clinica y ciencia

2004, vol. 02, n 02, 49-54

ROL DEL ANTGENO PROSTTICO ESPECFICO COMO MARCADOR DE PATOLOGA PROSTTICA.

ROLE OF THE PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN AS A MARKER OF PROSTATIC PATHOLOGY

Jos Antonio Inzunza N.1, Mario Gorena P.1, Carla Inostroza A.1, Claudio Velsquez S.2
1

Servicio Urologa. Hospital Hernn Henrquez A. Temuco. Chile Depto. Especialidades. Facultad de Medicina. Universidad de La Frontera. Manuel Montt 112. Temuco. Chile 2 Escuela de Medicina, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad de Santiago de Chile. Avenida Alameda Libertador Bernardo OHiggins 3363. Estacin Central. Santiago. Chile

Resumen El antgeno prosttico especfico (APE) es uno de los exmenes de laboratorio ms utilizados en la prctica urolgica. Con actividad de proteasa, su produccin y secrecin se ve modificada por distintas situaciones biolgicas y patolgicas. Por ser rgano especfico, corresponde a un excelente marcador de patologa prosttica. Al evaluarlo debe considerarse la indemnidad y no manipulacin de la glndula, pues sus niveles aumentados no siempre indican cuadros patolgicos. Dentro de las manipulaciones clnicas que elevan su valor estn: tacto rectal (TR), utilizacin de sondas uretrales, etc. Dentro de las patologas que aumentan sus niveles, las ms importantes son: la hiperplasia prosttica benigna, la prostatitis y el cncer prosttico. Es en la identificacin de este ltimo en el que se ha realizado los mayores trabajos para definir el rol del APE. Es as como se sabe que sus niveles sobre 4 ng/ml son altamente sugerentes de neoplasia. A pesar de ello las investigaciones actuales han definido que los niveles deben ser relacionados con la edad del paciente, con el volumen prosttico, con la variacin de los mismos a travs del tiempo y la relacin de su fraccin libre y total. Al correlacionar todos estos parmetros se obtiene una aproximacin ms exacta de la causa del ascenso y una prediccin ms prxima al diagnstico de cncer prosttico Palabras Clave: prstata, antgeno, cncer, patologa

Abstract Measurement of prostate specific antigen I (PSA) is one of the most widely used laboratory tests in clinical urology. With protease activity, its production and secretion are modified by different biological and pathological situations. Since it shows organ specificity, it is an excellent marker of prostate pathology. When measuring PSA, glandular indemnity and the lack of tissue manipulation should be considered, because increased levels of the antigen are not always indicative of a pathological condition. Within the clinical manipulations that can elevate its value are: rectal tact, use of urethral probes, etc. Within the pathologies that increases its levels, the most important are: benign prostatic hyperplasia, prostatitis and prostate cancer. It has been in the identification of the latter condition where most of work have been made to define the role of the PSA. Thus, it is well known that levels over 4 ng/ml are highly suggestive of neoplasia. In spite of this information, current lines of investigations have defined that PSA levels should be correlated with the age of the patient, the prostate volume, the variation of such parameters through the time and with the ratio of its free and total fraction. By correlating all these parameters, a more exact approach to the cause underlying the PSA increase and a better diagnostic prediction of prostate cancer is obtained. Key Words: prostate, antigen, cancer, pathology.

INTRODUCCIN Descrito en 1971 como componente del lquido seminal, aislado del tejido de la glndula en 1979 (1) y relacionado su valor en el suero de los pacientes con afecciones prostticas en 1980, el antgeno prosttico especifico (APE) es el examen de laboratorio que ms se utiliza en el diagnstico especfico de patologas de la glndula prosttica, siendo adems uno de los marcadores sricos ms especficos que existe para identificar patologa rgano-confinada (2). Su actividad biolgica corresponde a la de una proteasa, perteneciendo a la familia de las kalicreinas y estructuralmente descrita como una glicoprotena de

cadena simple compuesta en su parte proteica por 237 aminocidos unidos a 4 cadenas de carbohidratos. El APE circula en el suero de 2 formas: libre o conjugada. As el complejo APE est formado por la proteasa ms inhibidores sricos. Es la forma enzimticamente activa y sus principales subtipos son: (3, 4) - APE alfa 1 antiquimiotripsina: Forma mayoritaria en suero (90% aprox.). Masa molar de 90.000 g/mol y detectable por inmunoanlisis.
Correspondencia a: Jos Antonio Inzunza N. Luigi Pirandello 3818. Parque Alcntara. Temuco. Chile Fono fax: 56-45- 323786. Temuco .Chile. E-mail: jain@surnet.cl

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- APE alfa 2 macroglobulina: Concentracin srica desconocida e indetectable por inmunoanlisis. - APE alfa 1 antitripsina: Concentracin srica desconocida e indetectable por inmunoanlisis. La fraccin libre del APE (10% aprox) es enzimticamente inactivo y detectable por inmunoanlisis. El APE es especfico de la glndula prosttica, producido por las clulas epiteliales que recubren los acinos y ductos, normalmente secretado, por lo que es posible encontrarlo en el lquido seminal en concentraciones entre 0.5 ng/ml y 5.0 ng/ml y en el plasma en niveles que varan de acuerdo a distintas situaciones que afecten la glndula. Tiene una vida media que vara de 2.2 a 3.2 das (5), y su deteccin se relaciona con las concentraciones plasmticas de testosterona (6), describindose niveles bimodales entre los 0-6 aos y despus de los 10 aos. Para detectar el APE se utiliza una inmunoreaccin mediante el uso de anticuerpos mono y policlonales, aadiendo al suero a probar un anticuerpo especfico (slo reconoce esta proteasa) el cual se fija a las molculas de APE reconocidas, siendo el resto del suero eliminado por un lavado. Posteriormente se aplica un marcador radioactivo o enzimtico para medir la cantidad de este anticuerpo que se ha fijado, lo que representa la cantidad de APE que existe en el suero testeado. MODIFICACIONES DE LOS NIVELES SRICOS DEL APE Los valores sricos del APE se ven aumentados en cuadros que modifican la arquitectura prosttica normal, debido a una difusin del antgeno dentro del tejido prstatico pasando luego a la circulacin. Es as como puede verse alterado en cuadros patolgicos y en la manipulacin de la glndula, no siendo su aumento indicador estricto de un mayor volumen de la prstata. Al considerar las causas que con ms frecuencia producen una elevacin de los niveles sricos de APE, vemos que no slo es un indicador de la presencia de enfermedades malignas, pues entre un 21% y un 86% de los hombres con hiperplasia prosttica tienen valores elevados (7). De esta forma las tres causas ms comunes de alza son: prostatitis, hiperplasia benigna y cncer prosttico. Es importante tener en cuenta esta consideracin, ya que comnmente se cae en el error de relacionar valores elevados con cncer prosttico. Al medir las concentraciones de APE, debe tenerse en cuenta la indemnidad de la glndula previo a
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la medicin, pues como se ha sealado, la manipulacin (alteracin de la arquitectura) eleva su valor (8), debiendo medirse antes de realizar el tacto rectal. A continuacin se sealan distintas situaciones en la prctica urolgica en las que se elevan los niveles de APE: - biopsia prosttica: eleva el valor en un promedio de 7.9 ng/ml, volviendo este valor al nivel basal en cerca de 2 semanas (pudiendo encontrarse elevado por esta razn hasta 4 semanas) (9, 10) - reseccin transuretral (RTU), produce una elevacin promedio de 5.9 ng/ml volviendo a su nivel basal en aproximadamente 17 das. - tacto rectal produce elevacin en aproximadamente 0.4 ng/ml (11, 12) - masaje prosttico y ecotomografa transrectal elevan el APE srico en forma significativa en un 15% y en un 11% respectivamente (9). La actividad sexual del paciente tambin influye en los niveles sricos del APE; est demostrado que su valor aumenta sustancialmente hasta un da despus de una eyaculacin (13). Por el contrario, los niveles de APE pueden disminuir en otras situaciones, entre ellas las terapias que modifican los niveles de testosterona (uso de GnRH, orquiectoma), radioterapia prosttica o uso de inhibidores de alfa - reductasa como finasteride, por ejemplo. ROL DEL APE COMO MARCADOR DE CNCER PROSTTICO (CP) Los estudios realizados para evaluar la sensibilidad del APE en la deteccin de cncer de prstata, indican que el antgeno en su rol de marcador tumoral presenta una especificidad para rgano de origen de 98%, una sensibilidad para CP, entre el 57% a 79% y una especificidad para CP de entre 59% y 68% (14). Los niveles circulantes de APE se relacionan directamente con el CP, siendo los niveles de antgeno la medicin ms objetiva en el diagnstico hecho por biopsia, ya que la sospecha al tacto o a la ecocotografa transrectal son dependientes del examinador. El valor predictivo del examen digital de la prstata para el cncer se aumenta con un valor alterado del APE, siendo, adems, importante la posibilidad de detectarlo en etapas ms precoces. As, un valor plasmtico de APE igual o superior a 4 ng/ml con un tacto rectal (TR) alterado permite detectar un 71% de los cnceres confinados en la glndula, por el contrario, cuando se realiza solo la exploracin digital la sensibilidad baja a 50%. Por ltimo, no es recomendable el uso del APE sin combinarlo con el TR ya que aproximadamente el 25%
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de los hombres con cncer tendrn un APE menor a 4 ng/ml. De esta forma, ante un paciente con factores de riesgo de cncer prosttico debern realizarse ambos exmenes (TR y APE), pues separados ambos pueden resultar no concluyentes ante la sospecha de cncer (16). CONSIDERACIONES CLNICAS DEL VALOR DEL APE Las investigaciones pretenden determinar un aumento en la capacidad del APE para distinguir entre hiperplasia prosttica benigna (HPB) y cncer prosttico (CP). As, se ha relacionado su valor con distintas situaciones clnicas, para permitir un diagnstico con mayor sensibilidad y especificidad, con la sola determinacin del valor del APE. As tenemos: Niveles del APE segn la edad: El aumento del valor del APE tiene directa relacin con la edad, dado que a mayor edad mayor volumen de la glndula, que por si solo modifica su estructura. De esta forma al relacionar el valor del APE con la edad del paciente se tiene una valoracin ms exacta del antgeno. Ya se ha mencionado que la prstata incrementa su volumen a travs de los aos (con mayor velocidad en edades avanzadas) y de esta forma se va alterando su arquitectura histolgica, con incremento gradual del paso de APE a la circulacin (0.2 ng/ml por cada gramo de adenoma) (17), por lo tanto debe considerarse que niveles aumentados de APE en paciente de edad avanzada no solo indica crecimiento prosttico, sino puede deberse a patologas de la glndula, como prostatitis crnica subclnica, infarto prosttico, neoplasia prosttica o prdida de los mecanismos de barrera que impiden el paso libre del APE a la circulacin. De esta forma, se sugiere considerar la edad del paciente antes que el valor de corte de 4 ng/ml, pues as en pacientes jvenes se puede sospechar lesiones neoplsicas precozmente y en pacientes mayores se evitara realizar estudios innecesarios. Por esto, en grupos con sospecha clnica (tacto rectal alterado o factores de riesgo) debe considerarse la relacin edad/APE como apoyo ante la sospecha de patologa tumoral maligna (18, 19). Densidad APE (relacin APE con volumen prosttico) Gran porcentaje (80%) de los niveles elevados del APE estn en pacientes que presentan rangos entre 4.0 y 10.0 ng/ml (15), describindose como la principal causa de esta elevacin, la Hiperplasia Prstatica
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Benigna (HPB), condicin dada por la alta prevalencia de esta patologa. De esta forma, para distinguir una elevacin del APE producida por una HPB de otra producida por un CP, se sugiere dividir el valor del antgeno por el tamao prosttico calculado mediante ecotomografia transrectal. Se acepta como lmite normal un valor de densidad de APE de hasta 0.15 ng/gramo de tejido y se recomienda realizar biopsia prosttica con valores de densidad mayores a 0.15 ng/tejido de prostata. (20,
21, 22,23)

Sin embargo, existen estudios que demuestran la inhabilidad de la densidad prosttica para detectar cncer en etapas precoces en el grupo de pacientes con valores de densidad APE mayores de 15 ng/ gramos de tejido (20, 21, 22, 23, 24), dada la diferencia en la cantidad de epitelio en prstatas de tamao similar, condicin que influye en la cantidad de tejido productor de antgeno que es factible de pasar a la circulacin. De esta forma, la densidad prosttica debe ser evaluada en el contexto clnico del paciente y no debe ser una norma o gua estricta (25). Cambio de niveles a travs del tiempo (velocidad de APE) Los niveles sricos de APE pueden cambiar de manera importante en distintas mediciones, ante la presencia o no de CP, observndose estos cambios a corto plazo y debido a causas fisiolgicas. Es as como se recomienda evaluar los cambios del APE srico segn el lapso en que se realizan las determinaciones (velocidad de APE). Estudios realizados en pacientes, a los que se les control la velocidad de APE durante 5 aos y desarrollaron CP, versus quienes no lo desarrollaron en el mismo seguimiento, muestran que en los primeros se present una velocidad de APE mayor a 0.75 ng/ml/ ao o del 20% del valor en relacin al anterior, siendo un indicador altamente sugerente de CP. El 72% de pacientes con este comportamiento desarroll cncer y 5% no lo desarroll. De estos estudios, se concluye que los pacientes con CP presentan una velocidad de APE mayor que aquellos sin cncer, a pesar de tener valores sricos dentro de los rangos esperados para la edad (22). De esta forma, segn la evidencia se recomienda controlar los niveles de APE cada 18 meses para establecer, en 3 mediciones, una determinacin de la velocidad del APE (23, 24). Formas moleculares del APE srico: Al saber que el APE circula en la sangre de dos formas, una molecular unida a protenas y otra libre (no unida a protenas), ha impulsado el inters por desarrollar tcnicas que permitan detectarlas y relacionarlas con la capacidad de detectar CP. Es as como
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se ha logrado demostrar que los pacientes con cncer presentan niveles ms elevados de la fraccin de APE unido a protenas, con disminucin relativa del APE libre (26). Desde 1990 se han desarrollado estudios que indican que la fraccin APE libre/APE total menor a 0.18 o 18% ayuda a diferenciar pacientes con cncer de aquellos portadores de hiperplasia, de entre los pacientes con APE total entre 4 y 10 ng/ml, con una sensibilidad de 71% y especificidad de 95%. (27, 28) Lamentablemente, no est muy claro el punto de corte ms exacto en esta relacin, pero si se sabe su utilidad en niveles de APE levemente elevados. As las investigaciones actuales buscan establecer una mayor exactitud a esta relacin en su capacidad de predecir CP. CONCLUSIONES El APE corresponde a una glicoproteina con actividad de proteasa, detectable en la sangre a travs de anlisis de inmunoreaccin. Con valores sricos estudiados y reconocidos como normales, se ha determinado que su modificacin se relaciona no slo con las distintas patologas que alteran la arquitectura de la glndula prosttica, sino tambin con determinadas condiciones fisiolgicas. Por ser especfico de la prstata, se ha estudiado la capacidad de predecir principalmente patologa tumoral maligna con la alteracin de sus valores, relacionndose principalmente con los valores en funcin de la edad del paciente, al incremento a travs del tiempo, a la relacin de su valor con el volumen prosttico y a la forma molecular en que circula. De todas estas relaciones, cada una de ellas permite tener una alta sospecha, pero deben ser analizados en el contexto clnico del paciente. As, la medicin del APE y su interpretacin debe ser acompaada del examen clnico del paciente (tacto rectal) aumentando con ambas tcnicas el valor predictivo para cncer de prstata.

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