Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias "Dr.

Emilio Coni"

REACCIONES ADVERSAS DE LOS MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA LNEA

CAP.DOC.TEC.02/06

1. Introduccin
Los frmacos antituberculosos de primera lnea, a pesar de ser, generalmente bien tolerados, pueden presentar efectos secundarios o reacciones adversas (como se describirn a continuacin). La mayora de los pacientes completan su tratamiento, sin presentar ningn efecto significativo a los medicamentos. Sin embargo, algunos pacientes, experimentan efectos adversos. Por lo tanto es importante que sean controlados clnicamente durante el tratamiento, de esta manera se pueden detectar precozmente y manejar adecuadamente los efectos adversos. No es necesario realizar pruebas de laboratorio de rutina a todos los pacientes que reciben tratamiento antituberculoso (1). Existen grupos de riesgo para las reacciones adversas a los medicamentos antituberculosos como ser: desnutridos, ancianos, gestantes, purperas, alcohlicos, personas con VIH / SIDA, insuficiencia heptica, insuficiencia renal, diabetes, atopa, tuberculosis diseminada y avanzada, antecedentes de reacciones adversas a los medicamentos antituberculosos en familiares, enfermos que adems del tratamiento antituberculoso reciben otros medicamentos. En todos estos grupos es necesario un seguimiento cercano, realizando control clnico peridico y con diferentes pruebas de laboratorio (2).

El personal de salud debe monitorear los efectos adversos a las drogas: Enseando a los pacientes los sntomas de los efectos adversos ms comunes, para que los conozcan y lo reporten si presentan alguno de ellos. Preguntando acerca de los sntomas cuando asisten a tomar la medicacin al servicio de salud.

En este contexto, la aplicacin de un tratamiento estrictamente supervisado permite tambin un control clnico ms cercano y facilita la deteccin precoz de las reacciones adversas, lo cual influye claramente en la morbimortalidad del cuadro.

2. Principales reacciones adversas de frmacos antituberculoso

ISONIACIDA

Elevacin asintomtica de las aminotransferasas: la elevacin de las aminotransferasas hasta cinco veces por encima del lmite considerado normal ocurre en el 10-20% de las personas que reciben isoniacida (H) sola, como quimioprofilaxis (3). Los niveles de las enzimas usualmente retornan a los valores normales aunque se continu con la administracin de la droga.

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Hepatitis clnica: el riesgo de hepatotoxicidad a la isoniacida se incrementa con la edad; esto no es comn en personas menores de 20 aos, pero el riesgo es cercano al 2% en personas de 50-64 aos (4). El riesgo tambin puede incrementarse en personas con enfermedad heptica previa, con antecedentes de consumo de alcohol (etilista de jerarqua) y en mujeres en el perodo de posparto (5). Un metanlisis de seis estudios estimaron que el riesgo de hepatitis clnica en pacientes que reciben isonaciada sola es de 0.6% (4,6). En otro metnalisis cuando la isoniacida fue dada con otros frmacos que no incluan la rifampicina (R) el riesgo de hepatitis fue de 1.6%; cuando la droga fue combinada con rifampiciana (R) el riesgo aument a 2.7% (6).

Hepatitis Fatal: el riesgo de hepatitis fatal segn varios estudios es de 0.023% (7,8). Otros autores sugieren que el riesgo es sustancialmente menor, que podra estar incrementado en las mujeres y que la muerte se asocia con la continuidad de la administracin de la isoniacida (H) una vez comenzado los sntomas de la hepatitis (9).

Neurotoxicidad perifrica: este efecto adverso es dosis dependiente (10,11). No es frecuente (menor del 0.2 %) con las dosis convencionales (12,13). El riesgo se incrementa en personas con otras condiciones que pueden asociarse con neuropata como: deficiencia nutricional, diabetes, insuficiencia renal, VIH/Sida, alcoholismo, embarazo y posparto en las mujeres; Para prevenir la aparicin de neuropata es recomendada la suplementacin con piridoxina (25 mg/da) en pacientes con estas condiciones (14). Si los pacientes susceptibles reciben diariamente la dosis de piridoxina el riesgo de neuropata perifrica est prcticamente excluido.

Efectos en el sistema nervioso central: han sido reportados disartria, irritabilidad, diplopa, disminucin de la capacidad para concentrarse, pero no han sido cuantificados.

Sindrome Lupus Like: aproximadamente un 20% de los pacientes que reciben isoniacida desarrollan anticuerpos antinuclear. Menos del 1% presentan clnica de Lupus Eritematoso, necesitando discontinuar con la medicacin (15).

Reacciones de hipersensibilidad: fiebre, rash, sindrome de StevensJohnson, anemia hemoltica, vasculitis y neutropenia son raros. Cuando ocurren aparecen durante el primer mes de tratamiento.

Rash por monoaminas (histamina/tiramina): Es poco frecuente, ocurre despus de la ingestin de comidas y bebidas con alto contenido de amonoaminas (16,17). Si el rash ocurre, el paciente debera ser instruido para evitar comidas y bebidas, tales como queso, vinos que tienen alta concentracin de monoaminas.

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RIFAMPICINA

Hiperbilirrubinemia transitoria asintomtica: puede ocurrir en el 0.6% de los pacientes que reciben la droga (6,18) Hepatitis clnica ms severa: tpicamente adopta un patrn colestsico (6,18). La hepatitis es ms comn(2.7%), cuando la rifampicina (R) se administra junto con la isoniacida (H), que cuando se utiliza sola (cerca de 0%) o en combinacin con otras drogas distintas de isoniacida (H) (1.1%) (6). Reacciones gastointestinales: nauseas, anorexia, dolor abdominal la incidencia es variable, pero los sntomas raramente son lo suficientemente severos para discontinuar la medicacin (19,20) Reacciones cutneas: prurito, con o sin rash puede ocurrir en el 6% de los pacientes pero generalmente es autolimitado (20,21). Esta reaccin podra no representar una verdadera hipersensibilidad, por lo tanto el tratamiento puede continuarse con la misma droga. Reacciones de hipersensibilidad ms severas ocurren raramente en el 0.07%0.3% de los pacientes (13,22,23). La dermatitis exofoliativa es ms frecuente en pacientes VIH positivos.

Sndrome "Flulike": puede ocurrir en el 0.4 - 0.7% de los pacientes que reciben 600mg dos veces por semana, pero no con la administracin diaria de la misma dosis (22-24). Los sntomas se presentan con mayor frecuencia con la administracin intermitente de altas dosis (21,25). Severas reacciones inmunolgicas: adems de las reacciones cutneas y el sndrome"Flulike", aunque son raras pueden aparecer otras reacciones mediadas por el sistema inmune como trombocitopenia, anemia hemoltica, insuficiencia renal aguda y prpura trombocitopnica trombtica. Ocurren en menos del 0.1% de los pacientes (22,23,26). Coloracin naranja de los fluidos del organismo: es un efecto universal de la droga. Los pacientes deben ser advertidos al comienzo del tratamiento que las lentes de contacto y ropa pueden teirse permanentemente.

PIRAZINAMIDA

Hepatotoxicidad: varios estudios han reportado un alto riesgo de hepatoxicidad usando una dosis de 40-70 mg/kg da (27,28). Se ha evidenciado que el riesgo de toxicidad heptica es bajo cuando la dosis de pirazinamida (Z) administrada es de 25/mg/kg da, incluso en combinacin con otras drogas antituberculosas potencialmente hepatotxicas (12,24,29). La hepatotoxicidad atribuida a la pirazinamida, usando dosis estndar, ha sido cerca del 1% (30). Aunque la frecuencia de hepatotoxicidad es significativamente menor que la desencadenada por isoniacida (H ) y rifampicina (R) (2.7%), la droga puede causar un dao heptico que podra ser severo y prolongado.

Sntomas gastrointestinales: anorexia, nausea leve son comunes con las dosis habituales. Vmitos y nauseas severas son raros, excepto con la administracin de altas dosis (31).

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Poliartralgias: pueden ocurrir en ms de un 40% de los pacientes que reciben dosis diaria de pirazinamida Esto excepcionalmente requiere ajustar la dosis o discontinuar la medicacin (32). El dolor usualmente responde a la aspirina u a otros antiinflamatorios no esteroideo (AINE). En un estudio clnico de pirazinamida en la fase inicial intensiva de tratamiento, las artaralgias no fueron notificadas como un problema significante (12, 33).

Hiperuricemia asintomtica: este es un efecto esperado de la droga y es generalmente sin consecuencias adversas. No requiere suspender la droga (12,34). Artritis gotosa: la gota aguda es rara,excepto en pacientes con antecedentes previos de gota (35), siendo una contraindicacin el uso de esta droga. Rash morfiliforme transitorio: esto es usualmente autolimitado y no constituye una indicacin para discontinuar con la medicacin. Dermatitis: la pirazinamida puede causar dermatitis fotosensible (31).

ETAMBUTOL

Neuritis retrobulbar: se manifiesta con disminucin de la agudeza visual y/o daltonismo (dificultades para discriminar los colores rojo - verde) en uno o en ambos ojos. Este efecto depende de la dosis, si la dosis diaria es de 15 mg/kg los riesgos son mnimos (36). No se encontr diferencias en la prevalencia de la disminucin de la agudeza visual entre los regmenes con etambutol a 15 mg/kg y aquellos que no contenan la droga (37). El riesgo de toxicidad ptica es alto (18%) cuando se suministra diariamente altas dosis, ms de 30 mg/kg por da y en pacientes con insuficiencia renal. Cuando el clearence es menor a 70mi/m puede suministrarse en forma segura tres veces por semana a una dosis de 15-20 mg/da. La administracin de la droga debe realizarse despus de la dilisis en los pacientes con estadios avanzados de insuficiencia renal (38).

Neuritis perifrica: las parestesias de los dedos por neuritis perifrica son infrecuentes (39, 40). Erupcin cutnea: que requiere discontinuacin de la medicacin ocurre en el 0.2 a 0.7 % de los pacientes (37).

ESTREPTOMICINA

Ototoxicidad: es la ms importante reaccin adversa causada por estreptomicina, incluye disturbios vestibulares y acsticos. El riesgo se incrementa con la edad, con el uso concomitante de diurticos, (fursemida, cido etacrnico), la prescripcin de dosis elevadas y las dosis acumulativas (o sea la exposicin sostenida del frmaco). Tambin es ms probable que la cofosis de desarrolle en los pacientes con deterioro previo auditivo (39,41).

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Neurotoxicidad: la estreptomicina causa parestesia peribucal inmediatamente despus de la inyeccin. Raramente, esta puede interactuar con relajantes musculares, para causar una debilidad, depresin de los msculos respiratorios en el posoperatorio. Nefrotoxicidad: ocurre con menor frecuencia con estreptomicina, que con amikacina, kanamicina y/o capreomicina (42). La insuficiencia renal que requiere la discontinuacin de la medicacin ocurre en el 2% de los pacientes (43). La alteracin de la funcin renal casi siempre es reversible (una vez suspendida la droga), ya que las clulas tubulares renales tienen capacidad regenerativa (39).

Reacciones de hipersensibilidad: en general los aminoglucsidos tienen poco potencial alergnico; la anafilaxia y las erupciones cutneas son manifestaciones inusuales (39)

3. Manejo de los efectos adversos ms comunes.

Lo primero que hay que realizar ante la presencia de una reaccin adversa es: Evaluar la severidad de la misma. Establecer si es dependiente de la dosificacin, hecho muy frecuente, para hacer los ajustes necesarios. Valorar la suspensin de todos los medicamentos, o slo del sospechoso de la reaccin (una vez descartado o corregido el aspecto relacionado a la dosis) Definir si la suspensin del o de los frmacos es temporaria o definitiva.

Una reaccin leve o moderada puede ser generalmente manejada con tratamiento sintomtico, cambiando el horario de administracin de los frmacos o ajustando la dosis. Mientras que ante la presencia de una reaccin adversa severa o grave, es necesario la hospitalizacin urgente y la suspensin de todo el tratamiento hasta conseguir la mejora clnica y las pruebas de laboratorio. Posteriormente, se debe intentar la posible reinstauracin del tratamiento a excepcin de las reacciones adversas severas como prpura, shock anafilctico, insuficiencia renal aguda, hepatitis severa, hemolisis, neuritis ptica retrobulbar, dermatitis exofoliativa, agranulocitosis o pacientes con VIH/Sida.

3.1. Trastornos Gastrointestinales: nusea, vmito, disminucin del apetito, dolor abdominal.
Las manifestaciones gastrointestinales son comunes, particularmente en las primeras semanas de tratamiento. Diversas drogas antituberculosas pueden causar trastornos gastrointestinales (44).

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En presencia de sntomas gastrointestinales debe medirse la enzima Aspartato Amino Transferasa (AST) y billirrubina srica. Si el nivel de AST es menor de tres veces el limite superior del valor considerado como normal, los sntomas no son provocados por la toxicidad heptica. Si el nivel de AST son tres veces mayor o ms que el lmite superior normal, se considera que los sntomas son producidos por la toxicidad heptica, y el paciente debe ser evaluado como se describe ms adelante en manejo de hepatitis.

Cuando la intolerancia gastrointestinal no est asociada a toxicidad heptica es necesario el cambio de la hora de la administracin y/o el suministro de la medicacin con la comida. Si los pacientes estn recibiendo el tratamiento directamente observado en un servicio de salud una alternativa sera modificar el horario de la toma para aproximarse al horario de la comida principal. Otra opcin es que la administracin de los medicamentos se realice simultneamente con alimentos. Si persiste la intolerancia gastrointestinal (nauseas, vmitos) prescribir tratamiento sintomtico con antiemticos (por ejemplo metroclopramida) 30 minutos antes de tomar los medicamentos antituberculosos.

RASH Todas las drogas usadas en el tratamiento de la tuberculosis pueden causar rash. El manejo del paciente con rash depende de la severidad del mismo.

Si el rash es menor, (compromete una determinada rea), o se manifiesta predominantemente con prurito. Los antihistamnicos se suministran como tratamiento sintomtico, debiendo continuar con toda la medicacin antituberculosa.

Si el rash es petequial puede sugerir la existencia de trombocitopenia en pacientes que estn tomando rifampicina (R) (45). Debe efectuarse un recuento de las plaquetas, si son bajas se considera que la responsable es la hipersensibilidad a la rifampicina, debe suspenderse la droga y realizar controles peridicos de la plaquetas sricas hasta que retorne a los niveles basales. La rifampicina (R) no debe ser incorporada nuevamente.

Si hay rash eritematoso generalizado, especialmente asociado a fiebre y/o con compromiso de las mucosas. Todas las drogas deben suspenderse inmediatamente. Si el paciente tiene tuberculosis severa, debera comenzar con tres nuevas drogas (por ejemplo un aminoglucsido y dos drogas que se suministren por va oral). Cuando el rash se mejora sustancialmente, se pueden reincorporar las drogas primarias, comenzando de a una cada 2-3 das. La primera droga que debe introducirse es la rifampicina (porque es la que tiene menos probabilidades de producir rash y por ser un medicamento esencial en el tratamiento antituberculoso), seguido por isoniacida (H), luego etambutol (E) o pirazinamida (Z). Si el rash es recurrente la ltima droga agregada debe suspenderse. Si no aparece el rash luego del suministro de las primeras tres drogas, no se debe reiniciar la cuarta a menos que el rash fuera relativamente leve y este medicamento sea indispensable para la terapia.

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FIEBRE MEDICAMENTOSA La aparicin de fiebre en pacientes que estn recibiendo medicacin por varias semanas debe alertar sobre un origen medicamentoso, especialmente si se evidencia una mejora radiogrfica y microbiolgica. Es importante mencionar, que la fiebre por la propia enfermedad puede persistir hasta dos meses despus de haberse iniciada la terapia (46). La fiebre podra ser una manifestacin de la reaccin paradojica, especialmente en los pacientes con VIH/Sida (47). La caracterstica clnica de la fiebre medicamentosa es la siguiente: el paciente se ve y se siente bien, a pesar de tener fiebre alta (por lo general mayor a 39 C). No hay un patrn especfico de la fiebre. La eosinofilia podra estar o no presente. El primer paso en el manejo de una posible fiebre de origen medicamentoso es:

Descartar una sobreinfeccin o un empeoramiento de la tuberculosis. Si esas posibles causas son excluidas, todas las drogas deberan ser suspendidas. La fiebre relacionada con las drogas usualmente se resuelve dentro de las 24 horas. Los pacientes con tuberculosis severa deberan recibir al menos tres nuevas drogas en dicho intervalo. Una vez que la fiebre se ha resuelto deben seguir reincorporarse los medicamentos, de a uno por vez cada 2-3 das.

HEPATITIS Tres drogas antituberculosas de primera lnea (H, R y Z) pueden causar dao heptico; ante la presencia del mismo lo primero que hay que realizar es evaluar la severidad de la hepatotoxicidad inducida.

Si el incremento de las aminotransferasas es menor de cinco veces al valor tomado de referencia como lmite superior normal, la toxicidad heptica se considera leve. Si el aumento de las enzimas es de 5-10 veces por encima del valor normal mximo, se la puede definir como moderada. Si el incremento es ms de 10 veces por encima del valor mximo tomado de referencia como normal, se la considera severa (48). Adems de la elevacin de las aminatransferasas, puede existir un incremento desproporcionado de bilirrubina y fosfatasa alcalina. Este patrn colestsico es ms caracterstico de la hepatotoxicidad por rifampicina

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Es importante destacar que el incremento asintomtico de los niveles sricos de las aminotransferasas ocurre aproximadamente en el 20% de los pacientes tratados con un rgimen estndar de 4 drogas (49). En presencia de una leve elevacin de las aminotransferasas sin otra sntomatologa la terapia no debe ser alterada pero, la debe incrementarsefrecuencia de la vigilancia clnica y de laboratorio

En la mayora de los pacientes, la elevacin asintomtica de las aminotransferasas se resuelve espontneamente

En la toxicidad heptica leve sintomtica (ictericia, hepatomegalia, hiporexia entre otros) las drogas hepatotxicas deben interrumpirse inmediatamente y el paciente ser evaluado cuidadosamente. En la toxicidad heptica moderada y/o severa, con o sin sntomas, las drogas hepatotxicas deben suspenderse inmediatamente hasta obtener la mejora clnica y de las pruebas de laboratorio. Un significativo incremento de la billirrubina y de la Fosfatasa Alcalina es causa de una pronta evaluacin (una vez descartadas otras causas de colestasis, se puede responsabilizar a la rifampicina de esta alteracin heptica). Se suspende la rifampicina y tambin la pirazinamida por lo que el esquema recomendado es 2HES/10 HE. Es importante en estos casos solicitar la serologa para el virus de la hepatitis A, B y C, efectuar un detallado interrogatorio respecto a la exposicin a otra potenciales hepatotoxinas, particularmente el alcohol y medicaciones hepatotxicas.

El plan para recomenzar la medicacin antituberculosa (en el caso de la hepatitis) debe ser ms paulatino que por rash o fiebre de origen medicamentoso. En los pacientes con una enfermedad tuberculosa severa es generalmente prudente dar como mnimo dos drogas antituberculosas no hepatotxicas (etambutol, estreptomicina); sera conveniente agregar tambin una, 5-F-Quinolona (en orden decreciente de eficacia antituberculosa gati y moxifloxacina levofloxacina ofloxacina ciprofloxacina) hasta que la hepatitis se resuelva, ya que sin las drogas antituberculosas pueden morir (49). Otra opcin es suspender completamente la medicacin por un lapso de 2 a 4 semanas. Durante este tiempo hay que vigilar clnicamente al paciente ante la eventualidad de una evolucin trpida de su tuberculosis. La incorporacin de la medicacin antituberculosa debe realizarse una por vez, despus que la concentracin de las aminotransferasas retorne por lo menos a un valor inferior del doble del considerado normal (en pacientes con elevados niveles AST preexistente por enfermedades hepticas, las drogas deben incorporarse cuando alcancen sus niveles basales): a. Primero se incorpora la rifampicina (R) porque causa hepatotoxicidad con menos frecuencia en comparacin con la isoniacida (H) y la pirazinamida (Z) y es el agente ms efectivo.

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b. Si no hay aumento de las aminotransferasas hasta cerca de una semana, la isoniacida (H) puede ser incorporada. c. La pirazinamida puede agregarse una semana despus de la isoniacida (H) si las enzimas no se incrementaron. Si los sntomas recurren o las aminotransferasas se incrementan con la ltima droga adicionada pirazinamida (Z) sta debe suspenderse.

Si la R e H son toleradas y la hepatitis fue severa, la pirazinamida debe ser asumida como responsable y debe discontinuarse. En este caso puntual, de reaccin adversa grave en la que no se puede utilizar la pirazinamida en la fase inicial, debe recomendarse un rgimen de 9 meses con H+R, con un suplemento de E durante los dos primeros meses de tratamiento (2 HRE/ 7HR).

En la mayora de los pacientes, los mismos medicamentos pueden ser readministrados sin producir nuevamente hepatitis (50)

RECORDAR:
Se debe iniciar la reintroduccin progresiva de frmacos comenzando por aquel que menos probabilidades tiene de estar implicado en la reaccin. Lo ideal es comenzar la reinstauracin de cada frmaco administrando una sexta o dcima parte de la dosis total, para ir aumentando progresivamente la misma cantidad por da. As en el plazo de una semana se habr introducido la dosis correspondiente del frmaco en cuestin, tiempo en el que una monoterapia no es suficiente para seleccionar los mutantes resistentes a ese frmaco. Una vez reintroducido uno de los frmacos, ir incorporando, de la misma manera, un frmaco por semana. El manejo de una reaccin adversa severa debe hacerse siempre por un mdico especialista, experto en el tema.

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Dra. Vernica Prieto Departamento de Capacitacin

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