Revista del Climaterio 2012;15(86):97-108

Artculo original Resumen ejecutivo del taller de los estadios del envejecimiento Reproductivo + 10: abordaje de un objetivo inconcluso en la estadificacin del envejecimiento reproductivo*
Siobn D Harlow, Margery Gass, Janet E Hall, Roger Lobo y col.

ReSUmeN
objetivo: el propsito de este artculo es resumir las actualizaciones recomendadas sobre los criterios del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo de 2001 (STRAW, por sus siglas en ingls). El STRAW + 10 de 2011 revis los avances en la comprensin de los cambios crticos de la funcin del eje hipotlamo-hipofisario-ovario que ocurren antes y despus del ltimo periodo menstrual. mtodos: cientficos de cinco pases y mltiples disciplinas evaluaron la informacin de estudios de cohorte de mujeres de mediana edad en el contexto de enfermedades crnicas y trastornos endocrinos, sobre el cambio en los marcadores menstruales, endocrinos y ovricos del envejecimiento reproductivo, lo que comprende la hormona antimlleriana, la inhibina-B, la hormona estimulante del folculo y la cuenta de folculos antrales. Se adoptaron modificaciones por consenso. Resultados: el STRAW + 10 simplific los criterios de sangrado para la transicin temprana y tarda a la menopausia, recomend modificaciones a los criterios para el estadio reproductivo tardo (Estadio -3) y el estadio de la posmenopausia temprana (Estadio +1), proporcion informacin sobre la duracin de la transicin tarda (Estadio -1) y la posmenopausia temprana (Estadio +1) y recomend su aplicacin sin importar la edad, la etnia, la talla o las caractersticas del estilo de vida de las mujeres. conclusiones: el STRAW + 10 proporciona una base ms detallada para la evaluacin del envejecimiento reproductivo en los contextos de la investigacin y la clnica. La aplicacin del sistema de estadificacin STRAW + 10 debe mejorar la capacidad de comparacin de los estudios en mujeres de mediana edad y facilitar la toma de decisiones clnicas. Sin embargo, persisten algunas importantes brechas de conocimiento y as, se identificaron siete prioridades de investigacin. Palabras clave: envejecimiento reproductivo, envejecimiento ovrico, menopausia, hormona estimulante del folculo, hormona antimlleriana, cuenta de folculos antrales, inhibina-B.

aBStRact
objective: The aim of this article is to summarize the recommended updates to the 2001 Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) criteria. The 2011 STRAW + 10 reviewed advances in understanding of the critical changes in hypothalamic-pituitary-ovarian function that occur before and after the final menstrual period. methods: Scientists from five countries and multiple disciplines evaluated data from cohort studies of midlife women and in the context of chronic illness and endocrine disorders on change in menstrual, endocrine, and ovarian markers of reproductive aging including antimllerian hormone, inhibin-B, follicle-stimulating hormone, and antral follicle count. Modifications were adopted by consensus. Results: STRAW + 10 simplified bleeding criteria for the early and late menopausal transition, recommended modifications to criteria for the late reproductive stage (Stage -3) and the early postmenopause stage (Stage +1), provided information on the duration of the late transition (Stage -1) and early postmenopause (Stage +1), and recommended application regardless of womens age, ethnicity, body size, or lifestyle characteristics. conclusions: STRAW + 10 provides a more comprehensive basis for assessing reproductive aging in research and clinical contexts. Application of the STRAW + 10 staging system should improve comparability of studies of midlife women and facilitate clinical decision making. Nonetheless, important knowledge gaps persist, and seven research priorities are identified. Key words: reproductive aging, ovarian aging, menopause, follicle-stimulating hormone, antimllerian hormone, antral follicle count, inhibin-B.

Traducido de: Harlow SD, Gass M, Hall JE, Lobo R et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause 2012;19(4):1-9.

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l Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo de 2001 (STRAW) propuso la nomenclatura y un sistema de estadificacin para el envejecimiento ovrico, lo que comprende criterios menstruales y hormo-

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nales cualitativos para definir cada estadio.1-4 El sistema de estadificacin STRAW se considera ampliamente el patrn de referencia para la clasificacin del envejecimiento reproductivo a travs de la menopausia, al igual que los Estadios de Marshall-Tanner clasifican la maduracin puberal.5 La investigacin realizada durante los ltimos 10 aos ha producido un avance en el conocimiento de los cambios crticos en la funcin del eje hipotlamo-hipofisario-ovario que suceden antes y despus del ltimo periodo menstrual. Dichos avances fueron el tema de un taller de seguimiento STRAW + 10: abordaje de un objetivo inconcluso en la estadificacin del envejecimiento reproductivo (STRAW + 10). El STRAW + 10 que se realiz en Washington, DC, el 20 y 21 de septiembre de 2011, revis estos avances cientficos y actualiz los criterios STRAW. Los patrocinadores fueron el Instituto Nacional de Envejecimiento (NIA, por sus siglas en ingls) y la Oficina para la Investigacin de la Salud de las Mujeres (ORWH, por sus siglas en ingls) de los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS, pos sus siglas en ingls), la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM, por sus siglas en ingls), la Sociedad Internacional de Menopausia (IMS, por sus siglas en ingls) y la Sociedad Endocrina. El taller STRAW + 10 cumpli los siguientes objetivos: 1. Reevaluar los criterios para el inicio de la vida reproductiva tarda y la transicin temprana a la menopausia, dada la nueva informacin con base en la poblacin en relacin con la hormona estimulante del folculo (FSH), la cuenta folicular antral, la hormona antimlleriana y la inhibina B. 2. Reevaluar los criterios para la estadificacin de la posmenopausia, dada la nueva informacin con base en la poblacin sobre los cambios en la concentracin de la FSH y el estradiol despus del ltimo periodo menstrual. 3. Reevaluar la capacidad de aplicacin para las mujeres con base en las variaciones de la talla, las caractersticas del estilo de vida y el estado de salud. 4. Identificar las brechas remanentes en el conocimiento cientfico y las prioridades de investigacin. aNtecedeNteS Y SiGNiFicado La transicin a la menopausia marca un periodo de cambios fisiolgicos al tiempo que las mujeres se acercan a la

senectud reproductiva. La informacin apoya la importancia clnica de la transicin para muchas mujeres como un periodo de cambios temporales en la salud y la calidad de vida (es decir, sntomas vasomotores, trastornos del sueo, depresin) y cambios a largo plazo en diversos criterios de salud (es decir, sntomas urogenitales, el hueso, los lpidos)6-15 que pueden influir en la calidad de vida de las mujeres y la probabilidad de un envejecimiento saludable. Como un sistema de estadificacin estandarizado para el envejecimiento reproductivo, el Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW) hizo una considerable contribucin a la investigacin de la salud de las mujeres al proporcionar una clasificacin consistente del estado de la menopausia para los estudios de mujeres de mediana edad. De manera importante, el STRAW facilit la investigacin que ayud a distinguir los efectos en la salud que ejercen el envejecimiento ovrico versus el somtico. El sistema de estadificacin STRAW tambin sirve como una herramienta clnica para las mujeres y los profesionales de la salud para guiarles en la evaluacin de la fertilidad, las necesidades de anticoncepcin y la toma de decisiones en el cuidado de la salud.16,17 Con base en los consensos previos de la Organizacin Mundial de la Salud y el Consejo de Sociedades Afiliadas para la Menopausia,18 el STRAW reevalu la nomenclatura, propuso un sistema de estadificacin estandarizado y recomend criterios para definir el inicio de cada estadio. Los participantes de STRAW evaluaron los criterios potenciales, lo que comprenda los ciclos menstruales, los parmetros endocrinolgicos como la FSH, el estradiol, la hormona antimlleriana y la inhibina-B; los sntomas, la fertilidad y los estudios de imagen ovrica, como la cuenta de folculos antrales. De los posibles biomarcadores que se consideraron en 2001, slo la FSH se midi consistentemente en la clnica. La informacin fue insuficiente para definir criterios cuantitativos para la FSH o para aclarar el momento preciso del cambio en las concentraciones de FSH. La informacin sobre la cuenta de folculos antrales y la relacin entre la hormona antimlleriana, la inhibinaB y el momento del envejecimiento ovrico era limitada. Los sntomas se consideraron subjetivos y se reconoci que no son una experiencia universal. Por ello, el STRAW restringi las recomendaciones de estadificacin a los criterios de sangrado del ciclo menstrual y los criterios cualitativos de la FSH.
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Los siete estadios del sistema de estadificacin StRaW 2001

El STRAW dividi a las mujeres en edad adulta en tres grandes fases: reproductiva, transicin a la menopausia y posmenopausia. Estas tres fases comprendan un total de siete estadios con base en el ltimo periodo menstrual (Estadio 0).1-4 La fase reproductiva se dividi en los Estadios -5, -4 y -3 que corresponden a la fase temprana, pico y tarda, respectivamente. La fase de transicin a la menopausia comprendi el Estadio -2 (temprana) y Estadio -1 (tarda) y la fase de la posmenopausia contena los Estadios +1 (temprana) y +2 (tarda). El Estadio -3 se caracteriz por ciclos menstruales regulares y concentraciones crecientes de FSH. El estadio -2 se caracteriz por variabilidad en la duracin del ciclo menstrual y concentraciones elevadas de FSH. El Estadio -1 se caracteriz por el inicio de ciclos irregulares de amenorrea de al menos 60 das y elevacin continua de la FSH.
la colaboracin ReStaGe

La Colaboracin ReSTAGE realiz posteriormente anlisis empricos para evaluar la validez y confiabilidad de los criterios originales del ciclo menstrual de STRAW 2001 en cuatro estudios de cohorte, el estudio TREMIN, el Proyecto para la Salud de las Mujeres de Mediana Edad de Melbourne, el Estudio para la Salud de las Mujeres de Mediana Edad de Seattle y el Estudio de la Salud de las Mujeres a lo Largo de la Nacin (SWAN, por sus siglas en ingls). Los hallazgos apoyaron las recomendaciones del STRAW, proporcionaron una especificacin ms precisa de los criterios menstruales para la transicin temprana y tarda y recomendaron un punto de corte cuantitativo para las concentraciones de FSH caractersticas de la transicin tarda.19-22
capacidad para generalizarse

Una limitante del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW) original fue su recomendacin, con base en la informacin disponible, que el sistema de estadificacin slo se aplicara a mujeres sanas. El STRAW recomendaba explcitamente no aplicar los criterios a los siete subgrupos de mujeres,1-4 lo que comprende a las fumadoras (19% de las mujeres estadounidenses de 45 a 64 aos de edad23), las mujeres con ndice de masa corporal mayor a 30 kg/m2 (38% de las mujeres estadounidenses24) y las mujeres que se haban sometido a histerectoma (35% Revista del climaterio

de las mujeres estadounidenses25). Tambin se excluyeron las mujeres que realizaban ejercicio aerbico intenso y las mujeres con irregularidades crnicas del ciclo menstrual, anormalidades uterinas u ovricas o enfermedad significativa como el cncer. Otra limitante del STRAW 2001 fue la falta de comprensin de la capacidad de aplicacin del sistema de estadificacin en diversas poblaciones. En 2001 se dispona de poca informacin de estudios multitnicos o de diversas poblaciones socioeconmicas. La informacin reciente de cohortes multitnicas ahora nos permite evaluar la capacidad de generalizacin,17,22,26-33 aunque la informacin de los pases de bajos recursos an es muy limitada.34,35 El STRAW tuvo una influencia sostenida en la investigacin en el campo, lo que incit a la evaluacin de las trayectorias de cambio en las concentraciones endocrinas y de biomarcadores de la senectud ovrica, as como la evaluacin de cmo dichas trayectorias vara de acuerdo con la talla, el tabaquismo, la etnia y otros factores.26-33,36-55 Diez aos despus, la comprensin del envejecimiento ovrico y sus correlaciones endocrinas y clnicas han avanzado considerablemente, lo que proporciona una comprensin ms variada e integral de los puntos crticos de inflexin que suceden durante el envejecimiento reproductivo antes y despus del ltimo periodo menstrual. Por ejemplo, la Figura 1 ilustra los cambios en la media de concentracin de la FSH y el estradiol en relacin con el tiempo antes y despus del ltimo periodo menstrual en la cohorte SWAN.22 El papel de la hormona antimlleriana y la inhibina-B como marcadores del declive de la fertilidad y el envejecimiento ovrico se entiende con mayor claridad, ya que existen relaciones entre los patrones de declive en la hormona antimlleriana, la inhibina-B, la cuenta de folculos antrales y las cuentas de folculos primordiales.26,37,38,42,43,45-48,51,53,56-58 El objetivo del STRAW+ 10 fue revisar los avances significativos en el campo y desarrollar recomendaciones para actualizar los criterios originales del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW). mtodoS El STRAW + 10 comprendi una reunin en persona de dos das en la Reunin Anual de la NAMS en 2011. El primer da los expertos internacionales dieron presentaciones orales en las que se revis la informacin reciente sobre

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Media hormonal de la poblacin*

FSH(UI/L)

E2(pg/mL)

Nm. de aos alrededor del ltimo periodo menstrual

Figura 1. Medias ajustadas de la poblacin (IC 95%) para la media de perfiles segmentados de hormona estimulante del folculo y estradiol a lo largo del ltimo periodo menstrual en el Estudio de la Salud de las Mujeres a lo Largo de la Nacin (N =1,215). *El eje y no tiene unidades. Las unidades de las hormonas estn marcadas en las curvas correspondientes. Reproducido con autorizacin de Randolph y col. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:746-754.

los objetivos, como parte de un simposio pblico, seguido de comentarios y discusin de la audiencia. Las dos primeras sesiones se enfocaron en la informacin de estudios prospectivos de cohorte de mujeres de mediana edad; los hallazgos clnicos relacionados con los cambios en los patrones y concentraciones de marcadores endocrinos, ovricos y menstruales del envejecimiento reproductivo; y la informacin relevante de cmo dichas trayectorias varan con la etnia, la talla y estado de tabaquismo. Se hizo especial insistencia en los patrones de cambio en la hormona antimlleriana, la inhibina-B, la FSH, el estradiol y la cuenta de folculos antrales y sus interrelaciones. Una tercera sesin se enfoc en la informacin reciente relacionada con la estadificacin del envejecimiento reproductivo en el contexto del tratamiento del cncer, la enfermedad crnica, lo que comprende el cncer y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y los trastornos endocrinos como el sndrome de ovario poliqustico e insuficiencia ovrica primaria (tambin conocida como insuficiencia ovrica prematura). Al final del da 1, una comisin revis y los participantes discutieron las modificaciones que haban propuesto los ponentes del simposio.

El STRAW + 10 consider explcitamente la factibilidad de aplicacin de los criterios en pases de bajos recursos. Posteriormente, 41 cientficos se reunieron para desarrollar el consenso y proponer las modificaciones para el sistema de estadificacin STRAW. Estos participantes tenan experiencia clnica o en investigacin en mujeres con envejecimiento reproductivo y comprendan a cientficos de diversos grupos de investigacin clave en Estados Unidos, Canad, Australia, los Pases Bajos y Sudfrica, as como representantes de los estudios de cohorte consolidados de los Institutos Nacionales de Salud con mujeres de mediana edad que tienen muestras biolgicas,59 que incluyen el SWAN, el Estudio de la Salud sea y el Metabolismo de Michigan, el Estudio de la Salud de las mujeres de Mediana Edad de Seattle, los Modelos Biodemogrficos del Envejecimiento Reproductivo y el Estudio del Envejecimiento Ovrico de Penn, as como el Proyecto para la Salud de las Mujeres de Mediana Edad de Melbourne e investigadores menores que sometieron carteles clasificatorios. Se formaron tres grupos de salida con base en la experiencia y el inters cientfico. El grupo 1 revis los criterios para los Estadios -4 a -2 de STRAW. El grupo 2 revis los criterios para los Estadios -1 a +2 de STRAW. Cada uno de estos dos grupos se subdividi en dos subgrupos y asign un relator. Cada subgrupo propuso modificaciones al paradigma STRAW en forma separada, considerando los criterios para los estadios relevantes en mujeres sanas y el peso de la informacin concerniente a la propiedad de aplicacin de estos criterios a las fumadoras y mujeres sin importar la talla. Cada subgrupo revis las recomendaciones de otro subgrupo y discuti los puntos de desacuerdo hasta alcanzar un consenso. El grupo 3 discuti la estadificacin en el contexto de los trastornos endocrinos, la enfermedad crnica y propuso modificaciones. En el segundo da, los cientficos se reunieron para revisar y discutir las modificaciones propuestas para el sistema de estadificacin STRAW. Primero, los grupos 1 y 2 revisaron las recomendaciones de los otros grupos. De esta forma, todos los grupos revisaron todos los estadios en consideracin (Estadios -4 a +2). Despus, el grupo general se reuni para discutir cada propuesta y se adoptaron las recomendaciones finales por consenso. Se discutieron los puntos de desacuerdo hasta alcanzar un consenso sobre principios comunes. En general, los desacuerdos reflejaban los puntos para los cuales la
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informacin an no era adecuada para hacer una recomendacin. Las recomendaciones preliminares del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW) + 10 se presentaron en la reunin anual de la NAMS el 22 de septiembre, con comentarios y solicitudes para la aclaracin considerada por el comit del programa del STRAW + 10. ReSUltadoS El STRAW + 10 mantuvo los criterios para un sistema de estadificacin ideal utilizados por el Taller de 2001. Por tanto, un sistema de estadificacin debe: 1. Basarse principalmente en informacin objetiva; 2. Utilizar pruebas ampliamente disponibles, confiables, no invasivas y de bajo costo; 3. Permitir una clasificacin prospectiva de las mujeres; y 4. Permitir una clasificacin inequvoca de las mujeres en un estadio nico. Adems, se concluy que el sistema de estadificacin modificado debe: 5. Mantener la misma nomenclatura ampliamente aceptada; 6. Considerar que los criterios de ciclo menstrual deben seguir siendo los ms importantes, dada la falta continua de estandarizacin internacional de los ensayos de biomarcadores, as como su costo o invasividad, especialmente en el contexto de los pases de bajos recursos; 7. Considerar los criterios de biomarcadores como los criterios de apoyo, dada la falta de estandarizacin de ensayos (deben utilizarse los criterios de apoyo slo si es necesario y no debe interpretarse segn lo requiera el diagnstico); y 8. Utilizar los criterios que son independientes de la edad, los sntomas y la enfermedad (ya que no se ha establecido un sndrome menopusico universal en los diferentes grupos tnicos,60 se incorporan dos sntomas clave slo como informacin descriptiva adicional que pueda apoyar otros criterios en la evaluacin del estadio61). El Sistema de Estadificacin revisado STRAW + 10 se presenta en la Figura 2. El STRAW + 10 recomend la aceptacin de las especificaciones simplificadas de los criterios del ciclo menstrual de la Colaboracin ReSTAGE Revista del climaterio

para la transicin temprana y tarda a la menopausia y estuvieron de acuerdo con las recomendaciones de ReSTAGE que la cuantificacin de los criterios de FSH en el Estadio -1 es posible dada la mejor estandarizacin de este ensayo e informacin adicional con base en la poblacin. Adems, el STRAW + 10 recomend modificaciones a los criterios para el estadio reproductivo tardo (Estadio -3) as como el estadio de la posmenopausia temprana (Estadio +1) y proporcion informacin sobre la duracin de los estadios de la transicin tarda (Estadio -1) y la posmenopausia temprana (Estadio +1). Aunque los biomarcadores adicionales, especialmente la hormona antimlleriana y la cuenta de folculos antrales, son considerablemente prometedores, la falta de ensayos estandarizados y la informacin de poblaciones de no infertilidad siguen siendo importantes limitantes para su incorporacin en el sistema de estadificacin del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW) y su utilidad como herramientas clnicas para estadificar el envejecimiento reproductivo. Sin embargo, el Sistema de Estadificacin STRAW + 10 revisado comprende criterios cualitativos para estos biomarcadores durante la vida reproductiva tarda cuando los cambios relativos en estos parmetros tienen importantes consecuencias para el potencial de fertilidad.
Definicin y fundamento para las revisiones clave de los criterios de estadificacin

Estadio reproductivo tardo (Estadio -3). El estadio reproductivo tardo marca el momento cuando la fecundidad comienza a declinar y durante el cual una mujer puede comenzar a notar cambios en sus ciclos menstruales. Dado que los parmetros endocrinos crticos comienzan a cambiar antes que sean evidentes las alteraciones de los ciclos menstruales y que dichos cambios endocrinos son importantes para las evaluaciones de la fertilidad, el STRAW + 10 recomend que el estadio reproductivo tardo se subdividiera en dos subestadios (-3b y -3a). En el Estadio -3b, los ciclos menstruales se mantienen regulares sin cambio en la duracin o las concentraciones de FSH en la fase folicular temprana; sin embargo, la hormona antimlleriana y las cuentas de folculos antrales son bajas. La mayor parte,53,62 mas no todos63 los estudios, sugieren que la inhibina-B tambin es baja. En el Estadio -3a comienzan los cambios sutiles en las caractersticas del ciclo menstrual, especficamente los ciclos ms cortos.64-66 La FSH en la fase folicular temprana (das 2 al 5

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Menarquia

UPM (0)

Estadio Terminologa Duracin

-5 Temprano

-4 Pico

-3b Reproductivo Tardo

-3a

-2 -1 Transicin a la menopausia Temprana Tarda Perimenopausia variable 1 a 3 aos Intervalo de amenorrea de >=60 das

+1a

+1b Temprana

+1c Posmenopausia

+2 Tarda Sobrevida restante

variable Cambios sutiles en el flujo/ Duracin

CRITERIOS PRINCIPALES Ciclo Variable Regular Regular menstrual a regular

2 aos (1+1)

3 a 6 aos

Duracin variable Diferencia persistente 7das en la duracin de ciclos consecutivos

CRITERIOS DE APOYO Endocrino FSH AMH Inhibina B Cuenta de folculos antrales Bajo Bajo Baja Variable Bajo Bajo Baja Variable Bajo Bajo Baja >25 UI/L** Variable Se estabiliza Bajo Muy bajo Bajo Bajo Muy bajo Bajo Baja Muy baja Muy baja

CARACTERSTICAS DESCRIPTIVAS
Sntomas
Sntomas Sntomas vasomotores vasomotores Mayor Probabilidad Probable = elevado Aumento en los sntomas de la atrofia urogenital

* Muestra de sangre en los das 2 a 5 del ciclo

** Aproximado de la concentracin esperada con base en los ensayos que utilizan el estndar pituitario internacional actual.67-69 Figura 2. Sistema de estadificacin del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo + 10 para el envejecimiento reproductivo en las mujeres.

del ciclo) aumenta y se hace ms variable, con los otros tres marcadores de envejecimiento ovrico bajos. La falta de ensayos estandarizados de la hormona antimlleriana evit el desarrollo de recomendaciones cuantitativas para este biomarcador. Transicin a la menopausia temprana (Estadio -2). La transicin a la menopausia temprana est marcada por un aumento en la variabilidad de la duracin del ciclo menstrual, definida como una diferencia persistente de siete das o ms en la duracin de los ciclos consecutivos. La persistencia se define como la recurrencia en 10 ciclos de la primera variable de la duracin del ciclo. Los ciclos en la transicin a la menopausia temprana tambin se caracterizan por concentraciones elevadas pero variables de la FSH en la fase folicular temprana y concentraciones

bajas de hormona antimlleriana y la cuenta de folculos antrales. Transicin a la menopausia tarda (Estadio -1). La transicin a la menopausia tarda est marcada por amenorrea de 60 das o mayor. Los ciclos menstruales en la transicin a la menopausia tarda se caracterizan por un aumento en la variabilidad en la duracin del ciclo, fluctuaciones extremas en las concentraciones hormonales y aumento en la prevalencia de anovulacin. En este estadio, las concentraciones de FSH algunas veces estn elevadas en el rango de la menopausia y algunas veces dentro del rango caracterstico de los aos reproductivos tempranos, especialmente en relacin con concentraciones altas de estradiol. El desarrollo de estndares internacionales y la disponibilidad de informacin sustancial con base en
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la poblacin ahora permite la definicin de los criterios cuantitativos de la FSH, con concentraciones mayores a 25 UI/L en una muestra aleatoria de sangre caracterstica de la transicin tarda, con base en los estndares pituitarios internacionales actuales que se aproximan a ms de 40 UI/L en los estndares de gonadotropina en la orina que se utilizaba previamente.67-69 Deben realizarse anlisis empricos para confirmar esta recomendacin y los investigadores y clnicos deben evaluar con precaucin el valor apropiado de FSH, dependiendo del ensayo que se utilice. Con base en los estudios de calendarios menstruales y los cambios de la FSH y el estradiol, este estadio se estima que dura, en promedio, uno a tres aos. Los sntomas, especialmente los vasomotores, ocurrirn con mayor probabilidad durante este estadio. Posmenopausia temprana (Estadio +1a, +1b, +1c). La nueva informacin sobre las trayectorias de cambio en las concentraciones medias de FSH y estradiol22,30,32,40,41,52,54,55 indican que la FSH sigue en aumento y que el estradiol sigue disminuyendo hasta aproximadamente dos aos despus del ltimo periodo menstrual, despus de lo cual las concentraciones de cada una de estas hormonas se estabiliza. Por tanto, STRAW + 10 recomend que la posmenopausia temprana se subdividiera en tres subestadios (+1a, +1b y +1c). Los estadios +1a y +1b tienen cada uno duracin de un ao y terminan en el momento en que las concentraciones de FSH y estradiol se estabilizan. El Estadio +1a marca el final del periodo de 12 meses de amenorrea que se requiere para definir que ha ocurrido el ltimo periodo menstrual. ste corresponde con el final de la perimenopausia, un trmino que an se utiliza comnmente y que representa el momento alrededor de la menopausia y comienza en el Estadio -2 y termina 12 meses despus del ltimo periodo menstrual. El Estadio +1b comprende el resto del periodo de cambios rpidos en la media de las concentraciones de FSH y estradiol. Con base en los estudios de los cambios hormonales, se estima que los Estadios +1a y +1b en conjunto tienen una duracin promedio de dos aos. Los sntomas, especialmente los vasomotores, ocurrirn con mayor probabilidad durante este estadio. El Estadio +1c representa el periodo de estabilizacin de las altas concentraciones de FSH y bajas concentraciones de estradiol, lo cual se estima que dura tres a seis aos; por tanto, toda la posmenopausia temprana dura aproximadamente cinco a ocho aos. La mayor especifiRevista del climaterio

cacin de este estadio requerir estudios adicionales de las trayectorias de cambio en la FSH y el estradiol desde el ltimo periodo menstrual hasta la posmenopausia tarda. Posmenopausia tarda (Estadio +2). El Estadio +2 representa el periodo durante el cual los cambios en la funcin endocrina reproductiva son ms limitados y el proceso de envejecimiento somtico es de mayor preocupacin. Los sntomas de sequedad vaginal y la atrofia urogenital se hacen ms prevalentes en este momento.7,70-72 Sin embargo, varios aos despus de la menopausia, se ha observado que puede haber un mayor declive en las concentraciones de FSH en mujeres de mayor edad;73,74 se requerirn futuros estudios para determinar si se requiere un estadio adicional cerca del final de la vida.
abarcabilidad de los criterios del StRaW + 10

La informacin actual apoya la abarcabilidad de las recomendaciones del STRAW + 10 para la mayora de las mujeres. Los estudios epidemiolgicos han documentado que el proceso de envejecimiento reproductivo, aunque influido por los factores demogrficos, el estilo de vida y el ndice de masa corporal, sigue un patrn robusto y predecible.22,26,27,32,33,41,75 Aunque el tabaquismo y el ndice de masa corporal influyen en las concentraciones hormonales y el momento de la transicin, dichos factores no alteran la trayectoria de cambio en los patrones de sangrado o las concentraciones hormonales con el envejecimiento reproductivo. Por tanto, el sistema de estadificacin STRAW + 10 es aplicable para las mujeres sin importar su edad, demografa, ndice de masa corporal o caractersticas de estilo de vida. El modelo STRAW + 10 no utiliza la edad como criterio para determinar la estadificacin reproductiva. Sin embargo, las mujeres que cumplen con los criterios de insuficiencia ovrica primaria-insuficiencia ovrica prematura (edad < 40 aos con cuatro meses de amenorrea y dos mediciones de FSH srica [al menos con un mes de diferencia] en el rango de la menopausia) no encajan fcilmente en este modelo. El curso del envejecimiento reproductivo en las mujeres con insuficiencia ovrica primaria-insuficiencia ovrica prematura parece ser considerablemente ms variable que el de mujeres con un envejecimiento reproductivo normal. No slo existen diversas causas potenciales, sino tambin una importante proporcin de mujeres tiene reanudacin espontnea de la funcin menstrual una vez que se ha confirmado el

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diagnstico, lo que comprende la ovulacin y el embarazo espontneo exitoso.76 Se requiere investigacin adicional para documentar mejor el proceso de envejecimiento ovrico en estas mujeres y si el curso del envejecimiento ovrico difiere por la causa de la insuficiencia ovrica primaria. Los estudios del envejecimiento reproductivo en la insuficiencia ovrica primaria se consideran una prioridad de investigacin.
Histerectoma y ablacin endometrial

lmica. Los estudios de envejecimiento reproductivo en estos subgrupos de mujeres se consideran una prioridad de investigacin.
mujeres con enfermedad crnica que se someten a quimioterapia

Las mujeres que se han sometido a histerectoma o ablacin endometrial no pueden estadificarse por los criterios de sangrado menstrual.77 El estadio reproductivo en estas mujeres slo puede evaluarse con la utilizacin de los criterios de apoyo, es decir, los marcadores endocrinos del envejecimiento ovrico. Se recomienda que los mdicos e investigadores esperen al menos tres meses despus de la intervencin quirrgica para evaluar el estado endocrino, dada la informacin reciente que las intervenciones quirrgicas plvicas pueden elevar transitoriamente las concentraciones de FSH.78-81 Se requiere mayor investigacin acerca de la naturaleza y la duracin de las alteraciones en los biomarcadores del envejecimiento ovrico secundario a una intervencin quirrgica plvica. En la mayor parte de los casos, la estadificacin se limitar a clasificar si dichas mujeres son premenopusicas o posmenopusicas. Una sola muestra para la medicin de la FSH y el estradiol puede ser ambigua o engaosa y a menudo se requiere repetir al menos una medicin.
Sndrome de ovario poliqustico

Las mujeres con sndrome de ovario poliqustico con frecuencia experimentan oligomenorrea que no es atribuible a envejecimiento ovrico. Por ello, los criterios actuales del ciclo menstrual que se utilizan para estadificar el envejecimiento reproductivo no son aplicables para esta poblacin. La comprensin de los cambios que ocurren antes de la menopausia en este grupo de mujeres es limitada. Alguna informacin sugiere que las mujeres con sndrome de ovario poliqustico pueden experimentar la menopausia en edades ms tardas,48,82 as como ciclos ms regulares con el envejecimiento reproductivo;83,84 sin embargo, la experiencia del envejecimiento reproductivo en el sndrome de ovario poliqustico no se comprende bien an. De manera similar, los criterios del ciclo menstrual no son aplicables en las mujeres con amenorrea hipota-

Muchos medicamentos y la prdida de grasa corporal pueden causar amenorrea, lo que puede dificultar la estadificacin de la transicin a la menopausia. Muchos subgrupos importantes siguen siendo difciles de estadificar y merecen atencin en cualquier sistema.38,56,85-88 Con base en la edad durante el tratamiento y el tipo de tratamiento contra el cncer, una proporcin significativa de mujeres que se someten a tratamiento contra el cncer, especialmente con agentes alquilantes, pueden experimentar elevaciones transitorias de la FSH y disminucin de la hormona antimlleriana y la cuenta de folculos antrales con retorno del sangrado, incluso despus de 12 meses o ms de amenorrea.38,56,87-89 En estas mujeres, la reanudacin de los ciclos menstruales puede no indicar el retorno de la funcin menstrual normal. Las mujeres que se someten a tratamiento con tamoxifeno suponen un problema porque las concentraciones de FSH y estradiol pueden alterarse por el tratamiento y pueden entonces ser engaosas y causar sangrado anormal.90 Las mujeres con enfermedad crnica como VIH-SIDA tambin representan un problema para la estadificacin del envejecimiento reproductivo por la falta de confiabilidad de los patrones de sangrado y los marcadores hormonales.85,86 La estadificacin en estas mujeres requerir la evaluacin con los criterios del ciclo menstrual, los criterios de apoyo con el uso de los biomarcadores relevantes y la edad para caracterizar mejor la funcin ovrica. Se requieren grandes estudios de cohorte prospectiva para caracterizar mejor las trayectorias del envejecimiento ovrico en estas poblaciones. coNclUSioNeS Y PRioRidadeS de iNVeStiGaciN El STRAW + 10 revis y extendi las recomendaciones del STRAW para incluir criterios adicionales para la definicin de los estadios especficos de la vida reproductiva. El sistema de estadificacin revisado proporciona una base ms completa para la clasificacin y evaluacin, desde el estadio reproductivo tardo, la transicin a la menopausia hasta la posmenopausia. Su aplicacin debe mejorar la
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capacidad de comparacin de los estudios de mujeres de mediana edad al establecer criterios claros para determinar el estadio reproductivo de las mujeres. Se espera que las recomendaciones del STRAW + 10 mejoren la gua para clasificar el estado ovrico de las mujeres de mediana edad en el escenario de investigacin mientras hay un avance en los esfuerzos para traducir esta nueva ciencia para los mdicos tratantes y las mujeres. Aunque la comprensin cientfica del envejecimiento ovrico ha avanzado considerablemente en la ltima dcada, persisten brechas importantes en el conocimiento cientfico. Los participantes del taller identificaron siete prioridades de investigacin. La falta de ensayos estandarizados para los biomarcadores clave sigue siendo una limitacin importante en los esfuerzos para estadificar el envejecimiento reproductivo y para traducir los hallazgos de la investigacin en herramientas clnicas costo-efectivas. Dada la importancia de la hormona antimlleriana en relacin con la fertilidad y su estabilidad relativa a lo largo del ciclo menstrual, el desarrollo de un estndar internacional para la evaluacin de la hormona antimlleriana es de suma importancia. Es necesario un anlisis emprico de mltiples cohortes para especificar los criterios del ciclo menstrual precisos para los Estadios -3b y -3a. Se requieren estudios para caracterizar los cambios hormonales de la posmenopausia del Estadio +1 a +2, ya que la informacin de estos estadios es limitada; diversos estudios de cohorte estn bien posicionados para proporcionar dicha informacin. Es necesario el desarrollo de un ensayo altamente sensible y bien caracterizado. Dado que los grandes estudios de cohorte de mujeres de mediana edad se iniciaron antes que se desarrollara el sistema de estadificacin del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW), dichas cohortes deben contar con soporte para aplicar los criterios de estadificacin STRAW + 10 para reanalizar los hallazgos clave sobre los cambios clnicos que se presentan en la transicin a la menopausia. Es necesaria una mejor caracterizacin del patrn, tiempo y concentracin de los biomarcadores reproductivos en los diferentes pases, especialmente para proporcionar informacin acerca de la experiencia de las mujeres de los pases de bajos recursos. Se requiere investigacin para comprender mejor el proceso de envejecimiento reproductivo y establecer los Revista del climaterio

criterios de estadificacin apropiados para las mujeres con sndrome de ovario poliqustico e insuficiencia ovrica primaria, as como las que se han sometido a extirpacin de un ovario, a histerectoma, o a ambas. Se necesita investigacin para evaluar mejor la estadificacin en mujeres con enfermedad crnica como la infeccin por VIH y las que se someten a tratamiento contra el cncer. ReSUmeN El STRAW + 10 simplific los criterios de sangrado para la transicin temprana y tarda a la menopausia, recomend modificaciones para los criterios de los estadios reproductivo tardo y la posmenopausia temprana, proporcion informacin acerca de la duracin de la transicin tarda y la posmenopausia temprana y recomend su aplicacin sin importar la edad, etnia, talla o caractersticas de estilo de vida de las mujeres. Se identificaron siete prioridades de investigacin. Traduccin: Delia Bernal Cerrillo

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