Introduccin

El pulmn est constantemente expuesto a agentes patgenos que pueden llegar por las vas areas a travs de la inhalacin de partculas, aerosoles y gases o mediante la aspiracin de contenido bucofarngeo. Adems, aunque con escasa frecuencia, algunas noxas pueden alcanzar el pulmn por va hematgena o por va transtorcica. Los agentes patgenos pertenecen a diversas categoras:

Agentes infecciosos: virus, bacterias, hongos, parsitos. Gases txicos o irritantes: humo de tabaco, anhdrido sulfuroso, ozono, xidos nitrosos, CO, oxgeno en altas concentraciones. Sustancias qumicas cancergenas: humo de tabaco, polutantes ambientales Partculas inorgnicas: slice, asbestos, carbn, hierro, etc. Partculas orgnicas: plenes, esporas de hongos, enzimas. Drogas: utilizadas por va local (aerosoles, gotas nasales) o sistmica. Secreciones: secrecin bucofarngea, gstrica. Cuerpos extraos: alimentos, piezas dentales,etc. Radiaciones: radioterapia, radiaciones ambientales.

La exposicin a estos agentes puede ocurrir de variadas formas, tales como inhalacin de partculas presentes normalmente en el aire (plenes, esporas), exposicin a contaminacin ambiental (SO2, ozono, partculas de polvo), exposicin laboral (carbn, slice, enzimas), adicciones (tabaquismo), etc. Dependiendo de la magnitud de la exposicin, de la eficiencia de los mecanismos defensivos y de factores de susceptibilidad individual, se pueden producir enfermedades como infecciones, neumonitis qumicas, neumoconiosis, limitacin crnica del flujo areo, episodios de asma, neumonitis alrgicas extrnsecas, neumonitis por drogas, neumonas aspirativas, etc. Pese a que prcticamente toda la poblacin est expuesta a sustancias extraas, potencialmente patgenas, estas enfermedades son de frecuencia relativamente baja, porque el aparato respiratorio posee eficientes sistemas de limpieza y acondicionamiento del aire, as como mecanismos de defensa capaces de eliminar a los agentes extraos. En este captulo revisaremos someramente los mecanismos de llegada de los agentes ms frecuentes y algunos de los sistemas defensivos del aparato respiratorio. El anlisis especfico para cada enfermedad se encuentra en los captulos respectivos.

INGRESO DE MATERIAL EXTRAO Inhalacin de partculas

El aparato respiratorio est en permanente contacto con aerosoles, que para estos efectos son las partculas slidas o lquidas capaces de mantenerse en suspensin en el aire por un tiempo suficiente como para ser inhaladas. Este tiempo depende del tamao de la partcula: aquellas mayores de 10 caen muy rpidamente, mientras que las ms pequeas pueden mantenerse en suspensin casi indefinidamente, especialmente si el aire est en movimiento. Las partculas lquidas pueden disminuir su tamao por evaporacin, hecho que tiene importancia en las microgotas de secreciones respiratorias que se eliminan al toser, estornudar o hablar (gotas de Pflgger), ya que ello les permite mantenerse por

mayor tiempo en suspensin. Cuando se inhala un aerosol, las partculas permanecen en suspensin hasta que se ponen en contacto con la superficie de las vas areas o de los alvolos. El lugar donde se produce el contacto con la pared, y por lo tanto el depsito de partculas, depende del tamao de stas y de la velocidad del aire que los transporta. El sitio y la cantidad del depsito de partculas son importantes en la patogenia de enfermedades infecciosas, alrgicas, en las neumoconiosis y tambin en la terapia mediante aerosoles. Las partculas se depositan en el aparato respiratorio a travs de tres mecanismos: Inercia: Las partculas tienden a mantener la direccin de su movimiento, por lo cual chocan con las paredes de las vas areas cuando la corriente cambia de direccin. La inercia es mayor en partculas de mayor tamao y en las que se mueve mayor velocidad. Por esta razn este fenmeno es ms importante en las vas areas superiores, donde el aire inspirado presenta su mxima velocidad. Este mecanismo explica que la nariz sea capaz de eliminar prcticamente todas las partculas mayores de 10 y una proporcin considerable de las mayores de 3. La inercia tambin explica por qu es conveniente que los aerosoles teraputicos se inhalen con la menor velocidad posible, con el propsito de disminuir el depsito del medicamento en la boca y faringe, y aumentar su penetracin en el rbol bronquial. Sedimentacin: A pesar de que las partculas de aerosol son capaces de mantenerse en suspensin por tiempos largos, finalmente tienden a sedimentar por efecto de la gravedad si tienen tiempo suficiente. A la inversa de la inercia, la sedimentacin ocurre con mayor facilidad cuando el aire est quieto, por lo cual este mecanismo adquiere mayor importancia en las vas areas perifricas y en los alvolos, donde la velocidad es mnima o nula. Este mecanismo es el de mayor importancia en partculas de 0,2 a 5 y explica por qu es conveniente mantenerse sin respirar durante 6-10 segundos despus de inhalar un medicamento en aerosol, ya que esta pausa aumenta el depsito del frmaco en las vas areas perifricas. Difusin: Las partculas muy pequeas se mueven al azar como consecuencia del choque con molculas gaseosas, lo que les transmite su movimiento browniano. Este fenmeno slo tiene importancia en el nivel alveolar para partculas de 0,1 o menos.

Inhalacin de gases
Los gases irritantes para las vas areas altas pueden provocar tos, estornudos, apnea, etc., lo que generalmente determina que el individuo suspenda la inhalacin y se retire del lugar contaminado. La absorcin de gases txicos depende de la solubilidad del gas y de su concentracin. Los gases muy hidrosolubles, como el anhdrido sulfuroso, pueden ser absorbidos en gran parte en las vas areas superiores provocando sntomas defensivos)(tos, estornudos), lo que limita su llegada a los alvolos. No obstante, esta funcin de filtro es sobrepasada si los gases estn en alta concentracin, ya que la capacidad de remocin de gas en las vas areas altas es limitada. En cambio, los gases poco solubles que no irritan las vas superiores, como xido nitroso y ozono, pueden alcanzar sin dificultad el territorio

alveolar donde pueden absorberse pese a su baja solubilidad, debido a la gran superficie de este sector.

Aspiracin de contenido bucofarngeo

Estudios con radioistopos han demostrado que una gran proporcin de los sujetos normales aspira cantidades significativas de secreciones bucofarngeas durante el sueo, lo que permite la entrada de cantidades apreciables de microorganismos a las vas areas inferiores. No obstante, el territorio subgltico permanece prcticamente estril debido a que los mecanismos defensivos especficos e inespecficos son capaces de eliminar estos grmenes sin dificultad. En enfermedades o condiciones con alteracin de conciencia (TEC, alcohol, anestesia) , en problemas neurolgicos que alteren la coordinacin de la deglucin (AVE, tumores cerebrales, ciruga de base de crneo, anestesia farngea, etc.), las cantidades aspiradas pueden ser considerablemente mayores y sobrepasar la capacidad defensiva normal. En otras condiciones como vmitos, reflujo gastroesofgico se agregan alimentos y secreciones digestivas que actan mecnica y qumicamente

ACONDICIONAMIENTO DEL AIRE

Para que los mecanismos defensivos del pulmn funcionen eficientemente es necesario que el aire que llega a las vas areas inferiores y pulmn est caliente y hmedo. Durante la respiracin tranquila, la nariz es capaz de calentar a 37C y saturar completamente el aire inspirado. Durante el ejercicio, en cambio, por la mayor cantidad y alta velocidad del aire l , las fosas nasales no alcanzan a cumplir este cometido, el cual es completado por las vas areas ms bajas. La falla de esta funcin puede ocurrir por respiracin bucal en diferentes trastornos nasales y en pacientes con vas areas artificiales como tubos oro o nasotraqueales o traqueostomas. En ellos es importante reemplazar la funcin nasal entregando un aire filtrado, calentado y humedecido.

DEFENSAS INESPECIFICAS
Las partculas que llegan a las vas areas inferiores son procesadas por un complejo conjunto de mecanismos formado por defensas inespecficas y especficas, que son altamente eficaces. Por ejemplo, si consideramos que en un sujeto normal entran al aparato respiratorio aproximadamente 12.000 litros de aire diarios que, dependiendo del lugar de residencia y de la exposicin profesional, puede contener material slido en suspensin, es posible que se inhalen cantidades apreciables de estas sustancias a lo largo de una vida. No obstante, la gran mayora de este material es completamente eliminada por los mecanismos de limpieza del pulmn y vas areas. A continuacin analizaremos brevemente los ms importantes.

Tos
La tos se produce por estimulacin de los receptores de irritacin ubicados en trquea y grandes bronquios. Inicialmente hay una inspiracin profunda seguida de cierre de la glotis y contraccin de los msculos espiratorios, con lo cual la presin intraalveolar sube hasta ms de 136 cm H2O. Luego se abre la glotis, expulsndose el aire violentamente. La compresin dinmica producida determina un estrechamiento de trquea y bronquios, lo que aumenta an ms la velocidad lineal del aire, que puede alcanzar ms de un 30% de la

velocidad del sonido. Debido a esto, las secreciones y partculas causantes de la estimulacin de los receptores son arrastradas por la corriente area y llevadas hasta la glotis donde son exhaladas, expectoradas o deglutidas. La tos puede fallar por diferentes mecanismos:

Depresin del SNC por drogas (alcohol, anestesia) o enfermedades (AVE, TEC) Falta de fuerza de los msculos espiratorios: debilidad muscular, trastornos neuromusculares diversos Dolor torcico o abdominal en el postoperatorio torcico o abdominal, fracturas costales, etc. Falta de cierre de la glotis en vas areas intubadas

La tos es un importante mecanismo defensivo y, por lo tanto, es peligroso que sea excesivamente suprimida con antitusgenos que pueden determinar retencin de secreciones.

Transporte mucociliar
La superficie de las vas areas est cubierta por secrecin seromucosa que est dispuesta en una capa lquida, en contacto con el epitelio, y una gelatinosa, superficial, a la cual se adhieren las partculas que se depositan en las vas areas. Esta ltima capa se mueve hacia la glotis, como una correa transportadora, por la accin de los cilios, que en nmero aproximado de 200 por clula baten continua y coordinadamente, con un movimiento propulsor rpido con los cilios rgidos en el sentido del movimiento del mucus y uno de recuperacin lento ,con los cilios curvados , hacia atrs (Figura 17-1). La velocidad del mucus es mayor en la trquea (21 mm/min) y disminuye hacia distal. Se calcula que aproximadamente un 90% del mucus producido es eliminado cada 24 horas. La velocidad de transporte es ms lenta al aumentar la viscosidad de las secreciones y durante el sueo.

Figura 17-1. Transporte mucociliar. Sobre la superficie del epitelio respiratorio existe una capa de secrecin lquida sobre la cual flota una gelatinosa. Esta ltima es propulsada por los movimientos coordinados de los cilios respiratorios hacia la faringe, donde es deglutida o expectorada. El transporte mucociliar puede ser alterado por varios mecanismos:

Contaminantes: el humo del tabaco, el SO2 y otros contaminantes ambientales pueden disminuirlo. Enfermedades crnicas: bronquitis crnica, asma, etc. Infecciones agudas: las infecciones virales y especialmente por micoplasma y clamidia disminuyen el transporte por lapsos prolongados. Resecacin de secreciones: especialmente por el uso de vas areas artificiales sin la adecuada humidificacin y calentamiento del aire. Anomalas congnitas: por fallas estructurales de los cilios (sndrome del cilio inmvil), que determina una mayor susceptibilidad a infecciones, lo que causa bronquiectasias. Esta condicin, asociada a dextrocardia, constituye el sndrome de Kartagener. Drogas: existen mltiples drogas que afectan el transporte mucociliar. Lo aumentan los beta-2 adrenrgicos, colinrgicos, cromoglicato, teofilinas. Lo disminuyen los beta bloqueadores, algunos anticolinrgicos, la aspirina, el alcohol, los anestsicos generales, los opiceos y el O2 en altas concentraciones.

Secreciones respiratorias
Adems de su participacin en la funcin mecnica recin explicada , las secreciones

respiratorias contienen mltiples constituyentes que colaboran en la eliminacin y neutralizacin de microorganismos, partculas y sustancias patgenas. La secrecin respiratoria es compleja y sus funciones slo parcialmente conocidas. Es probable que su alteracin sea relevante en varias enfermedades, siendo la ms importante de stas la fibrosis qustica, en la cual hay espesamiento probablemente debido a trastornos en la secrecin de cloro. Entre los componentes activos de las secreciones cabe mencionar los siguientes, no para que se recuerden todos sus detalles sino que para ilustrar la complejidad y eficacia de este mecanismo.: Lisozima: es una enzima que acta inespecficamente contra la pared de bacterias, especialmente Gram positivas. Su accin es aumentada por anticuerpos y complemento, que exponen la zona ms profunda de la pared bacteriana al efecto de la enzima. Interfern: es un conjunto de molculas de glicoprotenas producidas por linfocitos, polimorfonucleares, macrfagos y fibroblastos, que sirven como mediadores de actividad antiviral, antitumoral e inmunoregulatoria. El principal estmulo es la infeccin viral, que determina un aumento de produccin de interferones, los que median en otras clulas la produccin de polipptidos activos. Complemento: este conjunto de protenas plasmticas se activa por la va clsica (unin antgeno-anticuerpo) o por la va alternativa (contacto directo con bacterias, hongos, etc.). Sus productos pueden producir dao en las membranas celulares o mediar procesos inflamatorios. Adems, los componentes de complemento recubren microorganismos y, actuando como opsoninas, facilitan su fagocitosis. Su falla aislada es rara. Surfactante: adems de su accin sobre la tensin superficial, el surfactante tiene propiedades de opsonina, con lo que facilita la fagocitosis. Fibronectina: es una glicoprotena de alto peso molecular que normalmente cubre los receptores celulares a los cuales se adhieren bacterias, especialmente Gram negativas. Su disminucin, producida por mltiples condiciones asociadas a mal estado general, favorece la colonizacin por patgenos. Antiproteasas y antioxidantes: en el intersticio existen mltiples enzimas antiproteolticas y antioxidantes capaces de neutralizar e inactivar los mediadores y enzimas liberados por fagocitos, limitando su accin. La falla congnita de una de estas enzimas proteolticas, la alfa 1 antitripsina, es causa de una forma infrecuente de enfisema pulmonar en gente relativamente joven. Se ha propuesto que un desbalance en la actividad proteoltica y antiproteoltica tambin explicara la EPOC por tabaco. Entre las enzimas antioxidantes ms importantes estn la superoxidodismutasa y las catalasas, que estaran implicadas en la patogenia del distrs respiratorio del adulto (captulo 57). Fagocitos: en el tracto respiratorio estn representados por los polimorfonucleares y los macrfagos alveolares. Estas clulas pueden fagocitar diferentes sustancias en forma inespecfica o despus de la opsonizacin por anticuerpos, los que facilitan marcadamente esta actividad.

Polimorfonucleares (PMN): en condiciones normales la inmensa mayora de estos leucocitos se encuentra marginada en los capilares pulmonares, mientras que slo unos pocos se ubican en las vas areas y alvolos. Estas clulas son atradas al sitio de la inflamacin a travs de mensajes quimiotcticos que pueden ser emitidos en forma inespecfica o por estmulos especficos, inmunes. La fagocitosis resulta generalmente en la muerte de los microorganismos, especialmente por la accin de H2O2 y enzimas, hecho que es facilitado por mecanismos inmunes. Despus de este proceso, los PMN mueren y liberan al medio detritus celulares, mediadores y enzimas que son fagocitados por macrfagos o neutralizados por antiproteasas y antioxidantes. En ocasiones esta ltima fase falla, lo que puede determinar la mantencin de un proceso inflamatorio crnico. La neutropenia causa una mayor susceptibilidad para adquirir neumonas por bacterias y hongos. Macrfagos alveolares: adems de su funcin fagoctica inespecfica, los macrfagos son muy importantes en: a) el inicio de la respuesta inmune local, al "presentar" los antgenos a los linfocitos. b) la modulacin de la respuesta inmune c) sirviendo como efectores de la respuesta inmune. Los macrfagos alveolares provienen de los monocitos circulantes y pueden permanecer por largos perodos en los alvolos, en el intersticio y en las vas areas. Su actividad como macrfago inespecfico es menor que la de los PMN, pero su eficacia como fagocito especfico es mayor, ya que su activacin por mecanismos inmunes les permite eliminar microorganismos altamente resistentes, como el bacilo de Koch. Su accin est alterada en algunas infecciones virales, y tambin en el uso de drogas como esteroides y citotxicos.

DEFENSAS ESPECIFICAS
Por su extensa exposicin al ambiente, el aparato respiratorio es uno de los primeros sistemas comprometidos en las fallas del sistema inmune, por lo que los pacientes con inmunodepresin presentan con gran frecuencia neumonas. Adems, el sistema inmune participa en la patogenia de mltiples enfermedades respiratorias a travs de mecanismos de hipersensibilidad. Las respuestas inmunes del aparato respiratorio reflejan las respuestas sistmicas y, probablemente, algunas locales. Adems de los ganglios linfticos, el aparato respiratorio posee numerosos acmulos de linfocitos, tales como los BALT (bronchus associated lymphoid tissue), que probablemente cumplen funciones inmunolgicas restringidas al pulmn. La llegada de un alergeno al aparato respiratorio produce una respuesta inmune localizada en el sitio de depsito: nariz para partculas grandes, bronquios para pequeas y alvolos para las muy pequeas. Si la exposicin antignica es masiva y sobrepasa los sistemas locales de defensa, se produce una reaccin sistmica. Inmunoglobulinas: las secreciones respiratorias contienen inmunoglobulinas que actan en forma especfica contra diferentes microorganismos por varios mecanismos:

Impidiendo su adhesin a receptores celulares. Opsonisndolos y aglutinndolos, lo que favorece su fagocitosis.

Activando el sistema del complemento, que los destruye y/o inicia un proceso inflamatorio.

De las mltiples inmunoglobulinas, la ms importante en el aparato respiratorio parece ser la IgA, que est presente en concentraciones mayores a las del plasma, lo que indica una secrecin activa local. Tambin es importante la IgE, ya que puede mediar frecuentemente en reacciones de tipo alrgico. Si bien el dficit selectivo de IgA es el ms frecuente de los trastornos aislados, su incidencia es baja y determina una mayor propensin para desarrollar infecciones respiratorias. Las fallas en la produccin sistmica de inmunoglobulinas determinan una mayor incidencia y gravedad de infecciones por bacterias, dentro de las cuales las ms frecuentes son las capsuladas (neumococo, hemfilos) y los estafilococos. Cuando la inmunidad celular no est comprometida simultneamente, la eliminacin de virus, micobacterias, parsitos y hongos se efecta normalmente. Inmunidad celular: en el pulmn existen diferentes tipos de linfocitos, capaces de actuar como reguladores y como efectores de las respuestas inmunes, junto con los fagocitos. Sus alteraciones, en linfomas, SIDA, uso de citotxicos, etc., determinan una mayor frecuencia y gravedad de infecciones por virus, Pneumocystis jirovesi, hongos, micobacterias y otros microorganismos oportunistas que son eliminados por estas clulas. Trastornos mixtos: las alteraciones aisladas de la inmunidad humoral o celular son relativamente raras. Ms frecuentes son las condiciones en que se altera un conjunto de funciones inmunes, especficas e inespecficas, en las cuales puede predominar alguna de stas. Por ejemplo, si bien en las leucemias agudas el defecto bsico es un dficit de fagocitos, las drogas utilizadas en su tratamiento pueden alterar la inmunidad celular. A la inversa, en los linfomas de Hodgkin el trastorno bsico es celular, pero su tratamiento con drogas y la esplenectoma hace a los pacientes ms susceptibles a infecciones propias de dficit humoral.

DAO PULMONAR POR REACCIONES INMUNES

Clsicamente se describen 4 tipos de dao tisular por mecanismos inmunes. Si bien cada uno de ellos se puede describir en forma ms o menos precisa, es habitual que en diferentes enfermedades se mezclen. TIPO I, reaccin inmediata o reagnica, en la cual un anticuerpo, generalmente IgE, se adhiere por su fraccin Fc a los mastocitos. Los individuos afectados, denominados atpicos, son aquellos que reaccionan produciendo una cantidad exagerada de IgE ante alergenos, que son estmulos habituales e inofensivos para las personas normales. Al ponerse en contacto el anticuerpo con su alergeno especfico, se produce una seal que induce la liberacin de mediadores inflamatorios presentes en los grnulos del mastocito, lo que determina aumento de la permeabilidad vascular con edema, quimiotaxis y contraccin del msculo liso de vas areas. Estos efectos ocurren 5 a 15 minutos despus del contacto con el antgeno. La alergia tipo I est involucrada en pacientes con rinitis alrgica y asma bronquial, en los cuales el alergeno es inhalado. Ocasionalmente puede observarse obstruccin bronquial en pacientes con una reaccin alrgica sistmica, generalmente al inyectar parenteralmente un medicamento que acta como antgeno, lo que determina la liberacin de mediadores a la circulacin. En clnica, la presencia de

atopia se demuestra usualmente mediante la aplicacin de una gota del alergeno en solucin a la piel, que se escarifica levemente (prick test), producindose una reaccin local de edema y eritema cuando es positiva. TIPO II o citotxica, en la cual el alergeno es parte de la pared de una clula, contra la cual existen anticuerpos generalmente del tipo IgG o IgM. Este tipo de reaccin puede ocurrir contra componentes normales de la pared celular (autoinmunidad) o por haptenos que se unen a ella modificando su estructura antignica (alergia). La reaccin antgeno anticuerpo suele activar la secuencia del complemento, con el subsecuente dao tisular. Este mecanismo inmunolgico participara en el sndrome de Goodpasture, que es una enfermedad infrecuente caracterizada por hemorragias pulmonares y compromiso renal. Es posible que este tipo de reaccin est involucrado tambin en otras enfermedades pulmonares. TIPO III o por complejos inmunes, en la cual el antgeno y el anticuerpo (IgG, IgM) estn en solucin en los lquidos corporales y reaccionan formando complejos antgenoanticuerpo, los cuales activan la secuencia del complemento, iniciando un proceso inflamatorio que afecta a los tejidos circundantes. La reaccin se inicia corrientemente 4-6 horas despus de la exposicin al antgeno y dura 24 o ms horas. Este tipo de reaccin se observa en algunos asmticos y en enfermos con neumonitis alrgica extrnseca. Debido a los repetidos episodios de inflamacin con dao tisular, en pacientes con esta clase de mecanismo se puede producir fibrosis cicatricial del tejido pulmonar comprometido y bronquiectasias. Este tipo de reaccin podra tambin estar involucrado en la influenza A. TIPO IV o celular, en la cual hay una reaccin no mediada por anticuerpos sino por linfocitos y macrfagos sensibilizados, dirigida generalmente contra clulas infectadas por microorganismos intracelulares, como micobacterias, virus, hongos y legionella, o contra clulas neoplsicas. Este tipo de hipersensibilidad se observa en la tuberculosis y enfermedades micticas y probablemente participa en otras enfermedades pulmonares.