Doena de Kikuchi-Fujimoto

Resumo: A doena de Kikuchi-Fujimoto caracterizada por febre e linfadenopatia, geralmente cervical. Esta doena acomete principalmente mulheres jovens. Pode ser confundida com linfoma, metstase de adenocarcinoma e tuberculose. Relatamos dois casos da doena de Kikuchi-Fujimoto. No primeiro caso, uma paciente de 28 anos havia tratado tuberculose h um ano e apresentava quadro clnico e histolgico compatvel com a doena de Kikuchi-Fujimoto. A segunda paciente, de 58 anos, recebeu tratamento inicialmente para granulomatose de Wegener e, posteriormente, para tuberculose. O exame histopatolgico com estudo imunohistoqumico permitiu estabelecer o diagnstico da doena de Kikuchi-Fujimoto nos dois casos. Aps o diagnstico definitivo, ambas foram tratadas sintomaticamente e melhoraram clinicamente dentro de um ms. Posteriormente, a segunda paciente desenvolveu lpus eritematoso sistmico.

Introduo A doena de Kikuchi-Fujimoto (DKF), tambm conhecida como doena de Kikuchi ou linfadenite histioctica necrosante, rara, usualmente de curso benigno e de causa desconhecida.(1) Foi inicialmente descrita em 1972 no Japo em mulheres jovens com febre e linfadenopatia cervical.(2) A patognese pouco entendida, mas pensa-se que seja uma reao hiperimune induzida por diferentes estmulos antignicos ou um processo auto-imune no qual a apoptose exerce papel importante.(3) A maioria dos pacientes tem menos de 40 anos e so previamente hgidos, com uma razo homem:mulher que pode chegar at 1:4 em alguns estudos,(1) ou aproximar-se em ambos os sexos.(4) O incio da doena agudo ou subagudo, evoluindo entre duas e trs semanas.(5) A forma de apresentao mais freqente a linfadenopatia cervical (74% a 90% dos casos) ou supraclavicular. As adenopatias tm geralmente um tamanho inferior a 3 cm, de consistncia firme e s vezes dolorosa palpao. A linfadenopatia generalizada ocorre em uma minoria (5% dos casos). O envolvimento extranodal raro, mas j descrito nos rins, fgado, trato gastrointestinal, tireide, paratireides, adrenais e medula ssea.(6) O diagnstico da DKF feito atravs da bipsia de linfonodo. Esta deve ser feita para excluir condies mais graves que podem causar confuso, como linfoma, tuberculose e doena de Kawasaki.(1) Embora existam diversas publicaes com relatos de casos na literatura internacional(7-12) e algumas apresentaes referidas em congressos nacionais,(13,14) no h casos semelhantes publicados em nosso meio. Relato dos casos Caso 1 Paciente feminina, de 28 anos, no-tabagista, com histria de tratamento para pneumonia h um ano, procurou atendimento mdico devido a discretos sintomas constitucionais e dor pleurtica em hemitrax esquerdo. A radiografia e tomografia de trax evidenciaram consolidaes bilaterais, com posterior escavao da consolidao em segmento posterior do lobo superior esquerdo (LSE). A baciloscopia do escarro foi negativa. O exame broncoscpico demonstrou mucosa brnquica do LSE hiperemiada e edemaciada, compatvel com processo inflamatrio. No lavado brnquico, a pesquisa de bacilo lcoolcido resistente (BAAR) foi negativa e a cultura para Mycobacterium tuberculosis foi positiva (observao de crescimento de apenas duas colnias). Recebeu o esquema contendo rifampicina, isoniazida e pirazinamida (RHZ) por 6 meses, com melhora clnica e radiolgica. Um ano aps, consultou novamente com febre h trs semanas, artralgias e aumento de linfonodos submandibulares. Os exames laboratoriais mostraram: hematcrito, 38,7%; hemoglobina, 13,1 g/dL; leuccitos, 2.180/mm3, com 569 linfcitos; velocidade de hemossedimentao (VHS), 27 mm; fator antinuclear (FAN) reagente (1:320), com padro nuclear homogneo; anti-DNA no-reagente; e fator reumatide no-reagente. radiografia de trax, alteraes de aspecto residual no LSE. Devido histria de tuberculose, foi reiniciado o tratamento com o esquema RHZ, que foi suspenso aps o surgimento de rash cutneo, com a substituio da pirazinamida por etambutol. O tratamento foi interrompido aps 1 ms devido ao resultado da bipsia dos linfonodos: havia processo inflamatrio xantogranulomatoso e necrosante, sem formao

de granulomas e com extensa populao de histicitos xantomatosos (CD68 positivos); e pesquisa de BAAR e de fungos negativas. Os achados no foram sugestivos de tuberculose, sendo portanto considerada a possibilidade de DKF. A paciente foi tratada sintomaticamente, com melhora das artralgias e resoluo da febre em 1 ms. Em 18 meses, no mais apresentou alteraes clnicas, apresentando FAN no-reagente. Caso 2 Paciente feminina, 58 anos, no-tabagista, iniciou com tosse, emagrecimento moderado, cansao e dores articulares. Tinha antecedentes de asma na infncia, com reincio aps os 40 anos, que relacionava ao contato com tintas e solventes no trabalho. Uso inalatrio dirio de formoterol e budesonida 12/400 g, com bom controle dos sintomas. A radiografia e tomografia de trax mostravam consolidaes bilaterais e algumas bronquiectasias em lobos inferiores (Figura 1). Os exames laboratoriais revelaram: hematcrito, 41,1%; hemoglobina, 13,7 g/dL; leuccitos, 8.970/mm3, com linfopenia (1.076 linfcitos); plaquetas, 285.000; FAN reagente (1:160), com padro nuclear pontilhado; VHS, 56 mm; e protena C reativa, 27,60 mg/L. Na poca, suspeitou-se granulomatose de Wegener, pela presena no soro de antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA, anticorpo anticitoplasma de neutrfilos). No foi notado comprometimento das vias areas superiores. Foi iniciada teraputica com ciclofosfamida. Ainda no primeiro ms, foi notado um aumento do gnglio cervical anterior esquerdo. bipsia do linfonodo, foi identificada linfadenite crnica granulomatosa com extensa necrose no-caseosa (Figura 2). A pesquisa de BAAR foi negativa. Pela suspeita de tuberculose, recebeu o esquema RHZ por 6 meses, apresentando melhora clnica. Entretanto, nos dois anos seguintes, persistiu com cansao, dores articulares, episdios pneumnicos circunscritos e leso oral na base da lngua nos ltimos 6 meses, fazendo uso temporrio de corticosterides sistmicos e antibiticos (5 a 6 vezes, por 10 a 14 dias). Com o incremento desses sintomas, procurou novamente atendimento. Exames laboratoriais mostraram FAN 1:80, padro nuclear homogneo; anti-DNA no-reagente, linfopenia e VHS de 65 mm. A reviso do diagnstico anatomopatolgico confirmou linfadenite crnica granulomatosa com necrose e numerosos histicitos vacuolados, presena de clulas gigantes tipo Langerhans e pesquisa de BAAR e de fungos negativas. Adicionalmente, foi realizado painel de imunohistoqumica: CD68 (KP-1) positivo (histicitos xantomatosos) e mieloperoxidase negativa, sugestivo de DKF (Figura 2). Considerou-se ento estar a paciente apresentando evoluo combinada da doena (no diagnosticada h dois anos) com lpus eritematoso sistmico (LES), passando a ficar controlada pelo acrscimo de azatioprina oral (100 mg/dia) e prednisona (40 mg/dia) progressivamente descontinuada, com melhora clnica e dos exames laboratoriais e tomogrficos, em 1 ms. Discusso Descrevemos dois casos de DKF. A incidncia real desta doena estimada entre 0,5% a 5% de todas as adenopatias analisadas histologicamente.(15) Em um estudo retrospectivo de 1.724 amostras de bipsias de linfonodos, a DKF foi encontrada em 36 casos.(16) Numerosos agentes infecciosos tm sido propostos como estmulos antignicos, como vrus Epstein-Barr, herpervrus tipos 6 e 8, HIV, parvovrus B19, vrus parainfluenza, Yersinia spp. e toxoplasma.(1) Em nossa casustica, as duas pacientes apresentaram consolidaes bilaterais, compatveis com processo infeccioso ou inflamatrio. No foi identificado nenhum germe infeccioso, mas possvel que isso tenha sido o estmulo antignico para o desenvolvimento da DKF. Os casos tpicos ocorrem geralmente em mulheres jovens, como no caso da primeira paciente (28 anos). Entretanto, a idade dos pacientes pode variar de 6 a 80 anos.(1) A febre o sintoma inicial entre 30% e 50% dos pacientes. Tambm so encontrados como sintomas a fadiga, dores articulares, rash cutneo, artrite e hepatoesplenomegalia. Entre os achados laboratoriais, so citados leucopenia, elevao da VHS e anemia. Sintomas sistmicos so mais proeminentes com o envolvimento extranodal.(1) A primeira paciente desenvolveu rash cutneo, atribudo inicialmente a um efeito adverso dos tuberculostticos, no se podendo descartar que seja secundrio DKF. A DKF tem algumas caractersticas em comum com o LES, como o sexo e a idade das pacientes, assim como as alteraes histolgicas, sendo considerada por alguns uma sndrome lupus-like.(1) Foi proposto que esta doena poderia ser uma manifestao do LES(6) ou evoluir para LES, justificando-se a vigilncia destes pacientes atravs de testes imunolgicos como o FAN. Os pacientes podem apresentar FAN, anti-

RNP, anti-DNA e anticoagulante lpico positivos.(17) Nossas duas pacientes apresentaram FAN reagente. A segunda paciente apresentou ANCA positivo no incio do quadro. No encontramos descrio de caso de DKF com ANCA positivo; entretanto, sabe-se que estes anticorpos podem estar presentes em diversas doenas auto-imunes como o LES, e a paciente que descrevemos evoluiu posteriormente para LES. Outras condies auto-imunes como a sndrome do anticorpo antifosfolipdeo, polimiosite, doena de Still, uvete, esclerodermia, tireoidite, hemorragia pulmonar e doena pulmonar intersticial podem estar associadas com a DKF.(5,17) Pode haver confuso diagnstica com linfoma e metstase de adenocarcinoma.(18) O diagnstico diferencial da DKF deve ser feito com LES, linfomas, adenocarcinoma, infeco por Yersinia spp., toxoplasmose, mononucleose, AIDS, vasculites e doena de Kawasaki.(19) Devido ao envolvimento multissistmico e resoluo espontnea das linfadenopatias, a sarcoidose tambm pode entrar no diagnstico diferencial.(19) Alguns autores descreveram um caso de um paciente com DKF e tuberculose pulmonar concomitantes.(20) Na ndia, tambm h casos relatados. Porm, em pases de alta prevalncia para tuberculose, o diagnstico concomitante deve ficar bem esclarecido.(1,16) A DKF caracteriza-se histologicamente por gnglios com focos de necrose paracortical cercados de agregados de histicitos.(6) So descritos trs quadros histolgicos: proliferativo, necrosante e xantomatoso, que corresponderiam a fases evolutivas ou seqenciais, a diferentes agentes etiolgicos ou mesmo a diferenas nas respostas inflamatrias dos pacientes.(18) Alguns autores descreveram 25 casos de DKF. Desta srie, dois pacientes haviam recebido quimioterapia para tratamento de linfoma, e dois pacientes foram tratados com tuberculostticos antes do resultado da bipsia.(3) No segundo caso que relatamos, a paciente recebeu tratamento para granulomatose de Wegener e para tuberculose pulmonar antes do diagnstico final. Como a teraputica emprica pode ser potencialmente txica, importante considerar a DKF no diagnstico diferencial de linfadenopatias cervicais em mulheres jovens. No h tratamento efetivo. Os sinais e sintomas resolvem geralmente dentro de 4 meses.(5) Pacientes com sintomas mais graves ou persistentes tm sido tratados com corticosterides. Deve-se fazer acompanhamento em longo prazo devido s recorrncias da doena (em at 3% dos casos) e pela possibilidade de desenvolvimento de LES.(1,18) Nossa segunda paciente apresentou tal evoluo em dois anos de acompanhamento. A presena de febre e linfadenopatia cervical, especialmente em mulheres jovens, devem lembrar a possibilidade de DKF.