata de un estudio utilizando drogas ya aprobadas para una nueva indicacin teraputica y que por tanto cae dentro de 5330. Uno de los hospitales responde fue concebido como una experiencia en drogas ya ampliamente utilizadas por separado y en unin () no tratndose por tanto de un trabajo de investigacin de desconocida eficacia, si no que estaba a la venta y

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utilizada por separado y combinada con otros medicamentos. No se da informacin sobre resultados. Continuacin del estudio caso 9. Nueva dosis de cisplatino y gemcitabina para cncer de pulmn.

eran provistas por las obras sociales. Por lo tanto quiero sealar que no hay registro del protocolo ni en el departamento de Docencia e Investigacin ni en el Comit de tica de nuestro hospital y nos pareci que por las causas antes mencionadas no se necesitaba autorizacin de la ANMAT. No se da informacin sobre lugar ni nmero de pacientes. No se informa sobre nmero de instituciones que participan, por lo menos son dos, ni de cuantos pacientes. Se remite el expediente a DAJ que no lo procesa. ANMAT responde que cae dentro de 5330 y pasa el expediente a DAJ. No hay informacin si DAJ proces el expediente. Uno de los directores de una institucin responde que: que dicha publicacin reporta los resultados en el tratamiento de pacientes con cncer de pulmn con drogas ya aprobadas para esa indicacin. Y el otro director dado que el estudio tena por objetivo asistencial y compasivo no fue considerado por nosotros como un trabajo de investigacin clnica y por tanto no solicitamos la aprobacin de un comit de tica ni el aval del Comit de Docencia e Investigacin. Los pacientes no firmaron consentimiento pero fueron cuidadosamente informados de su situacin clnica y de sus posibilidades teraputicas, y aceptaron el tratamiento propuesto. La Comisin Evaluadora de EC del ANMAT indic que se trataba de un caso clnico controlado utilizando una nueva posologa de la medicacin en estudio Se remite el expediente a DAJ, que no lo tramita. El director de la institucin indica que el esquema utilizado es estndar y de amplio uso en el Instituto Nacional de Servicios para Jubilados, que provee la medicacin, los pacientes firmaron el consentimiento escrito y que no se notific al ANMAT por las razones dichas. ANMAT no investiga nada de estas aseveraciones. La Comisin ad Hoc afirma que aunque es un tratamiento estndar se deba haber notificado. Se enva el expediente a DAJ que no lo tramita. Se pide informacin al director del hospital en el que se hace la investigacin quien no contesta. La Comisin ad Hoc considera que es un ensayo de nueva indicacin. Se remite el expediente DAJ que no lo tramita.

14 ASCO 2002 no 892 15 ASCO 2002 no 2204

16 ASCO 2001 no 2755

Investigacin clnica para evaluar la eficacia y toxicidad de un rgimen de tres drogas vinorelbine, ifosfaida y cisplatino en dosis bajas en pacientes con cncer de pulmn avanzado. Nueva indicacin de docetaxel y cisplatino, como terapia de cncer de mama. Evaluar la factibilidad, respuesta y toxicidad con la combinacin DC.

Desde sept. 1999 a junio 2000. 40 pacientes y se evaluaron 37, edad promedio 63 aos. Ciudad de Bs.As. Ciudad de Bs.As. No se da fecha del estudio ni nmero de pacientes.

17 ASCO 2001 no 1936

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Hay buena respuesta antitumoral, factibilidad y modera toxicidad.

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Gemcitabina (Gemzar) patente de Eli Lilly 1996 para cncer de pncreas Cisplatino (Platinol) Bristo-Myers-Squibb hasta 1996. Aprobado por la FDA antes de 1984. Se ha usado desde entonces con no muy buenos resultados para cncer de vejiga. Ms recientemente se usa para cncer bronquial de pequeas y no pequeas clulas, tumores de testculos y cncer de ovarios y se siguen haciendo muchos ensayos clnicos. Viendo los ensayos clnicos que a nivel mundial se estaban haciendo en los mismos aos, no hay duda que los estudios en Argentina con este producto era un ensayo clnico. Paclitaxel es un inhibidor de la mitosis que se utiliza en la quimioterapia para el cncer. Fue descubierto a travs de un programa del National Cancer Institute de Estados Unidos en 1967. Es un compuesto que se extrae de la corteza del tejo del Pacfico, Taxus brevifolia, por lo que se le llam taxol. Cuando Bristol-Myers Squibb (BMS) lo desarroll como producto comercial se cambi el nombre genrico a paclitaxel y el producto de BMS se vendi bajo la marca Taxol. Al principio se utiliz para el cncer de ovario. En septiembre 2001, NIVE recomend su utilizacin en el tratamiento del cncer avanzado de mama tras el fallo de la quimioterapia con antraciclinas, pero como tratamiento de primera lnea, su utilizacin debe limitarse a los ensayos clnicos. En Septiembre 2006, recomend que no se utilizara el paclitaxel como tratamiento coadyuvante de los tumores de mama tempranos con ganglios positivos. Docetaxel (Taxotere) Sanofi-Aventis, la patente caduca en 2010 Carboplatino. El Carboplatino fu descubierto y desarrollado por el Instituto del Cncer de Londres. Bristol-Myers Squibb consigui la aprobacin de la FDA, bajo el nombre comercial de Paraplatin en marzo 1989. En octubre 2004 empezaron a aparecer versiones genricas del medicamento. En julio 2006, la FDA aprob el uso de carboplatino con gemcitabina en la quimioterpaia GemCarbo. Ifosfamida. Mitoxana o Ifex (ifosfamida inyectable) Bristol-Myers Squibb hasta 2002. Vinorelbine( Navelbine) Burrows Wellcome hasta 1999 Topotecan (Hycamtin). Glaxo-Smith-Kline. La FDA lo aprob para cncer de ovario en 1996, para el cncer de crvix en 2006, y en el 2007 par el cncer de pulmn de clulas pequeas. En el 2007, la FDA aprob las capsulas de uso oral. Carmustine, Carmustine or BCNU. Bristol-Myers-Squibb.

Anexo 1. Legislacin que regula los ensayos clnicos en Argentina http://www.anmat.gov.ar/webanmat/normativas_medicamentos_cuerpo.asp Instrumentos jurdicos Creacin de ANMAT por decreto 1490 ANMAT Disposicin 4854 ANMAT Disposicin 5330 Ao 1992 1996 1997 Observaciones Aprueba las pautas para los estudios de farmacologa clnica Aprueba el rgimen de Buenas Prcticas de Investigacin en Estudios de Farmacologa Clnica. http://www.mimdes.gob.pe/files/PROGRAMAS %20NACIONALES/PNCVFS/capacitacion_facso/Disposiciones_Argent ina/Disposicion_ANMAT_5330_1997.pdf Aprueba la Gua de Inspecciones a los Investigadores Clnicos. http://www.hospitalaleman.com/joomla/images/Nuevacarpeta/anmat-4690-2005.pdf Gua de Buenas Practicas Clnicas en Seres Humanos que tiene en cuenta, Nuremberg, Helsinki (versin 2004), OMS (2000), CIOMS (2002), y Nuffield (Council of Bioethics (2004) http://www.anmat.gov.ar/webanmat/Legislacion/Medicamentos/Resoluci on_1490-2007.pdf Sobre Comits de tica y Consentimiento Informado http://www.reumatologia.org.ar/userfiles/file/investigacion-farmacoclinica/ANMAT-6550-08.pdf Establece una nueva modalidad para el reporte de los RAMSI (Reacciones Adversas Medicamentosas Serias e Inesperadas) http://www.infoleg.gov.ar/infolegInternet/anexos/135000139999/138239/norma.htm Esta Resolucin crea el Registro de Ensayos Clnicos en Seres Humanos. http://www.anmat.gov.ar/webanmat/Legislacion/Medicamentos/Resoluci on_102-2009.pdf Rgimen de Buena Prctica Clnica para Estudios de Farmacologa Clnica http://www.anmat.gov.ar/webanmat/Legislacion/Medicamentos/Dispo_6 677-10.pdf El objetivo de la ley es proteger: los datos personales asentados en archivos, registros, banco de datos, u otros medios tcnicos de tratamiento de datos, sean stos pblicos, o privados destinados a dar informes, para garantizar el derecho al honor y a la intimidad de las personas, as como tambin el acceso a la informacin que sobre las mismas se registre, de conformidad a lo establecido en el artculo 43, prrafo tercero de la Constitucin Nacional. http://www.infoleg.gov.ar/infolegInternet/anexos/6000064999/64790/norma.htm

ANMAT Disposicin 690

2005

Ministerio de Salud Pblica de la Nacin, Resolucin 1490 ANMAT Disposicin 6550 ANMAT Disposicin 1067

2007

2008 2008

Ministerio de Salud de la Nacin. Resolucin 102/09 ANMAT. Disposicin 6677/10 Ministerio de Justicia de la Nacin, Direccin Nacional de Proteccin de Datos Personales. Ley 25.326 / 00

2009 2010

2000

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