Capitulo 8. Sintesis de Alquenos

Sntesis orgnica Capitulo 8. Sntesis de alquenos. 8.1. 8.2. 8.3. 8.4. 8.5. 8.6. 8.7. 8.8.
Gustavo A. Escobar P_
Sntesis de alquenos por eliminacin de alcoholes y haluros. Sntesis de dienos Olefinacin de Julia. Reaccin de Wittig. 8.4.1. Estereoselectividad en la reaccin de Wittig. 8.4.2. La modificacin de Horner-Wadsworth-Emmons. Sntesis de olefinas mediante la reaccin de mettesis. Utilizacin de acetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos. La reaccin de Diels-Alder. 8.7.1. Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la reaccin de Diels-Alder. Problemas.
Los alquenos juegan un papel fundamental en la sntesis orgnica, gracias a que son un grupo funcional verstil, sobre el cual pueden hacerse mltiples transformaciones (oxidaciones, reducciones etc.), adems de que presentan isomera geomtrica, lo que les transfiere diferentes propiedades fsicas, qumicas y biolgicas. Sin embargo, separar ismeros (cromatografa y destilacin) de alquenos es frecuentemente difcil, por lo que se han desarrollado varios mtodos que favorecen la formacin de uno de ellos. Este captulo esta dirigido a las principales reacciones qumicas para su obtencin. 8.1. Sntesis de alquenos (olefinas) por eliminacin de alcoholes o haluros. Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalticas de cidos o los haluros de alquino en presencia de una base, se obtiene, en ambos casos un alqueno y agua:
Este mtodo es particularmente til para alcoholes cclicos o muy sustituidos (terciarios). Los cidos que se suelen emplear son el KHSO4 (slido de ms fcil manipulacin que el H2SO4), H3PO4 o el POCl3 en piridina (menos cido). 148
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Para los alcoholes, la protonacin presenta un equilibrio entre los reactivos (el alcohol de partida) y los productos (el alqueno y el agua). Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar el alqueno o el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediante la destilacin del alqueno, ms voltil que el alcohol (no puede formar puentes de hidrgeno), o mediante la adicin de un agente deshidratante que elimine el agua a medida que sta se va generando. Por ejemplo, el ciclohexeno se obtiene a partir del ciclohexanol mediante calentamiento en presencia de H3PO4 o de H2SO4 en un sistema de destilacin. Como el ciclohexeno es ms voltil que el ciclohexanol se va eliminando de la mezcla de reaccin y de este modo el equilibrio del proceso se va desplazando hacia la derecha.
En general la deshidratacin de alcoholes sigue un mecanismo E1 y por tanto el paso que determina la velocidad del proceso es el de la formacin del carbocatin. Esto necesariamente implica que la facilidad de deshidratacin de alcoholes en medio cido, sigue el mismo orden que la estabilidad de los carbocationes. Alcoholes terciarios deshidratan ms fcilmente que los secundarios y a su vez, que los primarios:
Los alcoholes pueden ser convertidos a olefinas en medio bsico, simplemente formando el tosilato (Ts) o mesilato (Ms) y calentndolos. En estos casos la reaccin de deshidratacin sigue un mecanismo E2.
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Una de las estrategias de desconexin de un alqueno implica la interconversin de grupo funcional a un alcohol si y solo si es un alcohol terciario. Veamos la retrosntesis y sntesis del 1-ciclohexenil-4-metil benceno:
La retrosntesis se inicia con una etapa de interconversin del grupo funcional olefina en el grupo funcional alcohol 3o. Este alcohol se puede analizar mediante la estrategia de desconexin explicada en el capitulo 6, lo que conduce a un sintn aninico pMePh(-), cuyo equivalente sinttico es un reactivo orgametlico pMePh-Met, y a un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es la ciclohexanona. La sntesis se formulara del siguiente modo:
La otra estrategia es la eliminacin de haluros de alquilo, el cual es sintetizado a partir de un alcohol. La eliminacin de haluros primarios se realiza de una forma ms eficiente con bases que por medio de una catlisis cida.
La retrosntesis del 4-metil-1-penteno por esta metodologa seria as:
Sntesis:
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Es claro que esta metodologa implica mas reacciones qumicas, aunque es til para la obtencin de alquenos poco sustituidos o terminales que no se podran obtener por deshidratacin de alcoholes.
8.2. Sntesis de dienos. Los dienos pueden ser hechos con un organometlico vinlico (capitulo 6), debido a que el grupo vinilo bloquea la deshidratacin en un solo sentido y hace la eliminacin E1 mucho ms rpida, (formacin de un catin allico estable). Un interesante ejemplo es el siguiente anillo de cuatro miembros:
Anlisis retrosinttico:
Sntesis:
El inconveniente de las reacciones de deshidratacin es que no son muy regioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, con independencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar la reaccin de deshidratacin. 151
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Por ejemplo, supongamos que se dese proponer una secuencia sinttica para el 3-etil-3-hepteno. La retrosntesis de este compuesto podra ser la siguiente:
La sntesis comenzara con la sntesis del Grignard a partir del 1bromobutano, que reacciona con la 3-pentanona:
La deshidratacin cida del 3-etil-3-pentanol generara tres productos:
Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reaccin de deshidratacin del alcohol transcurre a travs de un carbocatin terciario. Este intermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos en respecto al centro catinico: el protn H2 y el protn H4. Si el carbocatin elimina el protn H2 se forma una mezcla de (Z) y (E) 3-etil-2-hepteno, mientras que la prdida del protn H4 conduce al 3-etil-2-hepteno.
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En consecuencia, la sntesis proporciona una mezcla de alquenos isomricos que carece de inters preparativo. Veamos otro ejemplo:
Hasta el momento se ha recurrido a las reacciones de eliminacin de alcoholes o haluros para obtener alquenos, sin embargo queda claro las limitaciones que presenta este mtodo: alcoholes terciarios que no generen mezclas de ismeros y reacciones no regioselectivas, por tanto sera deseable un mtodo de sntesis de alquenos que no diera lugar a la formacin de mezclas de olefinas. En adelante tomaremos la (E)-3-etil-2-hepteno como referencia sobre la cual se aplicaran la reacciones que veremos a continuacin
8.3. Olefinacin de Julia. Tambin conocida como olefinacin de Julia-Lythgoe, esta reaccin elimina un bencenosulfonil (PhSO2) y un benzoato (PhCO2) o acetato (CH3CO2) para generar un alqueno. Tiene como ventaja que es completamente regioselectiva y se da sobre los carbonos que contienen estos dos grupos. La eliminacin es promovida por un agente reductor, usualmente amalgama de sodio (sodio metlico disuelto en mercurio):
El reactivo se obtiene fcilmente a partir del cloruro de tosilo (PhSO2Cl, comercial y barato) con Zn metlico:
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Una vez formada la sulfona, se abstrae el protn alfa a esta con una base fuerte como el nBuLi o un Grignard (capitulo 6), aprovechando su elevada acidez (el anin formado se estabiliza por resonancia con el sulfxido (S=O), comportamiento caracterstico de la mayora de los compuestos azufrados), generando un anin que reacciona nucleofilicamente con el aldehdo:
El alcxido reacciona con anhidro actico (Ac2O) o cloruro de benzoilo (BnCOCl = CBz) para formar el acetato o benzoato respectivamente:
La olefinacin de Julia es altamente estereoselectiva para el ismero E, veamos algunos ejemplos:
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El mecanismo de eliminacin propuesto implica inicialmente la formacin de un anin radical que reacciona con otro electrn del sodio para formar un dianin que finalmente expulsa el acetato (o benzoato) para generar el alqueno:
De acuerdo al mecanismo, el anin formado determina la configuracin del alqueno (E/Z), por lo tanto esta reaccin es regioselectiva pero no esteroespecifica (la estereoqumica del producto no depende de la estereoqumica del reactivo de partida) Veamos ahora la desconexin del (E)-3-etil-2-hepteno mediante la olefinacin de Julia:
La cetona se puede seguir desconectando:
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La sntesis seria de la siguiente manera:
Se puede emplear benzotiazol o tetrazol (Julia-Kocienski) en lugar de fenilsulfonas para obtener el doble enlace:
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Sntesis orgnica Un ejemplo con el tetrazol:
La olefinacin de Julia no es la nica reaccin para la sntesis de alquenos. Existen otras reacciones con el mismo propsito, quizs la ms ampliamente utilizada es la reaccin de Wittig.
8.4. Reaccin de Wittig. La reaccin de Wittig, al igual que la olefinacin de Julia, permite un control total sobre la posicin del doble enlace y un control parcial sobre la estereoqumica del mismo. El mtodo de Wittig permite la sntesis de olefinas mediante la reaccin de iluros de fsforo con aldehdos o algunas cetonas.
Los iluros de fsforo se obtienen por reaccin de sales de fosfonio con bases adecuadas y una vez formados reaccionan nucleofilicamente con el carbonilo, generando un intermedio oxafosfetano que rpidamente descompone al alqueno y a la trifenilfosfita:
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La retrosntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante la reaccin de Wittig se indica a continuacin:
Los iluros de fsforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparan a partir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En la sntesis del (E)-3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que se puede preparar mediante una reaccin SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y el bromuro de n-butilo. Las diferentes etapas del proceso de sntesis del (E)-3-etil-3hepteno mediante una reaccin de Wittig se detallan a continuacin: 1. Sntesis del bromuro:
2. Sntesis de la sal de fosfonio.
2. Generacin del iluro de fsforo. El iluro de fsforo se genera por reaccin de tipo cido-base entre la sal de fosfonio (el cido) y una base fuerte, por ejemplo n-butil-litio. El empleo de nBuLi tiene como ventaja que genera butano gaseoso, el cual una vez liberado favorece el equilibrio hacia la formacin del iluro de fosforo.
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3. Reaccin de Wittig. El iluro normalmente no se asla sino que se aade a la mezcla de reaccin que lo contiene, el aldehdo o la cetona para que tenga lugar el proceso de formacin del doble enlace C=C. En el caso de la sntesis que nos ocupa, el compuesto carbonlico que hay que aadir a la reaccin es la 3-pentanona.
El iluro de fsforo ataca nucleoflicamente al grupo carbonilo originando una betana (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmente transformndose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a la olefina y al xido de trifenilfosfina. La formacin del fuerte enlace P-O, con una energa de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de la transformacin del oxafosfetano en el alqueno y en el xido de trifenilfosfina. 8.4.1. Estereocontrol en la reaccin de Wiitig. Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, en muchas ocasiones, a la formacin mayoritaria de la olefina E o de la olefina Z en funcin del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso. Veamos algunos ejemplos:
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El iluro una vez generado, solo puede resonar con el tomo de fsforo, por lo que se le considera un iluro no estabilizado, los cuales tienden a generar olefinas de configuracin Z. Ahora vemos otros ejemplos:
En este caso, una vez se forma el iluro, tiene la posibilidad de resonar no solo con el fsforo sino con el carbonilo adyacente, produciendo un iluro estabilizado que genera olefinas de configuracin E
Un iluro igualmente se estabiliza si esta adyacente a un anillo aromtico, y genera olefinas de configuracin E
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Veamos el siguiente ejemplo:
La amida se puede seguir desconectando:
La sntesis seria: 1. Proteccin de un solo hidroxilo con un eq. de TBDMSCl y oxidacin del hidroxilo restante con dicromato de sodio en medio cido. Sntesis de la amida a partir del cloruro de cido.
2. desproteccin y oxidacin del alcohol a aldehdo:
3. formacin del iluro de fsforo y reaccin con el aldehdo:
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Ahora supongamos que desconectamos de manera inversa:
La sntesis seria:
Como vemos, el doble enlace se desconecta a un haluro y un aldehdo. La clave de la desconexin de la reaccin de Wittig es saber asignar quien es el aldehdo y quien el iluro de fsforo. Esto se resuelve fcilmente con solo mirar la configuracin del alqueno a desconectar, ya que si este es de configuracin E el iluro de fsforo debe estar estabilizado, de igual manera se la configuracin de la olefina es Z, el iluro de ser no estabilizado. Un interesante ejemplo del manejo del tipo de iluro, se dio en la sntesis de ismeros de la capsaicina (principal componente del aj picante) en donde la
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reaccin de Wittig con iluro no estabilizado genera predominantemente la olefina Z (91:9), mientras que por medio de la olefinacin de Julia se obtiene un iluro estabilizado (resuena con el sulfonato, pg. 154) el cual forma un alqueno de configuracin predominantemente E:
O
MeO2C
i. t-BuOK Br Ph3P ii. MeO2C

CHO
91:9 Z/E
i. nBuLi PhO2S ii. MeO2C iii. PhCOCl iv. Na/Hg

CHO MeO2C
90:10 E/Z
8.4.2. La modificacin de Horner-Wadsworth-Emmons. Una de las principales desventajas que tiene la reaccin de Wittig es que el iluro de fsforo tiende a ser muy estable, algunos de ellos incluso pueden ser aislados y recristalizados en agua, mostrando una baja reactividad. Por lo tanto, la reaccin de Wittig esta limitada, en la mayora de los casos, a reaccionar con aldehdos y no con cetonas. En la reaccin de Horner-Wadsworth-Emmons (o Horner-Emmons o Wadsworth-Emmons o Horner-Wittig) se emplea esteres de fosfonato en lugar de trifenilfosfina (PPh3), la razn radica en que los iluros de fosfonato son ms reactivos y pueden reaccionar con cetonas tambin. Estos iluros de fosfonato pueden ser fcilmente generados con alcxidos o con hidruro de sodio.
Los esteres de fosfonato se obtienen a partir de la trietilfosfita con el respectivo haluro de alquilo, mediante la reaccin de Arbuzov:
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El mecanismo de la reaccin es similar a la reaccin de Wittig y muestra una gran preferencia por la formacin de olefinas E. Otra ventaja de la modificacin de Horner-Wadsworth-Emmons es la generacin de un ion fosfato como subproducto, el cual es soluble en agua. Por lo tanto, la desconexin de un doble enlace que genere una cetona y un iluro estabilizado sera una mala desconexin y en consecuencia se debera desconectar a cetona y fosfonato. No obstante, a lo largo de este capitulo, las desconexiones de enlaces dobles se indicarn, cuando proceda, como desconexiones Wittig, independientemente de que en el proceso de sntesis se emplee la propia reaccin de Wittig o su modificacin (Horner- Wadsworth-Emmons). Veamos ahora una serie de ejemplos en los que se emplea la reaccin de Wittig, as como su modificacin. El siguiente ejemplo emplea la reaccin de Horner- Wadsworth-Emmons en la sntesis del blanqueador ptico Palanil (ms blanco que el blanco):
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El iluro es estabilizado por el grupo electrn-atrayente (CN), al igual que el anillo aromtico, por lo que la reaccin es fuertemente selectiva en la formacin del doble enlace de configuracin E. Sntesis:
Problema 1: Sntesis de la -lactona ,-insaturada.
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La desconexin del doble enlace mediante la reaccin de Wittig conduce al compuesto 2, que se puede preparar a partir del halocompuesto 3. La desconexin del enlace C-O lleva al cido -halogenoacetico y a la halogenociclohexanona 4 que se puede obtener a partir de la ciclohexanona. Sntesis:
Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, temp. amb; b) (EtO)2P(O)CH2COO-K+, temp. amb.; c) NaH, benceno, reflujo. La reaccin de la ciclohexanona con bromo en AcOH origino la -bromociclohexanona 5. Sin embargo, la reaccin de este compuesto con cido bromoactico en presencia de Et3N no proporcion el compuesto 3. La sntesis se efectu desplazando el bromo con (EtO)2P(O)CH2COO-K+. Finalmente, el doble enlace C=C se form empleando la reaccin de Horner-Emmons intramolecular, mediante tratamiento del fosfonato 6 con NaH en benceno a reflujo. Problema 2: Sntesis de la -lactona 7. La funcin lactnica aparece en multitud de productos naturales con amplia actividad biolgica. Por ejemplo, la iridomirmecina es un insecticida natural y la isoiridomirmecina es un constituyente de la secrecin defensiva de ciertas especies de hormigas. El compuesto 7 presenta una funcin lactnica estructuralmente relacionada con los compuestos acabados de comentar.
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El doble enlace de la lactona 7 se podra obtener mediante una reaccin de Wittig intramolecular. Siguiendo esta tctica se accede a la sal de fosfonio 8 que seria el precursor del fosforano necesario para la reaccin de Wittig intramolecular. La sal de fosfonio se puede obtener por desplazamiento nucleofilico en el compuesto 9 (X= Halgeno) con Ph3P. La desconexin del enlace C-O del ster 9 lleva al cetol 10 y a un haluro de cido 11. El cetol 10 se puede obtener medante sntesis acetilactica a travs del intermedio 12. Sntesis:
Reactivos y condiciones: a) BnBr, NaOEt; b) i. CSA, etilenglicol, benceno, 80oC; ii. LiAlH4, ter, 0oC; iii. TsOH, acetona; c) BrCH2C(O)Br, piridina, 0oC; d) (EtO)3P, tolueno, 100oC; e) DBU, LiCl., MeCN, temp. amb.
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Problema 3. Sntesis del trieno 20, intermedio utilizado en la preparacin del kijanlido. Este compuesto es el aglicn de un antibitico antitumoral denominado kijanamicina.
La desconexin de Wittig del enlace indicado en la estructura 20 lleva al iluro 21 y al aldehdo 22. El aldehdo se puede obtener por oxidacin del alcohol 23 que, a su vez, previa proteccin, se puede desconectar mediante una reaccin de Wittig a la enona 25. Otra desconexin Wittig sobre el compuesto 25 conduce al hidroxiacetaldehdo protegido 26 y al compuesto 27.
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Sntesis: La sntesis se efectu utilizando como producto de partida el fosfonato 28. La utilizacin del compuesto 28 permiti controlar la estereoqumica del doble enlace que se gener en la reaccin de Horner-Emmons. En las condiciones de reaccin empleadas se obtuvo la enona 29 con configuracin E en el doble enlace. A continuacin, la reaccin de Wittig entre el compuesto 29 y el etilidentrifenilfosforano gener exclusivamente el doble enlace de configuracin Z. La desproteccin del dieno 30 seguida de oxidacin de tipo Swern del hidroxilo allico llev al aldehdo 22.
OTBS O MeO P OMe 28 OTBS
a H
b H
OBn 29 OBn
30
OBn
O H c H OBn d
MeOOC
H H
22
20
OBn
Reactivos y condiciones: a) i. K2CO3, 18-corona-6, CH3CN, ii. TBDMSOCH2CHO; b) Ph3P=CHCH3, DMPU, THF; c) i. TBAF, THF, temp. amb., ii. (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -60C; d) Ph3P=C(CH3)CO2Me, CH2Cl2. Finalmente, la reaccin de Wittig entre el compuesto 22 y el fosforano (Ph3P)=C(CH3)COOMe gener el trienoato 20. En realidad, la reaccin origin una mezcla de ismeros geomtricos en relacin 94:6 a favor del compuesto 20.
8.5. Sntesis de olefinas mediante la reaccin de mettesis. Esta importantsima reaccin genera alquenos (olefinas) a partir de alquenos, mediante el empleo de carbenos estabilizados como complejos metlicos de transicin. Quizs los ms empleados son los complejos de rutenio, los cuales de obtienen descomponiendo fenildiazometano en presencia de un complejo de rutenio II, lo cual genera un carbeno lo suficientemente estable como para ser almacenado por meses. El ms conocido y empleado es el catalizador de Grubb de primera y segunda generacin (premio nobel de qumica en el 2005).
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Sntesis orgnica
Estos complejos catalizan la reaccin conocida como alqueno u olefina mettesis o simplemente mettesis:
Veamos el siguiente ejemplo, en el cual un simple dieno reacciona con una pequea cantidad del catalizador (entre 1 y 10% mol) produciendo una reaccin de ciclizacin que contiene un alqueno como producto:
El producto de reaccin no contiene tomos de carbono provenientes del catalizador, de hecho a perdido dos tomos de carbono, los cuales finalmente formaron etileno. El mecanismo de reaccin comienza con la adicin del carbeno (catalizador de Grubb) a uno de los alquenos (cicloadicin [2+2]) para generar un anillo de cuatro miembros conocido como metal ciclobutano:
El segundo paso implica el rompimiento de dos de los enlaces del metal ciclobutano formado, que en caso de ser los mismos que se acaban de crear, dar los reactivos de partida (en principio todos las cicloadiciones son reversibles) si no es el caso, entonces se generara un nuevo complejo de rutenio y estireno:
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Sntesis orgnica
Una vez formado este complejo, presenta una nueva cicloadicin [2+2] intramolecular con el otro doble enlace (en rojo) para dar un anillo de cinco miembros y un segundo metal ciclobutano, el cual se descompone de la misma forma que se acaba de explicar:
El nuevo carbeno formado reacciona con otra molcula del material de partida, repitiendo el mismo ciclo, excepto que se genera etileno en lugar de estireno:
Veamos unos ejemplos del enorme potencial de la reaccin de mettesis:
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Sntesis orgnica
La reaccin de mettesis tiene varias ventajas, la primera es la facilidad de formacin de anillos de ms de 6 miembros, es compatible con muchos grupos funcionales (esteres, teres, aminas, alcoholes, epxidos y carbonilos), no afecta los estereocentros y es E-selectiva, es decir genera alquenos cuya configuracin predominantemente es E. La reaccin de mettesis se puede dar tambin sobre carbonilos, en ausencia de otro doble enlace:
Veamos otro ejemplo:
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Sntesis orgnica
8.6. Utilizacin de acetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos. Como se vio en el captulo 6 (pg 117) el protn unido al carbono acetilnico es relativamente cido y por lo tanto una base fuerte como el nBuLi, EtMgBr o NaNH2 son capaces de abstraerlo y generar un acetiluro que funciona bastante bien como nuclefilo ante carbonilos electrfilos. Veamos la sntesis del antibitico eritronolido A:
En la sntesis de uno de los intermedios del efavirenz (contra el HIV o sida) el primer eq. se consume con el protn del acetilnico y el segundo con el que le sigue en acidez (protn alfa a este) que reacciona va SN2 con el carbono clorado (electrfilo) para formar el ciclopropano y el segundo aspecto es la reaccin de transmetalacin entre el Li y el Mg, ya que el primero presento problemas de reactividad dada su alta basicidad:
Ahora bien, lo que nos interesa es la sntesis de olefinas a partir de acetilenos por lo que se han desarrollado al menos dos mtodos para obtenerlas, el primero es la hidrogenacin con el catalizador de Lindlar (Pd, CaCO3, Pd(AcO)2) que genera alquenos de configuracin Z:
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Sntesis orgnica
En el capitulo 2 (pg 34) se vio la reaccin de reduccin de alquenos a alcanos con hidrogeno. En este capitulo emplearemos la misma reaccin para reducir alquinos a alquenos mediante el catalizador de Lindlar. Cuando el hidrogeno se adiciona al alquino lo hace por la cara sin de este formando un alqueno de configuracin Z. La razn de la estereoselectividad radica en que el hidrogeno es adsorbido sobre la superficie del catalizador y reacciona por la misma cara del alquino:
Este mtodo se utilizo para mejorar la sntesis de la feromona de un escarabajo japons, ya que la reaccin de Wittig generaba entre un 10-15% del ismero E, mientras que la hidrogenacin con el catalizador de Lindlar, solo generaba el ismero Z:
La otra alternativa para obtener alquenos de configuracin E a partir de alquinos, es la reduccin de Birch (sodio o litio metlico en amoniaco lquido y un alcohol como fuente de protones, capitulo 2 pg 40):
Otra buena manera de obtener alquenos de configuracin E es la que emplea LiAlH4, pero solo aplica si hay tomos de oxigeno (teres, hidroxilos) cerca del acetileno:
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Sntesis orgnica
OEt O LiAlH4 THF OH
OEt O OH 85% rendimiento, 98% ismero E
Finalmente la sntesis de alquenos a partir de alquinos presenta dos ventajas si lo comparamos con la reaccin de Julia y Wittig, la primera es que no es una reaccin conectiva como las acabadas de mencionar lo que permite fabricar grandes cantidades de productos mediante el empleo de acetiluros y la segunda es que el mismo alquino puede ser usado para hacer alquenos E o Z. esta razn fue la que emplearon qumicos suizos en la sntesis de ismeros de esfingosina (constituyente de la membrana celular):
Problema 4. Sntesis del compuesto 16. Intermedio sinttico en la preparacin de las desoxihexosas olivosa y boivinosa.
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Sntesis orgnica
La desconexin del anillo oxirnico del epoxialcohol 16 lleva al alcohol allico 17. El doble enlace cis se puede obtener mediante hidrogenacin controlada del triple enlace (Lindlar), por lo tanto, el precursor de la hidroxiolefina 17 puede ser el compuesto acetilnico 18. Finalmente, la desconexin del enlace C-C se puede efectuar aprovechando la nucleofilia inherente a los triples enlaces terminales. De esta forma se llega al cloruro de alilo y al alcohol proparglico 19. Sntesis:
HO CH3 a CH3 OH 18 b HO CH3 c H 17 O 16 HO CH3 H
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Reactivos y condiciones: a) cloruro de alilo, CuCl, MeOH ac.; b) Zn-Cu, MeOH, 120 o C; c) TBHP, Ti(0-i-Pr)4, CH2Cl2, -20oC. La reaccin del 3-butin-2-ol 19 con un exceso de cloruro de alilo en MeOH acuoso y en presencia de una cantidad cataltica de CuCl origin el compuesto 18. La hidrogenacin del triple enlace con el catalizador de Lindlar provoc la hidrogenacin parcial del doble enlace terminal. Este problema se evit efectuando la hidrogenacin del triple enlace por calentamiento en MeOH a 120 oC en presencia del par Zn-Cu. Finalmente, la configuracin relativa eritro del epoxialcohol 16 se consigui epoxidando el doble enlace con t-BuOOH en CH2Cl2, y en presencia de Ti(O-i-Pr)4. Problema No 5. Sntesis de la epoxiolefina diprotegida 31 utilizando en la preparacin del asperdiol, un cembranoide antitumoral aislado de una Gorgonia.
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Sntesis orgnica
OH
OBOM
HO
O OTBDPS Br 31
asperdiol
En la sntesis provista del asperdiol, el compuesto 31 debe reaccionar con un carbanin en un proceso en el que se crea un enlace C-C. Los grupos hidroxilo de 31 se han de mantener, por tanto, protegidos para evitar la protonacin del carbanin:
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Sntesis orgnica
El bromocompuesto 31 se puede preparar a partir del alcohol 32. La desconexin del anillo oxirnico conduce al alcohol allico 33, que se puede obtener por oxidacin lilica de la olefina 34. La interconversin de grupo funcional en el compuesto 34 conduce al sistema del ster -alquil-,-insaturado 35 que permite la desconexin del enlace C-C mediante una adicin conjugada tipo Michael. Los fragmentos que surgen de la desconexin son el compuesto organometlico 37, fcilmente sintetizable a partir del correspondiente alcohol, y el cido hidroxitetrlico 38.
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Sntesis orgnica
Reactivos y condiciones: a) i. PBr3, CH2Cl2, reflujo, ii. Mg. ter: b) 39, Li2CuCl4, THF, -78C 25C; c) i. BnOCH2Cl, i-Pr2NEt, THF, reflujo, ii. LiAlH4, ter, 0C, iii. TBPSCl, imidazol, DMF; d) SeO2, t-BuOOH; e) VO(acac)2, t-BuOOH; f) i. MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, ii. LiBr, acetona. Como equivalente sinttico del sintn organometlico 37 se emple el bromuro de isohexenilmagnesio 39, que se prepar a partir del 4-metil-3-penten-1ol por sustitucin del grupo hidroxilo por bromo seguida de reaccin con magnesio. La adicin conjugada de un exceso de bromuro de isohexenilmagnesio 39 al cido tetrlico 38 se efectu en presencia de Li2CuCl4. La reaccin permiti el aislamiento del hidroxicido 40 con configuracin E en el doble enlace. Probablemente la adicin del reactivo organometlico genera las dos olefinas estereoisomricas, pero la olefina Z se elimin durante el proceso de purificacin al formar el butenlido 41.
La reaccin del compuesto 40 con BnOCH2Cl protegi el hidroxilo primario libre y la reduccin del cido carboxlico con LiAlH4, y la subsiguiente proteccin del hidroxilo generado llevaron al dial protegido 34. La oxidacin allica del compuesto 34 con SeO2 origin el alcohol allico 33. La epoxidacin selectiva del
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Sntesis orgnica
doble enlace del sistema de alcohol allico se consigui mediante reaccin con t-BuOOH y VO(acac)2. Por ltimo, el epoxialcohol 32 se convirti en el bromuro 31 por reaccin del correspondiente mesilato con LiBr. El mtodo de epoxidacin empleado en la sntesis de 31 permite la epoxidacin exclusiva de enlaces dobles de sistemas de alcohol allico sin que tenga lugar la epoxidacin de dobles enlaces aislados. El mecanismo de la reaccin es el siguiente:
tBu RHO R R 43 H O tBu O V O O R R H
OR O V 42 OR + OR
OH t-BuOOH
O RO O V O O
tBu RHO O O V O R R H O O RHO
tBu O V O 44 R R H 45 O HO R R H O
La transesterificacin de una especie de vanadio (V) 42 con el alcohol allico y t-BuOOH genera el complejo 43. A travs de los intermedios indicados se produce la transferencia intramolecular de oxgeno para formar el compuesto 44, que finalmente conduce al epoxialcohol 45.
180
Sntesis orgnica
8.6. La reaccin de Diels-Alder En 1906, el qumico alemn Albrecht descubri que la reaccin entre el ciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimrico, que ahora se sabe que es el compuesto 1.
En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre la reactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, y determinados alquenos. Por ejemplo, la reaccin entre el ciclopentadieno y el anhdrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, con rendimientos prcticamente cuantitativos
El mecanismo implica que los orbitales se solapen para formar los nuevos enlaces (dos y uno ) de la manera que se observa en la figura:
Esta reaccin se da en un solo paso (sin intermedios), sin embargo hay un estado de transicin que lo pudiramos interpretar del siguiente modo: 181
Sntesis orgnica
El estado de transicin presenta 6 electrones deslocalizados tipo anillo aromtico, lo que le da una estabilidad similar a este tipo de compuestos, razn por la cual las reacciones Diels-Alder funcionan tan bien. De igual modo, la reaccin entre el butanodieno y la acrolena en ter a reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento (note que el sentido en que se dibujan las flechas no afecta el producto).
Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchas relacionadas con las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el premio Nbel de Qumica en 1950. Desde entonces, la reaccin entre un dieno y un alqueno para generar un anillo ciclohexnico se conoce con el nombre de reaccin de DielsAlder. Al producto de la reaccin se le denomina tambin producto de cicloadicin [4+2] dado un sistema de 4 electrones (el dieno) reacciona con un sistema de dos electrones (el dienfilo). El dieno (que acta como nuclefilo) puede ser una cadena abierta o cclica y puede tener diferentes tipos de sustituyentes. La nica limitacin es que debe ser capaz de adquirir la conformacin mostrada en el mecanismo. El butadieno normalmente prefiere la conformacin s-trans en lugar de la s-cis ya que esta conformacin es termodinmicamente mas favorecida (los dos dobles enlaces alejados uno del otro), esto por motivos estricos, por lo tanto las reacciones con dienos no cclicos son difciles de hacer y los rendimientos, si dan, son normalmente muy bajos, ya que son incapaz de adquirir la conformacin cclica de seis miembros tipo anillo aromtico.
182
Sntesis orgnica
O
O
OMe
OMe
conformacin s-trans
conformacin s-cis
Por el contrario los ciclodienos con conformacin s-cis, como el ciclopentadieno son excepcionalmente buenos frente a la reaccin Diels-Alder, por ejemplo:
Sin embargo no todos los ciclodienos presentan conformacin s-cis y por lo tanto no reaccionan va Diels-alder:
El dienfilo (que acta como electrfilo) debe tener un grupo electrn atrayente conjugado con el alqueno para facilitar las condiciones de reaccin, por ejemplo el ciclopentadieno slo reacciona con el etileno en un reactor a presin a 200C y a 5800 psi, para dar, despus de 32 horas, el aducto 4 con un 74% de rendimiento. Por otra parte, la reaccin entre el ciclopentadieno y el acetato de vinilo slo se consigue en un reactor a presin a 190C durante 10 horas y proporciona slo un 25% del aducto 5.
183
Sntesis orgnica
Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenos electrnicamente ricos, como el acetato de vinilo, slo reaccionan con ciclopentadieno bajo condiciones de reaccin muy vigorosas. Esta diferencia de comportamiento contrasta con la fcil reactividad del ciclopentadieno con los alquenos electrnicamente deficientes como la acrolena, la p-benzoquinona o el anhdrido maleico y se puede explicar mediante las energa relativas de los orbtales frontera del dieno y del dienfilo, tema que escapa del objetivo de este curso. El producto formado mediante una reaccin Diels-Alder se reconoce fcilmente dado que siempre se forma un ciclohexeno con un grupo conjugante ubicado al lado opuesto del doble enlace:
8.6.1. Estereoqumica de la reaccin de Diels-Alder. La reaccin de Diels-Alder es estereoespecfica ya que la estereoqumica del dienfilo se transmite al producto. Si los sustituyentes del dienfilo son cis, el producto ser cis, igualmente si son trans, tal y como se indica en las reacciones que se dan a continuacin:
184
Sntesis orgnica
De acuerdo al mecanismo propuesto anteriormente, el dieno se acerca por debajo o por encima del dienfilo:
De igual modo, la estereoqumica del dieno tambin se transmite con total fidelidad al producto de la reaccin aunque de una manera un poco mas complicada que la acabada de comentar, ya que el dieno puede tener configuracin cis-cis, cis-trans o trans-trans. Veamos los siguientes ejemplos en donde el dienfilo ser el acetildicarboxilato (sin estereoqumica) el cual se har reaccionar con diferentes dienos:
185
Sntesis orgnica
La reaccin de Diels-Alder es estereoespecfica porque es concertada: todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto la estereoqumica de los reactivos se transmite ntegramente a los productos de la reaccin.
8.6.2. La regla endo para la reaccin Diels-Alder (estereoselectividad). Cuando se mezclan el ciclopentadieno y el anhdrido malico (compuestos cclicos y con el doble enlace cis) el producto que se forma tendr los dos hidrgenos en posicin cis. Sin embargo existen dos formas de acercamiento entre el dieno y el dienfilo, dando la posibilidad a la formacin de una mezcla de enantiomros, denominados endo y exo:
Si el sustituyente del dienfilo est situado lejos del puente, el aducto es el endo. Si el sustituyente est situado cerca del puente el producto de la reaccin se denomina exo.
186
Sntesis orgnica
Al menos para esta reaccin el compuesto exo no se forma, hecho sorprendente ya que es el compuesto mas estable. La razn radica en la configuracin del producto formado, observe que el aducto exo tiene forma de silla (termodinmicamente ms favorable), mientras que en el aducto endo la forma es de bote (desfavorable termodinmicamente). La formacin del aducto endo se explica por la interaccin orbitlica secundaria que se genera cuando el dieno se acerca por la parte inferior del dienfilo, situacin que no se presenta en la formacin del producto exo:
Lo anterior significa que el aducto endo se forma ms rpidamente (producto cintico) que el exo (producto termodinmico) siempre y cuando las condiciones de reaccin favorezcan el producto cintico (bajas temperaturas y tiempos cortos de reaccin). Esto lo podemos observar en el siguiente diagrama:
187
Sntesis orgnica
Igual resultado se ha observado con otros dienos y dienfilos, por lo tanto la regla endo establece que el dieno se acerca al dienfilo de manera tal que se produzca una interaccin orbitlica secundaria entre el carbonilo y el nuevo enlace a formarse. Veamos el siguiente ejemplo entre el trans-trans 2,4-hexadieno y el acronal:
Es claro que los grupos metilo quedaran cis entre ellos, pero nada podemos establecer acerca de la estereoqumica del aldehdo, solo que seguir la regla endo. Para establecer cual producto se formara, se debe dibujar el dienfilo por debajo del dieno de manera tal que el carbonilo quede del lado en donde se formara el nuevo enlace (interaccin orbitlica secundaria), por lo que son posibles dos situaciones:
Luego dibuje los hidrgenos pertenecientes a los dobles enlaces que van a formar estereocentros:
O H H H H H
H O
Establezca la reaccin Diels-Alder y dibuje el producto de manera que se conserve la estereoqumica de la molcula formada: 188
Sntesis orgnica
veamos el siguiente ejemplo:
En este caso solo se formo (bajo estas condiciones) un solo estereoismero con un altsimo rendimiento
8.6.3. Regioselectividad en la reaccin de Diels-Alder Observe el siguiente esquema:
189
Sntesis orgnica
La reaccin Diels-Alder es una cicloadicin con un estado de transicin aromtico y es orto y para directora. Veamos los siguientes ejemplos:
El compuesto tricclico que se indica a continuacin se puede desconectar, mediante una retro Diels-Alder, al dieno y al dienfilo que se indican en el esquema:
190
Sntesis orgnica
El problema de esta desconexin es que surge un dienfilo (compuesto 1) que es un mal dienfilo porque el doble enlace no est conjugado con un grupo electrn-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reaccin de Diels-Alder el rendimiento de la reaccin ser, casi con toda seguridad, muy bajo. Una alternativa podra ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhdrido maleico. Este ltimo compuesto podra ser incluso superior al compuesto 2, porque al ser un dienfilo simtrico no plantear problemas de regioselectividad.
Por otra parte, el dieno que surge de la desconexin, el 1-vinilciclohexeno, se puede analizar del modo que se indica a continuacin:
191
Sntesis orgnica La sntesis de este compuesto sera:
La reaccin de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhdrido maleico, en condiciones de control cintico, dar lugar estereoselectivamente al producto endo tal y como se describe a continuacin:
La reaccin de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada tres nuevos centros asimtricos. Para poner de manifiesto la potencialidad sinttica de esta reaccin hay que tener en cuenta que en una reaccin en la que se originen tres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8 estereoismeros (23). El producto final se obtendr a partir del aducto Diles-Alder por reduccin con LiAlH4, lo que proporcionar un diol, que mediante deshidratacin catalizada por cidos dar lugar al anillo de tetrahidrofurnico:
192
Sntesis orgnica
Problema 4. Sntesis del -ambrinol 36. El mbar gris es una secrecin generada en el tracto intestinal de los cachalotes azules muy apreciada en perfumera. El -ambrinol es uno de los principales componentes de esta sustancia y se ha comprobado que el -ambrinol posee un olor similar al del mbar gris.
-ambrinol
-ambrinol
X OH D-A OH 1,1 C-C 36 37 38 + O
39
193
Sntesis orgnica
El anlisis del anillo ciclohexenico del -ambrinol mediante una reaccin de Diles-Alder conduce a un alcohol aciclico 37. La desconexin de enlace C-C en el compuesto 37 genera el fragmento organometalico 38 y la cetona 39. Sntesis:
Reactivos y condiciones: a) i. Mg, ter, 0C, ii. 39, 25C; b) i. Ph3CH, n-BuLi, THF, reflujo, ii Me3SiCl, reflujo; e) i. Na2CO3, tolueno, 220C, ii. EtOH, H2O, HCl 2N, temp. amb. El equivalente sinttico del fragmento organometlico 38 se prepar por reaccin del 1-cloro-2,4-pentadieno 40 con Mg. Sin embargo, la adicin del reactivo organometlico 38 (Met=MgCl) al aldehdo 39 no produje compuesto 37. En su lugar se obtuvo el alcohol 41, resultante del ataque de la posicin allica del reactivo organometlico:
La transposicin de 41 al sistema trinico necesario para realizar la ciclacin de Diels-Alder se consigui mediante la reaccin de 41 con n-BuLi. Esta reaccin transcurre mediante una transposicin [l,3]-sigmatrpica, cuyo mecanismo se indica a continuacin:
194
Sntesis orgnica
El alcxido generado en la reaccin de transposicin se O-silil con TMSCl, obtenindose el compuesto 42. Finalmente, el -ambrinol se obtuvo por calentamiento del trieno 42 seguido de hidrlisis del trimetilsilil ter con HCl. Problema 5: Sntesis del epoxialcohol 54, intermedio en la preparacin de paeonilactonas, compuestos monoterpnicos aislados de la planta Paeonia albiflora var. trichocarpa. Los extractos de las plantas de la familia de las peonas se han empleado tradicionalmente en China y Japn para tratar afecciones provocadas por dolores musculares.
La primera desconexin convierte el sistema del epoxialcohol en un sistema de alcohol allico y genera el hidroxister 55. La reconexin de este compuesto conduce a la lactona bicclica 56. El paso clave en la retrosntesis es el de la desconexin del compuesto bicclico 56. La estrategia a seguir para la desconexin de este compuesto es emplear el mtodo de lactonizacin electroflica. En el esquema retrosinttico se indica el proceso de formacin y ruptura de enlaces que conduce al cido insaturado 57, teniendo siempre
195
Sntesis orgnica
presente que este proceso se aplica a la retrosntesis. Es decir, en la sntesis el proceso de formacin y ruptura de enlaces es el inverso, como tambin lo es la polaridad de X:
El cido 57 se puede obtener por homologacin del ster 58. Finalmente, la desconexin Diels-Alder del compuesto 58 lleva al 2-metil-l,3butadieno y al acrilato de metilo como productos de partida. Sntesis:
Reactivos y condiciones: a) calentamiento; b) i. LiAlH4, THF, ii. TsCI, piridina, iii. NaCN, DMSO, iv. NaOH, H2O luego HCI; c) NIS, t-BuOK, DMF; d) calentamiento de la mezcla de reaccin anterior en vaco; e) Na2CO3, MeOH; f) MCPBA, CH2Cl2, 0C. La sntesis se inici mediante la ciclacin Diels-Alder entre el 2-metil-l,3butadieno y el acrilato de metilo seguida de homologacin de la cadena lateral para obtener el compuesto 57. La reaccin de lactonizacin se efectu empleando N-yodosuccinimida como fuente de yodo electroflico y gener estereoespecficamente el compuesto bicclico 62:
196
Sntesis orgnica
O H O H3C H H3C O O
I 62
La deshidroyodacin en condiciones bimoleculares se llevo a cabo por calentamiento del compuesto 62 en presencia de t-BuOK y proporciono regioselectivamente el compuesto 56. La metanlisis de la lactona 56 condujo al hidroxister 55. Finalmente, la epoxidacin dirigida por el grupo hidroxilo genero el sistema de epoxialcohol 54.
197

Capitulo 8. Sintesis de Alquenos

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Sntesis orgnica Capitulo 8. Sntesis de alquenos. 8.1. 8.2. 8.3. 8.4. 8.5. 8.6. 8.7. 8.8.

La retrosntesis del 4-metil-1-penteno por esta metodologa seria as:

La deshidratacin cida del 3-etil-3-pentanol generara tres productos:

La olefinacin de Julia es altamente estereoselectiva para el ismero E, veamos algunos ejemplos:

La cetona se puede seguir desconectando:

La sntesis seria de la siguiente manera:

Sntesis orgnica Un ejemplo con el tetrazol:

La retrosntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante la reaccin de Wittig se indica a continuacin:

2. Sntesis de la sal de fosfonio.

Veamos el siguiente ejemplo:

La amida se puede seguir desconectando:

2. desproteccin y oxidacin del alcohol a aldehdo:

3. formacin del iluro de fsforo y reaccin con el aldehdo:

Ahora supongamos que desconectamos de manera inversa:

i. t-BuOK Br Ph3P ii. MeO2C

i. nBuLi PhO2S ii. MeO2C iii. PhCOCl iv. Na/Hg

Problema 1: Sntesis de la -lactona ,-insaturada.

Veamos unos ejemplos del enorme potencial de la reaccin de mettesis:

Veamos otro ejemplo:

OEt O OH 85% rendimiento, 98% ismero E

tBu RHO O O V O R R H O O RHO

veamos el siguiente ejemplo:

8.6.3. Regioselectividad en la reaccin de Diels-Alder Observe el siguiente esquema:

Sntesis orgnica La sntesis de este compuesto sera:

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