CASO 18

Un hombre de 27 aos de edad se present al departamento de emergencia con los signos y sntomas de la apendicitis aguda. l fue enviado inmediatamente a la sala de operaciones para una apendicectoma de emergencia. El paciente fue preparado y cubierto para la ciruga, y el halotano se le administra en forma de anestesia por inhalacin. Dos minutos despus de la anestesia que se le dio, en el paciente se observ que tiene una temperatura muy elevada, rigidez muscular, y taquipnea. Una gasometra arterial revel una acidosis metablica, y los electrolitos sricos demostraron hiperpotasemia. Una enfermera se puso rpidamente a hablar con la familia acerca de los acontecimientos, y la familia dijo que nicamente otra persona sometida a ciruga en su familia tuvo una reaccin similar y muri. El mdico hace un diagnstico de la hipertermia maligna (HM). Cul es la base bioqumica de esta enfermedad? Cul es el mejor tratamiento para esta condicin?

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RESPUESTAS AL CASO 18: HIPERTERMIA MALIGNA Resumen: Hombre con 27 aos de edad con apendicitis aguda sometido a una anestesia con halotano inhalado, con inicio agudo de hipertermia, taquipnea, acidosis respiratoria, hiperpotasemia, y antecedentes familiares de eventos similares. El diagnstico provisional es MH. Mecanismo bioqumico: desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa. Tratamiento: atencin de apoyo e intentar llevar la temperatura hacia abajo (bajar la t), corregir gases en sangre y corregir anomalas en los electrolitos, y dar dantroleno. CORRELACIN CLNICA La hipertermia maligna es una respuesta desfavorable de las personas susceptibles a la utilizacin de la anestesia con halotano y succinilcolina preoperatoria, aunque otros anestsicos inhalatorios como el enflurano y el isoflurano han sido reconocidos como leves incitadores de esta complicacin de la anestesia. La frecuencia de aparicin es de 1 en 15.000 nios y 1 de cada 100.000 adultos. La herencia es dominante en un 50 por ciento de los casos y recesivo en un 20 por ciento, lo que sugiere una forma ms compleja de esta respuesta. Los hallazgos clnicos son rigidez muscular, hipertermia, convulsiones, arritmias cardacas, y a veces la muerte. La prevencin es la clave, cada paciente debe ser consultado acerca de su historia personal o familiar de complicaciones durante la ciruga. Una vez que al paciente se le encuentra MH, el mdico debe alertar a los miembros de la familia con la misma posibilidad. El relajante muscular, dantroleno, es el tratamiento de eleccin. Incluso con un rpido reconocimiento y tratamiento, la mortalidad es tan alta como un 5 por ciento. ENFOQUE A LA FOSFORILACIN OXIDATIVA (DESACOPLAMIENTO) Objetivos 1. Comprender cmo la hipertermia maligna es causada por el desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa. 2. Comprender los mecanismos bioqumicos para la produccin de calor. 3. Estar familiarizado con el mecanismo de cmo dantroleno revierte los efectos. Definiciones Hipertermia maligna: una respuesta inusual adversa a algunos anestsicos por inhalacin como halotano en el que hay una elevacin aguda y dramtica en la temperatura corporal, as como taquipnea, rigidez muscular, y la hiperpotasemia.

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Sealizacin de Ca2+: Muchas enzimas en el metabolismo y las vas de sealizacin son sensibles a las concentraciones de Ca2+. El calcio es secuestrado dentro de los tejidos (por ejemplo, dentro de las cisternas del retculo sarcoplsmico del msculo) y lanzado en seal de aumento de la concentracin de Ca2+ en el compartimiento citoslico; y la obtencin de Ca2 + induce a respuestas. Aumentos de la concentracin de calcio estimulan la actividad de la cinasa fosforilasa muscular y activa la piruvato deshidrogenasa fosfatasa para aumentar el flujo metablico de la glucosa con el CO2 y H2O. Canal de Ca2+: Un sistema de transporte que permiten el paso de los iones de calcio cargados a travs de una membrana hidrofbica. DISCUSIN La hipertermia es una complicacin rara de la anestesia que no se conoce completamente. La mayor parte de la evidencia apunta a los receptores de rianodina (cromosoma 19q13.1) como el producto del gen defectuoso. Este receptor es el canal de liberacin Ca2+ del retculo muscular sarcoplsmico. La estimulacin de este canal conduce a un exceso de liberacin de Ca2+ de las cisternas del retculo sarcoplsmico, y a que Ca2+ induzca la contraccin muscular, un aumento de la temperatura corporal, taquicardia y una subsiguientemente una acidosis metablica. El esquema de la figura 18-1 resume los efectos de la liberacin de Ca2+ en los procesos que provocan el complejo de sntomas que se observan en la hipertermia maligna.

Figura 18-1. Efectos directos e indirectos de la liberacin una respuesta aberrante a los anestsicos halotano y succinilcolina.

de Ca2+ dentro

de

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El aumento de Ca2+ libre desencadena la unin de la adenosina trifosfato (ATP) con carga de miosina a la actina para iniciar la contraccin muscular. Esta contraccin muscular se puede repetirse hasta el punto de llegar a la rigidez muscular con acompaamiento de dao muscular y liberacin de la mioglobina. La contraccin muscular sostenida utiliza una mayor cantidad de ATP y aumenta la demanda de la gliclisis, ciclo del cido tricarboxlico (TCA), y la fosforilacin oxidativa. La liberacin de Ca2+ sirve para activar, al menos parcialmente, la fosforilasa quinasa, lo que acelera la movilizacin de las reservas de glucgeno para la generacin de ATP. La descarga simptica provocada por estos cambios lleva a una mayor activacin de la degradacin del glucgeno y la liplisis. Los cidos grasos sirven como una seal para aumentar los niveles de protenas de desacoplamiento en los diversos tejidos. Las protenas de desacoplamiento que forman canales en las mitocondrias permite el reingreso de protones a la matriz mitocondrial. Debido a que la fosforilacin de la adenosina difosfato (ADP) hacia ATP depende del gradiente de protones a travs de la ATP sintasa, estos canales disminuyen el gradiente de protones permitiendo el transporte de electrones sin que se produzca la fosforilacin del ADP (fig. 18-2). Ya que la ATP se consume a un ritmo elevado y la produccin mitocondrial de ATP se ve comprometida, se aumenta la gliclisis para compensar el dficit en la produccin de ATP. Piruvato y el lactato, los productos finales de la gliclisis, aumenta su concentracin, dando lugar a la acidosis metablica observada. Las protenas desacoplantes (UCP 1 a la 5) son un mecanismo fisiolgico para mantener la temperatura corporal a travs del desacoplamiento selectivo del transporte de electrones a partir de la sntesis de ATP. La liberacin de energa libre normalmente capturada en la formacin del enlace fosfato de alta energa cuando se da la fosforilacin de ADP a ATP se pierde como calor y la temperatura del cuerpo cambia. Fisiolgicamente, la descarga simptica, la inmediata liberacin de la hormona catecolamina, la nueva sntesis de las protenas de desacoplamiento son respuestas a la deteccin por parte del hipotlamo de la baja la temperatura corporal. En el caso de la hipertermia maligna, este mecanismo se activa por el desafo anestsico de los canales de la liberacin de calcio, el posterior metabolismo y los cambios de sealizacin adjuntos sobre estos procesos.

Figura 18-2. Sistema de transporte de electrones que muestra el desarrollo del gradiente de protones fuera de la membrana mitocondrial por el paso de los electrones en la cadena.

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Figura 18-3. Estructura de dantroleno (1 - [[[5 - (4-nitrofenil) furanilo -2]-metilen] amino] -2, 4 imidazolidinadiona). El tratamiento de la HM depende del cese de la anestesia, de medios mecnicos para reducir la temperatura y la correccin de los electrolitos en sangre y de llevar los parmetros de gases en sangre a la normalidad. Adems, el dantroleno (figura 18-3) se infunde por va intravenosa inicialmente y luego se puede administrar por va oral. Dantroleno produce la reduccin en la contraccin de los msculos esquelticos al disminuir la cantidad de Ca2+ liberado del retculo sarcoplsmico. Un efecto secundario grave del empleo del dantroleno es su potente hepatotoxicidad. La hepatotoxicidad es fatal en el 0,1 al 0,2 por ciento de los pacientes tratados durante 60 das o ms. Por lo tanto, el uso de dantroleno por ms de 45 das requiere un seguimiento de los marcadores hepticos. PREGUNTAS DE COMPRENSIN En un estudio en personas jvenes y saludables sometidos a la preparacin para un procedimiento quirrgico simple se observ una elevacin de la temperatura y en la frecuencia respiratoria, con rigidez muscular posteriores al inicio de la anestesia con halotano y succinilcolina. Los resultados de laboratorio revelaron niveles elevados de calcio, de iones de hidrgeno, del piruvato y del lactato. El diagnstico fue de hipertermia maligna. [18.1] La rigidez muscular observada en este caso es ms probable a que sea inducida por cul de las siguientes casos? A. El paciente esta con miedo a la ciruga B. El aumento de los niveles de iones de hidrgeno, haciendo que los msculos se inmovilicen C. El aumento de los niveles de Ca2+ en el tejido muscular, provocando la contraccin muscular D. El aumento de piruvato y el lactato, causando la precipitacin de la protena muscular E. El aumento de la temperatura corporal

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[18.2] En este paciente se observ la elevacin rpida de la temperatura corporal. La causa subyacente de este episodio pirtico cul de las siguientes es (causas)? A. El hipotlamo ajusta y eleva la temperatura corporal en respuesta a la temperatura fra sala de operaciones B. Los msculos producen calor por el esfuerzo de contraccin C. Las protenas desacoplantes permiten la disipacin del gradiente de iones de hidrgeno mitocondrial liberando energa en forma de calor D. El metabolismo de los cidos grasos de los depsitos de almacenamiento de lpidos liberan calor E. El elevado consumo de ATP para soportar la contraccin muscular libera calor [18.3] Cul de las siguientes opciones describe mejor el mecanismo de accin del dantroleno en el tratamiento de la HM? A. Disminucin de la liberacin de Ca2+ B. Reduccin de la temperatura corporal con el ajuste hipotalmico de la temperatura C. El efecto sobre la produccin de ATP mitocondrial D. La atenuacin de la transcripcin nuclear E. El reacoplamiento de los canales de sodio y ATP Respuestas [18.1] C. La liberacin de Ca2+ provoca la reaccin de la actina-miosina, lo que provoc la contraccin muscular. Ni el temor a la ciruga ni los niveles de iones de hidrgeno provoca la contraccin muscular concertada. El aumento de piruvato/lactato o la temperatura tiende a contrarrestar la contraccin. [18,2] C. La hipertermia maligna no implica el control de la temperatura por el cerebro central, pero es causada por alteraciones metablicas. Independientemente de la fuente de energa, que si de los cidos grasos o de la utilizacin de ATP para soportar la contraccin muscular, la cadena de transporte de electrones est involucrada. El desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa de ADP es causada por las protenas desacoplantes que disipan la energa en forma de calor. Esto hace que la elevacin de la temperatura del cuerpo se vea en este paciente. [18,3] A. El dantroleno produce la reduccin en la contraccin de los msculos esquelticos al disminuir la cantidad de Ca2+ liberado del retculo sarcoplsmico. Adems, los cuidados de apoyo estn dirigidos a disminuir la temperatura corporal y la correccin de la acidosis metablica y tambin del equilibrio electroltico.

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PERLAS BIOQUMICAS La hipertermia maligna es ms probable, dado que los agentes anestsicos estimulan un canal de liberacin de calcio, que conduce a exceso de Ca2 + liberacin de las cisternas del retculo sarcoplsmico, en la contraccin muscular a su vez provoca un aumento de la temperatura corporal, taquicardia y acidosis metablica subsiguiente. A pesar de las protenas desacoplantes (UCP 1 a la 5) son un mecanismo fisiolgico para mantener la temperatura corporal a travs de desacoplamiento selectivo del transporte de electrones a partir de la sntesis de ATP, la MH es una exageracin patolgica de este proceso. El tratamiento de la HM incluye la interrupcin de la anestesia, el enfriamiento del paciente, y la administracin de dantroleno, lo que reduce las contracciones musculares al disminuir la cantidad de Ca2+ liberado del retculo sarcoplsmico.

REFERENCIA Goodman AG, Gilman LS, eds. Las bases farmacolgicas de la teraputica, 10 ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2001:295-303.