"Recuento Linfocitos CD4 y ratios...

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Estudio sobre sus causas y sus implicaciones en un modelo multifactorial del SIDA; disminucin en personas que no son seropositivas. Matt Irwin.
(Traduccin del artculo original, fuente: http://www.virusmyth.com/aids/hiv/milowcd4.htm) CONTEOS BAJOS DE LINFONCITOS T CD4+ Varias causas y sus implicaciones en un modelo multifactorial de SIDA Por Matt Irwin Febrero 2001.

Matt Irwin es un mdico de familia que escribi varios artculos sobre VIH y SIDA mientras atenda la escuela mdica de la Universidad George Washington. Tiene tambin un Mster en Trabajo Social por la Universiad Catlica de Amrica. Adems de su inters en miradas alternativas del VIH y SIDA, se especializ en promocin de la salud con intervenciones nutricionales, psicolgicas, sociales y espirituales. Tiene una consulta cerca de Washington D.C. Resumen Los conteos bajos de linfocitos T CD4+ (conteo de CD4) estn asociados variedad de situaciones, incluyendo muchas infecciones vricas, bacterianas, parasitarias, sepsis, tuberculosis, coccidioidomycosis, quemaduras, traumatismos, inyecciones intravenosas de protenas extraas, desnutricin, sobre-ejercicio, embarazo, uso de corticoesteroides, variaciones diarias normales, estrs psicolgico y aislamiento social. Hay tambin gente completamente sana y que tiene bajo el conteo de CD4 sin razn aparente. Este documento presenta un breve repaso de varios estudios que documentan recuentos bajos de CD4 en gente que experimenta estas condiciones. El conteo bajo de CD4 es tan comn que socava la afirmacin ms fundamental del VIH, que es que el VIH causa la bajada de los CD4. La vasta mayora de la gente diagnosticada HIV-positivo ha experimentado, por lo menos, una de las otras causas de bajos CD4, y as no hay forma de saber si el VIH es la causa. El conteo bajo de CD4 causado por alguna de estas situaciones a menudo cae por debajo de los 200 por milmetro cbico, que es el nivel necesario para diagnosticar el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en alguien que fue previamente positivo por anticuerpos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-positivo). Por ejemplo, alrededor del 30% de la gente con neumona aguda se le han encontrado menos de 200 CD4. En alguien diagnosticado de VIH-positivo un nivel por debajo de 200 est considerado un signo de extrema inmunosupresin y que el VIH est destruyendo su sistema inmune. A causa de su recuento bajo de CD4 habran comenzado una severa medicacin antimicrobiana para prevenir infecciones, as como a ser iniciado en los inhibidores de proteasa y exterminadores de la cadena de ADN. Porque muchas de las condiciones que causan bajos CD4, son comunes en la gente diagnosticada VIH-positivo, este documento aconseja cautela con respecto al uso del conteo de CD4 para tomar
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decisiones de diagnstico y tratamiento. Esto se hace ms urgente desde que alguna de las condiciones, como el estrs psicolgico, se incrementan ms cuando a la gente se le dice que su recuento de CD4 est bajo, lo que puede causar la cada de los CD4 an ms. El estrs psicolgico y el aislamiento social son creados tambin por el diagnstico, VIH-positivo, y por el diagnstico de SIDA, lo cual tiene efectos crnicos en el conteo de CD4. Finalmente, el generalmente aceptado argumento de que el VIH se dirige especficamente a los linfocitos CD4+, est tambin cuestionado, porque parece que bajos CD4 son una reaccin comn a muchas clases de estresantes fsicos y psicolgicos. Otras alteraciones de los parmetros del sistema inmune, las cuales tambin se piensa que son especficas del VIH, tales como la inversin de los ratios CD4/CD8, se repiten extremadamente bien en los estados que causan bajo conteo de CD4, haciendo imposible distinguir cualquier efecto atribuido al VIH que no pudiera ser tambin causado por estos otros factores. Cuando varias de estas situaciones se combinan en la misma persona, como es a menudo el caso de gente diagnosticada VIH-positivo, puede ser que el recuento extremadamente bajo de CD4 sea un resultado natural. Introduccin El conteo bajo de CD4 se considera un marcador de la progresin de la infeccin por VIH y de SIDA, y ha sido llamado el sello de la infeccin por VIH (Balter 1997). Cuando el equipo de investigadores de Robert Gallo primero propuso que el VIH era una posible causa del SIDA, lo hizo porque se pensaba que infectaba los linfocitos T CD4+. Lo demostraron en el prrafo introductorio de su primersimo documento sobre el VIH publicado en 1984. El desorden subyacente afecta a las clulas mediadoras del sistema inmune de los pacientes, resultando en absoluta linfopenia y reducidas subpoblaciones de linfocitos T helper (CD4+). Adems, antes de la manifestacin clnica completa de la enfermedad ocurre el sndrome temprano, preSIDA, que es frecuentemente caracterizado por inexplicable linfoadenopata crnica (hinchazn de las glndulas linfticas, lo que probablemente indica anticuerpos mediadores de la inmunidad hiperestimulados) o leucopenia involucrando a los linfocitos T helper (conteo bajo de CD4). Esto lleva a la inmunodeficiencia grave de los pacientes y sugiere que un subtipo especfico de clulas T podra ser el principal objetivo de un agente infeccioso (Popovic ete al 1984, page 497). Aunque esta afirmacin ha sido a menudo repetida desde 1984, una clave por la que puede no ser enteramente correcto es que el mecanismo por el cual el VIH supuestamente destruye las clulas T CD4+ continua siendo difcil de localizar a pesar del gran acuerdo de investigacin sobre este tema. Gallo originalmente asegur que mataba las clulas T CD4+ como hacen los otros virus, por ruptura directa de la clula, pero esta propuesta tuvo que ser abandonada cuando se comprob que esto de hecho no suceda. Desde entonces se han presentado muchas hiptesis diferentes, y se convoc una conferencia en 1997 para intentar resolver la disputa (Balter 1997). Una parte del artculo de Balter (1997) que describe la conferencia, revela cun difcil result ser: Pudo haber sido dicho que los investigadores del SIDA conocen el virus que causa la enfermedad, el VIH, dentro y fuera. Tienen aisladas sus protenas, secuenciado su genoma e identificados los receptores que usa para acoplarse a los linfocitos T CD4 que son el objetivo principal de los virus. Todava el misterio central del SIDA permanece irresuelto: Cmo causa el virus la grave prdida de clulas T CD4, que es el sello de la enfermedad? (Balter 1997, page 1.399) Desde que el VIH fuera anunciado como la causa del SIDA en 1984, el conteo de CD4 ha sido generalmente usado para tomar decisiones de diagnstico y tratamiento, pero el uso del conteo de
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CD4 ha sido controvertido, y las recomendaciones con respecto a cmo usarlos han cambiado muchas veces a lo largo de los aos (Goldman 2000, Hughes et al 1998, Choi et al 1993). Adems del recuento bajo de CD4, la ratio CD4/CD8 se considera tambin un marcador de la progresin de la enfermedad en VIH y SIDA, y suele encontrarse invertida. Una ratio invertida quiere decir simplemente que hay menos clulas CD4 que CD8, resultando una ratio de menos de 1.Las clulas CD8 se suelen incrementar, especialmente en los estados menos avanzados de SIDA, y esta combinacin de descenso de CD4 e incremento de CD8 se piensa, comnmente, que ocurre solamente en gente diagnosticada VIH-positivo. Otro hallazgo que es comn en gente diagnosticada VIH-positivo es la reducida actividad y funcin de los linfocitos, moderada en su sensibilidad a antgenos externos. Esto puede llevar a un estado de anergia, en el que la piel de la gente no consigue responder cuando los antgenos se inyectan bajo ella. Como este documento demostrar, todos estos cambios son comunes en una amplia variedad de condiciones que normalmente ocurren en gente diagnosticada VIH-positivo. Hay dos importantes brazos del sistema inmune, uno de los cuales trabaja a travs de anticuerpos producidos por las clulas B y las clulas plasmticas, y el otro que trabaja directamente a travs de la accin celular y que depende fundamentalmente de las clulas T CD4+. El primero se llama inmunidad mediada por anticuerpos o inmunidad humoral, y el segundo se llama inmunidad mediada por clulas. Es el brazo de la respuesta mediada por clulas del sistema inmune el que se encuentra profundamente suprimido en gente diagnosticada de SIDA. El brazo del sistema inmune mediado por anticuerpos, sin embargo, est normalmente hiperestimulado en las fases tempranas, con incremento de los niveles de anticuerpos humorales y clulas plasmticas (Fox 1996). El hecho que los niveles de anticuerpos se incremente, es lo que permite, a los tests de bsqueda de anticuerpos de VIH, usar suero que ha sido diluido 400 veces, diferente a otros tests de anticuerpos que normalmente usan directamente suero sin diluir (Abbott Laboratories 1997). En estas fases tempranas los ndulos linfticos pueden crecer de tamao y quedar agrandados crnicamente. En las fases finales, sin embargo, ambos brazos del sistema inmune, el mediado por clulas y el mediado por anticuerpos, empiezan a fallar, y los ndulos linfticos se atrofian. La nica medida comnmente usada en la prctica clnica, no obstante, es el conteo de CD4, como demuestran las siguientes recomendaciones de diagnstico y tratamiento (Cecil Textbook of Medicine, Goldman 2000). - Con el paso de los aos, las recomendaciones de cundo empezar la terapia para el VIH ha fluctuado una y otra vez, y una tendencia previa a tratar a la mayora de los pacientes con menos de 500 clulas/mm3 con zidovudina (AZT) fue modificado a causa de los resultados de un amplio estudio randomizado (el estudio Concorde) mostrando que la terapia temprana con AZT no produca aumento de la supervivencia. (Godman 2000, page 1.939) - Cuando el conteo de CD4 en alguien diagnosticado VIH-positivo se encuentra por debajo de 200, se diagnostica SIDA. Este mtodo cuenta normalmente para la mitad de todos los diagnsticos de SIDA y eso es altamente significativo (CDC 1999). - Hay dos posturas respecto a cundo empezar la terapia antirretroviral. La ms agresiva recomienda empezar cuando los CD4 caigan por debajo de 500, y la segunda es esperar hasta que est por debajo de 350, a menos que la carga viral est por encima de 20.000 copias por ml. El enfoque ms agresivo es ms comnmente usado en Estados Unidos, y muchos clnicos quieren incluso empezar con medicamentos antirretrovirales, inmediatamente, en todos los pacientes, sin importarles su recuento de CD4.
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- Para prevenir la neumona por pneumocystis carinii (PCP), los antibiticos deberan aplicarse si el conteo de CD4 se encuentra por debajo de 200. La combinacin ms comnmente usada es sulfamethoxazole/trimethoprim (SMX/TMP), normalmente referida por su nombre de marca, Bactrim. - Para prevenir infecciones por hongos, el medicamento antifngico fluconazol debera iniciarse si los CD4 estn por debajo de 200. - Para prevenir la infeccin por mycobateria avium complex (MAC), los antibiticos clarithromycin, azithromycin, o rifabutin deberan iniciarse si los CD4 estn por debajo de 100. - Para prevenir infeccin por citomegalovirus (CMV), puede empezarse con gancyclovir oral, aunque no se d el nivel de CD4 u otra directriz. En febrero de 2001 se presentaron nuevas recomendaciones del Instituto Nacional de Salud, llamando a un cambio que requerira un recuento de CD4 ms bajo, 350 o menos, antes de empezar con las drogas antirretrovirales (Garrett 2001). Esto marca una retirada del enfoque golpea duro, golpea pronto abogado por David Ho y otros desde 1996, cuando se empez con la terapia combinada de inhibidores de la proteasa, pero es dudoso que los clnicos las estn siguiendo con alguna continuidad, para recomendar drogas antirretrovirales a pesar de la situacin clnica. Mientras la mayora de la gente sabe que la bajada de CD4 es comn en la gente diagnosticada VIH-positivo, muy poca y ni los clnicos parecen saber lo comn que es un conteo bajo de CD4 en gente considerada VIH-negativa. Los estudios muestran que el conteo de CD4 normalmente cae extremadamente bajo, especialmente si una persona sufre ciertas condiciones. Estas condiciones incluyen una variedad de enfermedades vricas, infecciones bacterianas, infecciones parasitarias, sepsis, shock sptico, fallo mltiple de rganos y sistemas, tuberculosis, coccidioidomycosis, quemaduras, traumatismos, transfusiones, malnutricin, sobre-ejercicio, embarazo, variacin diaria normal, estrs psicolgico y aislamiento social. Adems de la bajada de CD4, ocurren otros cambios en el sistema inmune que son tambin idnticos a esos vistos en gente diagnosticada VIH-positivo, incluyendo ratio reducida de CD4/CD8, incrmento de clulas D8, reduccin de la funcin linfocitaria, anergia, incremento del nivel de anticuerpos, atrofia de los rganos linfoides, y supresin general de la respuesta mediada por clulas. Estos efectos pueden tardar semanas o meses en volver a la normalidad y, si hay infecciones recurrentes, o si hay presentes mltiples factores, el conteo bajo de CD4 tardara mucho ms en corregirse, o puede que incluso permanezca bajo indefinidamente. Finalmente, las drogas usadas en el tratamiento del VIH causan normalmente una inmunosupresin dosis-dependiente as como otros efectos laterales que pueden fcilmente culpabilizar al VIH, y esto ha sido puesto claro con advertencias contundentemente redactadas por los propios fabricantes de las drogas. Un cierto nmero de estudios que examinan estos efectos sern revisados aqu, y se har hincapi si revelan cualquier bajada absoluta de conteo de CD4, bajada de porcentajes, o reduccin de la ratio CD4/CD8, ya que stos son los que a menudo se piensa que son especficos de VIH y SIDA. Esto no quiere decir que sea un repaso exhaustivo, sino ms bien destacar los estudios ms significativos sobre este tpico. 1) Conteos bajos de CD4 en la unidad de cuidados intentivos.
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En 1995, Reeney et al. miraron los CD4 en 102 pacientes consecutivos de la unidad de cuidados intensivos (UCI) que fueron admitidos por varios motivos y todos eran VIH negativos. Los pacientes sufran de 34 enfermedades diferentes, siendo las ms comunes: infarto de miocardio, sangrado severo, fallo renal, traumatismos y enfermedad pulmonar crnica. El 30% de estos pacientes tena los menos de 300 CD4, y el 41% menos de 400. Los autores no tratan de cuntos tenan por debajo de 200, el nivel que determina un diagnstico de SIDA, o exactamente cuntos haba por debajo de 500, nivel al cual debera iniciarse el tratamiento en alguien que hubiera sido diagnosticado VIHpositivo. Tampoco encontraron que conteos bajos de CD4 estuvieran vinculados con un mal pronstico. Aqu estn los comentarios de los autores sobre sus hallazgos. Nuestros resultados demuestran que la enfermedad aguda, sola, en ausencia de infeccin por VIH, puede estar asociada con depresin profunda de las concentraciones de linfocitos. Aunque pensamos que esta depresin estara directamente relacionada con la gravedad de la enfermedad, no lo hemos visto en nuestros resultados. La depresin de las clulas T que observamos era impredecible y no correlaciona con la gravedad de la enfermedad, la tasa de prediccin de mortalidad o la de supervivencia. Este estudio fue consecuente con estudios anteriores que haban mostrado similares disminuciones de conteos de clulas T en subgrupos especficos de pacientes con enfermedad aguda. Estos subgrupos incluan pacientes con infecciones bacterianas, sepsis, shock sptico, fallo mltiple de rganos y sistemas, tuberculosis, coccidiomidomicosis, infecciones virales, quemaduras y pacientes con traumatismos. La mayora de estos estudios informaron disminucin de la poblacin linfocitaria, alguna de las cuales fue severa e incluy inversiones de la ratio CD4/CD8... En el estudio ms amplio realizado hasta la fecha de pacientes hospitalizados, Williams et al (1983) evaluaron subgrupos de clulas T en 146 pacientes febriles con infeccin aguda grave... 19 de 45 pacientes tenan un conteo de CD4 de menos de 300 por microlitro. Tambin encontramos que los recuentos de CD4 estaban relacionados linealmente con el total de las concentraciones de linfocitos, como Blatt et al. (1991) informaron en pacientes VIH-positivos (Feeney et al. 1995, pages 1682-1683). Estos investigadores no encontraron que los bajos conteos de clulas CD4 fueran una buena medida de prognosis, aunque algunos otros informes difieren en este aspecto. 2) Bajos CD4 en Varias Infecciones Humanas 2) Neumona, pielonefritis, abscesos, heridas infectadas, celulitis y sepsis. En 1983; cerca de un ao antes de que el VIH fuera mencionado por primera vez como posible causa del SIDA, Williams et al. publicaron un estudio mostrando conteos de CD4 severamente reducidos en 146 personas consecutivas con infecciones agudas graves que fueron ingresados en su hospital de Nuevo Mxico. Este artculo estaba referido al artculo de Feeney et al. citado ms arriba. Las infecciones incluan neumona, pielonefritis aguda, abscesos, heridas infectadas, celulitis, infeccin de tejidos profundos y sepsis. Los autores slo proporcionaron la media de los conteos de CD4 en la mayora de los pacientes, excepto en un grfico de la pgina 811 que los traza en 45 pacientes de neumona. Estos revelan que 31 de 45 (69%) tenan menos de 500 clulas CD4 por mm3, 19 de 45 (42%) tenan por debajo
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de 300, 13 de 45 (29%) tenan conteos por debajo de 200, 6 de 45 (13%) tenan 100 o menos, y 2 de 45 (4%) tenan valores de menos de 50. La media de CD4 para todas las personas con neumona fue 574. Aunque las clulas CD8 estaban ligeramente reducidas, la ratio CD4/CD8 sola estar invertida como se ha visto en el SIDA, y los autores piden precaucin en el uso de las ratios CD4/CD8 para evaluar a los pacientes de SIDA: precaucin porque la infeccin misma a menudo da como resultado, en las clulas helper-supresoras, ratios de menos de 1.0, slo con las ratios no se puede definir la presencia de inmunodeficiencia profunda adquirida (Williams et al. 1983, page 815). Proporcionan tablas con informacin clnica y conteos de CD4 de 9 pacientes con infeccin de tejidos blandos (STI, en ingls) y 12 pacientes con sepsis/infecciones profundas, quienes tenan mltiples anormalidades en las clulas T. A continuacin breves descripciones de todos los casos de estas tablas que tenan los CD4 en menos de 200: - Mujer de 25 aos con varicela diseminada, CD4 de 58, infeccin de curso rpido, muerte. - Hombre de 45 aos con sepsis hemoltica streptococcal del Grupo A, CD4 150, progresin rpida..., muerte. - Hombre de 42 aos con sepsis por E. Coli, CD4 156, Mltiples episodios de bacteremia por E. Coli. - Mujer de 38 aos con abscesso submandibular, CD4 183, organismo Gram-positivo, corta estancia de 5 dias en el hospital. - Hombre de 46 aos con peritonitis, CD4 205, que fue dilisis peritoneal a largo plazo. - Mujer de 58 aos con lceras de decbito infectadas, CD4 189, estancia prolongada de 4 meses en el hospital,... organismos E-coli y pseudomonas. - Mujer de 75 aos con una comn colagintis ascendente y piedra en el conducto, CD4 139, mltiples resultados positivos en los cultivos de sangre. Estos ejemplos de casos son notables en que alguno de ellos suena muy similar a gente que muere de SIDA, tal como la mujer de 25 aos que muere de varicela diseminada con un conteo de CD4 de slo 58 clulas/mm3. Otros, como el de la mujer de 38 aos con absceso y conteo de CD4 de 189 que fue alta despus de una corta estancia de 5 das en el hospital sugiere que mucha gente con los CD4 extremadamente bajos puede conseguir recuperarse rpidamente. Tambin es destacable que el 30% de la gente con neumona, que es una enfermedad muy comn en personas diagnosticadas VIH-positivo, tenan los CD4 por debajo de 200, y el 70% tena por debajo de 500. Estos autores encontraron alguna correlacin entre gravedad de la enfermedad y conteo de CD4; los pacientes con sepsis que se recuperaron tambin tenan un incremento gradual de los CD4, mientras que lo que murieron permanecieron bajos. 2b) Bajos CD4 en Malaria La malaria est causada por parsitos de la especie plasmodium, y es extremadamente comn en frica y en muchas reas tropicales. En 1999 fue publicado una carta documentando una bajada severa de CD4 en los pacientes africanos con malaria (Chirenda 1999). El autor examin los conteos de CD4 en 78 pacientes con malaria que eran VIH-positivos, y 19 que eran VIH-negativos. Se sorprendi al encontrar que los casos de malaria VIH-negativos tenan bajadas ms severas de CD4 que los VIH-positivos, de media, con 8 de 19 (42%) VIH-negativos por debajo de 200, mientras solamente 31 de 78 (40%) VIH-positivos que tenan los conteos de CD4 por debajo de 200. Siete casos de malaria en VIH-negativos tenan los CD4 por debajo de 100. Estos datos vienen en la Tabla 1. Adems, 6 VIH-positivos tenan conteos normales de CD4, y el autor declara: Uno debe
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apreciar la hiptesis de que la malaria reduce los CD4 ms que la infeccin por VIH. El autor no hizo anlisis estadstico para probar la significancia estadstica, ni hizo mencin a la salud general o estatus nutricional de los pacientes, lo cual puede haber contribuido a su severa bajada de CD4, como se examinar ms tarde en este documento. 2c) Bajos CD4 por mononucleosis La mononucleosis, comnmente llamada mono, es una enfermedad viral comn, especialmente en jvenes en edad escolar, y puede durar varios meses. Es causada por un citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein-Barr (EBV), y normalmente aparece con resfriado prolongado y sntomas de gripe, inflamacin de ndulos linfticos, y fatiga. En 1981 un grupo de investigadores mir los CD4 y CD8 en diez pacientes consecutivos con CMV mononucleosis aguda, y compararon sus conteos con los de diez voluntarios sanos (Carney et al. 1981). Los CD4 de la gente con mononucleosis estaban significativamente reducidos, con los jvenes voluntarios teniendo, de media, un 73% ms de clulas CD4 por ml que la gente con mono. Las clulas CD8 en la gente con mono se incrementaron, y la combinacin de bajos CD4 y elevados CD8 result en una ratio invertida CD4/CD8 en todos los pacientes. La ratio media fue de slo 0.2, comparada a la media normal de 1.7 encontrada en los controles. Los CD4 fueron medidos en nueve de diez pacientes, y los tres con CD4 ms bajos tenan, 194, 202, y 255 clulas/mm3. Los autores tambin hallaron que los linfocitos T de la gente con mononucleosis responda pobremente a los antgenos, mostrando deprimidas sus funciones. Este documento fue publicado tres aos antes de que el VIH fuera anunciado como la causa del SIDA. Cinco aos despus, un grupo diferente de investigadores midi varios subgrupos de linfocitos en mononucleosis EBV aguda (Junker et al 1986). Tomaron 17 pacientes consecutivos que haban sido diagnosticados recientemente, les dieron una inmunizacin diseada para activar sus linfocitos B, y entonces tomaron muestras de sangre. La inmunizacin hizo este estudio diferente a cualquier otro de los examinados aqu. No encontraron una bajada de CD4 estadsticamente significativa, pero hallaron bajadas significativas de las ratios CD4/CD8 debido al elevado nmero de clulas CD8, con las ratios cayendo por debajo de 1 como ocurre comnmente en la gente diagnosticada VIH-positivo. Tambin hallaron un incremento de la actividad de las clulas B con exceso de produccin de anticuerpos. Aunque este incremento de la produccin de anticuerpos es comn en muchas de las condiciones que causan bajada de CD4, los autores asumen que el ocurre porque el EBV infecta los linfocitos. Parece ms probable que el incremento de la produccin de anticuerpos sea una respuesta normal a una amplia variedad de estresantes fsico y psicolgicos. Los autores conluyen que estos estudios demuestran que la infeccin con EBV afecta a ambos linfocitos, B y T, y causa una base inequvoca transitoria de inmunodeficiencia en pacientes con infeccin por mononucleosis sin complicaciones. (Junker et al. 1986, page 436). La inmunodeficiencia fue transitoria pero duradera, con ratios CD4/CD8 volviendo gradualmente a la normalidad en el curso de 4 a 6 semanas. 2d) Bajos CD4 en sepsis En 1986, un grupo de investigadores de Osaka, Japn public un estudio donde examinaban varios subgrupos de linfocitos en 9 pacientes consecutivos de la UCI con sepsis (Nishijima et al 1986). Examinaron su sangre a intervalos semanales en cuatro semanas. Los CD4 en estos pacientes estaban marcadamente reducidos, con medias empezando a bajar de 500 y permaneciendo all durante las 4 semanas completas del periodo del estudio. Tambin encontraron disminuida la funcin de las clulas T, especialmente en pacientes que no sobrevivieron, aunque no hubo
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diferencias significativas en los conteos de CD4 entre los que murieron y los que sobrevivieron. La clulas CD8 estaban tambin reducidas en estos pacientes, y aunque las elevaciones de los CD8 en el SIDA se consideran tpicas, en casos avanzados de SIDA, los CD8 pueden estar tambin marcadamente reducidos. A causa de la grave y amenazadora para la vida naturaleza de la sepsis, estos pacientes seran ms similares a SIDA avanzado, y el perfil de su sistema inmune es probable que sea similar. Los autores no proporcionaron conteos individuales de CD4, ni presentaron datos mostrando cuntos pacientes tenan CD4 por debajo de 200, pero teniendo una media por debajo de 500 es ya altamente significativo. Las medicaciones antirretrovirales seran iniciadas en este momento si hubieran sido diagnosticados VIH-positivos, de acuerdo con las pautas ms ampliamente seguidas. 2e) Bajos CD4 en tuberculosis pulmonar La tuberculosis es una infeccin relativamente comn en gente diagnosticada VIH-positivo, especialmente cuando se compara con la poblacin general. Es tambin relativamente comn en otras personas que estn inmunosuprimidas, como los alcohlicos, los sin-hogar, los usuarios de drogas intravenosas, y gente que sufre de malnutricin. En 1985 un grupo de investigadores en Indonesia examin los subgrupos de linfocitos en 26 pacientes recin diagnosticados con tuberculosis pulmonar (TB) (Beck et al 1985). Emprendieron el estudio a causa de un informe previo de bajadas de CD4 en pacientes VIH-positivos con TB en el cual los autores asumen que la bajada de CD4 fue debida al VIH. Encontraron que en los pacientes de TB VIH-negativos los CD4 estaban tambin significativamente bajos, con una media de 748, comparada a los 1.043 en controles sanos. A causa de que las clulas CD8 estaban directamente incrementadas, tambin hallaron significativamente bajas las ratios CD4/CD8. Aunque los efectos vistos aqu no fueron tan dramticos como los estudios revisados previamente, con solamente 5 de 26 pacientes con menos de 500 CD4, los autores an sintieron que sus hallazgos fueron altamente significativos para gente diagnosticada VIH-positivo. He aqu algunos de sus comentarios: En un estudio de SIDA,... Vieira et al, establecieron que era posible, pero altamente improbable, que la tuberculosis o sus tratamientos pudieran alterar el nmero relativo de linfocitos circulantes siendo los marcadores de CD4... y CD8, pero descartan esta posibilidad porque la severidad de la alteracin de la ratio CD4/CD8... Ahora informamos del acontecimiento relativamente frecuente de moderada linfocitopenia de CD4 en pacientes con intratadas, pero aparte de eso, sin complicaciones, TB pulmonares. (Beck et al. 1985, page 50). Los autores tambin comentan sobre similares hallazgos en leprosos, as como en hemoflicos VIHnegativos: Moderada reduccin en la ratio CD4/CD8 ha sido informada en lepra lepromatosa que revierten a la normalidad bajo quimioterapia efectiva... Es tentador especular que estos cambios son anlogos a aquellos que hemos informado en tuberculosis y que son una consecuencia del curso de la respuesta inmune a la enfermedad. De modo interesante, una comparable linfopenia ha sido informada en hemoflicos tratados con factor VIII., de una poblacin aparentemente libre de SIDA, y este cambio ha sido atribuido a la reaccin a la transfusin de protenas extraas. (Beck et al. 1985, page 53). Los informes de los efectos de las transfusiones del factor VIII sobre los conteos de CD4 han sido entretanto confirmados, como se presenta en la seccin 3.

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2f) Casi todos los virus intefieren con la funcin linfocitaria. En 1987 un artculo sumario apareci en la Annual Review of Immunology titulado simplemente, Los virus perturban las funciones linfocitarias (McChesney & Oldstone 1987). Este artculo no miraba los conteos de CD4, sino ms bien se enfocaba en la capacidad de las clulas T CD4+ y otras clulas para proliferar en presencia de un antgeno. Los autores examinaron la evidencia de que una multitud de virus interfiere con la capacidad de las clulas T CD4+ para proliferar. A continuacin algunas citas directas del texto: Es ahora conocido que virus con todo tipo de cidos nucleicos, que abarcan divergentes estrategias de replicacin, infectan a los linfocitos. La lista (Tabla 1) de virus que infectan linfocitos no es exhaustiva, sino que indica virus representativos de diferentes grupos taxonmicos. Con escasas excepciones, la disfuncin inmunolgica ha sido asociada con las infecciones. (McChesney & Oldstone 1987, pages 280-281). Los virus listados en la Tabla 1, que infectan linfocitos humanos, son: virus de la Hepatitis B, adenovirus del grupo C, virus del Herpes simple, Cytomegalovirus, sarampin, paperas, virus respiratorio syncitial (RSV), virus Vesicular de boca, Influenza A, Parainfluenza, Rubola, Poliovirus, viros linfoctico de choriomeningitis, virus I y II de leucemia de las clulas T humanas. Despus de una larga seccin enfocada en el virus del sarampin, discuten sobre la clase de virus a los cuales pertenece el VIH, los retrovirus: Los retrovirus de la familia Muridae (ratn), aviar (pjaro), felina (gato), y de origen humano son inmunosupresores as como oncognicos en sus huspedes. La evidencia de las respuestas inmunes celular y humoral... es independiente de la funcin transformadora del virus... No hay restriccin entre especies, es decir los retrovirus murinos y felinos pueden suprimir la proliferacin in vitro de linfocitos humanos y de ratn. (McChesney & Oldstone 1987, page 287). Los autores continan describiendo que no es necesario que sea introducido el retrovirus completo, sino nicamente algunas de sus protenas, lo que hace que la respuesta depresiva sea aparentemente pasiva no requiriendo ninguna accin por parte de los virus que estamos discutiendo. Una protena estructural 15-kd parcialmente purificada de un retrovirus felino inhibi la proliferacin de linfocitos de felino... La inhibicin era dosis-dependiente y tuvo lugar cuando la protena se aadi al 3 o 4 da de cultivo. En contraste, otra protena estructural, la p27, no produjo inhibicin. (McChesney & Oldstone, 1987, page 287). Desafortunadamente para los propsitos de este artculo, los autores no tratan especficamente de clulas CD4.

3) Conteos bajos de CD4 causados por la inyeccin de protenas extraas. 3a) Irregularidades de los CD4 en la hemofilia. Los hemoflicos eran uno de los grupos de riesgo originales del VIH. Como mencionamos arriba, en
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hemoflicos que son VIH-negativos se han encontrado bajadas de CD4 as como bajadas de las ratios CD4/CD8, y aparentemente este efecto es causado por inyecciones de factor VIII. Antonaci et al (1988) por ejemplo, encontraron disminucin de las ratios CD4/CD8 y tambin alteracin de la funcin de los CD4 en hemoflicos VIH negativos, estableciendo en sus conclusiones que Nuestros hallazgos indican una alteracin de la funcin inmune en hemoflicos independientemente de la infeccin por VIH (pgina 318). De modo similar, Madhok et al (1986) hallaron depresin de la inmunidad mediada por clulas independiente del status VIH. Su resumen contiene los siguientes comentarios: No hubo diferencia en la reaccin (skin response) entre pacientes positivos y negativos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En todo el grupo, y en pacientes seronegativos (n=17), hubo una relacin inversa entre la exposicin al factor de coagulacin y la skin response). En pacientes seropositivos (n=12) tal asociacin no se evidenci. Este estudio muestra que el factor de coagulacin concentrado altera la respuesta de la inmunidad mediada por clulas a un nuevo antgeno en ausencia de infeccin con VIH. (Madhok et al 1986, pg. 978). 3b) Irregularidades en los CD4 causadas por inyeccin de drogas. Los usuarios de drogas intravenosas son otro grupo con alto riesgo de ser diagnosticados VIHpositivos. En un artculo publicado en 1987 en el peridico AIDS, se encontr una reduccin de linfocitos en VIH-positivos usuarios de drogas inyectadas como una funcin directa de cuntas inyecciones haban recibido (Des Jarlais et al. 1987). Los autores comentan en su resumen: La inyeccin continuada de drogas estaba asociada con la tasa de clulas CD4 perdidas... Mientras no sea posible distinguir el mecanismo subyacente la relacin entre inyeccin continuada de drogas y prdida de clulas CD4, los usuarios de drogas seropositivos deberan ser avisados de que las inyecciones continuadas pueden llevar a incrementar la inmunosupresin relacionada con el VIH. (Des Jarlais et al. 1987, pag. 105) Un hallazgo similar en 1991, tambin publicado en la revista AIDS, descubri que la reactividad de los linfocitos era mucho mas significativamente reducida en los ADVP que se inyectaban ms frecuentemente, independientemente de que fueran o no VIH-positivos (Mientjes et al. 199). Aunque la funcin de las clulas CD4 estaba disminuida, no se encontr diferencia en los conteos de CD4 debida a las frecuentes inyecciones. Sin embargo, descubrieron que los ADVP VIH-positivos tenan ms bajos los CD4 que los ADVP VIH-negativos. La reactividad de las clulas T fue un 40-50% ms baja en los ADVP que se inyectaban 3 veces al da en los varios meses precedentes cuando se compar a un grupo similar que no se haba inyectado en los meses precedentes, independientemente de su status VIH. Los autores escriben: Concluimos que la reactividad de los linfocitos se deprime por las inyecciones frecuentes, tanto en usuarios de drogas VIH-negativos como VIH-positivos. Remontndonos a 1980, un artculo en el Journal of Immunology documentaba bajada de linfocitos T en ADVPs de Georgia, Illinois y Massachussets (Mac Donough et al. 1980). Los autores hallaron que los ADVPs en su estudio tenan la mitad de un tercio como mucho de linfocitos T, expresado en porcentaje, en controles de poblacin. Aunque no miraban especficamente los linfocitos-T CD4, se encontr que cuando el total de linfocitos-T era reducido, tambin lo eran normalmente los CD4 (Kotze 1998). Ellos discuten antes de los hallazgos de los sitios receptores de opiceos en los
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linfocitos-T, sugiriendo que los opiceos intravenosos eran la causa de la bajada de las clulas T, pero tambin reconocen la contribucin de otros posibles factores: Puesto que mayoritariamente la adiccin a la herona callejera incluye el uso crnico de marihuana, barbitricos, alucingenos y otras sustancias ilcitas, la hiptesis que se puede proponer es que la depresin del porcentaje de linfocitos-T fue causada por otras drogas o combinacin de drogas, o por efecto del uso de drogas en la salud fsica general y nutricin de los adictos, esto es, el entorno del adicto. (McDonough et al 1980, pag. 2542). El hallazgo de que una amplia variedad de estresantes fsicos y psicolgicos que pueden bajar los conteos de CD4 apoya este argumento multifactorial, en el cual la salud general y la nutricin pueden ser factores que contribuyen significativamente. Finalmente, un artculo publicado en 1995 en el peridico Immunopharmacology, tuvo una discusin interesante del significado de esta informacin para los ADVPs diagnosticados VIH-positivos. Entre los injustificados efectos colaterales de depresin respiratoria, constipado y dependencia fsica, estn las caractersticas inmunosupresoras, particularmente aquellas que afectan a la inmunidad mediada por clulas. Las caractersticas inmunosupresoras de los narcticos opiceos (e.g., morfina) han sido recientemente enfocadas con la aparicin del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y el agente causal putativo, el virus tipo 1 (VIH-1), de la inmunodeficiencia humana. Especficamente, existe un vasto reservorio de individuos infectados VIH-1 entre los que abusan de las drogas. Adems, evidencias experimentales podran sugerir que los narcticos opiceos pueden incrementar la carga viral en individuos infectados. (Carr et al 1995, pag. 59). 3c) Irregularidades en los CD4 causadas por la exposicin a opiceos en el tero. En 1987, un estudio hall que los nios expuestos a drogas intravenosas en el tero, tambin tienen disminucin de la ratio CD4/CD8 y reduccin de la funcin de los CD4, incluso cuando son VIHnegativos (Culver et al 1987). La ratio CD4/CD8 disminuye con la edad en los nios expuestos a drogas en comparacin con los nios control (P menos de 0.005). ... Nuestros datos demuestran que los nios de madres usuarias de drogas intravenosas tienen diferencias inmunolgicas inconfundibles en el nacimiento comparados con nios no-expuestos y que stas persisten durante todo el primer ao de vida. La causa no parece relacionada con infeccin viral intrauterina, sugiriendo un efecto txico directo de las drogas sobre el desarrollo inmunolgico del feto. (Culver et al. 1987. pg. 230). Estos resultados muestran que las causas multifactoriales de conteos bajos de CD4 son de probable aplicacin a todos los grupos de edad incluidos los recin nacidos. 4) Bajos CD4 por heridas y quemaduras. Varios estudios a lo largo de los aos han buscado los efectos de heridas o quemaduras graves sobre los conteos de CD4. Uno de los primeros informes apareci en 1982, en el mismo los autores buscaban el porcentaje de CD4 en 30 pacientes en el centro de quemados de su hospital (Antonacci et al. 1982). Hallaron que la severidad de las quemaduras estaba directamente correlacionada con porcentajes deprimidos de CD4. Los pacientes con ms del 25% de su cuerpo cubierto con quemaduras de 3er. Grado tenan los ms bajos porcentajes en admisin, 37%, comparado con los
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noramles que tenan 63%. Descubrieron un patrn similar con las ratio CD4/CD8, pero no informaron sobre conteos absolutos de CD4. En 1984, un grupo de investigadores decidi buscar subgrupos de linfocitos en pacientes con mltiples traumatismos que no tenan quemaduras (OMahoney et al. 1984). Examinaron la sangre de 31 pacientes y compararon sus perfiles linfocitarios en diez controles habituales. La ratio CD4/CD8 estaba significativamente reducida e invertida con una media de 0.96, comparad con 1.82 en los controles. Tambin encontraron reducida la proliferacin/blastognesis linfocitaria en respuesta a los desafos de antgenos. Mientras en su informe original decan que no encontraban diferencia en los conteos absolutos de CD4, informaron en uno posterior que haban cometido un error en este aspecto: de vuelta a los datos, notamos que la poblacin de CD4 cambi en relacin a la poblacin de CD8 a causa una disminucin en nmero absolutos de las clulas CD4 ( OMahoney et al. 1984, pg. 875). Las clulas CD8 se incrementaron directamente, como tambin se observa en los pacientes diagnosticados VIH-positivos. En 1985, fue publicado un estudio por algunos de los mismos investigadores que buscaron en dos grupos de pacientes con heridas graves, un grupo de 25 pacientes con quemaduras, y un grupo de 21 pacientes con heridas no-trmicas (OMahoney et al. 1985). Ambos grupos tenan severamente bajos los porcentajes de CD4, persistiendo hasta 50 das despus, cuando concluy el estudio. Tambin descubrieron que la gente con ms bajos porcentajes CD4 tenan ms probabilidades de desarrollar sepsis. Aqu estn algunos comentarios de los autores: La anormalidad ms importante parece ser una reduccin en las clulas CD4+ en los pacientes quemados... Un cambio en la ratio de clulas positivas CD4 a CD8 inmediatamente despus de la herida es debido a la reduccin en las clulas CD4+, no a un incremento de las clulas CD8+. (OMahoney et al 1985, pg. 584). Creemos que la anormalidad ms importante en los pacientes estudiados es una reduccin en las clulas T auxiliares, en trminos del nmero de clulas CD4+ circulantes y de reduccin en la produccin de interleukina 2, observadas ambas en pacientes quemados y heridos no-trmicos. La interleukina 2 se produce por las clulas T, especialmente las clulas CD4+ , promueve su crecimiento y estimula la expansin clonal de subgrupos de clulas T: es de esta manera crucial en la respuesta a antgenos extraos. (OMahoney et al. 1985, pg. 585). El estudio final que revisamos es tambin bastante viejo, de 1986, y buscaba en 20 pacientes consecutivos tuvieron ciruga de urgencia debido a traumatismos importantes (Polk et al. 1986). Este fue el nico estudio de vctimas de traumatismos donde se dieron nmeros absolutos de clulas CD4, lo cual lo hace ms significativo desde la perspectiva de este trabajo. La figura 7 de la pgina 289 muestra que 6 de 20 (30%) pacientes tenan los CD4 por debajo de 200 clulas/mm3, y 13 de 20 (65%) los tenan por debajo de 500. Los autores simplemente afirman: El total de clulas T representa lo que se interpreta como respuesta normal y comn a la lesin... Todos los pacientes tenan conteos totales bajos de linfocitos en admisin y exhiban mayor cada al 3er da (Polk et al. 1986, pg. 287). Diez de los pacientes tambin tenan infecciones importantes, y tres tenan infecciones menores, lo que puede haber contribuido a sus conteos de CD4 extremadamente bajos. Este artculo se distingue en que intenta explicar un mecanismo para las bajadas de los CD4, citando un estudio que apoya la hiptesis de que los niveles incrementados de cortisol son los responsables de la disminucin, y que la elevacin del cortisol es tambin una respuesta normal a la lesin. Tambin argumentan que la reduccin de los linfocitos CD4+ no representa muerte celular, sino redistribucin fuera de la corriente sangunea y dentro de los tejidos. El argumento de que el
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cortisol juega un papel clave en las bajadas de los CD4 se encontrar de nuevo en la seccin sobre el estrs psicolgico.

5) Conteos bajos de CD4 en embarazo humano normal Se han publicado varios estudios sobre los conteos de CD4 durante el embarazo normal. Ms recientemente, Burns et al. publicaron un estudio en 1996, en el que intentaron controlar factores confusos como el incremento del volumen de sangre que ocurre normalmente en el embarazo. Usaron los porcentajes de CD4 a causa de esta variable, y determinaron que Nuestros hallazgos de clulas CD4 en mujeres VIH-negativo son consistentes con la mayora de los estudios precedentes, que demuestran una disminucin de los niveles de CD4 durante el embarazo normal (Burns et al. 1996, pg. 1465). Tambin descubrieron que las mujeres VIH-positivo tenan una disminucin ms severa que no se corrigi en el post-parto como sucedi con las mujeres VIH-negativas, aunque fallaron en tener en cuenta otros factores que pueden causar bajadas en los conteos de CD4. stos no incluyen infecciones que las mujeres pudieran haber sufrido, los efectos traumticos de las secciones-C que tienen normalmente lugar en las mujeres VIH-positivo para prevenir la transmisin perinatal, o el potencialmente severo estrs psicolgico de preocupacin por si su beb ser tambin VIH-positivo, lo cual se puede tomar 18 meses en ser determinado. En 1989 fue publicado un estudio de embarazo normal en el que se encontraron porcentajes reducidos de CD4 en el 1 y 2 trimestre, as como reduccin de las ratios CD4/CD8 en el 2 trimestre (Castilla et al. 1989). Comentan sobre estudios previos en torno a una variedad de cambios en los linfocitos durante el embarazo, afirmando simplemente, En estos estudios, la variacin en el nmero y proporcin de linfocitos CD4+ es la alteracin ms frecuentemente informada (Castilla et al. 1989, pg. 104), pero, de hecho, no consideraron ninguna de los factores descritos en el presente informe, tales como infecciones, traumatismos, sobre-ejercicio, variacin diaria normal o estrs psicolgico. Esto demuestra que incluso clnicos e investigadores que hacen estudios enfocados especialmente a los niveles de CD4 son a menudo desconocedores de cuntas condiciones diferentes causan conteos bajos de CD4.

6) CD4 reducidos por sobre-ejercicio Aqu solamente ser discutido con detalle un estudio, publicado en 1992 (Verde et al. 1992). En un ensayo controlado, se les pidi a diez atletas que sobre-entrenaran tres semanas. Se tomaron muestras de sangre inmediatamente antes de empezar, y al final de las tres semanas, y de nuevo tres semanas despus de la vuelta a la normalidad. Los investigadores hallaron disminuciones constante en el porcentaje de clulas T CD4+, con las ms bajos a las 3 semanas despus de volver al horario normal de ejercicios. Los autores tambin encontraron reducciones en la ratio CD4/CD8, aunque stas se haban normalizado a las 3 semanas del fin de la prueba. Finalmente, los autores tambin chequearon los niveles de 5 minutos antes y despus del ejercicio agudo, y de nuevo hallaron reducciones en los porcentajes de CD4 y en las ratios CD4/CD8, aunque stas se normalizaron a los 30 minutos post-ejercicio. Es interesante que un estrs tan simple como el sobreejercicio durante tres semanas pudiera causar una bajada de los conteos de CD4, y que no se corrigieran en por lo menos tres semanas despus de la vuelta al horario normal de ejercicios. Otros estudios han encontrado incremento de infecciones en atletas, especialmente durante
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periodos de entrenamiento duro o competicin, lo que sugiere la presencia de inmunosupresin clnicamente relevante en atletas bien entrenados (Mackinnon 1997).

7) Conteos bajos de CD4 en desnutricin. Cierto nmero de estudios han examinado la inmunosupresin resultante de la malnutricin. Como las otras condiciones incluidas en este artculo, la desnutricin causa inmunodeficiencia grave con deplecin de las clulas T CD4+ y reduccin de la inmunidad mediada por clulas. Uno de los estudios ms recientes es de India, donde la malnutricin es extremadamente comn (Hegde et al. 1999). Los autores hallaron que la reduccin en los conteos de CD4 fue un efecto psicolgico natural de la desnutricin, y comentan que ambos, VIH y malnutricin, conducen a un estado de anergia con fracaso de la inmunidad mediada por clulas. Tambin apuntan que el VIH normalmente aparece en conjuncin con otros varios estresantes del sistema inmunolgico: anormalidades en los micronutrientes, infecciones concomitantes y factores genticos son algunos de los componentes de los cofactores que ms contribuyen al deterioro de las funciones inmunes en los pacientes de SIDA (Hegde et al. 1999, pg. 318). Un artculo del Journal of Nutrition en 1996 tambin compar desnutricin y SIDA, diciendo que la desnutricin proteno-energtica o deficiencias en simples nutrientes que ayudan en el metabolismo del cido nucleico, llevan generalmente a atrofiar los tejidos linfoides y a las disfunciones en la inmunidad mediada por clulas (Beisel 1996, pg. 2.611S). El autor comenta un sndrome de malnutricin causado por una malnutricin llamada NAIDS, y afirma que ocurre a menudo en personas diagnosticadas VIH-positivo: Las disfunciones inmunolgicas asociadas con la desnutricin han sido denominadas Nutrionally Acquired Immune Deficiency Sndromes (NAIDS). Bebs y nios pequeos estn en alto riesgo porque tienen un sistema inmune inmaduro e inexperto y una reserva de protenas muy escasa. La combinacin de NAIDS e infecciones comunes de la infancia es la principal causa de mortalidad humana. El NAIDS normalmente puede ser corregido con una apropiada rehabilitacin nutricional, pero desde un punto de vista altamente importante para este Taller, SIDA y NAIDS son intensamente sinrgicos... El apoyo nutricional agresivo para nios con infecciones de VIH podra retrasar, o disminuir, el desarrollo del NAIDS y eludiendo el NAIDS mejoraran tanto la calidad como la esperanza de vida. (Beisel 1996, pg. 2611S). Despus, en el informe, describen algunos de los cambios inmunolgicos y cursos clnicos vistos a menudo en malnutricin, lo que suena muy parecido a SIDA. Por regla general, la desnutricin proteno/energtica causa atrofia extensa de los tejidos linfticos, especialmente en los nios. El timo, bazo, amgdalas y ndulos linfticos estn todos afectados, con evidencia de atrofia siendo mayor en las reas de linfocitos-T de esos tejidos... La desnutricin, en cambio, conduce a una variedad de disfunciones del sistema inmune,... lo cual permite el florecimiento de las enfermedades infecciosas. Estos eventos estrechamente relacionados pueden iniciar una cada en espiral o un crculo vicioso que lleva inexorablemente a la muerte. La desnutricin proteno/energtica causa una marcada represin de la inmunidad mediada por clulas y de la funcin de los linfocitos T. Los nios desnutridos muestran anergia con prdida de las reacciones de hipersensibilidad drmica retardadas y disminucin o inversin de la ratio CD4/CD8...
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En contraste, el nmero y funcin de los linfocitos B aparecen mantenidos. Mientras que la actual produccin de anticuerpos se conserva o incluso incrementa durante la desnutricin, resultan daadas la respuesta de anticuerpos y la afinidad de los anticuerpos. (Beisel 1996, pg 2612S). La cada en espiral de infecciones oportunistas que lleva inexorablemente a la muerte guarda semejanza con una descripcin de SIDA. Beisel tambin pasa revista a efectos similares de deficiencias de nutrientes especficos, tales como la vitamina A y el zinc: La deficiencia de nutrientes esenciales nicos con roles importantes en la sntesis del cido nucleico y del metabolismo parecen causar trastornos en las funciones inmunolgicas que son bastante similares a los vistos en desnutricin proteno/energtica... Ambas deficiencias, vitamina A y zinc, estn caracterizadas por atrofia del tejido linfoide y depresin de la inmunidad celular... (Beisel 1996, pg 2613S). Para dar una idea de cun prevalente es el problema de la nutricin en el mundo, apunta que la combinacin de malnutricin indujo a la inmunosupresin e infecciones en la infancia es la principal causa de mortalidad humana, produciendo ms de 10 millones de muertes al ao (i.e. sobre 25.00 muertos por da) (Beisel 1996, pg 2614S). Otro artculo publicado un ao ms tarde, en 1997, da argumentos similares acerca del significado de la desnutricin en el deterioro de la inmunidad (Chandra 1997). Este es el nico documento encontrado que da porcentajes de clulas CD4, aunque no proporciona cifras absolutas de los conteos de clulas CD4. La figura 3 en la pgina 462S muestra que el porcentaje de clulas T-CD4+ en nios normales bien nutridos es en torno al 45%, mientras que el porcentaje en nios malnutridos es de slo el 25%. Chandra describe los cambios del sistema inmune observados en la malnutricin: La nutricin es un determinante crtico de las respuestas inmunes y la malnutricin la causa ms comn de inmunodeficiencia en el mundo. El trabajo realizado en los ltimos 25 aos ha confirmado que la inmunidad daada es un crtico factor adjunto en malnutricin-infecciones asociadas... La atrofia linfocitaria es una caracterstica dramtica de desnutricin proteno-energtica... La respuesta retardada de hipersensibilidad cutnea est marcadamente deprimida. No es infrecuente tener completa anergia a una batera de diferentes antgenos. Estos cambios tambin se observan en deficiencia moderadas. Las reacciones de la piel se restablecen despus de una terapia nutricional apropiada durante semanas o meses... la proporcin de linfocitos T-auxiliares (clulas T CD4+) est marcadamente disminuida, y la ratio de clulas CD4 a CD8 es significativamente m baja que en sujetos de control bien nutridos. (Chandra 1997, pg 460S-461S) Desde este artculo se aprecia que no slo estn marcadamente reducidos los porcentajes de CD4 (de 45% a 25%), sino que lleva semanas o meses de terapia nutricional para que los efectos de la malnutricin reviertan a la normalidad. El artculo final a examinar es tambin un repaso (Harbige 1996). Este informe menciona hallazgos similares a los ya tratados, incluyendo bajadas de los linfocitos CD4+, disminucin de las funciones de las clulas T, y anergia. Tambin menciona el incremento de los niveles de anticuerpos, lo que se aprecia tambin en personas diagnosticadas VIH-positivo, especficamente IgG, IgM, IgA e IgD en suero. En contraste a IgA en suero, sin embargo, la secrecin de IgA disminuye. La principal aportacin que este trabajo proporciona y que los otros no hacen, es la mencin de infecciones especficas que son particularmente comunes en gente que est malnutrida.
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Entre los muchos organismos infecciosos comnmente asociados con desnutricin protenoenergtica estn los Paramyxovirus (Paperas), Rotavirus, Mycobacterium tuberculosis, E-coli, Shigella, E-histolytica y Pneumocystis carinii. (Harbige 1996, pg. 289). Dos de estos organismos, M. Tuberculosis y Pneumocystis Carinii, resultan en diagnosis de SIDA cuando se producen en alguien que ya ha sido diagnosticado VIH-positivo. Pneumocystis Carinii neumona, o PCP, es probablemente la infeccin simple ms comnmente asociada a SIDA en los Estados Unidos y Europa, mientras que la tuberculosis ha sido siempre muy comn en frica, y hoy es considerada all por algunos como una enfermedad comn definitoria de SIDA. Esta informacin concerniente a la inmunodeficiencia inducida por desnutricin e infecciones oportunistas es obviamente significativa en frica, donde la malnutricin es comn y donde el VIH tambin se piensa que es ms prevalente, pero tambin puede ser muy significativo para la gente en Estados Unidos y Europa. Ciertos artculos apuntan a la malnutricin como un problema muy comn en el SIDA debido a la disminucin de ingesta de nutrientes o a la mala absorcin (Babameto & Kotler 1997, Keusch & Theaa 1993). Estos problemas con la ingesta de nutrientes puede ser causado por infecciones de la cavidad oral y del tracto gastrointestinal, lo cual es bastante comn en gente diagnosticada con SIDA. Las medicaciones antirretrovirales, que causan diarrea y/o vmitos en ms de la mitad de la gente que las toma, tambin tienen el potencial de interferir significativamente con la ingesta de nutrientes. Adems, la prdida de apetito es uno de los sntomas estndar de la depresin, la cual es comn en gente diagnosticada VIH- positivo. Hace muchos aos que un complejo giving-in-giving-up fue descrito como que poda darse en gente que llegara a estar enferma y casi moribunda antes de que su enfermedad progresara. Una enfermedad como el SIDA con la desesperanzada descripcin proporcionada a la gente diagnosticada VIHpositivo, junto con el estigma social que la acompaa, podra ser particularmente susceptible a este fenmeno (Engle 1968). A continuacin algunas citas de un estudio enfocado sobre la malnutricin en VIH y SIDA, que fue publicado en Gastroenterology Clinics of North America en 1997: La desnutricin es una complicacin comn de la infeccin por VIH y juega un papel significativo e independiente en su morbilidad y mortalidad. La desnutricin fue una de las ms tempranas complicaciones reconocidas de SIDA, y la inexplicable prdida de peso es una de las ms comunes definiciones en el diagnstico inicial de SIDA que se da a las personas que fueron previamente diagnosticadas VIH-positivo... El desarrollo de la desnutricin en enfermedad clnica se cree generalmente secundario a la enfermedad principal, y la mejora slo se cree posible con el tratamiento de la enfermedad principal. Diversos estudios han mostrado, sin embargo, que los efectos de la desnutricin en VIH-SIDA son independientes de la disfuncin inmune per se... La desnutricin asociada con infeccin por VIH tiene ramificaciones de largo alcance... Muchos pacientes llegan a estar demasiado debilitados para trabajar continuadamente y llegan a depender de asistencia pblica u otra. La prdida de peso es a menudo el caso inicial en un crculo vicioso de incremento de la fatiga y decaimiento de la actividad fsica, incluida la capacidad de preparar y consumir comida (Babameto & Kotler 1997, pgs. 393-394). Los autores no comentan la carga emocional del VIH/SIDA o como esta carga puede reducir significativamente el apetito de las personas, lo que podra aadir intensidad al crculo vicioso descrito ms arriba. Finalmente, las infecciones de cualquier tipo producen estrs fsico en el
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sistema, lo que desemboca en prdida de peso (Scrimshaw &SanGiovanni 1997). Esto es porque las personas dividen sus propios tejidos para usarlos como combustible, resultando en el incremento de la demanda de nutrientes. Un artculo de un estudio que examin este tema establece: Un trabajo que examin este tema dice: Las infecciones, por muy leves que sean, tienen efectos adversos sobre el estado nutricional. La importancia de estos efectos depende del estado nutricional previo del individuo, la naturaleza y duracin de la infeccin, y la dieta durante el perodo de recuperacin (todos estos factores afectan negativamente a la gente diagnosticada VIH-positivo). En cambio, casi ninguna deficiencia de nutrientes, si fuera suficientemente severa, perjudicar la resistencia a la infeccin. (Scrimshaw & SanGiovanni 1997) Basado en los artculos examinados ms arriba, podra argumentarse fcilmente que la comida, el apoyo social y la independencia financiera son soluciones que deberan tener una prioridad mucho ms alta en la oferta de ayuda a las naciones pobres. Tambin sugieren que la comida, la independencia financiera y el apoyo social debera tener, asimismo, una mucho ms alta prioridad en los programas para VIH y SIDA en las naciones ricas.

8) Variaciones diarias de los conteos de CD4 Solamente un estudio concerniente a las variaciones diarias, o diurnas, en los conteos de CD4, sern aqu examinadas (Malone et al. 1990). Los autores compararon la variacin diurna en VIHpositivos y VIH-negativos, hallando una variacin significativa en ambos. Descubrieron que las variaciones ms grandes ocurran en la gente VIH-negativa, pero que ambos grupos seguan un patrn que coincide con las fluctuaciones diarias conocidas de cortisol, con niveles mnimos de CD4 entre las 08.00 h. y las 10:00 h., y mximos alrededor de las 22:00. El cortisol tiene una variacin diaria con mximos alrededor de las 08:00 h., y como ser examinado ms adelante en este trabajo, el cortisol tambin causa conteos bajos de CD4 y linfocitos-T totales. La gentes con lnea de fondo ms baja de conteos de CD4 tena muchas menos variaciones diurnas. Una estabilizacin a la baja de la variacin diurna normal de cortisol, junto con una media elevada de niveles de cortisol, se aprecia a menudo en gente bajo estrs psicolgico crnico y tambin es comn en gente diagnosticada VIH-positivo. Babameto & Kotler (1997) simplemente afirman: Las alteraciones endocrinas en la infeccin por VIH incluyen elevaciones en suero de cortisol y prdida de la periodicidad diurna normal (pg. 401). No comentan las causas de esta alteracin de los niveles de cortisol, pero el estrs psicolgico crnico es una posibilidad dado el estrs asociado a ser diagnosticado VIH-positivo o diagnosticado con SIDA. El estudio de Malone et al sobre la variacin de los CD4 descubri que la gente VIH-negativa tena una variacin media de 506 clulas/mm3 cada da, mientras que la gente VIH-positiva tenia solamente alrededor de 60 clulas /mm3 de variacin. Los autores advierten que incluso esta variacin es importante, sin embargo afirman 3 de 12 pacientes VIH-positivos tenan los conteos de clulas CD4+ por debajo de 200 clulas/mm3 por la maana, pero tenan ms de 200 clulas/mm3 por la tarde (Malone et al. 1990, pg 150). En otras palabras, por la maana seran diagnosticados pacientes con SIDA, pero si su sangre fuera controlada por la tarde seran justamente VIH-positivos, aunque con un relativamente bajo conteo de CD4. Hallaron resultados similares para el conteo total de linfocitos, pero las ratios CD4/CD8 no tuvieron cambios estadsticamente significativos. Los autores concluyen que la extraccin de sangre para los conteos de CD4 debera ser siempre hecha a la misma hora del da, pero no comentan sobre las relaciones entre el ciclo diurno observado y la variacin diurna de cortisol.
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9) Cambios en los conteos de CD4 y la funcin linfocitaria debido al estrs psicolgico y al aislamiento social. Un gran nmero de estudios han observado los efectos del estrs sobre el sistema inmune, y varias revistas han publicado sobre este tema (Bonneau 1993, Castle 1995, Herbert 1993, Kennedy 1988, Kiecolt-Glaser 1984, 1991, 1992, Laudenslager 1983, Pariante 1997, Stefanski 198). Estos estudios ha observado a gente bajo estrs crnico, tales como gente que sufra depresin, gente recientemente divorciada o separada, estudiantes durante exmenes, y gente que cuidaba a miembros demenciados de la familia. Tambin existen cierto nmero de estudios sobre animales bajo estrs. El estrs causa un estado de inmunodeficiencia caracterizado por una reduccin del nmero de linfocitos T, con especial incidencia en las clulas auxiliares CD4.. Hay tambin una ratio reducida de CD4/CD8, con relativo incremento en las CD8, clulas T citotxicas-supresoras. Desafortunadamente para el propsito de este trabajo, la vasta mayora de estudios observan la funcin linfocitaria y los conteos totales de clulas T. Los pocos estudios que han observado las clulas CD4 usan porcentajes (Kiecolt-Glaser et al. 1992). Un grupo investigadores liderado por Robert Sapolsky ha hecho un gran trabajo observando los efectos del estrs psicolgico y social en los baboons y otros primates, enfocndolo en su mayor parte en la neurotoxicidad que es causada por el estrs, con demencia y prdida de neuronas en el hipocampo (Sapolsky 1990,1996). En un estudio, sin embargo, midieron los linfocitos totales y los niveles de cortisol en un grupo de baboons que fueron invadidos por un baboon macho altamente agresivo, a quien llamaron Hobbs (Alberts et al. 1992). Hobbs era particularmente amenazador para las hembras en el grupo, y estaba intentando aparentemente usar el miedo, la intimidacin fsica y el abuso para incrementar sus posibilidades de exitoso apareamiento. Los niveles de Cortisol en el grupo casi se doblaron despus de la llegada de Hobbs, con un incremento ligeramente ms grande entre las hembras. Los linfocitos T cayeron a plomo en el grupo, desde un nivel anterior a Hobbs de 67 por 10.000 clulas rojas sanguneas a un nivel de en torno a 39, una disminucin del 42%. Cuando observaron solamente los niveles en baboons que fueron vctimas de la agresin de Hobbs, los niveles cayeron incluso ms exorbitantemente, a slo 29 por 10.000 clulas rojas sanguneas, una disminucin del 55%. Curiosamente, Hobbs tena l mismo el nmero ms bajo de linfocitos entre todo el grupo, y el nivel de Cortisol ms alto, sugiriendo que su conducta pudo haber hecho ms mella en su sistema que la que hizo en el de las vctimas de su agresin. Las condiciones de campo les impidieron determinar el nmero de linfocitos por microlitro de sangre, o medir especficamente las clulas CD4, y los autores comentan sobre su uso de los conteos de linfocitos en lugar de mtodos ms sofisticados: Mientras la mayora de los estudios de los efectos del estrs sobre la inmunidad examinan los ndices funcionales de inmuno-competencia (e.g. tests de estimulacin mitgena, generacin de anticuerpos, receptividad de citoquinas) nuestras condiciones de campo nos limitaron a este ms bien bruta medicin cuantitativa del nmero de clulas. (Alberts 1992 pg. 174). Es interesante que estos investigadores consideraran al conteo de clulas T de ser una medida bruta de la inmuno-competencia. Aunque los clnicos en este estudio no pudieron informar sobre los conteos de clulas CD4, la bajada total de conteos de linfocitos est asociada con bajos conteos de CD4 (Kotze 1998), as que los hallazgos de este estudio son adecuados para indicar que los conteos de CD4 estn tambin ms bajos. Un artculo tan lejano como de 1988 tambin examin cmo el sistema inmune era afectado por el estrs, con los siguientes comentarios respecto a las clulas T auxiliares CD4 (Kennedy et al 1988):
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Los datos dados documentan los efectos inmunosupresores corrientes, estresantes de corto plazo, as como estresantes ms prolongados tales como el desbaratamiento matrimonial y los cuidadores relacionados con los enfermos de Alzheimer. Los cambios inmunes incluyeron cambios cualitativos y cuantitativos de las clulas inmunes, incluyendo los cambios en la latencia del virus del herpes, disminucin en los porcentajes de linfocitos T-auxiliares y disminucin en el nmero y funcin de las clulas natural killer. Estos efectos se produjeron independientemente de los cambios en nutricin. Las variables psicolgicas, incluido el aislamiento, el apego y la depresin estaban relacionadas con los cambios inmunes. Los datos estn discutidos en un marco en el que la calidad de la relacin interpersonal puede servir para atenuar los cambios inmunolgicos adversos asociados a angustia psicolgica, y puede tener consecuencias para la susceptibilidad ante enfermedades y para la salud. (Kennedy et al. 1988, pg. 77). Otro artculo, publicado en 1993, realiza un meta-anlisis de todos los estudios que observaron el estrs psicolgico y el sistema inmune (Herbert & Cohen 1993). En sus discusiones hacen mencin de sus hallazgos observando las clulas T-auxiliares CD4: En trminos de nmero de clulas, el estrs est fidedignamente asociado con un... ms bajo nmero de clulas B en circulacin, clulas auxiliares, clulas citotxicas y linfocitos grandesgranulares. El estrs tambin est fidedignamente asociado con un porcentaje menor de linfocitos que son clulas T, clulas T-auxiliares y clulas T-citotxicas. (Herbert & Cohen 1993, pg. 373). El ltimo artculo a ser discutido aqu examin los efectos a corto plazo e hizo similares comentarios a los dos anteriores, de nuevo enfocando sobre los porcentajes de CD4 en lugar de conteos absolutos de CD4: Los cambios imunolgicos observados siguiendo los estresores a corto plazo son muy similares a los que han sido descritos siguiendo las inyecciones de epinefrina: incremento de porcentajes de clulas natural Killer, disminucin de la blastognesis en respuesta a la mitgenos (disminucin de la funcin linfocitaria, y disminucin de porcentajes de clulas CD4. El total de clulas T y de monocitos no cambi. (Kiecolt-Glaser et al. 1992, pg 680). Esta cita menciona inyecciones de epinefrina, pero las inyecciones de cortisol tambin producen efectos similares sobre el sistema inmune. La secrecin de estas hormonas es el mecanismos ms comnmente propuesto para la inmunosupresin que se produce durante estados de estrs psicolgico agudo o crnico. Uno de los mayores cambios durante el tiempo de estrs es una sobreproduccin de hormonas epinefrina y cortisol, lo que lleva a una dramtica reduccin en el nmero de linfocitos T. La fuerza de la correlacin entre disminucin de clulas T y exceso de cortisol es tan fuerte que unas clulas T bajas es uno de los criterios diagnsticos para identificacin del exceso de cortisol. He aqu algunas citas sobre este tpico de un libro de texto bsico de fisiologa (Guyton 1996). Casi ningn tipo de estrs fsico o mental puede llevar en minutos a la secrecin de ACTH grandemente aumentada y consecuentemente del cortisol, suele incrementarse la secrecin del cortisol unas 20 veces. (Guyton 1996, p.966). El cortisol suprime el sistema inmune, causando una marcada disminucin de la produccin de linfocitos. Los linfocitos T son especialmente suprimidos. (Guyton 1996, p.964).
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El cortisol disminuye el nmero de eosinfilos y linfocitos en la sangre; este efecto empieza a los pocos minutos de la inyeccin de cortisol y llega a ser marcado en pocas horas. Efectivamente, un hallazgo de linfocitopenia o eosinopenia es un importante criterio diagnstico para la sobre produccin de cortisol por la glndula adrenal. Asimismo, la administracin de grandes dosis de cortisol causa atrofia significativa de todos los tejidos linfoides a lo largo del cuerpo... Esto ocasionalmente puede llevar a una infeccin fulminante y muerte por enfermedades que de otra manera no seran letales, tales como tuberculosis fulminante en una persona cuya enfermedad haba sido previamente detenida (Guyton 1996, p.965). Es interesante que esta descripcin de infeccin fulminante y muerte por enfermedades que de otra manera no seran letales suena muy similar a la descripcin del SIDA. El Cecils Textbook of Medicine tambin trata la bajada especfica de los conteos de CD4 que causan los corticosteroides: Una significativa linfocitopenia de los linfocitos T se produce con una salida selectiva de circulacin de las clulas T CD4+ auxiliares-inductoras, mientras que las clulas T CD8+ citotxicassupresoras son relativamente resistentes a estos efectos (ver Chapter 270). Los linfocitos B son menos susceptibles a los efectos inducidos por glucocorticosteroides que las clulas T, con poca alteracin en el nmero o composicin intravascular. Una variedad de funciones linfocitarias, incluyendo activacin, proliferacin y diferenciacin son sensibles a los glucocorticosteroides. Aunque los glucocorticosteroides no afecten la activacin de las clulas T, la baja regulacin de la sntesis de ARN disminuye la proliferacin... A diferencia de las clulas T, la funcin de los linfocitos B es afectada slo modestamente por los glucocorticosteroides. En un mes de terapia con glucocorticosteroides se observa reduccin de las inmunoglobulinas en suero a causa del incremento catablico.. La respuesta de anticuerpos a la inyeccin de antgenos no resulta perjudicada. (Goldman 2000, p111). Esto suena exactamente como si fuera descrito para el SIDA, con bajada selectiva de conteos de CD4, incremento o normalidad de CD8, e incremento o normalidad de anticuerpos en los estadios tempranos. La similitud es tan llamativa que uno no puede hacer sino preguntarse si los factores que incrementan el cortisol, tales como estrs psicolgico crnico y severo, podran jugar un papel ms importante en la inmunosupresin observada en el SIDA. Lo que sin embargo es todava ms curioso es que los anlogos del cortisol sean usados a menudo en gente diagnosticada con SIDA para tratar condiciones tales como neumona por pneumocystis carinii , un tpico que ser discutido en la siguiente seccin titula Imunosupresin causada por drogas empleadas en el tratamiento de personas diagnosticadas VIH-positivo. Hay una enfermedad que se caracteriza por la hipersecrecin de cortisol a largo plazo, llamada Sndrome de Cushings o enfermedad de Cushings. El Cecil Essentials of Medicine describe las manifestaciones fsicas de la enfermedad de Cushings, muchos de las cuales tambin son comunes en el SIDA: Sin importar la etiologa, el hipercorticolismo conduce principalmente a la obesidad, intolerancia a carbohidratos, prdida de msculo y osteoporosis. La obesidad es centrpeta, manifestada tpicamente por la joroba de bfalo, engrosamiento supraclavicular (fat pads) , y cara de luna (moon faces)... La depresin se manifiesta a menudo y ,a veces, los pacientes pueden ser francamente sicticos. (Andreoli et al. 1993) La prdida de msculo, la depresin y la psicosis asociada a demencia son hallazgos relativamente
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comunes en gente diagnosticada de SIDA. La enfermedad de Cushing tambin causa inmunodefiencia (Britton et al. 1975) y demencia con prdida de neuronas corticales (Starkman et al. 1992), ambas caractersticas de gente diagnosticada con SIDA. Tambin es interesante que la redistribucin de la gordura descrita aqu es un efecto lateral comn visto en pacientes VIH-positivos despus del uso de inhibidores de proteasa durante largo tiempo, con la misma joroba de bfalo y obesidad central, las cuales han sido referidas como panza de proteasa. La osteoporosis temprana tambin ha sido recientemente encontrada como otro efecto adverso comn de estos medicamentos. Mltiples estudios han hallado que la gente diagnosticada VIH-positivo tiene elevacin crnica de los niveles de cortisol, sugiriendo que bajas clulas T-CD4 en gente diagnosticada con SIDA debera ser en parte causado por el elevado cortisol (Azar 1993, Christeff 1998, 1992, Coodley 1994, Lewi 1995, Lortholary 1996, Membreno 1987, Norbiato 1996, Norbiato 1997, Verges 1989). Es importante notar, sin embargo, que el estrs crnico puede inducir a la inmunosupresin incluso cuando el cortisol y la epinefrina (adrenalina) no estn elevados. (Bonneau 1993, Seller 1983), as que el mecanismo por el cual el estrs afecta a la salud y a la inmunidad no est completamente comprendido. En 1998, un grupo de investigadores pusieron a prueba la hiptesis del estrs-cortisol en los test para chequear los conteos de CD4 y niveles de cortisol en gente que fue asignada aleatoriamente o a un grupo con intervencin de apoyo al dolor o a un control de lista de espera (Goodkin et al. 1998). La intervencin consisti en 10 reuniones semanales de los grupos de apoyo, y las muestras de sangre se continuaron extrayendo peridicamente por un total de 6 meses. Algunos de los miembros del grupo eran VIH-positivos, y los autores ordenaron sus datos de acuerdo al estatus VIH. Hallaron que los conteos de CD4 se incrementaron en gente que reciba el apoyo del grupo de intervencin en comparacin a los controles, y que estos incrementos correlacionaban con niveles reducidos de la hormona del estrs, cortisol. He aqu su descripcin de los resultados: En los sujetos del grupo de la intervencin VIH-negativos, los conteos de clulas CD4 se incrementaron 112 clulas/mm3, mientras que en los de control disminuyeron 88 clulas/mm3, para una diferencia de 200 clulas/mm3 entre el grupo de tratamiento y el grupo de control. En individuos VIH-positivos tratados, los conteos de CD4 fueron estables, salvo errores de laboratorio, durante los seis meses completos. Sin embargo, disminuyeron 61 clulas/mm3 en los controles. Ambos (tests estadsticos) demostraron un efecto estadsticamente significativo sobre los conteos de clulas CD4. (Goodkin et al. 1998, page 387) Resultados como estos pueden ayudar a explicar por qu la gente socialmente aislada, cuando la comparamos a gente con altos niveles de apoyo social, ha sido hallada en ocho estudios de tener entre el doble y el triple de ratios de muerte por todas las causas (Berkman 1979, House 1988, Ornish 1997). Un reciente estudio descubri que gente diagnosticada VIH-positivo era dos o tres veces ms probable que progresara a SIDA si estaban aislados socialmente y sometidos a altos niveles de estrs (Leserman et al. 1999). Esto es una breve cita del resumen de su artculo: La ms rpida progresin a SIDA estaba asociada con sucesos estresantes en la vida (p<0.002), ms sntomas depresivos acumulados (p<0.008), y menos apoyo social acumulado (p<0.0002)... A los 5.5 aos, la probabilidad de tener SIDA era entorno a dos o tres veces tan alta en los que estaban por encima de la mitad con estrs o por debajo de la mitad con apoyo social... (leserman et al., page 397) Este estudio no fue capaz de calcular el impacto del estrs de vivir con el diagnstico VIH-positivo, ni
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puede ningn estudio ticamente diseado. No es irracional, sin embargo, deducir que el estrs del diagnstico contribuya fuertemente a la inmunosupresin en gente diagnosticada VIH-positivo, e incluso contribuya a la mortalidad. Aadindolo a la hiptesis del cortisol, ha sido presentado otro mecanismo en un artculo de la revista Medical Hiptesis (Shallenberger 1998). El autor presenta un modelo multifactorial de SIDA en el que el sistema inmune llega a estar desequilibrado hacia la inmunidad mediada por anticuerpos (AMI) cuando est estresado crnicamente. No cree que el VIH sea necesario para crear este desequilibrio, y cita similares evidencia a las citadas aqu. Cuando la AMI llega a ser dominante, las citoquinas liberadas por este brazo del sistema inmune (interleukinas 4 y 10) suprimen de forma natural al otro brazo, llamado inmunidad mediada por clulas (CMI). La CMI usa clulas CD4+ en abundancia, y cuando es suprimida los conteos de CD4 caern. Si la AMI se mantiene dominante durante el tiempo suficiente puede llegar a ser patolgico y difcilmente reversible, llegando eventualmente a fallar en ambas AMI y CMI, de acuerdo con Schallenberger. Sus argumentos se apoyan en el hecho de que la gente diagnosticada VIH-positivo, tiene invariablemente altos niveles de anticuerpos, incluso cuando sus CD4 han cado significativamente. Shallenberger documenta cuidadosamente que la evidencia de este fenmeno sucede en todos los grupos de riesgo de VIH, sean o no VIH-positivos, incluyendo hemoflicos, varones homosexuales, ADVPs y receptores de transfusiones. Este mecanismo de predominio de la AMI an podra estar mediado, por lo menos en parte, por el exceso de secrecin de cortisol, pero el autor no entra a tratar la hiptesis del cortisol en este artculo.

10) Inmunosupresin causada por las drogas usadas en el tratamiento de gente diagnosticada VIH-positivo. Muchas drogas usadas normalmente en el tratamiento de gente diagnosticada VIH-positiva tienen graves efectos inmunosupresores. As como otra serie de efectos adversos. stas incluyen corticosteroides, AZT, otras drogas del mismo tipo que el AZT, ciertos antibiticos, y los inhibidores de la proteasa. La gente diagnosticada VIH-positivo toma estas drogas indefinidamente, lo que incrementa significativamente el riesgo de efectos adversos. Los corticosteroides, como se ha descrito ms arriba, causan una inmunosupresin extremadamente similar a la inmunosupresin que se presenta como causada por el VIH, con bajada de CD4 y mantenimiento de las clulas CD8 y de la produccin de anticuerpos. A pesar de ello, los corticosteroides son usados comnmente en gente diagnosticada VIH-positivo para tratar situaciones como la neumona por pneumocystis carinii, como demuestra la siguiente cita del Cecils Textbook of Medicine: El ms importante paso adelante en la bsqueda de terapias ms efectivas para la Pneumocystis ha sido la irrefutable evidencia que la mortalidad en episodios graves puede ser reducida casi el doble con el uso de corticosteroides dentro de las 72 horas despus del comienzo de la terapia especfica anti-Pneumocystis. (Goldman 2000, page 1882) De esta manera se ha descubierto que los corticosteroides reducen la mortalidad de la que es probablemente la ms grave enfermedad comn en gente diagnosticada con SIDA, y al mismo tiempo causa exactamente la misma inmunosupresin que es la que supuestamente permite florecer a la Pneumocystis. Esta aparente contradiccin es muy difcil de explicar, por lo menos si es cierto que los conteos bajos de CD4 son verdaderamente el principal problema en gente diagnosticada
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VIH-positivo. Otros medicamentos usados para tratar a gente diagnosticada VIH-positivo, tales como el AZT y los inhibidores de la proteasa, tambin tienen efectos inmunosupresores. El AZT, tambin llamado Retrovir o zidovudina, contina siendo la droga ms commente usada en gente diagnosticada VIHpositivo. Hasta 1996 fue usada sola como monoterapia. En 1996 empez a ser usada en combinacin con otras drogas tales como los inhibidores de la proteasa, y la dosis fue significativamente reducida. Muchas otras drogas que a menudo son usadas en combinacin con AZT usan el mismo mecanismo que el AZT y tienen toxicidades similares, incluyendo ddI, ddC, 3TC y d4T. El efecto ms grave del AZT es una bajada del nmero de neutrfilos, que son las clulas ms numerosas del sistema inmune, as como bajada de esoinfilos, basfilos, clulas rojas sanguneas y plaquetas. La eliminacin de neutrfilos, eosinfilos y basfilos, que son clulas crticamente importantes del sistema inmune, se llama granulocitopenia. Si el nmero de neutrfilos es bajo, esto se llama neutropenia. Si alguien sufre de granulocitpenia, por definicin tambin sufre de neutropenia. La neutropenia y la granulocitopenia son tambin complicaciones comunes de la quimioterapia del cncer. El curso clnico de neutropenia grave, tal y como est descrito en el libro de texto bsico de patologa Pathologic Basis of Disease (Robbins et al. 1994), describe lo que sucede a gente con neutropenia grave. CURSO CLNICO: Los sntomas y signos de neutropenia son los de infecciones bacerianas. ...En agranulocitosis grave con ausencia virtual de neutrfilos, estas infecciones pueden llegar a ser tan aplastantes como para causar la muerte en pocos das. (p.631). Esto suena bastante similar a la descripcin del SIDA. Las ltimas fases de la infeccin por VIH son a menudo asociadas con neutropenia as como conteos bajos de CD4. Este puede ser el porqu muchas de las enfermedades definitorias de sida son enfermedades bacterianas, las cuales non son consideradas infecciones tpicas en gente que sufre de bajos conteos de CD4 y una prdida especfica de la inmunidad mediada por clulas. Robbins (1994) usa itlicas para resaltar la siguiente afirmacin acerca de la neutropenia: las formas ms graves de neutropenia son producidas por drogas (Robbins et al. 1994, p.630). Esto es especialmente cierto cuando las drogas se suministran por largos periodos, como es cierto en gente diagnosticada VIH-positivo. Aunque el AZT y otras drogas usadas en terapia combinada no causen bajada de CD4 a corto plazo, es probable que su uso a largo plazo bajen significativamente, especialmente si se suministra por largos periodos.. Este hallazgo ha sido ignorado porque el estudio original de la toxicidad del AZT para los linfocitos CD4 afirmaba que se necesitaron concentraciones muy altas, mucho ms altas que las concentraciones usadas en la prctica clnica, antes que los linfocitos CD4+ fueran afectados. Lo que no se menciona en la Physicians Desk Reference es que el AZT result igualmente txico para los linfocitos T-CD4+ en cinco estudios realizados posteriormente. Estos ltimos estudios descubrieron que el AZT era txico para los linfocitos CD4 en torno a la misma dosis que se suministra a gente diagnosticada VIH-positivo (Duesberg 1992). Glaxo Wellcome puso el siguiente aviso en negrilla y letras maysculas al comienzo de la seccin en el Physicians Desk Reference de 1999 que describe el AZT: EL RETROVIR (ZIDOVUDINA) PUEDE ESTAR ASOCIADO CON TOXICIDAD HEMATOLGICA SEVERA INCLUYENDO GRANULOCITOPENIA Y ANEMIA SEVERA PARTICULARMENTE EN PACIENTES CON ENFERMEDAD AVANZADA POR VIH (VER ADVERTENCIAS). EL USO PROLONGADO DE RETROVIR TAMBIN HA SIDO ASOCIADO CON MIOPATA SINTOMTICA
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SIMILAR A LA PRODUCICDA POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA. (PDR 199). Una versin anterior del Physicians Desk Reference, publicada en 1992 haca la conexin incluso con mayor claridad: A menudo es difcil distinguir los sucesos adversos posiblemente asociados con la administracin de Zidovudina, de signos subyacentes de enfermedad por VIH o de enfermedades intercurrentes. (PDR 1992) Otro aviso contundentemente redactado aparece en la edicin de 1996 de la United States Pharmacopeias USP DI: Drug Information for the Health Care Profesional. A causa de la complejidad de esta enfermedad, a menudo es difcil diferenciar entre las manifestaciones de la infeccin por VIH (sic) y las manifestaciones de la zidovudina (AZT). Adems, hay muy pocos datos controlados de placebo para evaluar esta diferencia. (United States 1996, pages 3.032-3.034) Granulocitopenia significa una deficiencia de las clulas ms numerosas de nuestro sistema inmune, lo que a su vez lleva a las infecciones oportunistas que pueden llegar a ser tan aplastantes como para causar la muerte en pocos das (Robbins et al 1994, p631). As, el AZT, como admiten sus mismos fabricantes, puede atacar al propio sistema inmune de las personas, que es justo lo que se supone que est atacando el VIH. En un artculo en la revista Nature Medicine en 1998, el autor argumenta que la elevacin inicial de los CD4 despus de empezar con las medicaciones antirretrovirales no representa ninguna disminucin de la muerte de linfocitos T CD4+, sino un desplazamiento de las clulas disponibles fuera de los tejidos y dentro de la corriente sangunea (Roederer 1998). El incremento de los conteos de clulas T creadas por el uso de AZT ha mostrado no tener relacin con la supervivencia en el estudio mejor realizado y mejor controlado disponible sobre el AZT, el Estudio Concorde (1994). El estudio Concorde, que fue originalmente publicado en el New England Journal of Medicine en 1992, descubri que gente a la que se haba dado AZT con mayor antelacin, mora ms rpido incluso aunque sus CD4 fueran ms altos, si bien la diferencia en las ratios de muerte no fue estadsticamente significativa (Henderson et al. 1992). Evidencias recientes muestran que el AZT y varios inhibidores de la proteasa inhiben microbios que comnmente causan infecciones en gente diagnosticada VIH-positivo. Los inhibidores de la proteasa, por ejemplo, inhiben la Pneumocystis carinii y Candida albicans, dos de las infecciones ms comunes halladas en gente diagnosticada VIH-positivo (Cassone 199, Atzori 2000). El AZT inhibe muchas variedades de bacterias diferentes, incluyendo Enterobacter, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Citrobacter, y E-coli, y tambin acta sinrgicamente con antibiticos usados comnmente como el Bactrim (PDR 1999). Desafortunadamente, los efectos antimicrobianos pueden ser de vida corta como indica la siguiente afirmacin: Datos limitados sugieren que la resistencia bacteriana a la zidovudina (AZT) se desarrolla rpidamente (PDR 1996, p1.158). Es posible que estas drogas puedan inhibir tambin muchos otros microbios, pero no han sido hecho estudios que buscaran sus efectos en ms microbios. El hallazgo de que atacan a los microbios puede explicar el crecimiento de los conteos de CD4 que experiment gente con esas drogas en el corto plazo, ya que las infecciones con estos microbios estn asociadas con extremadamente bajos CD4 incluso en ausencia de infeccin por VIH. Sin embargo, como las resistencias bacterianas se desarrollan, los microbios florecen de nuevo, y los conteos de CD4 empezaran a caer de modo natural. Tambin es posible que los
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efectos inmunosupresores de la administracin de medicaciones anti-VIH a largo plazo podran hacer bajar los conteos de CD4 junto con las otras clulas blancas. Un ejemplo de un estudio que document los efectos txicos del AZT sobre el sistema inmune de personas sanas fue publicado en el Annals of Hematology en 1994 (Schmitz et al. 1994). El AZT fue administrado a 14 trabajadores de la salud que haban sido expuesto a sangre contaminada por VIH a travs pinchazos de aguja y accidentes similares. Este tipo de estudio es importante porque de la toxicidad observada no se puede echar la culpa al VIH, como es bastante probable que sucediera en gente diagnosticada VIH-positivo. Ninguno de los 14 trabajadores, en efecto, lleg a ser VIHpositivos como resultado de sus pinchazos, lo que no es sorprendente ya que la probabilidad de contraer VIH est estimada en alrededor de 1 cada 333, que es incluso menos que la probabilidad de encontrar a alguien que sea VIH-positivo cuando se selecciona aleatoriamente de la poblacin general. La mitad de los trabajadores tuvo que dejar la droga a causa de los graves efectos txicos, y el estudio se suspendi antes de tiempo a causa de estos efectos. Solamente 11 de las 14 personas pudieron continuar tomando la droga por ms de cuatro semanas. Se desarroll neutropenia en el 36% (4 de 11) de los que completaron 4 semanas de tratamiento con AZT. Las tres personas que no pudieron hacerlo las 4 semanas fueron apartadas por sntomas subjetivos severos. Lo que es verdaderamente destacable en este estudio es que estos efectos se desarrollaron en solamente 4 semanas, mientras que los pacientes diagnosticados VIH-positivo suelen permanecer con AZT y otras drogas similares durante aos. Otras drogas usadas comnmente en personas diagnosticadas VIH-positivo tienen similares efectos inmunosupresores. La didanosina (ddI o Videx), est listada en el Physicians Desk Reference (1999) como causante de granulocitopenia en el 25% de nios que tenan valores normales cuando comenzaron a tomarla, y en el 62% de los nios cuyos valores ya eran anormales. En adultos, el 8% experiment graves niveles de granulocitopenia, comparado con el 15-19% en pacientes tratados con AZT. Quizs ms significativamente, entre el 13% y 16% experiment niveles graves de leucopenia, lo que implica reducciones de todas las clulas sanguneas blancas incluidos los linfocitos. Los efectos adversos ms graves de la didanosina, as como la lamivudina (3TC o Epivir), stavudina (d4T o Zerit), y zalcitabina (ddC o Hivid), que estn todas en la misma clase de drogas que el AZT, sin embargo, son la neuropata perifrica y la pancreatitis, dependiendo de la dosis. Aunque sera improbable culpar al VIH de estos efectos, la pancreatitis es una enfermedad que amenaza la vida. En los ensayos Fase 1 de la didanosina, la pancreatitis se produjo en el 9% de las personas a las que se les daban las dosis usadas actualmente, y en el 27% de las personas a quienes se les dieron dosis ms altas. La neuropata perifrica fue incluso ms comn, teniendo lugar en el 51% de las personas con la dosis ms alta y 34% de las personas con las dosis comnmente usadas hoy. Finalmente, la droga usada para el tratamiento y prevencin de la retinitis por CMV, gancyclovir, tuvo graves efectos inmunosupresores, con un aviso destacado en negrilla en el PDR similar al visto en la seccin del AZT: La toxicidad clnica de (GANCICLOVIR) incluye granulocitopenia, anemia, y trombocitopenia. En estudios con animales el GANCICLOVIR fue carcinognico, teratognico (que produce malformaciones) y caus aspermatognesis (Pg. 2.104) De acuerdo con las actuales directrices de tratamiento, se va a iniciar en todas las personas diagnosticadas VIH-positivo si sus CD4 caen por debajo de 100, o si son diagnosticados con retinitis
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por CMV. Y van a continuar con inyecciones semanales de GANCICLOVIR indefinidamente, hasta su muerte. Un artculo en el New England Journal of Medicine observ el adelgazamiento muscular, o miopata, que es causada por el AZT, y lo compar con el adelgazamiento muscular causado presuntamente por el VIH (Dalakas et al. 1994). Sus comentarios en el resumen indican un importante problema: Concluimos que la terapia a largo plazo con Zidovudina pude causar un miopata mitocondrial txica, la cual... es indistinguible de la miopata asociada con infeccin VIH primaria... (Dalakas et al 1994, p. 1.098) El texto de Robbins sobre patologa tambin contiene secciones sobre miopata mitocondrdial, estableciendo que esta clase disminucin muscular resulta en debilidad severa. Porque est tambin asociada con sntomas neurolgicos tales como demencia, segn Robbins, las miopatas mitocondriales pueden tambin ser clasificadas como encefalomiopatas mitocondriales (Robbins et al. 1994, p. 1.290). La encefalomiopata en lenguaje profano, significa extensin del dao al cerebro y mdula espinal. Aunque los ms estudios retrospectivos no han encontrado asociacin del AZT con demencia VIH, los estudios retrospectivos son incontrolados y abiertos a muchas variables de confusiones y predisposiciones. Uno de los estudios mejor controlados descubri que la demencia VIH era dos veces ms probable de producirse en personas que toman AZT. En este estudio, publicado en la revista Neurology (Bacellar et al 1994), el autor afirma: Entre sujetos con conteos de clulas CD4+ <200/mm3, el riesgo de desarrollar demencia por VIH entre aquellos que informan del uso de algn antirretroviral (AZT, ddI,ddC, o d4T) fue un 97% ms alto que entre aquellos que no usan esta terapia antirretroviral. (p 1.895) Puesto que los autores incluyen solamente a personas con bajos CD4 en su comparacin, es menos probable que la gente tomara AZT porque ya estaban enfermos. Adems, los hallazgos de nuestros anlisis parecen confirmar la observacin previa de un efecto neurotxico de los agentes antirretrovirales. Numerosos estudios han relacionado el uso de ddI, ddC, y d4T al desarrollo de neuropatas sensoriales txicas, normalmente a modo de respuesta a la dosis. (pg. 1.895). Estos estudios no son ms que una muestra de las evidencias que sugieren que el AZT y otras drogas anti-VIH usadas como monoterapia, o como parte de los regmenes de cocktails de inhibidores de la proteasa, son los causantes de una variedad de sntomas parecidos a los del SIDA, de los cuales se estn cargando las culpas sobre el VIH.

11) Inexplicados bajos CD4 y Linfocitopenia Idioptica de CD4 En 1992, el Centers for Disease Control (CDC) en Atlanta, introdujo una nueva condicin caracterizada por inexplicados conteos bajos de CD4 en ausencia de infeccin por VIH. Llamaron a este sndrome linfocitopenia idioptica de CD4T (ITL). Bird (1996) proporciona un excelente resumen de esta condicin, a la cual llama SIDA No-VIH o Inmunodeficiencia asociada a No-VIH.
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Concluye que es distinto a la inmunodeficiencia asociada al VIH, pero pasa por alto cierto nmero de puntos clave. Varios de estos puntos sern repasados en detalle. Aunque Bird (1996) toma en consideracin los efectos de las infecciones sobre los conteos de CD4, falla en contabilizar la mayora de las condiciones revisadas en este informe, tales como malnutricin, traumatismos, quemaduras, inyecciones intravenosas de protenas extraas, sobreejercicio, embarazo, uso de corticosteroides, variaciones diarias normales, estrs psicolgico y aislamiento social. Tambin deja de apuntar que las infecciones por s solas podran explicar fcilmente los bajos CD4 hallados en personas diagnosticadas VIH-positivo, quienes a menudo experimentan infecciones crnicas o recurrentes de varios tipos. Adems la malnutricin, las inyecciones de protenas extraas y el estrs psicolgico crnico severo son todas comunes en personas diagnosticas VIH-positivo. Parece que una de las intenciones ms importantes que Bird en la redaccin de su informe fuera la de refutar las posiciones de varios investigadores que cuestionan el significado del VIH en la causa del SIDA. Estos argumentos fueron revitalizados por el descubrimiento de gente con bajos conteos de CD4 que era VIH-negativo. A continuacin estn las posiciones fundamentales que Bird intenta refutar: 1) El SIDA es multifactorial con causas mltiples. Esto ha sido argumentado por muchos clnicos e investigadores tales como Joseph Sonnabend, quien ha estado trabajando con gente diagnosticada VIH-positivo desde antes de que el VIH fuera anunciado como causa del SIDA. (Sonnabend 1984). 2) El VIH necesita cofactores para llegar a ser activo, una posicin defendida por el descubridor del VIH, Luc Montagnier, y otros. (Grau 1998). 3) Los otros factores son los significativos, y el VIH es un virus oportunista que no causa el SIDA o inmunosupresin de ninguna clase. Esta postura es sostenida por cierto nmero de prominentes investigadores, incluido Peter Duesberg, el retrovirlogo que hizo el mapa del cdigo gentico de los retrovirus, y David Rasnick, que tiene cierto nmero de patentes en la investigacin de los inhibidores de la proteasa. (Duesberg & Rasnick 1998). Aunque el trabajo de Bird es minucioso en muchos aspectos, pasa por alto muchas de las informaciones presentadas ms arriba, y tambin se contradice varias veces. Al comienzo de su artculo, presenta una descripcin de cmo el acontecimiento de SIDA-No VIH fue descubierto y hecho pblico: El inesperado anuncio de la Octava Conferencia Internacional del SIDA, de e que el US CDC de Atlanta estaba investigando una serie de casos reportados de SIDA en los que el VIH no pareca estar implicado reaviv muchos de estos temas. En esta conferencia la posibilidad se discuti la posibilidad de que muchos casos de SIDA podan no estar causados por el VIH. (Bird 1996, p. 171172). La mayora de casos clasificados como SIDA-No VIH o linfocitopenia de CD4 han sido detectados siguiendo la investigacin de signos clnicos sugestivos de inmunodeficiencia celular. Los pacientes se han presentado con historia de infecciones graves o recurrentes con patgenos intracelulares o virus asociados a malignidad, los cuales, incluso antes de la descripcin de SIDA, fueron reconocidos como altamente sugestivos de deficiencia subyacentes de la inmunidad mediada por
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clulas. Efectivamente, era esta constelacin de caractersticas clnicas... que identifican claramente una nueva entidad clnica del SIDA. (Bird 1996, p. 173). Despus de esta comparacin que revela exactamente la similitud de las dos condiciones, va a hacer similares reconocimientos respecto a la neumona por pneumocystis carinii. Efectivamente, la pneumocystis carinii fue identificada por primera vez como patgena entre varias poblaciones malnutridas (y de esta manera, inmunodeficientes) en la Europa continental siguiendo inmediatamente a la Segunda Guerra Mundial. (Bird 1996, p. 173) Bird no hace mencin de que la malnutricin est caracterizada exactamente por el mismo tipo de inmunodeficiencia visto en el SIDA, con bajos CD4, incremento de inmunoglobulinas y depresin severa de la inmunidad mediada por clulas. Tampoco hace mencin a lo comn que es la malnutricin en personas diagnosticadas VIH-positivo (Babameto & Kotler 1997, Keusch & Thea 1993). Despus de estas afirmaciones describiendo las similitudes entre inmunodeficiencia no asociada a VIH y SIDA, hace otras varias en un intento de distinguir las dos. stas sern tratadas individualmente. Afirma que la condicin (inmunodeficiencia asociada a no-VIH) permanece excepcionalmente poco frecuente (Bird 1996, p.176). Incluso considerando solamente la malnutricin, que tiene un estado de inmunodeficiencia que es muy similar al visto en el SIDA, est afirmacin parece cuestionable. Como se esboz ms arriba, la malnutricin es la principal causa de inmunodeficiencia en el mundo, puede ser causada por infecciones repetidas y es muy comn en gente diagnosticada de SIDA, a pesar de su estatus financiero. Otras condiciones que estn asociadas con CD4 muy bajos, tales como la sepsis, neumona y mononucleosis, son tambin bastante comunes. La sepsis causa ms de 100.000 muertes por ao en los Estados Unidos solamente, afecta a jvenes y viejos del mismo modo, y est caracterizada por marcadas bajadas de los conteos absolutos de CD4, como se resumi anteriormente. Otra declaracin que intenta distinguir entre SIDA no-VIH y SIDA inducido por VIH es que la mayora de los casos de inmunodeficiencia no-VIH tienen niveles de inmunoglobulina normales o bajos y tambin tienen bajos conteos de CD8 (Bird 1996, p.175). Casi todas las condiciones esbozadas ms arriba estaban caracterizadas por bajadas o inversin de las ratios CD4/CD8, mostrando que las clulas T-CD8+ como mnimo estn mucho menos afectadas que las CD4. En muchas de las condiciones discutidas ms arribe, especialmente infecciones, las clulas T-CD8+ estn normalmente o considerablemente elevadas o normales. El mismo Bird admite esto ltimo en su artculo: Han sido informados bajos CD4 como una caracterstica transitoria o de larga duracin de cierto nmero de enfermedades infecciosas agudas y crnicas. Sin embargo, en la mayor parte de los casos el efecto de un porcentaje ms bajo de clulas CD4+ es como resultado del incremento de clulas CD8, ms que como una consecuencia de reduccin absoluta de las clulas CD4. (Bird 1996, p.179). Aqu l no solamente admite que las clulas CD8 estn elevadas en una amplia variedad de infecciones humanas comunes, sino que tambin hace otra serie de afirmaciones errneas con respecto a los conteos de CD4. Los estudios revisados en este artculo muestran claramente que los nmeros absolutos de clulas T-CD4+ estn normalmente reducidos en diversas infecciones humanas, a menudo severamente, a pesar de las alegaciones en contra de Bird. En tanto que es
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verdad que los conteos de CD8 estaban reducidos en pacientes con sepsis, esta reduccin ha sido vista a menudo en estados muy avanzados de SIDA, y la sepsis es una condicin extremadamente grave que es ms comparable a fases avanzadas de SIDA que a fases iniciales. Aunque la mayora de estudios revisados no trataron los niveles de inmunoglobulinas/anticuerpos, los cuales Bird dice que son bajos o normales en SIDA no-VIH, la malnutricin, que es probablemente la condicin ms que comn que se manifiesta en gente diagnosticada con SIDA, est caracterizada por incremento de los niveles de anticuerpos, como previamente se ha descrito. Bird tampoco considera que en las ltimas fases de SIDA se ve a menudo un colapso inmune completo, con bajada de CD4, CD8 y niveles de inmunoglobulina, as que el uso de estos parmetros para intentar distinguir no-VIH e inmunodeficiencia adquirida por VIH, no es particularmente fiable. Bird afirma tambin En tanto que algunos casos (de inmunodeficiencia asociada con no-VIH) han tenido un fulminante y fatal desenlace, otros se han asociado con supervivencia a ms largo plazo asociada a estabilizacin o reversibilidad de la inmunodeficiencia (p. 175). Incluso si una minora de gente con inmunodeficiencia asociada a no-VIH experimenta un fulminante y fatal desenlace, sin embargo, es suficiente para sugerir que la posible causa de este resultado debera ser estudiada cuidadosamente. La informacin obtenida de tal estudio tiene el potencial de proporcionar un gran acuerdo de ayuda para personas diagnosticadas VIH-positivo, especialmente considerando los estudios revisados ms arriba, que muestran lo comunes que son en esta poblacin las condiciones asociadas con bajos CD4. Incluso la postura de Bird de que supervivencia a ms largo plazo de alguna manera las distingue es, sin embargo, cuestionable. La supervivencia a largo plazo y la inversin de los CD4 son tambin muy comunes en personas diagnosticadas VIH-positivo, aunque la gente que cursa progresiones ms cuesta abajo ha recibido ms atencin. La media de tiempo entre un diagnstico de VIH-positivo y un diagnstico de SIDA se estima en torno a los diez aos, basndose en estudios llevados a cabo cuando una infeccin oportunista haba estado presente para diagnosticar SIDA, esto es, los conteos bajos de CD4 no pudieron ser usados para la diagnosis. Entre un 5 y un 15% de las personas diagnosticadas VIH-positivo incluso nunca han mostrado anormalidades inmunolgicas (Learmont et al. 1992, Ashton et al. 1998, Walton 1999). Finalmente, en tiempos del escrito de Bird (1996), el SIDA no-VIH slo haba sido descubierto recientemente as que el potencial resultado a largo plazo no pudo ser determinado con precisin. Cursos prolongados con incrementos y descensos de CD4 han sido siempre sucesos comunes, incluso antes de la introduccin de los inhibidores de la proteasa. Otra afirmacin de Bird intenta explicar por qu la inmunodeficiencia asociada a no-VIH fue situada alrededor de los grupos de riesgo de SIDA: Aunque los grupos de riesgo de infeccin por VIH parecen estar sobre-representados entre los primeros casos reportados, stos casi con certeza representan una cierta tendencia... Muchos de estos casos, ocurridos entre la poblacin general, pudieron de otra manera haber escapado a la deteccin. (Bird 1996, p.176). El problema con esta lnea de razonamiento es que tambin puede aplicarse igualmente bien al VIH y SIDA, porque los test de VIH fueron rutinariamente dados a gente en los grupos de riesgo identificados. Es probable que un porcentaje muy alto de gente que muri de sepsis, traumatismos mltiples, neumona, tuberculosis y malnutricin, se calificaran con diagnosis de SIDA basndose en sus cuadros clnicos e inmunolgicos. Efectivamente, la nica diferencia obvia entre ellos es el resultado que hayan tenido en los tests de anticuerpos del VIH. De este modo una investigacin similar aparece perjudicada al ser presentada exclusivamente enfocada sobre el VIH. Existe un problema parecido con el siguiente punto respecto a la inmunodeficiencia asociada a no-VIH.
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El otro tema que necesita ser considerado es si los conteos bajos de CD4 informados en pacientes individuales pudieron ser secundarios a sus infecciones particulares ms que responsables de ellas (Bird 1996, p. 177) Aqu el problema es que es ms probable que la gente diagnosticada VIH-positivo, incluso tenga ms bajo los CD4 que otros, secundario a sus infecciones individuales, lo que es una caracterstica distintiva muy pobre. En palabras de Bird previamente citadas, los pacientes con SIDA no-VIH se han presentado con una historia de infecciones severas recurrentes... las cuales, incluso antes de la descripcin de SIDA, fueron reconocidas como altamente sugestivas de deficiencia subyacente de la inmunidad mediada por clulas. Fue, en efecto, esta constelacin de caractersticas clnicas las que identificaron claramente una nueva entidad clnica de SIDA. (Bird 1996, p. 173). De hecho, la definicin de SIDA, acordada por el CDC, incluye la presencia de cualquiera de las 25 diferentes infecciones en alguien que previamente hubiera sido diagnosticado VIH-positivo (Goldman 2000). Las infecciones recurrentes, especialmente si estn presentes otras condiciones tales como un estrs psicolgico severo, pudieron resultar en una bajada de los CD4 que pueden permanecer bajos indefinidamente, el hecho de que Bird pase por alto esta posibilidad es ms que inslito, porque l, ms tarde, admite que los CD4 bajos pueden ser de larga duracin incluso por una infeccin simple. Puesto que la reduccin de los CD4 en sangre (despus de una infeccin) puede persistir por largo periodos, la definicin corriente del CDC (de linfopenia idioptica de CD4) no es satisfactoria. Propongo que se aada un periodo de por lo menos 6 meses al requerimiento de conteos bajos consecutivos de CD4 para excluir los efectos secundarios a corto plazo de las infecciones (Bird 1996, p. 177). Aunque un periodo de espera de seis meses sera ciertamente una mejora, no excluye la posibilidad de que una persona pueda fcilmente sufrir otra infeccin dentro del periodo de seguimiento de seis meses. Especialmente si son propensos a infecciones recurrentes. Adems, Bird falla al tener en cuenta alguna de las condiciones no infecciosas asociadas a bajos CD4, que tambin son bastante comunes. En resumen, todas las distinciones que Bird intenta hacer entre SIDA no-VIH y SIDA asociado a VIH son, o dbiles o inexistentes; lo que deja abierta la posibilidad de que el SIDA noVIH y SIDA asociado a VIH pueden ser causados por los mismos factores. Identificar y ayudar a la gente a superar estos factores no-VIH podra ser ms efectivo que la prctica ordinaria enfocada nicamente a intentar eliminar el VIH. Bird introduce tambin otro aspecto de los conteos de CD4 que puede explicar por qu la gente crey inicialmente que los CD4 bajos hallados en personas diagnosticadas VIH-positivo eran una nueva y nica entidad. Seala que los tests usados para medir los CD4 fueron desarrollados aproximadamente al mismo tiempo que los primeros casos de SIDA fueron identificados. Esto significa que los investigadores no saban mucho acerca de los conteos de CD4, ni saban que la mayora de las condiciones usadas para diagnosticarlos como SIDA, tales como infecciones graves y crnicas, estn fuertemente asociados con los conteos bajos de CD4, como lo estn muchas otras condiciones que fueron experimentadas. Casos espordicos de aparente comienzo retardado de inmunodeficiencia celular asociada con infecciones oportunistas, han aparecido como casos informados a lo largo de los aos. Porque la crisis del SIDA con VIH asociado coincidi con la introduccin de los anticuerpos monoclonales especficos de clulas T, los cuales permitieron la identificacin y cuantificacin de los linfocitos T
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CD4+, estn disponibles los resultados de marcadores de superficie no-linfocitos T en muchos de los casos ms tempranos (Bird 1996, p. 172) Las poblaciones individuales de clulas T no pudieron ser cuantificadas antes de 1978 (Bird 1996, p. 173) Los primeros casos de SIDA fueron identificados en 1979, junto con los CD4 extremadamente bajos que se tomaron como la causa de sus infecciones crnicas. Debido a que los tests usados para medir los CD4 fueron desarrollados solamente el ao anterior, en 1978, es muy probable que la asuncin de que el VIH era el causante de la muerte de las clulas CD4 fuera hecha prematuramente, antes de que algn clnico o investigador hubiera tenido conocimiento o experiencia bastante de los conteos de CD4, para tomar decisiones correctas acerca de su significado. Los estudios desde entonces sobre los conteos bajos de CD4 han sido ampliamente ignorados a menos que se enfocaran sobre gente diagnosticada VIH-positivo, creando la ilusin de que los CD4 bajos son, de alguna manera, especficos del VIH y del SIDA. Esta ilusin puede haber permitido la acreditacin en falso del VIH en la creacin de la inmunodeficiencia, mientras otros factores que son ms significativos estn siendo ignorados.

DISCUSIN Este trabajo es de mbito extremadamente limitado, y muchos de los estudios presentados aqu usan diferentes medidas de la funcin inmune, haciendo difcil la realizacin de comparaciones exactas. No obstante, es destacable que muchas condiciones diferentes estn asociadas a los conteos de CD4 profundamente reducidos, as como a porcentajes reducidos de CD4, medidas reducidas de la funcin lifocitaria, y reducidas ratios CD4/CD8. El hecho de que las personas VIHnegativo, con muchas condiciones comunes como la mononucleosis, el embarazo y la neumona, puedan tener niveles por debajo de los necesitados para diagnosticar SIDA, sugiere que el uso corriente de los conteos de CD4 para tomar decisiones de diagnstico y tratamiento debera ser cuidadosamente replanteado, especialmente desde que la mayora de los clnicos estn aparentemente ignorantes de lo serias que son estas influencias. Tambin parece que eso del sndrome del SIDA, con los CD4 extremadamente bajos y graves o fatales infecciones, es tambin bastante comn en gente diagnosticada VIH-negativo, y se pueden presentar en entre un 40 y un 75% de gente admitida en la unidad de cuidados intensivos con infecciones severas agudas o crnicas. (Feeney et al 1995, Williams et al 1983). Este porcentaje puede ser incluso ms alto en gente que muere por sus infecciones. Los CD4 bajos y otros efectos inmunosupresores estn asociados con tantos estresantes fsicos y psicolgicos que es posible que estos otros factores sean la cusa primaria de inmunosupresin en mucha gente diagnosticada VIH-positivo. A continuacin hay una breve lista de factores comnmente presentes en grupos de alto riesgo que podran explicar, o contribuir a, los conteos bajos de CD4: 1) En frica, la desnutricin, una variedad de infecciones, el estrs psicolgico y el ostracismo social, podran todos ser fuertes factores en la causalidad de una inmunodeficiencia adquirida. 2) En EEUU y Europa el SIDA todava est reducido a los grupos de riesgo originales: varones homosexuales, usuarios de drogas intravenosas y hemoflicos, todos los cuales experimentan regularmente muchas de las condiciones descritas:
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a) Los varones homosexuales sufren rechazo social, lo que causa estrs y aislamiento social. Cuando el SIDA apareci por primera vez, varios sucesos hicieron terriblemente claro el aislamiento social de los varones homosexuales; se hizo una exitosa campaa para revocar los derechos de los gays en el condado de Miami (Miami Dade County) que fue liderada por Anita Bryant y el primer elegido oficial en los Estados Unidos que era abiertamente gay, Harbey Milk, fue asesinado. Irnicamente, con el paso de los aos, el fenmeno del SIDA puede haber ayudado significativamente a reducir este odio y ostracismo social, aunque en el contexto de una tragedia humana general. b) El pequeo grupo de hombres gay en que primero aparece el SIDA fue captado en cierto tipo de atmsfera de fiesta que implicaba mltiples parejas, noches largas y el uso regular de alcohol y drogas recreativas, posiblemente como una va para hacer frente al rechazo social que estaban experimentando. En este grupo mucha gente sufri enfermedades crnicas transmitidas sexualmente, as como mala salud en general. c) Los usuarios de drogas intravenosas viven en condiciones de estrs psicolgico y aislamiento social, y tambin sufren a menudo desnutricin. Las inyecciones de protenas extraas son una rutina diaria, y los opiceos tambin han sido expuestos como causa de inmunosupresin. Los usuarios de drogas intravenosas han tenido siempre altas tasas de enfermedades infecciosas, incluyendo celulitis, tuberculosis, neumona y lceras abiertas. d) Los hemoflicos necesitan transfusiones regulares del factor VIII, lo que introduce cierto nmero de protenas extraas e impurezas en su corriente sangunea. La calidad del factor VIII ha sido mejorada sin parar a travs de los aos, como lo ha sido su salud y expectativas de vida, pero a pesar de esto todava tienen problemas crnicos de salud y sus expectativas de vida son todava sumamente reducidas cuando se las compara con las de la poblacin normal. e) Los corticosteroides, que son anlogos del cortisol, son usados a menudo como tratamiento en personas diagnosticadas VIH-positivo, especialmente en las naciones occidentales, para enfermedades tales como la neumona por neumocystis carinii (PCP) 3) El mismo diagnstico VIH-positivo, lleva una carga substancial de estrs psicolgico y aislamiento social, que se hace incluso peor cuando los CD4 se encuentran reducidos o cuando, golpe de pleno, el SIDA es diagnosticado. Sera til examinar estudios de CD4 incluso en enfermedades corrientes como la gripe y ver estudios que intenten determinar cundo los CD4 empiezan a caer. Si los CD4 estaban bajas antes de experimentar las condiciones presentadas, pudieron haber causado la condicin. Los conteos bajos de CD4 en vctimas de quemaduras y traumatismos, sin embargo, arguyen a favor de la hiptesis de que las condiciones por s mismas causaron los conteos bajos de CD4; como difcil es argir que tan alto porcentaje de gente tuviera los CD4 bajos antes de que hubieran experimentado el traumatismo. Los estudios aqu revisados muestran que los CD4 pueden permanecer bajos durante semanas o meses y este efecto sera magnificado si muchos factores se presentaran a la vez, o si ocurren varias condiciones en orden secuencial. Por esto repetidos hallazgos de CD4 bajos seran tambin, con el tiempo, hallazgos corrientes. Seran tiles estudios que observaran los mecanismos que causan los conteos bajos de CD4, las hiptesis presentadas en algunos de los artculos revisados ms arriba con respecto a mecanismos que incluyen el incremento del cortisol, el predominio de la inmunidad mediada por anticuerpos y la desnutricin. Es posible que varios de stos operaran simultneamente, tambin, o que pudieran ocurrir secuencialmente, en cascada. Todos los factores presentados aqu, desde infecciones a estrs psicolgico podran combinarse causando inmunosupresin y muchos de ellos seran mucho
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ms fcilmente tratables que con los mtodos ordinarios de tratamiento del VIH, los cuales confan en el uso a largo plazo de las medicaciones con cierto nmero de efectos secundarios. Finalmente, los resultados descritos aqu arrojan dudas sobre la afirmacin original de que los linfocitos T CD4+ son objetivo especfico del VIH. En cambio podra ser que muchas de las condiciones revisadas aqu operen bajo el mismo mecanismo. La bsqueda de un nuevo agente infeccioso comenz alrededor de 1979, cuando los clnicos encontraron los CD4 extremadamente bajos en unos cuantos jvenes varones homosexuales que fueron muriendo de mltiples infecciones. El seguimiento internacional de la investigacin cientfica result en la afirmacin de Robert Gallo de que el VIH era la causa del SIDA, en particular porque infectaba a los linfocitos T CD4+ (Gallo et al 1984). Basndose en los resultados revisados ms arriba, sin embargo, es muy posible que los conteos bajos de CD4 en esos casos tempranos fueran simplemente una consecuencia de las infecciones oportunistas que se presentaron, no por ningn nuevo agente que tuviera por objetivo las clulas T CD4+. Este argumento se ve reforzado por las continuas dificultades en determinar el mecanismo por el que el VIH destruye las clulas T CD4+. El mecanismo originalmente propuesto por Gallo ha tenido que ser abandonado, y nuevas hiptesis tambin han sufrido varias importantes revisiones a travs de los aos. Una conferencia en 1997 determin que la cusa todava era desconocida (Roeder 1997) y artculos recientes desacreditan seriamente la hiptesis reinante de que el sistema inmune destruye sus propios linfocitos T CD4+. A continuacin, una cita del artculo de Balter (1997) que describe la conferencia sobre las causas de los conteos de CD4 bajos: Puede decirse que los investigadores conocen el virus que causa la enfermedad, el VIH, dentro y fuera. Han aislado sus protenas, secuenciado su genoma e identificado los receptores que usa para fijarse a los linfocitos T CD4+ que son el objetivo principal de los virus. Todava el misterio central permanece irresuelto: Cmo hace el virus para causar la prdida grave de clulas T CD4+, lo que destroza el sistema inmune, que es el sello de la enfermedad? (Balter 1997, p. 1399) Uno de los argumentos de uso corriente en apoyo de la afirmacin de que el VIH tiene como objetivo especfico a las clulas CD4 es que cuando se dan las medicaciones anti-VIH, los CD4 suben. Como est descrito ms arriba en la seccin de los efectos inmunosupresores de las medicaciones VIH, sin embargo, los inhibidores de la proteasa y el AZT inhiben una variedad de microbios que normalmente originan infecciones en gente diagnosticada VIH-positivo. (PDR 1999, Casone 1999, Atzori 2000). Este hallazgo puede explicar algunas de las subidas de los CDR que experiment la gente con estas drogas, pero hay otros importantes factores a considerar tales como el tremendo alivio psicolgico que proporcionan esas drogas para quienes las toman. La introduccin de los inhibidores de la proteasa fue acompaada de una aclamacin general de los medios, y esto pudo ayudarles a generar un poderoso efecto psicolgico que alivi mucho del estrs asociado al diagnstico VIH-positivo. Porque el estrs psicolgico baja los conteos de CD4, su alivio permitira que los CD4 se elevaran. Una vez que se ha visto que los CD4 suben, por cualquier razn, el alivio del estrs psicolgico sera fortalecido, como lo sera la creencia en el poder de las drogas anti-VIH. En torno al 5-15% de la gente diagnosticada VIH-positivo no va a mostrar ninguna anormalidad inmunolgica, incluso despus de diez o ms aos (Learmont et al. 1992, Ashton et al 1998, Walton 1999). Adems, slo alrededor del 50% de las personas diagnosticadas VIH-positivo sern diagnosticadas de SIDA en los primeros diez aos despus de su diagnstico, un periodo que se ha denominado la fase latente del virus. Quizs, al enfocar el SIDA como una enfermedad multifactorial, esta fase latente pueda extenderse indefinidamente en ms y ms gente. Nuevas investigaciones enfocadas sobre alguno de los muchos factores revisados en este trabajo pueden revelar por qu
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