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Mecanismos do ciclo sono-viglia Sleep-wake cycle mechanisms

Flvio Ale,1 Alexandre Pinto de Azevedo,1 Rosa Hasan2

Resumo Trs sub-divises hipotalmicas so importantes no ciclo sono-viglia: o hipotlamo anterior (ncleos gabargicos e ncleos supraquiasmticos), o hipotlamo posterior (ncleo tbero-mamilar histaminrgico) e o hipotlamo lateral (sistema hipocretinas). O sistema gabargico inibitrio do ncleo pr-ptico ventro-lateral (VLPO) do hipotlamo anterior responsvel pelo incio e manuteno do sono NREM. Os neurnios supraquiasmticos (NSQs) do hipotlamo anterior so responsveis pelo ritmo circadiano do ciclo sono-viglia. Os ncleos aminrgicos, histaminrgicos, as hipocretinas e ncleos colinrgicos do prosencfalo basal apresentam-se ativos durante a viglia, inibindo o ncleo pr-ptico ventro-lateral, promovendo a viglia. O processo de inibioestimulao a base do modelo da interao recproca entre os grupos de clulas wake-off-sleep-on e clulas wake-off-sleep-on reguladores do ciclo sono-viglia. O modelo da interao recproca tambm se aplica aos ncleos colinrgicos (clulas REM-on) e aminrgicos (clulas REM-off) do tronco cerebral no controle temporal do sono REM-NREM. Descritores: Sono/fisiologia; Transtornos do sono, do ritmo circadiano; Viglia/fisiologia; Privao do sono; Neuropeptdeos; Ncleo hipotalmico anterior; Tronco enceflico

Abstract Neurochemically distinct systems interact regulating sleep and wakefulness. Wakefulness is promoted by aminergic, acetylcholinergic brainstem and hypothalamic systems. Each of these arousal systems supports wakefulness and coordinated activity is required for alertness and EEG activation. Neurons in the pons and preoptic area control rapid eye movement and non-rapid eye movement sleep. Mutual inhibition between these wake- and sleep-regulating systems generate behavioral states. An up-to-date understanding of these systems should allow clinicians and researchers to better understand the effects of drugs, lesions, and neurologic disease on sleep and wakefulness. Keywords: Sleep/physiology; Sleep disorders; Sleep disorders, circadian rhythm; Wakefulness/physiology; Sleep deprivation; Neuropeptides; Anterior hypothalamic nucleus; Brain stem

Centro Interdepartamental para Estudos do Sono do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (CIES/HC/FMUSP) Diviso de Clnica Neurolgica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HC-FMUSP)

Correspondncia Flvio Ale Rua Bergamota, 326, apto 172 05468-000 So Paulo, SP Tel: (11) 3071-0972 E-mail: piero.ops@zaz.com.br Rev Bras Psiquiatr. 2005;27(Supl I):33-9

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Introduo O sono um estado comportamental complexo e um dos grandes mistrios da neurocincia moderna.1 A identificao do sono com movimentos oculares rpidos (REM), em 1953, por Aserinsky e Kleitman,2 inaugurou o entendimento do sono.2 A descoberta, em 1998, dos peptdeos hipotalmicos hipocretinas e seus papis no ciclo viglia-sono e na fisiopatologia da narcolepsia-catapelxia redimensionou o hipotlamo no controle do ciclo sono-viglia, anteriormente atribudo apenas a estruturas localizadas no tronco cerebral e tlamo.3-6 Atualmente, atribui-se aos sistemas hipotalmicos e suas respectivas interaes funcionais com o sistema de controle temporizador circadiano o controle deste ciclo.6-7 Descrevemos a seguir avanos recentes da neurobiologia do sono. Sistemas colinrgicos e monoaminrgicos O sono normal constitudo pela alternncia dos estgios REM e NREM. O sono NREM caracterizado pela presena de ondas sincronizadas no eletroencefalograma e pode ser subdividido em quatro fases: estgio 1, 2, 3 e 4 (3 e 4 equivalem ao sono de ondas lentas ou sono delta). O eletroencefalograma (EEG) de sono REM caracterizado por ondas dessincronizadas e de baixa amplitude. A sincronizao-dessincronizao das ondas do EEG do sono NREM-REM e viglia conseqncia da atividade neural nos circuitos tlamo-corticais (ncleos reticulares do tlamo e crtex cerebral), decorrentes da interao entre os ncleos monoaminrgicos e colinrgicos do tronco enceflico. 7-8 O sistema monoaminrgico reticular ativador ascendente constitudo pelos ncleos dorsais da rafe (NDR serotoninrgico), locus ceruleus (LC noradrenrgico) do tronco cerebral e ncleo tuberomamilar (NTM histaminrgico) do hipotlamo posterior, que se projetam difusamente para o crtex e ncleos reticulares do tlamo (Figura 1).8 O circuito tlamo-cortical e projees aminrgicas-colinrgicas so responsveis pela dessincronizao do eletroencefalograma na viglia. A atividade aminrgica elevada durante a viglia ativa

os circuitos tlamo-corticais mas diminui durante o sono NREM, sendo ausente no sono REM. Os neurnios aminrgicos so denominados de "wake-on-and-sleep-off". O crtex crebral durante o sono REM est aminrgicamente desmodulado pela ausncia do tnus aminrgico.6,8-9 Os sistemas aminrgicos se projetam para o hipotlamo anterior inibindo as clulas gabargicas e galaninrgicas do ncleo pr-ptico ventro-lateral do hipotlamo anterior (VLPO).7 Os ncleos colinrgicos pontinos ltero-dorsais, tegmento pednculo-pontino e ncleo colinrgico do prosencfalo basal fazem conexes excitatrias nos ncleos reticulares talmicos, projees tlamo-lmbicas (crtex e amigdala) e projees corticais diretas e esto sob o controle inibitrio do sistema NDR e LC (Figura 1).7 Essas projees colinrgicas tlamo-corticais e tlamo-lmbicas so fundamentais para a dessincronizao eletroencefalogrfica durante a viglia e para dessincronizao eletroencefalogrfica durante sono REM.9 Em contraste com a atividade aminrgica que ausente em sono REM, a atividade colinrgica dos ncleos pontinos ltero-dorsais, tegumento pednculo-pontino e do prosencfalo basal mxima durante o sono REM e viglia, sendo mnima ou ausente durante o sono NREM.6,8-9 Portanto, os ncleos colinrgicos ativam-se durante a viglia e durante o sono REM com dessincronizao do EEG. As clulas colinrgicas so denominadas de "REM-and-wake-on".7 Contudo, h uma diferena entre a dessincronizao do EEG no REM e na viglia. Durante o sono REM, os sistemas aminrgicos no esto ativos e a ativao colinrgica ativa o crtex diretamente. Na viglia, os sistemas aminrgicos, dopaminrgicos, hipocretinas e colinrgicos esto ativos (modulao aminrgica cortical). 7-9 A diferena no processo de ativao tlamo-cortical entre o sono REM e a viglia abre fronteiras para o entendimento de determinadas alteraes do sono. Por exemplo, transtornos depressivos (reduo da latncia de sono REM/hiperatividade colinrgica), demncia de Alzheimer (reduo da quantidade de sono REM/ hipoatividade colinrgica) cursam com alteraes especfi-

Figura 1 - Vias aminrgicas e colinrgicas Projees ascendentes do tronco enceflico atravs do tlamo, hipotlamo posterior e prosencfalo basal (PB). Neurnios do ncleo lateral-dorsal (NLD) e ncleo tegumento-pednculo-pontino (TPP) (crculos azuis) enviam fibras colinrgicas para o tlamo e diretamente para a crtex. Ncleos aminrgicos (crculos verdes) projetam-se difusamente e diretamente para a crtex. Ncleos tuberomamilares (NTM): histamina. Ncleo dorsal da rafe (NDR): serotonina (5-HT). Ncleo lcus ceruleus (LC): noradrenalina (NA). Ncleo pr-ptico ventrolateral (VLPO): GABA e galanina. Rev Bras Psiquiatr. 2005;27(Supl I):33-9

Figura 2 - Modelo da Interao Recproca Clulas REM-on colinrgicas e as clulas REM-off serotoninrgicasnoradrenrgicas. Durante a viglia, o sistema aminrgico REM-off est tonicamente ativado gerando dessincronizao do EEG, inibindo as clulas colinrgicas REM-on. Durante o sono REM, as clulas aminrgicas REM-off silenciam e o sistema colinrgico liberado das influncias inibitrias atinge o seu mximo.

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cas da arquitetura do sono. 10-11 Hiperatividade metablica colinrgica de reas do sistema lmbico e paralmbica em estudos de tomografia por emisso de psitrons com 18-fluoro2-deoxi-glicose (PET 18-FDG) em pacientes com depresso maior so compatveis com a hiptese de disfuno lmbica desiquilbrio aminrgico-colinrgico. 12-17 Modelo interao recproca um modelo funcional que estabelece que a viglia seria uma estado predominantemente aminrgico e o sono REM seria um estado predominantemente colinrgico muscarnico com o sono NREM situado em uma posio intermediria. 18 Este modelo prope dois tipos de grupos celulares localizados na formao reticular, as clulas REM- on colinrgicas e as clulas REM-off serotoninrgicasnoradrenrgicas (Figura 2). Durante a viglia, o sistema aminrgico REM-off, que est tonicamente ativado, gerando dessincronizao do EEG, inibe o sistema colinrgico REM-on, suprimindo o sono REM. 7,18 Durante o sono REM, as clulas aminrgicas REM-off silenciam e o sistema colinrgico liberado das influncias inibitrias atinge o seu mximo. Portanto, o sono REM ocorre somente quando o sistema aminrgico suspende a atividade inibitria sobre a atividade colinrgica (Figura 2). 7,18 Os sistemas histaminrgico do hipotlamo posterior (ncleos tbero-mamilares) e dopaminrgico da rea ventral tegmentar adicionam-se ao sistema serotoninrgico e noradrenrgico na inibio das clulas colinrgicas REM-on. Idem estimulao excitatria oriunda das hipocretinas do hipotlamo lateral no sistema aminrgico REM-on (Figura 3).6-9 Existem interneurnios glutamatrgicos excitatrios da substncia reticular pontina interpostos s clulas REM-on, que entram em ao medida que a inibio aminrgica se reduz durante o sono NREM. Estes neurnios funcionando em alas auto-excitatrias ativam as clulas REM-on, aumentando a freqncia de disparos exponencialmente, desencadeando o incio e manuteno do sono REM.7,19-20 Mecanismos dopaminrgicos na regulao do sono Neurnios da rea ventral tegmentar (AVT) mesenceflica, situada junto substncia negra, projetam-se para o crtex cerebral via trato meso-cortico-lmbico.7 Axnios excitatrios

da AVT projetam-se para o LC e ncleos talmicos lmbicos, conectando o sistema dopaminrgico mesostriatal diretamente com o sistema ativador ascendente responsvel pela viglia.7 O trato dopaminrgico dienceflico-espinal de origem nos ncleos motores do tlamo projeta-se para o neurnio motor inferior e est envolvido na gnese das sndromes das pernas inquietas e sndrome dos movimentos involuntrios de membros inferiores, patologias que respondem a agonistas dopaminrgicos D-2.21 Neurnios da rea ventral tegmentar mesenceflica recebe sinapses excitatrias das clulas hipocretinrgicas do hipotlamo lateral que, somadas com a atividade excitatria do sistema aminrgico, colinrgico e hipocretinas, promovem a dessincronizao do EEG da viglia.6-7 Por exemplo, deficincia dopaminrgica na Sndrome de Parkinson causa sonolncia, sndromes das pernas inquietas e movimentos involuntrios de membros inferiores.21 O efeito de agonistas dopaminomimticos no ciclo sonoviglia depende do tipo de receptores dopaminrgicos estimulados (pr e/ou ps-sinpticos), doses e tipos de agonistas.21 Doses baixas de agonistas dopaminrgicos D-2 produzem sonolncia, aumentam o sono REM e ataques de sono em portadores da sndrome de Parkinson.21 Por outro lado, doses mais altas so suficientes para suprimir sono NREM e REM, por estmulo de receptores D-1.21 Os efeitos soporficos D-2 so mediados por auto-receptores D-2 inibitrios localizados no corpo celular das clulas do trato meso-crtico-lmbico. A estimulao destes auto-receptores inibe a atividade do trato meso-crtico-lmbico, liberando o sono REM.21 Substncias teraputicas estimulantes psicomotoras usadas no tratamento da sonolncia excessiva, como as anfetaminas, metilfenidato e pemoline geram um aumento da neurotransmisso da noradrenalina, dopamina e serotonina. 21-25 O frmaco modafinil atua de uma forma distinta, aumentando a inibio noradrenrgica do LC sobre o ncleo gabargico pr-ptico ventro-lateral do hipotlamo anterior (VLPO). O modafinil inibe a protena transportadora da dopamina aumentando a neurotransmisso dopaminrgica nos circuitos dopaminrgicos da viglia.21-25 Pelo fato de no potencializar a neurotransmiso das catecolaminas, o modafinil no causa efeitos autonmicos perifricos indesejados, agitao locomotora, insnia, ansiedade, tolerncia e/ou dependncia e estimulao do eixo hipfise

Figura 3 - Sistema de hipocretinas e conexes Neurnios excitatrios hipocretinas I e II do hipotlamo lateral inervam o sistema ativador ascendente e crtex cerebral. GABA: cido gama-hidroxitubrico.

Figura 4 - Projees do VLPO Axnios do VLPO (gabargicos e galaninrgicos) projetam-se nos neurnios monoaminrgicos e colinrgicos promotores da viglia. Rev Bras Psiquiatr. 2005;27(Supl I):33-9

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adrenal.24-25 Assim, o modafinil conhecido como um estimulante atpico promotor de viglia.24-25 O gama-hidroxibutirato (GHB) um neuropeptdio inibitrio do SNC que inibe a neurotransmisso dopaminrgica D-1 mesocrtico-lmbica e aumenta a transmisso gabargica (receptores GABA-B) hipotalmica do VLPO.26-29 O GHB produz, em pessoas normais, um aumento de sono delta sem a presena de ritmos rpidos no EEG.27 Em pacientes com narcolepsia, o GHB reduz o nmero de ataques de cataplexia durante a viglia, a instabilidade do sono, os despertares e perodos de sono REM sem atonia, alm de aumento do sono REM.29 O GHB apresenta tambm timo potencial teraputico na fibromialgia por aumentar a quantidade de sono delta melhorando os sintomas de insnia, sono superficial e dor muscular.30 A pregabalina, um agonista gabargico semelhante gabapentina, que produz semelhantemente ao GHB, um aumento do sono delta, sendo tambm um potencial agente hipntico em pacientes com fibromialgia. Hipotlamo anterior Os neurnios inibitrios gabargicos e galaninrgicos do ncleo pr-ptico ventro-lateral do hipotlamo anterior (VLPO) ativam-se exclusivamente durante o sono NREM e REM (sleepon).6-8 O VLPO est relacionado com o sono de ondas lentas (SOL) e leses anatmicas reduzem a quantidade de SOL.6-8 As clulas do VLPO projetam-se diretamente para os ncleos NTM, NDR, LC, para os ncleos colinrgicos pontinos lterodorsais e tegumento pednculo-pontino e para o sistema hipocretinas, produzindo inibio destes ncleos excitatrios promotores da viglia (Figura 4).6-8 O VLPO permanece ativo inibindo os sistemas aminrgico, colinrgico e hipocretinas, permitindo, assim, o aparecimento do sono REM por inibir as clulas REM-off.7 Recebe sinapses inibitrias dos NTM, NDR e LC, assim como sinapses de ncleos do sistema lmbico e dos ncleos supraquiasmticos (NSQs), mas no recebe sinapses inibitrias do hipotlamo lateral (hipocretinas), constituindo-se outras vias para o controle do ciclo sono-viglia.7 O VLPO e sistema aminrgico apresentam, portanto, uma relao funcional de reciprocidade de inibio mtua entre os dois sistemas.8 Quando o VLPO est ativo durante o sono, inibe as clulas do sistema aminrgico-colinrgico. Semelhantemente, quando os neurnios aminrgicos-colinrgicos esto ativos durante a viglia, inibem o VLPO. Esse modelo de reciprocidade proposto por Saper et al 8 pressupe que sono ou viglia se manteriam estveis enquanto um dos componentes do equilbrio se mantivesse suficientemente ativado. Modelos experimentais de estresse agudo e crnico com insnia em ratos demonstram que o estresse produz descontinuidade do sono atravs de conexes anatmicas das amgdalas, hipocampo, cngulo anterior com o VLPO, inibindo a atividade do VLPO s custas de um maior grau de atividade dos ncleos aminrgicos. 8 Dados mais recentes indicam que a inibio gabargica sobre o ncleo dorsal da rafe e locus ceruleus seria a etapa sinptica final para a desativao das clulas REM-off, dando incio ao sono REM de acordo com o modelo da interao recproca. 7 Marcapasso circadiano Os ncleos supraquiasmticos (NSQ) so estruturas anatmicas localizadas no hipotlamo anterior acima do quisma ptico com aproximadamente 10 mil clulas. Os NSQs
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representam o relgio biolgico capaz de gerar de um ritmo endgeno prprio passvel de sincronizao a partir de sinais sincronizadores internos ou do meio ambiente (luz solar). 31-32 A etapa inicial da foto-sincronizao do NSQ est nas clulas ganglionares retinianas. Estas clulas possuem receptores melatonina tipo I (ML-I) e dois fotopigmentos especficos denominados de criptocromo e melanopsina, que so responsveis pela foto-recepo e transduo do estmulo luminoso transmitido via glutamato pelo trato retino-hipotalmico at o NSQ.31-36 As clulas do NSQ transmitem a informao rtmica foto-sincronizada para outros ncleos hipotalmicos adjacentes responsveis pela periodicidade de secreo de hormnios, variaes da temperatura do SNC, ingesta alimentar, propenso e durao do ciclo sono-viglia e secreo de melatonina. 7 O sinal do NSQ pode tambm ser sincronizado a partir de outros estmulos no-fticos a partir de estmulos do sistema lmbico e outros ritmos sociais, como por exemplo horrio de refeies. 34,36 As principais eferncias anatmicas do NSQ de importncia no ciclo sono-viglia so para o VLPO, o hipotlamo lateral e LC. O papel funcional da eferncia NSP para o VLPO desiniblo ao final da viglia quando o sinal do NSQ diminui, permitindo, assim, o incio do sono NREM. 7 A relao funcional do NSQ com o hipotlamo lateral (hipocretinas) excitatria. O NSQ no possui eferncias diretas para o sistema excitatrio aminrgico, exceto para o LC. O NSQ recebe aferncias dos ncleos colinrgicos do prosencfalo basal (excitatria), serotoninrgicas do ncleo dorsal da rafe e complexo amigdaliano do sistema lmbico.31,37 Alguns dos avanos no entendimento do funcionamento do NSQ ocorreram com a elucidao dos mecanismos genticos da gerao de ritmos circadianos.36 Por exemplo, verificou-se que a clonagem do gene mutante Clock em ratos produz um prolongamento do perodo circadiano nestes animais. 38 Um estudo clnico recente relata uma famlia de 32 integrantes com 20 pessoas diagnosticadas com sndrome do avano da fase do sono como herana autossmica dominante. 39 Este relato constitui um passo importante na identificao de genes responsveis pela regulao do sono e de ritmos circadianos em humanos, confirmando que o padro de sono um fentipo de herana gentica.32,40-42 A sincronizao ftica dos NSQ a partir das clulas do trato retino-hipotalmico envolve excitao glutaminrgica dos receptores NMDA (N-metil-d-aspartato) das clulas supraquiasmticas, seguindo-se pela liberao clcio-dependente de xido nitroso.31,36 A administrao de glutamato em clulas do NSQ in vitro produz um atraso de fase no padro de disparos destas clulas. Estes achados demonstram, em parte, os mecanismos bioqumicos da sincronizao luminosa dos ncleos NSQ, permitindo o desenvolvimento de modelos farmacolgicos com drogas bloqueadoras de canais de clcio para mudanas de fase do NSQ. 43 O sinal foto-sincronizado das clulas do NSQ transmitido multissinpticamente para a glndula pineal, responsvel pela secreo de melatonina plasmtica durante o perodo de sono noturno. Existem dois sub-receptores especficos para melatonina (ML-1 e ML-2) exercendo efeitos inibitrios nas clulas glutamatrgicas do NSQ nas clulas gangionares retinianas.44-45 A existncia de sub-receptores ML-1 nas clulas ganglionares retinianas e nas clulas glutamatrgicas do NSQ abre espao para o desenvolvimento de agonistas ML-1 como o TAK-375, que vem sendo testado em ensaios clnicos para o tratamento da insnia e das dissonias circadianas. 46

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Controle homeosttico do sono - adenosina Adenosina um produto do metabolismo energtico celular neuronal, acumulando-se na fenda sinptica durante a viglia e atuando localmente de forma inibitria. 47 Estudos com microdilise confirmam que as clulas do prosencfalo basal so a regio onde ocorre o maior acmulo local de adenosina durante a viglia e privao de sono. Portanto, o prosencfalo basal considerado como o homeostato do sono. 47 A ao inibitria local da adenosina ocorre em auto-receptores especficos adenosina-1 das clulas colinrgicas do prosencfalo basal. A reduo da atividade destas clulas colinrgicas desinibe as clulas gabargicas do VLPO ao mesmo tempo que deixam de estimular o sistema hipocretinas, dando incio ao sono NREM ao final do perodo de atividade ou viglia.47 A reduo da atividade colinrgica do prosencfalo basal por acmulo de adenosina desinibe o VLPO que, em conjunto com a ao do NSQ, d incio ao sono NREM. o gatilho duplo para o incio do sono. 7-8 Os efeitos antagonistas nos receptores adenosina-1 proporcionados pela cafena, aminofilina e teofilina so os responsveis pelos efeitos estimulantes ou inibitrios sobre o sono. 47 Hipotlamo posterior As hipocretinas inicialmente descritas em 1998 foram denominadas de hipocretinas I e II por causa da origem hipotalmica ou orexinas A e B, devido ao seu efeito estimulante do apetite.45 A estrutura molecular e a funo das hipocretinas semelhante em todos os mamferos. As hipocretinas I e II possuem 33 e 28 aminocidos, respectivamente. Ambas atuam sempre de uma maneira excitatria.4-5,48-49 Cerca de 1.100 neurnios produtores de hipocretinas I e II (Hcrt I e Hcrt II) esto localizados na regio perifornical do hipotlamo posterior, projetando seus axnios excitatrios para diferentes reas do SNC, crtex, tronco cerebral e medula espinhal, exceto o cerebelo (Figura 3).5 Regulam o ciclo sonoviglia, balano energtico e apetite, atividade do sistema ner-

voso autonmico, secreo neuroendcrina e atividade locomotora.48 As Hcrt I e II apresentam projees excitatrias para os ncleos talmicos reticulares (circuitos tlamocorticais), sistema ativador reticular, projees diretas para a crtex cerebral, sistema lmbico (complexo amigdaliano) e medula espinhal. As projees mais densas dos neurnios hipocretinrgicos so para o LC, NTM, ncleo dorsal da rafe, AVT e substncia negra.48 Tambm se projetam para ncleos colinrgicos na ponte (ncleo ltero-dorsal e tegumento pednculo-pontino) e para o prosencfalo basal (Figura 3); contudo no existem projees sinpticas para o VLPO. Por outro lado, o VLPO inibe as clulas hipocretinrgicas.48 O sistema hipocretinas recebe aferncias excitatrias do sistema lmbico, do prosencfalo basal (ncleo colinrgicoadenosinrgico) e do ncleo supraquiasmtico (Figura 5).7,48 As aferncias excitatrias dos NSQ para o hipotlamo posterior confirmam que o sinal circadiano transmitido para o sistema hipocretinas justificando que a atividade das hipocretinas apresenta um ritmo circadiano.50 O nvel de atividade hipocretinrgica mais elevado ao final do fotoperodo em animais diurnos ou no final do perodos de atividade locomotora em animais noturnos, quando a presso homeosttica de sono (acmulo de adenosina) atinge seu mximo.51 As hipocretinas possuem um papel central na manuteno do alerta durante a privao de sono, persistindo elevada durante privao de sono. H aumento de hipocretina no lquor de animais de experimentao submetidos a privao de sono. 48 O sistema lmbico responsvel pela estimulao das hipocretinas na privao de sono para compensar a reduo do sinal circadiano do NSQ ao final do fotoperodo-atividade.51 As hipocretinas desempenham um papel-chave na estabilidade dos sistemas aminrgicos e colinrgicos do ciclo sonoviglia. Apresentam atividade mxima durante a viglia estimulando toda a circuitaria excitatria responsvel pela viglia (clulas wake-on-sleep-off) e ausente durante o sono NREM e REM (Figura 5). As Hcrt elevam o tnus monoaminas, mantendo assim o VLPO inibido, impedindo o incio do sono.18 Por outro lado, a suspenso dos estmulos excitatrios do NSQ, dos estmulos excitatrios do prosencfalo basal (acmulo de adenosina) em conjunto com a inibio oriunda do VLPO no sistema hipocretinas, so responsveis pelo incio do sono

Figura 5 - Viglia Atividade das hipocretinas, ncleos aminrgicos e colinrgicos so responsveis pelo do EEG dessincronizado. O sistema hipocretinas recebe aferncias excitatrias (setas vermelhas). O VLPO apresenta projees inibitrias (setas brancas) constituindo uma relao recproca entre os ncleos aminrgicos-colinrgicos excitatrios e o VLPO. As clulas do VLPO estaro ativas exclusivamente durante o sono AVT VT: NREM e REM. AVT: rea ventral tegmentar (dopamina). NSQ: ncleo supraquiasmtico. (+) sinapse excitatria. (-) sinapse inibitria. Seta transparente: circuito fora de atividade. Seta azul: circuito inibitrio em atividade. Seta vermelha: circuito excitatrio em atividade.

Figura 6 - Sono NREM A ausncia de estmulos excitatrios do ncleo supraquiasmtico (NSQ), do prosencfalo basal e do sistema lmbico (setas brancas) em conjunto com as projees inibittrias (setas azuis) oriundas do VLPO sobre sistema de hipocretinas do incio ao sono NREM. Rev Bras Psiquiatr. 2005;27(Supl I):33-9

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NREM8 (Figura 6). A liberao dos ncleos colinrgicos lterodorsais e do tegumento pedculo-pontinos pela suspenso dos estmulos inibitrios oriundos das hipocretinas e das aminas libera a atividade colinrgica e expresso do sono REM de acordo com o Modelo Interao Recproca (Figura 7). A deficincia de hipocretinas a causa dos sintomas de sono observados na narcolepsia-cataplexia em animais e seres humanos, 52-53 pela instabilidade do sistema com sintomas de sonolncia excessiva e intruso de fenmenos REM durante a viglia, como por exemplo os ataques de cataplexia.53 Durante o sono, h intruso de viglia com mltiplos despertares (sono fragmentado) e intruso de fenmenos REM com paralisia do sono, alucinaes hipnaggicas. 52 Em humanos, estudos recentes revelaram deficincia de hipocretina-I no liquor e em autpsias de crebro de indivduos narcolpticos h documentao da reduo quantidade de clulas hipocretinas. 53 O ncleo tuberomamilar (NTM) o nico ncleo histaminrgico do sistema nervoso central e est localizado no hipotlamo posterior. Como previamente descrito, est relacionado com a manuteno da viglia, sendo o principal inibidor do ncleo VLPO. 7 Os neurnios histaminrgicos inervam praticamente o crebro inteiro, incluindo a regio da juno mesopontina responsvel pelo sono REM. A atividade histaminrgica promotora da viglia e leses do NTM resultam em hipersonolncia. Por outro lado, durante o sono NREM e REM, a atividade histaminrgica tnicamente inibida pelo VLPO. 7 P otenciais alvos teraputicos para desenvolvimento de novos tratamentos O entendimento da neurobiologia do sono abre um enorme potencial de novos modelos funcionais, etiolgicos e farmacoteraputicos do ciclo sono e viglia e transtornos mentais.10-18 Hipnticos benzodiazepnicos e no-benzodiazepnicos aumentam a transmisso gabargica ligando-se a uma regio especfica do complexo proteco receptor GABA-A. Contudo, esses agentes apresentam graus diferentes de tolerncia, dependn-

cia e alteraes indesejveis da arquitetura do sono. Agentes que atuem especificamente aumentado a ao GABA endgena mais especficamente no sistema gabargica-galaninrgico do VLPO devem produzir efeitos teraputicos adequados com menores efeitos colaterais. O agente gaboxodol um agonista GABAA direto ainda em fase de desenvolvimento aporesenta efeitos hipnticos com aumento do sono delta. A pregabalina, uma nova classe de agente ansioltico porm com mecanismo de ao diferente dos benzodiazepnicos no agindo sobre os receptores GABA-A e GABA-B. Atuando nos mecanismos de atividade do canal de clcio, a pregabalina impede a liberao pr-sinpitca de neurotransmissores excitatrios como glutamato, aspartato, substncia P em regies do sistema lmbico como hipocampo, amigdala, cngulo, produzindo efeitos ansiolticos e aumento do sono delta sendo tambm um potencial agente hipntico em pacientes com fibromialgia. Idem os agentes anti H-1 mais seletivos, que podem representar um alternativa como agentes hipnticos com menores efeitos indesejveis. Os agentes estimulantes tradicionais como as anfetaminas, metilfenidato, pemoline e drogas como a cocana atuam basicamente como agonistas alfa-adrenrgicos e agonistas dopaminrgico meso-crtico-lmbicos, cursando com, respectivamente, efeitos autonmicos perifricos, efeitos estimulantes centrais com tolerncia e abstinncia. Agonistas do sistema hipocretinas e/ou histaminrgico como promotores de viglia podem ser alternativas teraputicas destitudas de efeitos colaterais limitantes centrais e perifricos. Outro modelo de mecanismo promotor de viglia a inibio do sistema gabargico do VLPO, gerando uma facilitao ou desinibio dos mecanismos de viglia sem bloquear os mecanismos responsveis pelo incio e manuteno do sono NREM e sono REM como os estimulantes tradicionais. Um exemplo de agente promotor de viglia ou desinibidor da viglia o modafinil, que atua principalmente como um agonista noradrenrgico inibindo a atividade gabargica do VLPO. Outros potenciais alvos teraputicos so as etapas da cascata bioqumica do processo de gerao do sinal dos NSQs. Agentes farmacolgicos que atuem no sistema temporizador (ncleos supraquiasmticos) como por exemplo sub-receptores ML-1 da melatonina.

Figura 7 - Sono REM A atividade dos ncleos colinrgicos ltero-dorsais (NLD) e do tegumento pedculo-pontinos (TPP) (clulas REM-on) liberada pela subtrao de estmulos inibitrios (seta azul claro) oriundos do sistema aminrgico - clulas REM-off (seta azul escuro) -, aumentando a atividade colinrgica (sono REM) de acordo com o Modelo da Interao Recproca.11 O sistema hipocretina e aminas permanecem sob inibio do VLPO. As setas brancas representam ausncia de atividade. Rev Bras Psiquiatr. 2005;27(Supl I):33-9

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