Temas Cientficos Avances en el Estudio y Tratamiento del Cncer Mamario

Patologa Mamaria, Anatoma Patolgica; Hechos Relevantes

Dr. Arturo Escalona L. MCAP. Hospital Clnico FUSAT hiperplasia ductal atpica y carcinoma ductal in situ. Cada una de ellas por separado corresponde a una entidad que tiene distinto riesgo relativo de desarrollar cncer invasor, variando de 1,5 a 2 veces en la hiperplasia ductal simple a 8 a 11 veces en el carcinoma ductal in situ; la atipa epitelial plana como es de reciente descripcin no tiene definido an su riesgo relativo pero se supone que est en un valor intermedio entre la hiperplasia ductal atpica y el carcinoma ductal in situ o no invasor. (Tabla 1) La hiperplasia ductal usual tiene como sinnimos hiperplasia ductal sin atipa o no atpica o hiperplasia ductal tpica; antiguamente existan trminos como Epiteliosis o Papilomatosis para referirse a esta lesin. En general es un hallazgo antomo patolgico, se observa tambin como componente en una lesin ms compleja o cuando hay microcalcificaciones a la mamografa. Genticamente el 7% tiene algn grado de aneuploida y hay algunas otras alteraciones como prdida de la heterocigocidad, algunas de ellas han demostrado ser monoclonales.

Clasificacin y nomenclatura: Es importante destacar que la clasificacin actual es la que se utiliza en la Organizacin Mundial de la Salud, la que puede ser revisada en libros sobre el tema; entre las patologas ah clasificadas y definidas se destaca que las lesiones proliferativas no invasoras de la mama son aquellas alteraciones de naturaleza hiperplstica o neoplsica caracterizadas por una proliferacin epitelial que queda limitada al interior del sistema ductolobulillar. La clasificacin actualmente en uso en que se definen todos estos conceptos data del ao 2003 y se bas en una convencin de expertos. Lesiones epiteliales proliferativas intraductales. Se dividirn las proliferaciones invasoras y no invasoras en dos tipos: 1. Lesiones epiteliales proliferativas intraductales. 2. Neoplasias lobulillares. 1. Lesiones epiteliales proliferativas intraductales: Hay 4 lesiones actualmente definidas en la clasificacin, hiperplasia ductal usual, atipa epitelial plana,

Riesgo Relativo de Desarrollar Carcinoma Invasor (Arch Pathol Lab Med (1998) 122: 1053-1055). The Cancer Comit of the Collage of American Pathlogist. Lesin R.R. HDSA 1.5-2 HDA 4-5 AEP ? CDNI 8-11

Tabla N1

Hiperplasia ductal atpica (Fig. 1): es aquella lesin que posee alguno pero no todos los criterios histolgicos del carcinoma ductal no invasor o que posee caractersticas compartidas entre hiperplasia ductal sin atipa y carcinoma ductal no invasor de bajo grado, es decir, es la interseccin entre el conjunto formado por la hiperplasia ductal sin atipa y el carcinoma ductal no invasor de bajo grado; la definicin en la OMS nos dice que es una proliferacin de clulas monomrficas, regularmente distribuidas, generalmente con ncleo redondeado u

ovoide con un patrn de crecimiento que puede ser micro papilar, en penachos, en arcos, en puentes rgidos, cribiforme o slido. Los criterios de diagnstico actuales no son cuantitativos sino que son ms bien cualitativos como el compromiso parcial de una unidad ductolobulillar en que comparten reas con clulas tal cual se observan en el carcinoma ductal no invasor y reas con zonas de hiperplasia ductal sin atipa; genticamente tambin tienen prdida de la heterocigocidad en el 50% de ellas.

Figura N1

Figura N2

Atipa epitelial plana (Fig. 2): es una alteracin intraductal presumiblemente neoplsica caracterizada por el reemplazo del epitelio original por una hilera simple o hasta 3 o 5 hileras de clulas con atipas leves, clnicamente se observa en pacientes con microcalcificaciones, hallazgo o en algunas otras alteraciones no palpables; no hay datos epidemiolgicos actuales para establecer el riesgo que tiene esta lesin de progresar a carcinoma invasor aunque hay algunos casos descritos de progresin. Existen adems otras hiperplasias que no detallaremos en este documento: hiperplasia apocrina, hiperplasia qustica hipersecretora, hiperplasia tipo lactancia, hiperplasia micropapilar. Carcinoma ductal no invasor o carcinoma ductal in situ: aqu ya es ms claro, en la OMS hay un consenso en que el informe de biopsia de estos casos debe constar por lo menos con 1. Grado nuclear 2. Necrosis 3. Polarizacin 4. Patrn arquitectural y adems establecer claramente el estado de los mrgenes, el tamao, la presencia de microcalcificaciones y si hay o no hay

correlacin histolgico-radiolgico; aqu juega un rol importante el ndice pronstico de Van Nuys que tiene que ver con la clasificacin patolgica, el escore del margen y el escore de tamao, entre esos tres factores se puede establecer un riesgo relativo de progresin; hay que tener claro que este Escore o ndice pronstico de Van Nuys es slo una gua, debe evaluarse cada paciente en comit. Neoplasias lobulillares (Fig. 3): aqu es la proliferacin dentro de una o ms unidades terminales ductolobulillares de clulas uniformes, generalmente pequeas y poco cohesivas que pueden o no distender al lobulillo. Siempre estas lesiones son de hallazgo incidental no formando parte de un tumor palpable. No puede ser reconocido macroscpicamente, por definicin es multicntrico y originado en la zona terminal o en los conductos terminales; posee diseminacin pagetoide de los conductos y algunas otras caractersticas clsicas histolgicas. Clnicamente son producto de un hallazgo; es importante destacar que entre un 23 y un 40% de los casos hay bilateralidad de la lesin.

Figura N3. Carcinoma lubulillar in situ bajo y alto aumento Hiperplasia lobulillar atpica: la definicin aqu no es tan clara como la hiperplasia ductal atpica. Son aquellos ductos terminales que exhiben clulas idnticas al carcinoma lobulillar in situ pero que conserva clulas epiteliales o mioepiteliales normales y en las cuales persisten los lmenes en algunos de ellos. Lo otro importante en este caso es la carencia de distensin ductular. Para diferenciar el carcinoma ductal no invasor slido del carcinoma lobulillar in situ se puede realizar una tcnica de inmunohistoqumica de la E-Cadherin la cual es positiva en el carcinoma ductal y negativa en el carcinoma lobulillar (Fig. 4). Esto es porque las protenas de adhesin que tiene las clulas epiteliales se pierden cuando hay un carcinoma lobulillar.

Figura N4

Algunos conceptos: Carcinoma in situ: es aquel tumor que no sobrepasaba la membrana basal lo que puede ser determinando tindola ya sea con laminina o colgeno 4. Microinvasor: es aquel que ha sobrepasado la membrana basal no ms de 1 mm, medido en el foco de mayor invasin, esto tambin se puede determinar con tinciones para clulas epiteliales como queratina. Minimamente invasor: lesiones invasivas de menos de 1 cm. de dimetro mayor, el tumor microinvasor es por lo tanto un subgrupo de un tumor mnimamente invasor (T1 Mic de la TNM). Micrometstasis: metstasis en ganglios linfticos de ms de 0,2 mm. y menos de 2 mm. de eje mayor corresponde al pN1Mi. Factores de pronstico en cncer de mama: Existen factores pronstico clsicos en que el ms importante de ellos es el estadio TNM, factores de pronstico histolgico en que los ms usados actualmente son el escore de Nottingham definido por Elston y Ellis que mide la proliferacin de las clulas en cuanto a su cantidad de mitosis, el grado nuclear y la presencia de diferenciacin caracterizada por la formacin de tbulos; existe adems el estudio de las permeaciones ya sea linftica, vascular o perineural y la presencia de infiltraciones de tejido adyacente. Otros factores pronstico que se han estudiado actualmente son los factores pronsticos inmunohistoqumicos que detallaremos en un momento. Estudio del ganglio centinela en el cncer de mama:

Definicin de ganglio centinela: son los primeros ganglios linfticos y reciben metstasis de un tumor primario. Su estudio est actualmente indicado en Melanoma, en mama an no aceptado totalmente debido a la propagacin no tan ordenada de este tumor, pero el concepto es que cuando el ganglio centinela es negativo la probabilidad que el resto de los ganglios sean negativos es alta y por lo tanto aseguramos un N0. La tcnica de sealizacin es variable segn el centro en el cual se est trabajando y hay que destacar que existe un 98% de precisin cuando el tumor es un T1 y baja a un 83% con tumores tamao T2 y T3. Cundo debera indicarse un ganglio centinela? Cncer de mama microinvasor, tumores T1, tumores de los cuadrantes externos y tumorectomas primarias por lesin subclnica. Asimismo existen contraindicaciones: tumores grandes, radioterapia y/o quimioterapia previa y tumores de los cuadrantes internos en que no es claro a qu ganglio va a drenar en forma primaria el tumor. Cmo se estudia desde el punto de vista antomo patolgico?: 1. No est indicada la biopsia rpida para un ganglio centinela. 2. La tincin de rutina se realiza con hematoxilina eosina. 3. Se realizan tres niveles a intervalos de 2 micrmetros y cada nivel compuesto de 3 cortes teidos con hematoxilina eosina. Si es negativa la tincin con hematoxilina y eosina se realiza queratina u otro marcador inmunohistoqumico que resalte clulas epiteliales, si persiste negativo se informa como negativo (Fig. 6).

Figura N6: Queratina positiva en ganglio centinela con metstasis del cncer mamario Inmunohistoqumica para el cncer de mama: La Inmunohistoqumica es un mtodo actualizado de bajo costo en general y con gran sensibilidad y especificidad, hay en mama en general un panel mnimo que corresponde a receptor de estrgeno, receptor de progesterona y c-erb B2, un panel deseable agregando p53, Ki-67, E-Cadherin y un panel ideal en que adems se agrega BRST-2 BCA y otros como p29, queratina, laminina, colgeno IV, etc. Cada uno de estos antgenos est dirigido contra distintos componentes celulares, tanto de las clulas normales como las neoplsicas; algunos de ellos aun se encuentran en fases de consolidacin y se est revisando su real utilidad en el diagnstico y pronstico del cncer mamario. Estn claramente estudiado los receptores de estrgenos (fig.7) y progesterona: los tumores que expresan estos receptores, o sea que los poseen, son estimulados en su crecimiento por estrgeno y progesterona por lo tanto, al determinar su positividad existe una importante evidencia de que responderan a terapias antiestrognicas. Otra molcula bastante estudiada es el cerb B2 (Fig. 8), que es una protena de trasmembrana asociada con actividad de tirosina quinasa. Es importante su determinacin con test especfico, tales como el Hercep Test que nos dan un indicio de respuesta de este tumor a elementos que estimulen en esta zona; entre ellos tenemos la Herceptina. Existen otros marcadores que estn menos asociados a una respuesta, entre ellos oncogenes como el p53 (Fig. 9), glicoprotenas de superficie celular responsables de la adhesin, calcio dependientes como la E-Cadherin, antgenos de proliferacin como el Ki-67, antgeno de membrana basal como el colgeno IV y la laminina y otros marcadores menos especficos o menos estudiados .

Figura N7: Tincin nuclear con receptores de estrgeno

Figura N8. Patrn +++ de tincin con c-erb-B2

Figura N9: Tincin positiva con p53