REVISIONES

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Asociacin causal entre Cannabis y psicosis: examen de la evidencia

L. Arseneaulta, M. Cannonb, J. Wittonc y R.M. Murrayd
aSocial

Genetic and Developmental Psychiatry Centre. Institute of Psychiatry. Kings College. Londres. of Psychological Medicine. Institute of Psychiatry. Kings College. Londres. cNational Addiction Centre. Institute of Psychiatry. Kings College. Londres. dDivision of Psychological Medicine. Institute of Psychiatry. Kings College. Londres. Reino Unido.
bDivision

INTRODUCCIN: Sigue suscitando controversia el hecho de si el Cannabis acta como un factor de riesgo causal para la esquizofrenia u otras psicosis funcionales. OBJETIVOS: Examinar crticamente la evidencia de que el Cannabis causa psicosis utilizando criterios establecidos de causalidad. MTODO: Identificamos 5 estudios que incluan una muestra bien definida extrada de registros de poblaciones o cohortes y que utilizaban medidas prospectivas de uso de Cannabis y psicosis adulta. RESULTADOS: Individualmente, el uso de Cannabis confiere un doble incremento global del riesgo relativo de sufrir esquizofrenia posteriormente. En la poblacin general, la eliminacin del uso de Cannabis podra reducir la incidencia de esquizofrenia en aproximadamente un 8%, asumiendo una relacin causal. El consumo de Cannabis no parece ser una causa necesaria ni suficiente de psicosis. Es una causa componente, parte de una compleja constelacin de factores que conducen a esta enfermedad. CONCLUSIONES: Podran prevenirse casos de trastorno psictico mediante la disuasin del uso de Cannabis entre la juventud vulnerable. Se requieren ms investigaciones para comprender los mecanismos por los que el Cannabis causa psicosis.
Palabras clave: Cannabis. Psicosis. Esquizofrenia.

Causal association between cannabis and psychosis: examination of the evidence

BACKGROUND: Controversy remains as to whether cannabis acts as a causal risk factor for schizophrenia or other functional psychotic illnesses. AIMS: To examine critically the evidence that cannabis causes psychosis using established criteria of causality. METHOD: We identified five studies that included a well-defined sample drawn from population-based registers or cohorts and used prospective measures of cannabis use and adult psychosis. RESULTS: On an individual level, cannabis use confers an overall twofold increase in the relative risk for later schizophrenia. At the population level, elimination of cannabis use would reduce the incidence of schizophrenia by approximately 8%, assuming a causal relationship. Cannabis use appears to be neither a sufficient nor a necessary cause for psychosis. It is a component cause, part of a complex constellation of factors leading to psychosis. CONCLUSIONS: Cases of psychotic disorder could be prevented by discouraging cannabis use among vulnerable youths. Research is needed to understand the mechanisms by which cannabis causes psychosis.
Key words: Cannabis. Psychosis. Schizophrenia.

L.A. ha recibido financiacin del Canadian Institute of Health Research; M.C. ha recibido financiacin de la EJLB Foundation. Correspondencia: Louise Arseneault PO 80, Institute of Psychiatry, De Crespigny Park, London SE5 8AF, UK. Correo electrnico: l.arseneault@iop.klc.ac.uk Traducido por Virginia Soria de British Journal of Psychiatry 2004;184:110-7. 2004, con autorizacin de The Royal College of Psychiatrists.

No hay una gran polmica respecto a que la intoxicacin por Cannabis puede conducir a episodios psicticos agudos transitorios en algunos individuos (DSouza et al, 2004) y que puede producir exacerbaciones o recurrencias a corto plazo de sntomas psicticos preexistentes (Thornicroft, 1990; Mathers y Ghodse, 1992; Hall y Degenhardt, 2004). Sin embargo, en la actualidad sigue suscitando
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controversia si el uso de Cannabis puede causar esquizofrenia u otros trastornos psicticos funcionales a largo plazo. Un artculo de revisin publicado hace ms de una dcada no alcanz una conclusin firme en lo referente a la causalidad y acentuaba la importancia de estudios longitudinales prospectivos basados en cohortes poblacionales para aclarar una posible asociacin causal (Thornicroft, 1990). Diecisis aos despus de la publicacin de la primera evidencia de que el Cannabis puede ser un factor de riesgo causal de una esquizofrenia posterior (Andrasson et al, 1988), 4 estudios epidemiolgicos recientes han proporcionado ms evidencias. Revisamos las evidencias de estos estudios dentro del marco de los criterios establecidos para determinar su causalidad.

MTODO Qu es una causa?

La definicin precisa de lo que constituye una causa, y la elaboracin de los criterios para determinar causalidad, tiene una larga y discutida historia. Los criterios causales que tratan la relacin exposicin-enfermedad son utilizados a menudo como directrices generales para determinar causas. Hill (1965) enumer los siguientes criterios: fuerza, consistencia, especificidad, gradiente biolgico, temporalidad, coherencia y plausibilidad. Confirmar cada criterio fortalece el caso para una asociacin causal pero, como sealaron Rothman y Greenland (1998), slo un criterio, la temporalidad, es sine qua non de causalidad. Susser (1991) utiliz posteriormente los criterios de Hill para destilar tres propiedades que pueden servir para definir causas: asociacin, prioridad temporal y direccin. La asociacin es una condicin para que causa y consecuencia aparezcan juntas. Cuando la causa supuesta est presente, la contribucin a la consecuencia es mayor que cuando la causa supuesta est ausente. No es preciso que la causa supuesta est presente en cada caso de la consecuencia, sino que su presencia indica que la contribucin a la consecuencia es ms alta que su ausencia. La prioridad temporal es la propiedad fundamental de que la causa supuesta est presente antes de la consecuencia. La direccin se refiere al hecho de que cambios en la causa supuesta conducirn realmente a cambios en la consecuencia. En otras palabras, la asociacin entre la causa supuesta y la consecuencia no deriva de un tercer factor asociado a ambas. Los epidemilogos se refiren a este ltimo fenmeno como confusin. Examinamos la evidencia emprica propuesta para apoyar la afirmacin de que el Cannabis es una factor causal de la esquizofrenia bajo estos supuestos.

RESULTADOS Evidencia de asociacin

Estudios transversales nacionales realizados en Estados Unidos, Australia y los Pases Bajos han encontrado que las tasas de uso de Cannabis son ms elevadas
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(aproximadamente dos veces ms altas) entre individuos con esquizofrenia que entre la poblacin general (Regier et al, 1990; Tien y Anthony, 1990; Robins y Regier, 1991; Hall y Degenhardt, 2000; Van Os et al, 2002). Estudios locales tambin han hallado tasas ms altas de uso de Cannabis entre pacientes con psicosis que entre controles de la comunidad. Estudios realizados en pacientes con trastornos psicticos de Londres han encontrado que entre el 20 y el 40% han utililzado Cannabis en algn momento de su vida (Menezes et al, 1996; Grech et al, 1998; Duke et al, 2001). Se han comunicado tasas incluso ms elevadas de uso de Cannabis durante la vida (51%) de pacientes detenidos bajo el Mental Health Act de 1983 (Wheatly, 1998). Los ndices son ms bajos en las reas rurales: el 7% de los pacientes con esquizofrenia en Dumfries y Galloway, Escocia, tuvieron un uso problemtico de alguna droga, un 4% relacionado especifcamente con el Cannabis (McCreadie, 2002). No obstante, sin tener en consideracin el mbito del estudio, las tasas de uso de Cannabis parecen ser alrededor de dos veces superiores entre pacientes con psicosis que entre controles (Grech et al, 1998; McCreadie, 2002). Estas elevadas tasas de uso de Cannabis entre individuos con esquizofrenia suscitan importantes cuestiones acerca de los motivos de esta asociacin: el uso del Cannabis es causa o consecuencia de la enfermedad? Dos estudios en muestras clnicas han examinado datos retrospectivos de uso de drogas en individuos que han desarrollado esquizofrenia. Primero, Hambrecht y Hafner (1996) presentaron un estudio retrospectivo en 232 pacientes con esquizofrenia. Los datos mostraron que un tercio de la muestra haba usado drogas al menos un ao antes del inicio de la enfermedad, otro tercio desarroll la enfermedad dentro del ao posterior al consumo de drogas y el tercio restante haba empezado a consumir Cannabis despus de que se iniciaran los sntomas de esquizofrenia. En un segundo estudio, Cantwell et al (1999) investigaron a un grupo de 168 pacientes con un primer episodio de esquizofrenia y hallaron que el 37% mostr evidencia de uso de sustancias y alcohol antes de acudir a los dispositivos asistenciales. No obstante, los estudios basados en autoinformes retrospectivos son propensos a recoger sesgos. Para establecer una prioridad temporal (y, por tanto, causalidad) necesitamos examinar datos de uso de Cannabis recogidos antes del inicio de la esquizofrenia y, por tanto, no sesgados por la evolucin posterior. Idealmente, deberamos tambin estudiar muestras poblacionales.

Evidencia de prioridad temporal y direccin

Incluimos en esta seccin esencial de la revisin los estudios que cumplan los siguientes criterios: inclusin
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TABLA 1. Estudios epidemiolgicos sobre consumo de Cannabis y esquizofrenia

Diseo del estudio (n) Ao de inscripcin Nmero Edad de los de Seguimiento consumidores participantes (aos) de Cannabis (aos)

Estudio

Sexo

Evolucin, n (%)

Cohorte sueca de reclutas Andrasson et al, 1988 Cohorte de masculino reclutas (~50.000) 1969-1970 Zammit et al, 2002 Cohorte de masculino reclutas (~50.000) 1969-1970

45.570

15

18

Ingresos por esquizofrenia, 246 (0,5) Ingresos hospitalarios por esquizofrenia, 362 (0,7)

50.053

27

18

NEMESIS Van Os et al, 2002

Poblacin (7076) 1996

masculino y femenino

4.140

3 3

18-64

a) Algn nivel de sntomas psicticos, 33 (0,9) b) Nivel patolgico de sntomas psicticos, 10 (0,3) c) Necesidad de asistencia, 7 (0,2) Sntomas psicticos, ND

Estudio Christchurch Fergusson et al, 2003

Cohorte de masculino nacimientos y (1265) femenino 1977

1.011

21

Estudio Dunedin Arseneault et al, 2002

Cohorte de masculino nacimientos y (1037) femenino 1972-1973

759

11

15-18

Trastorno esquizofreniforme: a) Sntomas b) Diagnstico, 25 (3,3)

Riesgo totalb
BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale (escala breve de evaluacin psiquitrica); NEMESIS: Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study ND: no disponible. aBeta de regresin lineal mltiple. bOdds ratio ajustadas incluidas en el clculo del riesgo global para psicosis. Los resultados a travs de los estudios fueron homogneos (test para hete

de una muestra bien definida de casos extrados de registros de poblacin o cohortes, utilizacin de datos de uso de Cannabis y psicosis adulta medidos prospectivamente, y presentacin de las odds ratio (OR) como indicador de la fuerza de asociacin entre Cannabis y psicosis posterior, para permitir el clculo de un riesgo global estimado del uso de Cannabis para psicosis posterior. Las estrategias de investigacin empleadas fueron: bsquedas computarizadas en MEDLINE y PsycLIT, referencias de estudios originales y contacto con otros investigadores en este campo. En el momento de la bsqueda, 5 estudios basados en 4 muestras (3 estudios de cohortes y un estudio poblacional longitudinal) cumplieron los criterios. Estos estudios son revisados en detalle ms adelante y estn resumidos en la tabla 1. Utilizamos la evidencia de estas 136
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muestras para establecer la prioridad temporal y la direccin de la asociacin entre uso de Cannabis y esquizofrenia. Calculamos el riesgo global de psicosis usando las OR ajustadas de todos los estudios con el comando meta de Stata 8.0 (Stata Corp, 2003), el cual utiliza la ponderacin de la varianza inversa para calcular las estimaciones resumidas de los efectos fijos y aleatorios (Sterne et al, 2001). Los resultados de los distintos estudios no fueron significativamente heterogneos. La cohorte sueca de reclutas Durante muchos aos, la nica evidencia de que el uso de Cannabis puede predisponer a una psicosis posterior provena de un estudio de cohortes de reclutas suecos que fueron seguidos utilizando tcnicas de registro de enlace (recod-linkage) basadas en admisiones en
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Riesgo de evolucin Criterios Definicin a esquizofrenia Riesgo ajustado, diagnsticos/ de consumo dado el consumo OR instrumento de Cannabis de Cannabis, (IC del 95%) OR (IC del 95%) ICD-8 Consumo de 6,0 (4,0-8,9) Cannabis > 50 veces a los 18 aos Consumo de 6,7 (4,5-10,0) Cannabis > 50 veces a los 18 aos 2,3 (1,0-5,3)

Variables confusoras controladas para

Relacin Especificidad Especificidad dosisdel factor de la respuesta de riesgo evolucin

ICD-8/9

BPRS

SCL-90

DSM-IV

Diagnstico S psiquitrico en el reclutamiento Divorcio de los padres 3,1 (1,7-5,5) Diagnstico en el S reclutamiento Puntuacin CI Integracin social Trastornos de conducta y consumo de cigarrillos Lugar de educacin Consumo 3,25 (1,5-7,2) 2,76 (1,2-6,5) Edad S basal de Sexo Cannabis Grupo tnico (edad Estado civil soltero 16-17 aos) 28,54 (7,3-110,9) 24,17 (5,44-107,5)Educacin 16,15 (3,6-72,5) 12,01 (2,4-64,3) Vivienda urbana Discriminacin Dependencia 2,3 (2,8-5,0) 1,8 (1,2-2,6) Covariables que ND de Cannabis varan con el tiempo DSM-IV a (p. ej., nicotina, los 21 aos alcohol, otra dependencia de drogas) Covariables fijas (p. ej., sexo, CI, criminalidad de los padres) a = 6,56 (4,8-8,34) Sexo Consumo a = 6,91 (5,1-8,7) ND la edad de 4,50 (1,1-18,2) 6,0 (4,0-8,9) Clase social 15 aos y 3,12 (0,7-13,3) Sntomas psicticos continuado 2,34 (1,69-2,95) previos al consumo a los 18 aos de Cannabis

No

ND

ND

ND

ND

SI

(Estudio de Incidencia y Encuesta de Salud Mental de los Pases Bajos); SCL-90, 90-item Symptom Check List (listado de sntomas de 90 tems); rogeneidad: Q = 2.839, con 4 grados de libertad; p = 0,585).

hospitales psiquitricos (Andrasson et al, 1988). Se observ una relacin dosis-respuesta entre el uso de Cannabis en el reclutamiento al servicio militar obligatorio (edad de 18 aos) y el diagnstico de esquizofrenia 15 aos ms tarde. Los declarados usuarios importantes de Cannabis (los que haban consumido Cannabis ms de 50 veces) tuvieron seis veces ms probabilidades que los no consumidores de ser diagnosticados de esquizofrenia 15 aos ms tarde. Sin embargo, ms de la mitad de estos usuarios importantes tena otros diagnsticos psiquitricos aparte de psicosis en el reclutamiento, y cuando este factor de confusin fue controlado para el riesgo relativo, disminuy a 2,3 (pero, aun as, permaneci estadsticamente significativo). Muy pocos consumidores importantes de Cannabis (3%) desarrollaron esquizofrenia, lo que sugiere que el uso de Cannabis pue21

de aumentar el riesgo de esquizofrenia slo entre sujetos ya vulnerables para desarrollar una psicosis. Los autores concluyeron que el Cannabis debera ser visto como un indicio adicional para la todava esquiva etiologa de la esquizofrenia. En concordancia con los hallazgos previos, un estudio de seguimiento de la misma cohorte sueca de reclutas mostr que los consumidores importantes de Cannabis a la edad de 18 aos tenan 6,7 veces ms probabilidades que los no consumidores de ser diagnosticados de esquizofrenia 27 aos ms tarde (Zammit et al, 2002). Este riesgo se mantuvo cuando el anlisis fue repetido en una submuestra de varones que slo consuman Cannabis, a diferencia de los que utilizaban tambin otras drogas. El riesgo se redujo pero permaneci significativo tras controlar para otros factores potenciales de
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confusin, como trastornos de la conducta, cociente intelectual bajo, crecimiento en un ambiente urbano, tabaquismo e integracin social deficiente. El anlisis se repiti en una submuestra de individuos que desarrollaron esquizofrenia slo 5 aos despus del reclutamiento para controlar la posibilidad de que el uso de Cannabis sea consecuencia de las manifestaciones prodrmicas de psicosis. Los hallazgos fueron similares a los de la cohorte completa. Los autores concluyeron que los hallazgos eran consistentes con una relacin causal entre uso de Cannabis y esquizofrenia. La muestra holandesa NEMESIS Un anlisis del estudio de la incidencia y la encuesta de salud mental de los Pases Bajos (Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study, NEMESIS; Os et al, 2002) va ms all de la confianza en datos de registro de alta hospitalaria y examina el efecto del uso de Cannabis sobre autoinformes de sntomas psicticos entre la poblacin general. En este estudio, 4.045 individuos libres de psicosis y 59 que tenan un trastorno psictico fueron evaluados basalmente, un ao ms tarde y de nuevo a los 3 aos tras la evaluacin basal. Un psiclogo o psiquiatra experimentado realiz una entrevista clnica adicional a los sujetos que presentaron sntomas psicticos (basalmente y a los 3 aos de seguimiento). Comparados con los no consumidores, los individuos usuarios de Cannabis tenan, en la evaluacin basal, cerca de 3 veces ms probabilidad de manifestar sntomas psicticos en el seguimiento. El riesgo permaneca significativo tras el ajuste estadstico para un rango de factores que incluan el grupo tnico, el estado civil, el nivel educacional, la densidad poblacional y la discriminacin. Los autores tambin encontraron una relacin dosis-respuesta con el riesgo ms elevado (OR = 6,8) para el nivel ms alto de consumo de Cannabis. Un anlisis adicional revel que la historia de consumo de Cannabis en la evaluacin basal, a diferencia del uso de Cannabis durante el seguimiento, fue un predictor ms fuerte de psicosis 3 aos ms tarde. Esto sugiere que la asociacin entre consumo de Cannabis y psicosis no es simplemente el resultado de los efectos a corto plazo del uso de Cannabis al inducir un episodio psictico agudo. Aunque el uso de otras drogas se asoci con la evolucin de la psicosis, los efectos no fueron significativos tras considerar el consumo de Cannabis. En este estudio, el corto intervalo entre la evaluacin basal y las valoraciones durante el seguimiento tiende a proporcionar ms apoyo a la asociacin entre uso de Cannabis y psicosis en lugar de confirmar la prioridad temporal. Los autores concluyeron que su estudio confirma que el uso de Cannabis es un factor de riesgo independiente para la emergencia de psicosis en individuos libres de psicosis, y que aquellos con una vulnerabilidad establecida para 138
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desarrollar trastornos psicticos son particularmente sensibles a sus efectos, con el resultado de una mala evolucin. Estudio Christchurch de salud y desarrollo En el estudio Christchurch se incluye a una cohorte de nacimientos de la poblacin general de Nueva Zelanda en la que se ha examinado su desarrollo durante ms de 20 aos. Se examin la asociacin entre trastorno por dependencia de Cannabis y la presencia de sntomas psicticos a la edad de 18 y 21 aos, controlando para varios factores de confusin potenciales, entre los que se incluan sntomas psicticos previos (Fergusson et al, 2003). El control estadstico para sntomas psicticos previos aclar la secuencia temporal, descartando la explicacin alternativa que sugiere que los sntomas psicticos causan dependencia de Cannabis. Los hallazgos sealaron asociaciones entre trastorno por dependencia de Cannabis y riesgo de sntomas psicticos a los 18 y 21 aos. Los individuos que cumplan criterios de trastorno por dependencia de Cannabis a los 18 aos tenan un riesgo de presentar sntomas psicticos 3,7 veces superior al de los individuos sin problemas de dependencia de Cannabis. El riesgo de presentar sntomas psicticos fue 2,3 veces ms elevado en los individuos con trastorno por dependencia de Cannabis a los 21 aos. Adems, tras controlar para varios factores de confusin, incluyendo trastornos de la ansiedad, vinculacin con grupos marginales, exposicin a abusos fsicos o sexuales en la infancia, rendimiento escolar y, lo ms importante, sntomas psicticos en la evaluacin previa, la asociacin permaneci fuerte y significativa a la edad de 21 aos. Los autores concluyeron: los hallazgos son claramente consistentes con la visin de que el consumo importante de Cannabis puede suponer una contribucin causal al desarrollo de sntomas psicticos dado que demuestran que, independientemente de los sntomas psicticos preexistentes y un amplio rango de factores sociales y contextuales, los individuos jvenes que desarrollan dependencia de Cannabis muestran una tasa elevada de sntomas psicticos. Estudio Dunedin multidisciplinario de salud y desarrollo El estudio multidisciplinario Dunedin de salud y desarrollo (Silva y Stanton, 1996) es un estudio de una cohorte de nacimientos de la poblacin general de individuos nacidos en Dunedin, Nueva Zelanda (tasa de seguimiento de 96% a la edad de 26 aos). Aunque pequeo, este estudio tiene ventajas nicas: dispone de informacin autorregistrada de sntomas psicticos a la edad de 11 aos, antes del inicio del consumo de Cannabis; esto permite examinar la edad de inicio del consumo de Cannabis en relacin con la evolucin posterior, ya que los
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20 Puntuaciones medias en sntomas de esquizofrenia 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Sin sntomas Sntomas moderados Sntomas intensos

Fig. 1. Interaccin entre el consumo de Cannabis a la edad de 18 aos y sntomas psicticos a la edad de 11 aos en la prediccin de sntomas de esquizofrenia en la edad adulta. controles; consumidores a la edad de 15 aos; consumidores a la edad de 18 aos.

autorregistros de consumo de Cannabis fueron obtenidos a las edades de 15 y 18 aos. Asimismo, no depende de datos de tratamiento para la evolucin porque la cohorte completa fue evaluada a la edad de 26 aos mediante una entrevista psiquitrica estandarizada en la que se establecieron los diagnsticos DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) (Poulton et al, 2000). Esto permite examinar la esquizofrenia desde 2 perspectivas, como un continuo (mediante el examen de sntomas) y como un trastorno (trastorno esquizofreniforme DSM-IV). En la obtencin del diagnstico de trastorno esquizofreniforme, el protocolo de la entrevista elimin los sntomas psicticos que ocurran bajo la influencia de alcohol y drogas. Los individuos que consuman Cannabis a las edades de 15 y 18 aos tuvieron tasas ms elevadas de sntomas psicticos a los 26 aos en comparacin con los no consumidores (Arseneault et al, 2002). Estos datos siguieron siendo significativos tras controlar para sntomas psicticos datados antes del inicio del consumo de Cannabis. El efecto fue ms fuerte con el consumo ms temprano. Adems, el inicio del consumo de Cannabis a la edad de 15 aos se asoci con un incremento de la probabilidad de cumplir criterios diagnsticos de trastorno esquizofreniforme a los 26 aos. De hecho, el 10,3% de los consumidores de Cannabis a la edad de 15 aos en esta cohorte fue diagnosticado de trastorno esquizofreniforme a los 26 aos, en comparacin con el 3% de los controles. Tras controlar para sntomas psicticos a los 11 aos, el riesgo de trastorno esquizofreniforme en la edad adulta permaneci elevado (OR = 3,1) pero dej de ser estadsticamente significativo, tal vez debido a limitaciones en la potencia estadstica. El consumo de Cannabis a la edad de 15 aos no predijo una evolucin hacia la depresin a los 26 aos (in23

dicando especificidad de la evolucin) y el uso de otras drogas ilcitas en la adolescencia no predijo una evolucin a esquizofrenia por encima del efecto del consumo de Cannabis (indicando especificidad de la exposicin). Se encontr un efecto significativo de la exacerbacin (o interaccin) entre el consumo de Cannabis a los 18 aos y los sntomas psicticos a los 11 aos (fig. 1). Este efecto indica que los consumidores de Cannabis a los 18 aos tenan puntuaciones elevadas en la escala de sntomas esquizofrnicos slo si haban tenido sntomas psicticos a los 11 aos. Los autores concluyeron: el consumo de Cannabis en la adolescencia incrementa la probabilidad de experimentar sntomas de esquizofrenia en la edad adulta.

DISCUSIN Es el Cannabis un factor de riesgo causal para psicosis?

En esta revisin hemos intentado determinar si el Cannabis es una causa de esquizofrenia. Hemos expuesto que todos los estudios disponibles basados en poblaciones sobre la materia han hallado que el consumo de Cannabis est asociado con la evolucin a una esquizofrenia posterior (tabla 1). Todos estos estudios apoyan el concepto de prioridad temporal y muestran que el consumo de Cannabis probablemente precede a la esquizofrenia. Estos estudios tambin proporcionan evidencia para la direccin, mostrando que la asociacin entre consumo de Cannabis en la adolescencia y la psicosis adulta persiste tras controlar para muchas variables potenciales de confusin, como trastornos de la conducta,
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bajo cociente intelectual, lugar de educacin, tabaquismo, integracin social deficiente, sexo, edad, grupo tnico, desempleo, estado civil y sntomas psicticos previos. La presencia de una relacin dosis-respuesta entre consumo de Cannabis y esquizofrenia (Andrasson et al, 1988; van Os et al, 2002; Zammit et al, 2002), la especificidad de la exposicin (Arseneault et al, 2002; van Os et al, 2002; Zammit et al, 2002; Fergusson et al, 2003) y la especificidad de la evolucin (Arseneault et al, 2002) suministran evidencia adicional para una relacin causal. En conjunto, el consumo de Cannabis parece conferir un riesgo 2 veces mayor de esquizofrenia posterior o trastorno esquizofreniforme (OR acumulada = 2,34; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,69-2,95). Aspectos metodolgicos Antes de discutir ms la cuestin de la asociacin causal entre consumo de Cannabis y esquizofrenia, es importante precisar algunas limitaciones metodolgicas en la bibliografa revisada. En primer lugar, en estos estudios se han utilizado varias medidas de la evolucin a esquizofrenia: altas hospitalarias, grado de la psicosis, sntomas psicticos y trastorno esquizofreniforme. La heterogeneidad de los resultados hace difcil extraer una conclusin firme sobre la esquizofrenia per se. Sin embargo, todos convergen en mostrar un riesgo elevado de psicosis durante la vida de los consumidores de Cannabis. En segundo lugar, todas las medidas de consumo de Cannabis en estos estudios se basan en autorregistros y no se complementan con anlisis de orina o de cabello. En esta situacin, es posible una infracomunicacin ms que una sobredivulgacin. Por tanto, el uso de datos de autorregistro podra ms bien subestimar la magnitud de la asociacin entre consumo de Cannabis y esquizofrenia posterior que dar lugar a una asociacin espuria. De hecho, en los estudios de Dunedin y Christchurch, los participantes han aprendido despus de muchos aos de participacin en el estudio que toda la informacin que proporcionan es estrictamente confidencial y, por tanto, sus respuestas es probable que suministren una buena estimacin de los niveles actuales de consumo de drogas en esas poblaciones (Arseneault et al, 2002; Fergusson et al, 2003). En tercer lugar, hay informacin limitada sobre consumo de otras drogas ilcitas. Sera revelador recopilar una informacin ms exacta acerca de otras sustancias ilcitas usadas por individuos jvenes para controlar con ms eficacia los posibles efectos de confusin de, por ejemplo, el consumo de drogas estimulantes. No obstante, se presentarn probablemente dificultades relacionadas con la potencia estadstica debido al reducido nmero de individuos que informan de dicho consumo. 140
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En cuarto lugar, la mayora de los estudios no pudieron establecer si las manifestaciones prodrmicas de la esquizofrenia precedan al consumo de Cannabis, dejando la posibilidad de que el consumo de Cannabis pueda ser una consecuencia de la esquizofrenia emergente ms que una causa de sta. Varios hallazgos han indicado que la esquizofrenia est tpicamente precedida por cambios psicolgicos y conductuales aos antes del diagnstico de la enfermedad (Jones et al, 1994; Cannon et al, 1997; Malmberg et al, 1998). Es posible, por tanto, que el consumo de Cannabis pueda ser la consecuencia de una esquizofrenia temprana emergente ms que predisponer a su desarrollo. As, ha llegado a ser crucial controlar estos signos tempranos de psicosis con el fin de establecer claramente la prioridad temporal entre consumo de Cannabis y psicosis adulta. Aunque el estudio Christchurch aplic un control estadstico para sntomas psicticos previos, no est claro si la medida de los sntomas psicticos a la edad de 18 aos precedi el inicio del consumo de Cannabis. Hasta el momento, el estudio Dunedin es el nico que tiene como objetivo demostrar la prioridad temporal al indicar que los consumidores de Cannabis adolescentes tienen un riesgo incrementado de experimentar sntomas esquizofrnicos en la vida adulta, incluso teniendo en cuenta los sntomas psicticos en la infancia que precedan el inicio del consumo de Cannabis. Finalmente, hubo una potencia estadstica limitada en los estudios que usaron autorregistros de evolucin de la esquizofrenia (en los estudios NEMESIS, Christchurch y Dunedin) para examinar una evolucin tan poco comn. Ser importante para futuros estudios examinar muestras ms amplias de poblacin para evaluar un mayor nmero de individuos con trastornos psicticos. Explicaciones alternativas Es posible especular con que el Cannabis es una droga puerta para el uso de drogas ms duras (Kazuo y Kandel, 1984) y que los individuos que consumen Cannabis de forma importante pueden tambin consumir otras sustancias como anfetaminas, fenciclidina y dietilamida del cido lisrgico, que son consideradas inductoras de psicosis (Murray et al, 2003). Esta explicacin se sustenta en hallazgos recientes que demuestran que el consumo de otras drogas entre los adultos jvenes est casi siempre precedido por el consumo de Cannabis (Fergusson y Horwood, 2000). Esto es especialmente cierto para los consumidores importantes de Cannabis (50 veces o ms por ao), que tenan 140 veces ms probabilidad de utilizar otras drogas ilcitas que los individuos que no haban consumido Cannabis anteriormente. No obstante, en los estudios Dunedin, Christchurch, Holands y Sueco, la asociacin entre Cannabis y esquizofrenia se mantuvo incluso cuando se ajust para el con24

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sumo de otras drogas (Arseneault et al, 2002; van Os et al, 2002; Zammit et al, 2002; Fergusson et al, 2003). Una segunda posibilidad es que los individuos que consumen Cannabis en la adolescencia continan el consumo de esta sustancia ilcita en la edad adulta, y esto podra explicar la asociacin observada, ya que la intoxicacin por Cannabis puede estar asociada con sntomas psicticos transitorios (Hall y Degenhardt, 2004; Verdoux, 2004). Sin embargo, la entrevista diagnstica utilizada en el estudio Dunedin explcitamente excluye el diagnstico de trastorno esquizofreniforme si los sntomas psicticos ocurren slo tras el consumo de la sustancia. Una tercera posibilidad es que el inicio temprano en el consumo de Cannabis sea una medida del poder de ajuste premrbido deficiente, del que se sabe que est asociado con esquizofrenia y otras evoluciones psiquitricas (Cannon et al, 200). Arsenault et al (2002) hallaron que el consumo de Cannabis estaba especficamente relacionado con la evolucin esquizofrnica, en comparacin con la depresin, sugiriendo especificidad en la asociacin longitudinal ms que un mal ajuste premrbido general, aunque hay otra evidencia que demuestra una asociacin entre consumo de Cannabis y depresin (Patton et al, 2002). Qu tipo de causa es? Hemos demostrado, segn la mejor evidencia disponible en la actualidad, que el consumo de Cannabis probablemente desempea un papel causal con respecto a la esquizofrenia. Sin embargo, ahora se presentan ms cuestiones. Cul es la intensidad del efecto causal?, es el consumo de Cannabis una causa necesaria o suficiente de esquizofrenia? (Rothman y Greenand, 1998). Los estudios revisados anteriormente demuestran que el consumo de Cannabis claramente no es una causa necesaria para el desarrollo de psicosis, sin que se haya podido demostrar que todos los adultos con esquizofrenia consumieron Cannabis en la adolescencia. Tambin est claro que el consumo de Cannabis no es una causa suficiente de psicosis posterior porque la mayora de los consumidores adolescentes de Cannabis no desarrollaron una esquizofrenia en la edad adulta. Por tanto, podemos concluir que el consumo de Cannabis es una causa componente, entre posiblemente muchas otras, que forma parte de una constelacin causal que conduce a la esquizofrenia del adulto. Cules pueden ser las otras causas componentes? Por desgracia, comprendemos poco acerca de otras causas componentes, a excepcin del Cannabis, a partir de los estudios revisados en este artculo. Sin duda, los genes son probablemente reguladores de la asociacin entre consumo de Cannabis y psicosis posterior mediante el incremento en la susceptibilidad a evoluciones es25

quizofrnicas entre los consumidores de Cannabis de inicio temprano. Sin embargo, ningn estudio ha verificado todava un efecto de la interaccin entre genes candidatos y consumo de Cannabis. El consumo de Cannabis parece incrementar el riesgo de evolucin a esquizofrenia principalmente entre los individuos ya vulnerables en virtud de sntomas psicticos preexistentes (Arseneault et al, 2002; van Os et al, 2002). Un estudio de estudiantes universitarios franceses demostr que los efectos agudos del Cannabis fueron ms fuertes entre los participantes con una elevada vulnerabilidad para psicosis (debido a sntomas psicticos) (Verdoux et al, 2003). Estos participantes vulnerables informaron de un nivel elevado de hostilidad percibida y percepciones inusuales, y tambin de un nivel disminuido del placer asociado con la experiencia del consumo de Cannabis. No obstante, este efecto mediador no es sencillo (Kraemer et al, 2001). Dos estudios han explorado el papel del consumo de Cannabis en el desarrollo de sntomas psicticos en grupos de individuos jvenes considerados de alto riesgo para desarrollar sntomas psicticos. Un anlisis del estudio Edimburgo de alto riesgo (Edinburgh High Risk Study) hall que tanto los individuos con un elevado riesgo gentico de esquizofrenia (al tener 2 parientes afectados) como los que no tenan una historia familiar de esquizofrenia presentaban un riesgo incrementado de manifestar sntomas psicticos tras el consumo de Cannabis (Miller et al, 2001). Un estudio australiano sigui a un grupo de 100 individuos que pidieron ayuda en un centro de intervencin temprana (Phillips et al, 2002). El consumo o dependencia de Cannabis a la entrada en el estudio no se asoci con el desarrollo de enfermedad psictica (transicin a psicosis) durante un perodo de 12 meses de seguimiento despus de entrar en el estudio. Sin embargo, el bajo nivel de consumo de Cannabis declarado entre el grupo podra indicar que la muestra puede no ser representativa de la poblacin de individuos prodrmicos. Cul es la intensidad del efecto causal? Podemos decir alguna cosa sobre la intensidad del efecto causal del Cannabis en la esquizofrenia? Algo nos obstaculiza en este esfuerzo, ya que la intensidad de alguna causa particular depende de la prevalencia de otras causas componentes o que interactan en la poblacin (Rothman y Greenland, 1998). Segn lo discutido, en la actualidad no conocemos con seguridad ninguna otra causa componente en la constelacin de la esquizofrenia. Podemos hacer algunas amplias sugerencias. Una causa componente, incluso aunque sea muy comn, casi nunca provocar un trastorno si las otras causas componentes en la constelacin causal son poco frecuentes. Esto se mantendr sin importar la frecuencia de
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la causa componente de inters en la poblacin o su papel en la patofisiologa del trastorno. Por otra parte, cuanto ms excepcional sea una causa componente en relacin con las dems en cualquier causa suficiente, la causa componente parecer ms intensa. Ya que el consumo de Cannabis es relativamente comn en la poblacin pero rara vez parece causar esquizofrenia, esto comporta que al menos una de las otras causas componentes en la constelacin causal es poco frecuente. De hecho, el clculo del riesgo global para la esquizofrenia asociada al consumo de Cannabis revel que su consumo confiere nicamente un incremento 2 veces superior en el riesgo relativo para esquizofrenia. Pero, significa esto que no debemos preocuparnos del Cannabis como factor causal? Hay otra manera de enfocar esta cuestin. Una vez se asume una relacin causal directa entre exposicin y evolucin, la intensidad de una asociacin particular desde el punto de vista de la salud pblica puede ser evaluada con la fraccin atribuible poblacional. Esto da una medida del nmero de casos del trastorno en la poblacin que podran eliminarse (es decir, no ocurriran) mediante la supresin de un factor causal perjudicial. La fraccin atribuible de poblacin para el estudio Dunedin es del 8%. En otras palabras, la eliminacin del consumo de Cannabis en la poblacin de Nueva Zelanda de 15 aos de edad habra conducido a una reduccin del 8% en la incidencia de esquizofrenia en esta poblacin. El grupo NEMESIS comunic fracciones atribuibles de poblacin ms elevadas, posiblemente porque las medidas de evolucin que utilizaron no incluan slo casos de psicosis clnica (es decir, con necesidad de asistencia). No obstante, incluso un 8% no es una cifra insignificante desde el punto de vista de la salud pblica. Ya que la posibilidad de eliminar completamente de la poblacin el consumo de Cannabis es bastante remota, puede ser recomendable concentrarse en aquellos para los que las consecuencias adversas son ms comunes (jvenes vulnerables). Si el consumo de Cannabis puede causar psicosis, cmo podemos explicar que, a pesar de las cifras de consumo de Cannabis constantemente en aumento durante las pasadas dcadas, la incidencia de esquizofrenia en la poblacin ha permanecido estable? Primero, con una fraccin atribuible de poblacin de 8%, la influencia causal del consumo de Cannabis sobre la incidencia de esquizofrenia probablemente no es visible con facilidad en la poblacin general. Segundo, el estudio Dunedin demostr que el consumo de Cannabis en la adolescencia temprana (primer consumo declarado a los 15 aos) est asociado con los efectos ms intensos en la evolucin a esquizofrenia. Las tendencias del consumo de Cannabis entre adolescentes de Estados Unidos indican que el consumo de Cannabis en menores de 16 aos 142
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es un fenmeno bastante nuevo que ha aparecido slo desde principios de los aos noventa (Johnston et al, 2002). Por lo tanto, se podra pronosticar un incremento en las tasas de esquizofrenia en la poblacin general durante los prximos 10 aos. De hecho, hay ya cierta evidencia de que la incidencia de esquizofrenia se est incrementando actualmente en algunas reas de Londres, en especial entre los jvenes (Boydell et al, 2003). Aunque la mayora de los jvenes puede consumir Cannabis en la adolescencia sin perjuicio, una minora vulnerable experimenta consecuencias perjudiciales. La evidencia epidemiolgica sugiere que el consumo de Cannabis entre jvenes adolescentes psicolgicamente vulnerables debe ser desaconsejado con insistencia por padres, profesores e, igualmente, por los profesionales de la salud. Los hallazgos tambin sugieren que los consumidores de Cannabis ms jvenes son la mayora en riesgo (Arseneault et al, 2002), quiz porque su consumo de Cannabis llega a ser de ms aos. Esto debe animar a polticos y legisladores a concentrar sus esfuerzos en retrasar el inicio en el consumo de Cannabis. Al mismo tiempo, es necesaria ms investigacin en el impacto a largo plazo del consumo frecuente de Cannabis que se inicia a edades tempranas y en los posibles mecanismos por los que el consumo de Cannabis puede conducir a la psicosis.

IMPLICACIONES CLNICAS
El consumo de Cannabis en la adolescencia conduce a un incremento en el riesgo relativo 2-3 veces superior para esquizofrenia o trastorno esquizofreniforme en la edad adulta. Cuanto ms temprana es la edad de inicio del consumo de Cannabis, mayor es el riesgo de evolucin psictica. El Cannabis no parece representar una causa suficiente o necesaria para el desarrollo de psicosis, pero forma parte de una constelacin causal. Una minora de individuos experimenta las consecuencias perjudiciales del consumo de Cannabis. Sin embargo, esta minora es significativa, tanto desde un punto de vista clnico como en el mbito poblacional. Se estima que alrededor del 8% de esquizofrenias en la poblacin podra prevenirse mediante la eliminacin del consumo de Cannabis.

LIMITACIONES
Los estudios prospectivos basan las medidas del consumo de Cannabis nicamente en datos de autorregistro. Muchos hallazgos estn basados en grupos muy pequeos de individuos que experimentan evoluciones poco frecuentes en la edad adulta.
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Se necesita ms investigacin longitudinal prospectiva para estimar el impacto del consumo de Cannabis a largo plazo.

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