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La Determinacin de los cidos Biliares Totales y el Diagnstico Clnico Introduccin Los cidos Biliares Totales (ABT) son esteroides de 24 carbonos formados a partir del colesterol en el hgado. Los principales 5 cidos Biliares (AB) conforman el 99% del total de estos compuestos que se forman en fluidos corporales. La qumica y fisiologa de los AB ha sido ampliamente estudiada, los primeros trabajos sobre la determinacin de su estructura molecular fueron realizados por el doctor Heinrich Otto Wieland en la Universidad de Munich en los aos 20's. Por sus investigaciones de la constitucin de los AB y sustancias relacionadas, el Dr. Wieland recibin el premio Nobel de Qumica en 1927.

Figura 1 Dr. Henrich Otto Wieland

A lo largo de los ltimos 50 aos, la qumica y biologa de los AB ha sufrido un gran desarrollo, as como el nivel de ABT ha sido bien establecido como prueba diagnstica y aceptado en la prctica clnica. La Determinacin de ABT tiene gran valor como indicador de enfermedad heptica, prueba de prognosis de la infeccin por Virus de Hepatitis C e indicador de colestasis del embarazo. Composicin de los AB El hgado sintetiza dos AB primarios, el cido clico y el cido quenodesoxiclico, ambos a partir del colesterol. Estos AB primarios son convertidos a AB secundarios, el cido desoxiclico y el cido litoclico, en el intestino por accin de la microbiota bacteriana. Una fraccin del cido quenodesoxiclico es entonces transformada en AB terciarios, cido ursodesoxiclico, en el hgado. Todos los cido biliares secretados por el hgado se encuentran conjugados con aminocidos, ya sea con glicina o con taurina. Las formas conjugadas de los AB luego se acomplejan con sodio para convertirse en sales biliares. En el diagnstico clnico la determinacin de ABT se refiere a la prueba de la suma de todas estas formas de compuestos (AB primarios, secundarios, terciarios y sus conjugados). La composicin promedio de la bilis humana es de 38% de conjugados de colato, 34% de conjugados de quenodesoxicolato, 28% de conjugados de desoxicolato, y de 1 a 2% de conjugados de litocolato. Cuadro I: Principales AB en fluidos corporales:
Clase Primarios Nombre cido Clico cido quenodesoxiclico Secundarios cido Desoxiclico cido Litoclico Terciarios cido Ursodesoxiclico Qumico 3-7,12-Trihidroxi-5-cido-colnico 3,7-Dihidroxi-5-cido-colnico 3,12-Dihidroxi-5-cido-colnico 3-Hidroxi-5-cido-colnico 3,7-Dihidroxi-cido-colnico % en ABT Promedio 36 38 % 32 34 % 26 28 % 12% <1%

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Funcin Fisiolgica de los AB: Los AB son los principales constituyentes de la bilis, y en los mamferos equivale aproximadamente al 67% de la secrecin biliar. Son secretados a travs del conducto biliar durante la contraccin intestinal. Ya que los AB poseen regiones polares y no polares, las molculas como los AB son capaces de solubilizar los lpidos biliares, actuando como un detergente para emulsificar gotas de grasa de la dieta a travs de la formacin de micelas. Esto incrementa significativamente el rea superficial de las grasas, facilitando la digestin de estas por la lipasa, que de otra forma no puede acceder al interior de stas. Los AB son as importantes no slo para la solubilizacin de las grasas, sino tambin para su transporte y absorcin as como de las vitaminas asociadas como la vitamina E y D. Tambin la habilidad de los AB de solubilizar el colesterol en la bilis es el principal mecanismo de eliminacin de colesterol del organismo, previniendo su acumulacin con su consecuente riesgo de aterosclerosis. Metabolismo de los AB y la Circulacin Enteroheptica Ms del 90% de los AB son reabsorbidos activamente (por una bomba dependiente de sodio), del ileum haca la circulacin heptico-portal, donde son aclarados y re-secretados por el hgado para una vez ms ser almacenado en la vescula biliar. De esta forma los AB recirculan entre 5 y 10 veces al da. El hgado aclara aproximadamente 20 gramos de sales biliares de la sangre cada da. Menos del 1% de los ABT se encuentran presentes en sangre perifrica, gracias a la alta eficiencia del hgado. En todo momento los niveles de AB circulantes se encuentran determinados por el equilibrio entre la absorcin intestinal y la eliminacin heptica. Sin embargo cuando la circulacin enteroheptica se encuentran afectada, los niveles de AB se incrementan como resultado de la disminucin en la eliminacin heptica, esto como consecuencia de una disminucin en el aclaramiento heptico o por derivacin portosistmica. Valor Diagnstico de la Determinacin de ABT El hgado remueve efectivamente los AB de la circulacin portal, gracias a la presencia de transportadores de AB en la membrana sinusoidal del los hepatocitos. La alta eficiencia (con un aclaramiento del primer paso de entre un 75 90%), es la razn de que los niveles en sangre perifrica se mantengan bajos ( 0 10 mol/L), comparados con la concentracin en sangre portal (60 80 mol/L). As cualquier decremento en la extraccin causado a su vez por una disminucin en el flujo de sangre al hgado, por dao hepatocelular, o por cualquier compromiso de la funcin heptica resultar en un incremento de los niveles sricos de ABT. As que su concentracin es un indicador altamente sensible de la funcin heptica, reflejando tanto la funcin de sntesis heptica, como la secrecin y la re-absorcin. Por esta razn la determinacin de ABT ayudar a detectar cambios en la funcionalidad heptica antes de la aparicin de signos de enfermedad ms avanzados como lo es la ictericia. En esta sensibilidad temprana radica la importancia de esta determinacin para el diagnstico clnico, ya que posibilita el tratamiento de pacientes antes que un dao extenso y potencialmente irreparable ocurra. Los estudios con diferentes enfermedades hepticas muestran que los niveles sricos de ABT se puede utilizar para evaluar la disfuncin heptica con informacin valiosa que no es suministrada por las pruebas convencionales de funcin e integridad estructural heptica (Bilirrubinas Totales y Fraccionadas, AST, ALT, GGT, Fosfatasa Alcalina, etc). Prevalencia de la Enfermedad Heptica y las Pruebas de Tamizaje La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) estima que hay 12 millones de pacientes con fallo heptico agudo y crnico en el mundo. La prevalencia de la enfermedad heptica es especialmente alta en pases en desarrollo, principalmente en Asia. De hecho la enfermedad heptica es el principal problema de salud en China, donde se registran ms de 400 000 muertes por ao. Tambin en China la Hepatitis es la tercera enfermedad ms prevalente, y 20 millones de personas tienen enfermedad heptica viral activa. En los Estados Unidos (EU), el Centro Nacional de Estadsticas en Salud, y la Fundacin Heptica Americana estiman que ms de 26 000 personas mueren cada ao de cirrosis crnica, una enfermedad crnica del hgado que es la sptima causa de muerte por enfermedad en los EU. Aproximadamente 3,5 millones de personas se encuentran infectadas crnicamente por el Virus de Hepatitis C en los EU. En este pas entre 8 000 y 10 000 personas mueren anualmente por est infeccin. En EU hay aproximadamente 22 000 mujeres embarazadas que portan el Virus de Hepatitis B, cada ao. Y tambin en este pas se realizan entre 400 000 y 500 000 cirugas para remover vesculas biliares. La deteccin temprana de la enfermedad heptica puede ayudar a los pacientes a recibir un tratamiento efectivo, a prevenir el progreso de las enfermedades y a salvar vidas. Los paneles de tamizaje por enfermedad heptica normalmente incluyen enzimas hepticas (ALT, AST, GGT, Fosfatasa Alcalina, Albumina y Colinesterasa entre otras), marcador tumoral de hgado (AFP) y marcadores de funcin heptica (Bilirrubinas Total y Fraccionadas y ABT). Entre estas pruebas la determinacin de ABT ofrece la sensibilidad ms alta para la deteccin y monitoreo de la disfuncin heptica en etapa temprana.

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La Determinacin de ABT y el Diagnstico de la Enfermedad Heptica La determinacin de los niveles sricos de ABT en ayunas pueden usarse clnicamente en el diagnstico y seguimiento de la enfermedad heptica en conjunto con las pruebas tradicionales de funcin heptica. La determinacin de ABT ofrece, debido a su alta sensibilidad, informacin diagnstica adicional concerniente a la funcin heptica, especialmente en trastornos hepticos menores, particularmente los que son resultado de efecto de qumicos y agentes ambientales sobre el organismo. El dao heptico resultante de la exposicin ocupacional o ambiental a una amplia variedad de sustancias qumicas puede ser determinado a un grado mucho ms fino mediante la determinacin de ABT, especialmente cuando el hgado slo se ha visto afectado de manera escasa. El 73 % de los pacientes expuestos a solventes orgnicos dainos tienen niveles elevados de ABT en suero, mientras que nicamente el 8 % lo presentan para GGT, el 3 % para ALT, el 2% para AST y un 1% para Bilirrubina. Concluyendo que las pruebas tradicionales no poseen la sensibilidad suficiente para detectar el dao producido por la exposicin a dichos solventes. La determinacin de ABT tambin puede ser til en los casos de pacientes con prurito generalizado y mujeres embarazadas que presentan nausea y vmito durante el embarazo, ya que ambas condiciones pueden ser resultado de trastornos de la funcin heptica, sin embargo las pruebas tradicionales de funcin heptica no son usualmente lo suficientemente sensibles para resultar de valor diagnostico. En contraste la determinacin de ABT ha mostrado una correlacin significativa con los trastornos hepticos menores que se manifiestan en estos pacientes. Los niveles sricos de ABT tambin ofrecen informacin pronostica en casos de cirrosis, donde la concentracin de ABT correlaciona de manera ms cercana con la mortalidad que los parmetros tradicionales de laboratorio. En resumen los niveles sricos de ABT en ayunas se pueden encontrar elevados debido a: Enfermedad Heptica Anictrica, Enfermedad Heptica por Alcoholismo, Dao Heptico Inducido por Agentes Qumicos, Cirrosis, Colestasis, Fibrosis Qustica, Dao Heptico Inducido por Drogas, Dao Heptico Inducido por Medicamentos, Trastorno Heptico Asociado a Prurito Generalizado, Hepatoma Primario, Trastorno Heptico Asociado a Nauseas y Vmito en el Embarazo, Colestasis Intraheptica del Embarazo, Sndrome de Hepatitis Neonatal, Diarrea Prolongada de la Infancia, Sndrome de Reye y Hepatitis Viral. Valores Normales de niveles sricos de ABT Los niveles normales de ABT en suero, en ayunas se encuentran entre 0 10 mol/L. Sueros postprandiales muestran generalmente niveles ms altos de ABT que los sueros en ayunas. Recientemente se ha propuesto que la medicin de ambas muestras, una en ayunas y otra postprandial puede proporcionar informacin adicional en casos de Disfuncin Heptica Crnica. Cuadro II: Comparacin entre determinaciones realizadas en ayunas y dos horas postprandial:
Ayunas ( 12 horas ) Obstruccin del Conducto Biliar Colestasis Intraheptica Desviacin Portosistmica > 180 mol/L ~ 100 mol/L < 10 mol/L Postprandial ( 2 horas ) > 180 mol/L ~ 120 mol/L > 180 mol/L < 20 mol/L ~ 10 mol/L Comentarios Altamente elevado esencialmente sin diferencia entre la muestra en ayunas y 2 HPP. Los niveles sricos aumentan en la muestra 2HPP Comunicacin directa entre la circulacin hepato-portal y la circulacin sitmica Niveles en ayunas mayores que 2HPP Niveles en ayunas iguales que 2HPP

Ayuno Inadecuado, Motilidad GI Disminuida o 25 50 mol/L Contraccin Espontanea de Vescula Biliar Sobreayuno, Malabsorcin Intestinal o Motilidad GI ~ 10 mol/L Aumentada.

Determinacin de ABT como una Prueba Sensible para el Monitoreo del Tratamiento de la Infeccin Crnica por Virus de Hepatitis C con Interfern (IFN) Los niveles sricos de ABT son un indicador sensible del mejoramiento celular en pacientes con hepatitis crnicas por HCV que responden al tratamiento con interfern. Una disminucin en los niveles de ABT refleja un mejoramiento hepatocelular mucho ms preciso que cambios en otras pruebas de funcin heptica. La terapia con IFN ha sido utilizada extensamente para el tratamiento de la infeccin crnica por virus de hepatitis C desde finales de los aos 80's, y es an el tratamiento de eleccin para esta codicin. Aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con IFN muestran una respuesta favorable a largo trmino, incluyendo la erradicacin del virus, la normalizacin de las pruebas de funcin heptica y el mejoramiento hepatoceluar. La determinacin de ABT ha resultado ser ms sensible que las pruebas tradicionales de funcin heptica (ALT, AST, GGT, Bilirrubinas Total y Fraccionadas, Albumina y Colinesterasa), en medir la disfuncin heptica, y ha resultado de gran utilidad para determinar el curso clnico de la Enfermedad Heptica Crnica. As por ejemplo, en pacientes con
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Cirrosis Heptica Compensada cuya enfermedad estaba progresando a la forma Descompensada los niveles de ABT se incrementaron antes que otros marcadores. Niveles sricos de ABT como Indicador de Colestasis Intraheptica del Embarazo (CIE) Algunas mujeres experimentan una picazn severa en la etapa tarda del embarazo. La causa ms comn de esto es la colestasis, una enfermedad comn del hgado que slo ocurre durante el embarazo. En esta condicin el flujo normal de la bilis hacia la vescula biliar es afectado por la gran cantidad de hormonas que son liberadas durante el embarazo. La colestasis es ms comn en el ltimo trimestre de embarazo, cuando la actividad hormonal se encuentra en su pico, pero usualmente desaparece unos pocos das despus del nacimiento. La CIE transcurre con picazn, particularmente en las manos y los pies (a menudo es el nico sntoma asociado), orina de color oscuro, movimientos intestinales anormales, fatiga o extenuacin, prdida del apetito y depresin. Algunos otros sntomas que se pueden observar con mucha menor frecuencia son ictericia, dolor en el cuadrante derecho superior del abdomen y nauseas. En EU y Europa entre 1 y 2 mujeres presentan CIE por cada 1000 mujeres embarazadas. Es ms comn en algunos pases de Amrica del Sur, especialmente en Chile y Bolivia donde hasta 1 de cada 10 mujeres desarrollan la condicin. En general se ha relacionado con CIE a las mujeres con embarazos mltiples, que hayan tenido previamente dao heptico, y aquellas cuya madre o hermanas han tendo CIE. El diagnstico de la CIE se lleva a cabo mediante una historia clnica completa y minuciosa, un correcto y completo examen fsico, y la aplicacin de pruebas de funcin heptica a saber Bilirrubinas Totale y Fraccionadas, y cidos Biliares Totales. Esta condicin puede aumentar el riesgo de sufrimiento fetal, de nacimientos pretrmino e incluso muerte fetal. Un producto en desarrollo se basa en el hgado de la madre para remover los AB del torrente sanguneo, por lo que niveles elevados de AB maternos causan presin sobre el hgado del feto. Mujeres con CIE deben ser monitoreadas de cerca y debe considerarse seriamente la induccin del parto una vez que los pulmones han logrado la madurez necesaria. El tratamiento de la CIE incluye la aplicacin de cremas supresoras de la comezn o con corticosteroides, medicamentos para disminuir la concentracin de AB (principalmente el cido ursodesoxiclico), baos fros y agua de hielo disminuyen el flujo de sangre al feto mediante la disminucin de la temperatura, la dexametasona se aplica para incrementar la madurez pulmonar, suplementos de vitamina K se acostumbran administrar a la madre antes y luego del parto para prevenir la hemorrgia intracraneana. A la hora de aplicar el tratamiento es importante tomar en consideracin la caractersticas particulares del embarazo, el estado general de la madre, as como su historia clnica, la extensin y evolucin de la enfermedad, la tolerancia de la madre a medicamentos especficos , procedimientos y terapias, as como la opinin y decisin de la misma. Referencias: Javitt, N. (2002) Cholesterol, hidroxicholesterols, and bile acids, Biochemical & Biophysical Res. 292(5):1147 1153. Javitt, N. (1997) Bile acid analysis in biological fluids: a novel approach, Journal of Lipids Res. 38(9):1906 1912. Toshihide, S. et al (2000) Serum total bile acid level as a sensitive indicator of hepatic histological improvement in chronic hepatitis C patients responding to interferon treatment, Journal of Gastroenterology and Hepatology 15(3): 294 299. Pattni, S, Walters, J. (2009) Recent advances in the understanding of bile acid malabsorption, Br. Med. Bull 92: 79 93. Chen, W, Liu, J, Gluud, C. (2008) cidos Biliares para la hepatitis viral Biblioteca Cochrane 4: http://www.updatesoftware.com/BCP/BCPGetDocument.asp?DocumentID=CD003181 Morgan, G. et al. (2007) Mejora el uso de cido ursodeoxiclico el pronstico perinatal en mujeres embarazadas con colestasis intraheptica del embarazo?, Rev Chil Obstet Ginecol 72(5): 292 297. Navarro, V. et al. (2009) Metabolismo del colesterol: bases actualizadas, Rev Esp Obes 7(6): 360 384. Perez, T. et al. (2004) Abordaje diagnstico y teraputico del sndrome colestsico, Rev Esp Enf Dig 96(1): 60 73. Gemma, B. et al. (2010) Plasma bile acids are not associated with energy metabolism in humans 7(73): http://www.nutritionandmetabolism.com/content/7/1/73

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