FISIOLOGA ENDOCRINA

Tercera edicin

FISIOLOGA ENDOCRINA
ALFREDO JCOME ROCA
Academia Nacional de Medicina de Colombia

Alfredo Jcome Roca FISIOLOGA ENDOCRINA C 2005. Tercera Edicin. Academia Nacional de Medicina Alfredo Jcome Roca http://www.anmdecolombia.org e-mail: acadmed@cable.net.co Carrera 7 No. 69-05 Fax (571) 2491914- (571) 3458890 Bogot, DC, Colombia ISBN DERECHOS RESERVADOS Prohibida la reproduccin total o parcial de este libro, Sin el permiso previo y escrito del titular del copyright Diagramacin e impresin:

Febrero de 2005-01-07

Las actividades de la Academia Nacional de Medicina Son apoyadas por el Ministerio de Ecuacin Nacional Colombia, 2005

Dedico esta tercera edicin a mi esposa Myriam, a mi hijo y colega Alfredo Luis, a mi nieta Valeria y a todos los investigadores de este gran campo de la ciencia que es la endocrinologa. Ellos y tambin los dems cientficos que han escrutado las maravillas de la biologa molecular- hicieron posible esta obra.

FISIOLOGA ENDOCRINA CONTENIDO Prefacio. Prlogo a la primera y segunda ediciones Hormonas, receptores y control endocrino Fisiologa de la adeno-hipfisis Neuro-hormonas Fisiologa de la glndula tiroides Fisiologa de los islotes pancreticos. Fisiologa de la corteza suprarrenal. Fisiologa de la medula suprarrenal. Funcin endocrina de los adipocitos. Hormonas calcio-trficas y metabolismo seo. Fisiologa del testculo Fisiologa del ciclo menstrual. Germn Barn-Castaeda, MD Fisiologa de la lactancia. Germn Barn-Castaeda, MD Endocrinologa del embarazo. Germn Barn-Castaeda, MD Autacoides y eicosanoides. Sistema neuro (inmuno) endocrino difuso. El Timo Glosario

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Alfredo Jcome Roca es internista-endocrinlogo especializado en las universidades de Tulane y Hahnemann en los Estados Unidos y licenciado para ejercer en el Commonwealth of Virginia. Fue profesor durante dos dcadas en la Facultad de Medicina de la Universidad Javeriana de Medicina Interna, Endocrinologa y Fisiologa Endocrina- y especialista en el Hospital San Ignacio de Bogot. Es autor de varios libros y de numerosos artculos sobre el tema de endocrinologa y diabetes y es miembro de nmero de la Academia Nacional de Medicina, del Colegio Americano de Mdicos, de la Sociedad Colombiana de Historia de la Medicina y miembro honorario de la Asociacin Colombiana de Endocrinologa. Ha dictado cursos de Fisiologa Endocrina tambin en las universidades del Rosario, del Norte e Industrial de Santander. Germn Barn Castaeda es mdico gineclogo endocrinlogo de la Universidad del Rosario. Profesor Distinguido de esta misma universidad y Profesor de la Universidad del Bosque. Jefe de Educacin Mdica del Hospital Universitario de la Samaritana, Bogot.

Alfredo Jcome Roca

PREFACIO
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Hace veinticinco aos en 1979- apareci la segunda edicin de FISIOLOGA ENDOCRINA, con el sello de la Librera El Ateneo Editorial de Buenos Aires, al igual que haba ocurrido con la primera edicin, fechada en 1973. En vista de la gran cantidad de nuevos conceptos y conocimientos que han ocurrido en este campo, decidimos con la ayuda del profesor Germn Barn- retomar la actualizacin de la obra, que presentamos ahora. Para m, las grandes revoluciones han sido el descubrimiento de gran nmero de receptores de membrana y nucleares- y el desarrollo del concepto de hormonas ms all del tradicional funcionamiento endocrino, al incluirse las acciones paracrinas, yuxtacrinas y dems, y el considerar hormonas en sentido amplio a sustancias como autacoides, eicosanoides, citoquinas, neuropptidos cerebro-intestinales, etc. Tambin se acepta hoy en da la idea del sistema neuro-inmuno-endocrino como el regulador de las funciones de los rganos, integrando de esta manera los conceptos de Pavlov que aceptaba los reflejos condicionados y el sistema nervioso como controladores de las funciones viscerales- o el nuevo de Bayliss y Starling que hablaba de mensajeros qumicos que manejaban estas funciones a distancia- adems del involucramiento del importante sistema defensivo inmune en estas actividades. Nuevas hormonas, nuevas funciones en las antiguas hormonas, el concepto de receptores hurfanos en espera de una nueva droga que los ponga a actuar, en fin, gran cantidad de literatura cientfica que ha salido a la luz para de esta manera enriquecer los conocimientos sobre la fisiologa endocrina y aportar mecanismos para el entendimiento fisiopatolgico de las enfermedades y su teraputica. El autor, Enero de 2005. PRLOGO A LA PRIMERA EDICIN _______________________________________ Hace mucho tiempo nuestros antecesores mdicos trataban a sus pacientes con frmulas empricas, como las danzas rituales o las invocaciones a los espritus. En sus acciones teraputicas no haba un fundamento cientfico del que ellos tuvieran conciencia. Sin duda sus pacientes con frecuencia mejoraban porque el curso natural de la enfermedad era benigno, o porque las acciones del mdico-brujo aliviaban los componentes psico-dinmicos del sndrome. Hoy cuando ya comienza a declinar el siglo XX- muchos actos teraputicos de mdicos en ejercicio se hacen sin conciencia de los disturbios fisiopatolgicos subyacentes. A pesar de los esfuerzos de la educacin mdica, de la las adaptaciones curriculares, de los intentos integrativos, muchas de las prescripciones que se hacen a diario en consultorios, dispensarios, instituciones de seguridad social, etc. se realizan con tan poca conciencia del disturbio fisiolgico como en los tiempos de nuestro antecesor brujo, porque a ello conduce fatalmente la rutinizacin del ejercicio profesional, las premuras del tiempo y la imposibilidad prctica de lograr eficientemente lo que se suele llamar educacin mdica continuada. Este pequeo volumen del doctor Jcome producto de su entusiasmo por la enseanza de la fisiologa endocrina en nuestra facultad de medicina- es una contribucin hacia la formacin de bases cientficas para la comprensin de los trastornos hormonales. Es breve porque como su autor lo dice- no tiene pretensiones de texto consultivo; no est orientado a destacar el dramatismo de los casos extremos relativamente raros en la prctica diaria- sino a mostrar en forma sencilla las interrelaciones glandulares que ocurren en el medio interno, preparando al estudiante para reconocer los trastornos endocrinos de sus pacientes. Lo informa y orienta sobre los recursos diagnsticos y teraputicos que podr utilizar en el ejercicio de su profesin para solucionar problemas endocrinos que estn a su alcance y le ayuda a reconocer cundo necesita la colaboracin de un especialista consultor. Libardo J. Melndez, MD Bogot, 1973.

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+ (1936-2003) Fue Jefe del Departamento de Medicina Interna Hospital Universitario San Ignacio Universidad Javeriana, Bogot, Colombia. Posteriormente fue cardilogo del Victoria Hospital London, Ontario, Canad

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PRLOGO A LA SEGUNDA EDICIN _________________________________________ Sale a la luz la segunda edicin del libro Fisiologa Endocrina lo cual indica modestia aparte- su aceptacin por parte de los lectores, en su mayora estudiantes de medicina. Aunque no hemos pretendido en momento alguno hacer de l una revisin exhaustiva de un tema tan extenso y tan interesante -estudiado en nuestros das- como es el tema de la fisiologa de las glndulas endocrinas; aunque hemos omitido deliberadamente la discusin de aspectos tan importantes como la endocrinologa renal, la gentica en la endocrinologa, etc. y aunque hemos con dificultad querido utilizar- el tratar la enfermedad hormonal en s, hemos hecho una serie de mejoras y ampliaciones que el lector podr fcilmente notar si compara esta edicin con la primera. Se ha aumentado el nmero de grficas y tablas, se han escrito nuevos captulos como el del hipotlamo, la pineal, el embarazo y la lactancia, las prostaglandinas y la fisiologa dentaria. Por eso debemos agradecer la colaboracin de los doctores Francisco Garca Conti, Jairo Caizares de Len, Toms Garca Angulo y Daniel Jcome Roca, de la Universidad Javeriana. Tampoco hemos querido poner en el ttulo de este libro palabras como compendio, conceptos bsicos o texto. Nuestro estilo ha sido el de resumir y la brevedad ha tratado de cumplir un objetivo quizs no logrado enteramente: la claridad en las explicaciones. Esta misma brevedad en los conceptos puede hacer parecer dogmticos algunos temas de intensa controversia y tal vez de oscuridad en los actuales momentos investigativos. Estamos convencidos no obstante, de que sin el conocimiento de las funciones de las glndulas de secrecin interna mal puede el mdico o el estudiante tratar de entender la patologa endocrina, que ms que ninguna otra rama de la medicina, es una verdadera fisiopatologa. Dirigida esta obra primordialmente al estudiante de medicina quien la inspir- y al mdico general, nos sentiremos realmente satisfechos si logramos aumentar su bagaje de conocimientos en este campo, resolverle algunas dudas y recordarle algunos conceptos. Quizs nuestra labor alcance a estimular la curiosidad cientfica de nuestros lectores en tal forma que se animen a consultar alguna de las autorizadas y completas revisiones que existen sobre el funcionamiento de las diferentes glndulas endocrinas. Finalmente acordmonos de que la endocrinologa dej hace mucho tiempo de ser un circo de casos extraos y raros, para convertirse en una interesantsima ciencia con varios premios Nbel, que se alimenta a s misma e ilumina otras ramas de la medicina y de la biologa. El autor Bogot, 1979

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CAPITULO 1

HORMONAS, RECEPTORES Y CONTROL ENDOCRINO

Qu es la fisiologa endocrina La fisiologa endocrina estudia las funciones normales de las glndulas de secrecin interna; al igual que la anatoma y otras disciplinas biolgicas, puede ser comparada entre las diferentes especies de organismos multicelulares vivos y los seres humanos. Las clulas endocrinas usualmente se acumulan en un rgano especfico pero tambin se pueden encontrar diseminadas en otros aparatos, constituyendo el sistema endocrino difuso. Con el fin de coordinar la funcin celular en reas como la reproduccin, el crecimiento y desarrollo, la homeostasis o equilibro del medio interno, el ciclo sueo-estado de alerta y la regulacin de la disponibilidad de energa, clulas especializadas liberan sustancias qumicas a la sangre y a los lquidos tisulares, las que actan como seales a otras clulas para controlar sus procesos. Estos qumicos se llaman hormonas (del griego hormaos, que significa excitar, estimular, revolver) y hacen parte de las molculas que envan seales de una clula a otra. Son hormonas todas las seales intercelulares? Las primeras hormonas se descubrieron durante la investigacin de enfermedades especficas; el dficit de insulina es causa de la diabetes, el de vasopresina, de la diabetes inspida, el de hormona tiroidea genera el cretinismo y el hipotiroidismo; su exceso, Enfermedad de Graves, el exceso o el dficit de hormona del crecimiento produce gigantismo o enanismo, etc. Ni el dficit de calcitonina ni el exceso de testosterona masculina o de progesterona femenina causan manifestaciones clnicas. En algunas ocasiones, las enfermedades hormonales estn causadas por fenmenos de resistencia en el receptor caso de la diabetes tipo 2- a veces el exceso de secreciones internas proviene de formacin ectpica como en los sndromes paraneoplsicos- o hay situaciones en las que la hormona producida es estructuralmente anormal. Pero por regla general, tanto los excesos de produccin hormonal (conocidos como enfermedades hiper) como las deficiencias (que resultan en patologas hipo), son causantes de manifestaciones clnicas. En realidad el sistema nervioso y el hormonal actan estrechamente, para constituir el sistema neuroendocrino. Las neuronas y sus axones envan estmulos elctricos, que por despolarizacin de sus membranas mandan sus mensajes a gran velocidad, pero en la terminal nerviosa que hace parte de la sinapsis elabora qumicos denominados neurotransmisores, que se fijarn a receptores localizados en la neurona post-sinptica, o en el rgano blanco directamente. Esta integracin neuroendocri na se observa no slo en las clulas secretorias peptidrgicas del hipotlamo, sino tambin en el sistema nervioso autnomo y en el control neural directo de algunas clulas endocrinas. Los mensajes hormonales del sistema endocrino llegan a todas las clulas, pero slo interactan con aquellas que tienen receptores especficos que hacen que la clula responda a la seal dada por una hormona determinada. La endocrinologa es entonces el estudio de las hormonas, de sus receptores y de las seales intracelulares producidas por la interaccin de los dos primeros elementos. El sistema inmune tambin est ntimamente relacionado con el neuroendocrino, ya que tiene una

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modulacin neurohormonal para la produccin linfocitaria de citoquinas, las que a su vez ejercen una influencia sobre las clulas endocrinas. Hay glosarios que definen a las interleucinas como hormonas segregadas por clulas inmunolgicas (linfocitos, macrfagos y clulas dendrticas) que afectan otras clulas del sistema inmune al atraerlas, activarlas o inactivarlas. El efecto de las citoquinas se ejerce por accin paracrina o autocrina. Sistemas similares existen, no slo en vertebrados e invertebrados, sino incluso en organismos unicelulares; hay bacterias por ejemplo en las que se observan remedos ms sencillos, que indican que los sistemas de comunicacin se presentan temprano en la evolucin. Un complemento sobre esta sofisticada comunicacin intercelular lo presentamos en el captulo sobre el Sistema Neuro-inmuno-endocrino, que en el pasado se hubiera simplemente llamado sistema endocrino entrico o en el mejor de los casos, sistema endocrino difuso. Tal vez la fisiologa endocrina debiese llamarse de otra forma (algo as como signalologa intercelular), a la manera como la radiologa dio paso a la imaginologa. Las seales intercelulares son clsicamente endocrinas, pero tambin las hay autocrinas y paracrinas. Son autocrinas, cuando el producto celular slo opera dentro del mismo citoplasma, o el qumico segregado interacta con el receptor de la membrana de esa misma clula; paracrinas, cuando entran a la circulacin e interactan a muy corta distancia, con receptores de clulas vecinas; se tratara por ejemplo del caso de las citoquinas que causan una respuesta inflamatoria local, o de la liberacin de los neurotransmisores en los espacios sinpticos. Se ha visto que hormonas que fundamentalmente actan a distancia sobre otras clulas, pueden tambin servir de seales locales, tal como lo acabamos de mencionar. Pero adems en otras ocasiones, la molcula qumica que da la seal se encuentra anclada a la membrana celular, y directamente por medio de una conexin en muesca- interacta con un receptor en otra clula inmediatamente vecina, dando una seal yuxtacrina. La seal intercelular es intracrina cuando se produce la sntesis

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de esteroides localmente activos en tejidos de rganos blanco perifricos, como puede ser el caso de la produccin prosttica de dihidrotestosterona a partir de precursores suprarrenales inactivos all como la DHEA y la androstenediona. Estos trminos que parecen complicar el estudio de las seales intercelulares- han salido a flote gracias a la investigacin en neuro-inmuno-endocrinologa. En sentido estricto, no deberamos llamar hormonas a las citoquinas, o a las molculas ancladas a membranas, que se cogen de la mano a travs de muescas, dando estmulos yuxtacrinos. Tampoco a los neurotransmisores, a los medicamentos, ligandos que actan por interaccin con receptores o a los bloqueadores enzimticos, a los agonistas y antagonistas de receptores, a muchos antiandrgenos y antiestrgenos, etc. Pero en sentido amplio, todas las clulas tienen actividad endocrina, por lo que con mayor frecuencia encontramos autores que llaman hormonas a estos qumicos. La serotonina liberada por la destruccin de plaquetas acta localmente para producir vasoconstriccin, mientras que la bradiquinina produce vaso dilatacin tambin local. Las hormonas neurovegetativas adrenales actan sobre rganos a distancia cuando se liberan a la sangre, o localmente como neurotransmisores en las sinapsis; la dopamina es una hormona cuando acta como PIH, pero es neurotransmisor en la generalidad de los casos, o precursor hormonal en el caso de la epinefrina. Por extensin llamamos tambin hormonas a los anlogos sintticos de las hormonas naturales, sean pptidos o esteroides. Pero bsicamente aqu nos referiremos a las hormonas naturales, que son agonistas, es decir, a las molculas que se ligan a un receptor e inducen todos los eventos postreceptor que generan un efecto biolgico, con diferente potencia segn el caso. Por otro lado, los antagonistas son (usualmente medicamentos) que al ligarse al receptor, bloquean la fijacin del agonista y as no generan la seal que produce los efectos intracelulares. Hay quienes incluso consideran que las verdaderas hormonas son las hidroflicas, es

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decir los polipptidos, mientras que las hidrofbicas o liposolubles como los esteroides y las hormonas tiroideas- se deberan llamar de manera diferente (pues no son mensajeros), por ejemplo, anacreones (un nombre futurible segn Koeslag, mientras se aclaran bien ciertos aspectos de su fisiologa). Tambin hay quienes hablan de parahormonas (como el gas carbnico y los hidrogeniones), productos finales del metabolismo celular que ejercen sus funciones en una amplia gama de blancos. Estas comunicaciones intercelulares estn afectadas por una serie de factores como la distancia (a medida que la sustancia o la hormona- se difunde o es transportada desde el sitio de su produccin, su concentracin disminuye); la disponibilidad y densidad de los receptores celulares; el medio local (protenas fijadoras, enzimas que degradan o alteran factores); la accesibilidad de la hormona (o de la droga que acta como hormona) a la clula blanco potencial. Dicho en otras palabras, la respuesta se aumenta o se disminuye cuando ocurre lo mismo con la fuerza de la seal, la densidad del receptor, o el proceso de inactivacin. Una hormona dada puede actuar con ms fuerza en determinada clula blanco, porque el receptor tiene all una gran afinidad por ella, pero actuar con poca fuerza en otra, pues el receptor de esta clula despliega escasa afinidad. As como una hormona puede actuar en diferentes sitios, hay procesos fisiolgicos que requieren la accin de varias hormonas, bien directamente o por un efecto permisivo que potencia la accin de la hormona primaria. Clasificacin de las hormonas. Las hormonas pueden clasificarse en cuatro categoras segn su estructura: 1) Pptidos y protenas, tales como las de la hipfisis o las pancreticas .2) Esteroides, como las suprarrenales y gonadales. 3) Derivadas de aminocidos, como las tiroideas o la epinefrina. 4) Derivados de cidos grasos, los eicosanoides (prostaglandinas, prostaciclinas, leucotrienos y tromboxanos). La tabla 1 nos muestra las diferentes hormonas, su estructura y su fuente principal de produccin. Podemos anotar que no se han descubierto todas las hormonas que ocurren en la naturaleza, ni identificado todas sus funciones. La terminologa a veces confunde pues el nombre de la hormona se refiere a la primera accin que se le encontr (Vg. La hormona del crecimiento, nombre que tiene que ver con esa accin especfica pero no con otras que posee, tales como la lipoltica o la hiperglicemiante, o los estrgenos, que producen el estro, pero que tambin actan sobre el hueso, la piel, los lpidos, etc. Los factores de crecimiento, que no se mencionan en esa tabla, podran considerarse hormonas naturales, y su importancia en el manejo de determinadas enfermedades no puede desestimarse. Muchos anlogos de hormonas y varias antihormonas tienen un enorme valor teraputico, particularmente en oncologa. Los polipptidos y las protenas son una forma qumica comn de las hormonas. Ellas se sintetizan en el retculo endoplsmico a partir de un precursor, se transfieren al aparato de Golgi y son empacadas en vesculas, antes de su liberacin en forma de estallidos la forma ms comn- que permite la rpida secrecin de gran cantidad de hormona. Las hormonas de naturaleza proteica se originan en grandes molculas de prohormona, por ejemplo la Pro-opiomelanocortina, precursora del ACTH y de la MSH o tambin - encontrarse enclavadas en la secuencia de un precursor de mayor tamao- son liberadas por clivajes proteolticos. En la tabla 1 vemos que algunos son pptidos con escasos tres aminocidos mientras que otras son glicoprotenas grandes, con mltiples subunidades, que son el producto de una traduccin de un RNAm a un ribosoma.

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TablA 1 (De Kimball, modificada) PRINCIPALES HORMONAS
TEJIDO GLANDULAR ADENOHIPFISIS HORMONA Tirotrofina TSH FSH LH PRL HGH ACTH ADH TRH GnRH GHRH CRH GHR-IH SIGLA ESTRUCTURA Glicoprote na (201)

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SEGUNDO MENSAJERO AMPc AMPc AMPc PK PK AMPc AMPc IP3

H. Folculoestimulante Hormona Luteinizante

Prolactina

Glicoprote na (204)
Glicoprote na (204) Protena (198) Protena (191) Protena (39) Polipptido (9) Polipptido (9) Polipptido (3) Polipptido (10) Protena (40) Protena (41) Polipptido (14)

Hormona del Crecimiento Adrenocorticotrofina

NEUROHIPFISIS Hormona antidiurtica Ocitocina HIPOTLAMO Tiro-relina Gonado-relina Somato-relina Crtico-relina Somatostatina Dopamina PINEAL TIROIDES

IP3 AMPc AMPc

DA

Derivado tiros nico

Melatonina
Tiroxina T4

Derivado del triptfano

Derivado tiros nico Derivado tiros nico Protena (32) Protena (84) AMPc AMPc

Triyodo-tironina T3 Calcitonina PARATIROIDES CORTEZA SUPRARRENAL Glucocorticoides Cortisol, cortisona, corticosterona Aldosterona, DOCA DHEA-S, Androstenediona Epinefrina E Hormona paratiroidea CT PTH

Esteroides C 21

Mineralocorticoides Andrgenos MEDULA

Esteroides C 21 Esteroides C 19 Derivado tiros IP3/AMPc

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SUPRARRENAL Nor-epinefrina FOLCULO OVRICO PLACENTA ADIPOCITO Estradiol Estriol Estrona NE E2 E3 E1 P HCG T nico Derivado tiros nico Esteroide C 18 Esteroide C 18 Esteroide C 18 Esteroide C 21 Glicoprotena (237) Esteroide C 18 Protena (51) Protena (29) Protena (28) EPO 1,alfa,D3 Provit.D3 Protena (166) Derivado esteroide Derivado esteroide Protena (28,32) GMPc Polipptido (14) Protena (27) Polipptido (8) Protena (28) Protena (36) Gh-RH Protena (28) Protena (34) Protena (70) PK NPY IP3 AMPc PK PK AMPc IP3/AMPc

CUERPO Progesterona LTEO,PLACENTA TROFOBLASTO, PLACENTA TESTCULO ISLOTES DE LANGERHANS gonadotropina corinica Testosterona Insulina (Clulas beta) Glucagn (C lulas alfa) Somatostatina (C lulas delta) RIN Eritropoyetina Calcitriol PIEL CORAZN ESTMAGO E INTESTINO 7-dehidrocolesterol

Pptido auricular ANP natriurtico Gastrina Secretina Colecistoquinina CCK Somatostatina Neuropptido Y Gh-relina PYY3-36 Factor insulinosmil de IGF-1 crecimiento-1

HGADO

Angiotensin geno Trombopoyetina

Protena Protena (332) Protena

Los primeros trece rganos son los endocrinos clsicos y los ltimos siete los endocrinos difusos. Algunas hormonas producidas en el aparato digestivo se han llamado tambin cerebro-intestinales, pues se producen tambin en el sistema nervioso.

ADIPOCITO

Leptina

Los nmeros entre parntesis representan la cantidad de aminocidos presentes en una protena o en un polipptido.

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Varias de las hormonas aqu mencionadas se producen en clulas APUD. PC= (Protena cinasa, tirosina cinasa) Los primeros 92 aminocidos de los glicopptidos FSH, LH, TSH y HCG son compartidos por ellos a travs de la unidad alfa, que es idntica en las cuatro hormonas. Los primeros 161 aminocidos de la prolactina y de la hormona del crecimiento son idnticos, mientras que la GH y la somatomamotrofina corinica contienen los mismos aminocidos. La prohormona pro-opiomelanocortina contiene en su interior el ACTH y la betalipotropina, la cual a su vez es clivada a MSH y betaendorfina. Llamamos pptidos a los compuestos con < 20 aminocidos y protenas a los que contienen > 20. Llamamos pptidos a los compuestos con < 20 aminocidos y protenas a los que contienen > 20. Esta lista es bastante completa, pero no exhaustiva. Con frecuencia se descubren nuevos pptidos y se conocen mejor sus genes de origen, por lo que se esperan muchas nuevas sustancias al dilucidarse por completo el genoma humano en el ao 2003. La lista de citoquinas es tambin cada vez ms larga. Hay nuevos pptidos hormonales como el pptido liberador de prolactina, la adiponectina, otros factores de crecimiento como el IGF-2, etc. que se mencionarn ms adelante.

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precursores y hormonas se van formando. La velocidad de la sntesis depende de la necesidad perifrica del esteroide, ya que estos prcticamente no se guardan como depsito una vez sintetizadas. Al ser hidrofbicas pero liposolubles se ligan de manera especfica a ciertas protenas (lo que determina su vida media y rapidez de eliminacin) o inespecfica y con baja afinidad a protenas como la albmina. Su liposolubilidad les permite atravesar la membrana de las clulas, e interactuar con receptores localizados en el ncleo, es decir, no necesitan de un segundo mensajero. En el hgado se inactivan, por ejemplo por glucuronizacin, y se eliminan por bilis y orina. Las hormonas tiroideas y las catecolaminas se derivan del aminocido tirosina, teniendo las primeras una vida media ms o menos larga (de 3 a 10 das) mientras que las segundas circulan por unos pocos minutos. Otras hormonas-neurotransmisores que proceden de aminocidos son la serotonina, que viene del triptfano y que da lugar a la melatonina de la pineal, y la histamina, que se origina a partir del cido glutmico. Por otro lado los eicosanoides se derivan de cidos grasos poliinsaturados, generalmente del cido araquidnico presente en las membranas celulares, son transformadas y liberadas por la accin de lipasas permaneciendo activas por slo unos segundos, y se clasifican en prostaglandinas, prostaciclinas, leucotrienos y tromboxanos. Funciones hormonales. Cada hormona puede tener funciones diferentes, aunque a menudo algunas son tal vez ms importantes que otras. La accin puede ser directa en los tejidos- o a travs de la liberacin de otras, como en el caso de las hormonas trficas. En la tabla 2 podemos ver las ms importantes. Control de la secrecin hormonal. Las

Por regla general estas molculas son hidroflicas por lo que circulan sin necesidad de ligarse a protenas circulantes-, tienen una vida media de pocos minutos e interactan con receptores de membrana, originando la produccin intracelular de un segundo mensajero. Los pptidos hormonales recin sintetizados pueden liberarse de manera rpida en respuesta a un estmulo secretorio corto- y, tanto los ya almacenados como los sintetizados de novo, se liberan lentamente en respuesta a estmulos crnicos- produciendo niveles bajos estables de hormona circulante no ligada, cuyo tamao relativamente grande previene la excrecin renal rpida. Otra forma qumica comn de las hormonas es la de los esteroides, lpidos que se derivan del colesterol y que tienen un ncleo de ciclo pentano-perhidrofenantreno. Son esteroides las hormonas gonadales y suprarrenales, as como tambin en cierta manera se consideran esteroides los calciferoles o vitaminas D. En la parte interna de la membrana mitocondrial, el colesterol se transforma en pregnenolona, la que es sometida a mltiples transformaciones (esteroidognesis) a ser enviada de ida y regreso al retculo endoplsmico, a medida que nuevos

hormonas hidrosolubles se pueden clasificar (segn Koeslag) en tres diferentes categoras. A) Las hormonas que ejercen contrarregulacin de otras control con riendas- o reguladoras del medio interno. B) 11

Alfredo Jcome Roca Reguladoras balsticas, en las que los mensajes que envan no son luego confirmados (son de asa abierta) pues se generan en situaciones especiales o de emergencia. C) Mensajeros de relevo de hormonas, generalmente liposolubles, (que son de asa cerrada). Entre las primeras, o
que ejercen entre s una contrarregulacin estn la insulina y el glucagn (que regulan la glicemia), la PTH y la calcitonina (que regulan el calcio ionizado), la ADH y el ANP (que regulan osmolalidad, volumen sanguneo, control del sodio), la EPO que controla la oxigenacin de la hemoglobina, pero que no tiene una hormona contrarreguladora, y la gastrina y la secretina, que responden a la acidez gastroduodenal. Reguladoras balsticas son la epinefrina, que de urgencia aumenta la glicemia y la tensin arterial, la ocitocina, que produce eyeccin lctea y contraccin uterina, la prolactina, que regula produccin de leche y la fertilidad, la CCK y las interleucinas. En cuanto a los mensajeros de relevo estn las hormonas hipotalmicas, las adenohipofisiarias u hormonas trficas en general, la angiotensina II que regula la secrecin de aldosterona y la PTH, que regula la l-alfa hidroxilacin renal de la vitamina D3, generando el calcitriol.

Cuadro 1. CASCADA DE EVENTOS INTRACELULARES DEL AMPc

Las hormonas circulantes interactan con las clulas blanco en mayor o menor grado de acuerdo a su concentracin plasmtica y a su afinidad por el receptor principalmente. La concentracin depende de la velocidad de sntesis, liberacin, degradacin y eliminacin. Un mecanismo de control fisiolgico comn es la servoregulacin (que puede semejarse a la forma como funciona un calentador central, cuyo termostato acta a una determinada temperatura ambiente, apagndolo o encendindolo. La retroalimentacin (feed-back) ms comn en fisiologa endocrina es la negativa en los diferentes ejes (hipotlamo-hipfisis con suprarrenales, gonadas o tiroides), que a

veces puede ser positiva (estradiol y LH). Los circuitos pueden ser largos (hipfisis a glndula perifrica), cortos (hipotlamo a hipfisis) o ultracortos. La retroalimentacin puede tambin operar por medio de la concentracin plasmtica de un sustrato; tal es el caso de la insulina y del glucagn que se segregan en respuesta a un nivel dado de glicemia, o la parathormona y la calcitonina, que lo hacen de acuerdo a los niveles de calcio ionizado. Las hormonas se segregan de manera pulstil, con pulsos cortos (de forma que logran evitar la regulacin de receptores hacia abajo), o largos, de acuerdo a ritmos circadianos.

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Tabla 2 (De Raff, modificado) Funciones generales que regulan las hormonas

Reproduccin Crecimiento y desarrollo Homeostasis o equilibrio del Medio Interno Suministro de Energa Conducta
Cmo actan las hormonas?

Ciclo menstrual, ovulacin, espermatognesis, embarazo y lactancia Diferenciacin sexual, caractersticas sexuales secundarias, aumento masas sea y muscular, velocidad del crecimiento linear Volumen extracelular, tensin arterial, equilibrio electroltico y de iones plasmticos como el calcio, mantenimiento de las reservas energticas, como grasas, glicgeno, protenas. Depsito, distribucin y gasto de caloras, termognesis Ingestin de agua y comida, libido y estado de nimo.
membrana celular lo que lleva a una asimetra: la parte externa contiene fosfatidil colina y esfingomielina (adems de colesterol), mientras que la interna tiene fosfatidil serina, etanolamina e inositol. Estos fosfolpidos son mviles de manera lateral o transversa. Las protenas de membrana son integrales (o sea que atraviesan la bicapa), o perifricas (bien en la parte externa o en la interna), y pueden ser mviles o estar fijas. Los carbohidratos se encuentran en la parte externa de la membrana plasmtica, constituyendo glicoprotenas y glicolpidos, formando una capa conocida como glucocliz, que sirve para fijar el calcio extracelular y de matriz de fijacin para otras clulas. El paso de sustancias a travs de la membrana se hace por medio de mecanismos de difusin facilitada (simple o por medio de canales), o por transporte activo, cuando la difusin es mediada por molculas portadoras. El oxgeno, el dixido de carbono e incluso el agua, atraviesan la capa lipdica con facilidad, pues son lipfilas y sin carga. La glucosa, los aminocidos y los iones, requieren de canales o de protenas que ayudan al transporte hacia el interior de la clula. Los transportes activos pueden ser primarios (como en el caso de la bomba de sodio/potasio) o secundarios; entre los ltimos est el cotransporte, por una protena energizada (Vg. Absorcin de azcares y aminocidos en el aparato digestivo), o contra-transporte (intercambio de sodio por hidrgeno y por calcio).

La forma como las hormonas actan en las clulas blanco es por medio de activaciones enzimticas o por modulacin de la expresin gentica, estimulando la trascripcin de un grupo especfico de genes. Esta actividad la logran por medio de la interaccin, bien con receptores de membrana, o bien con receptores nucleares, segn que la molcula sea hidrosoluble o liposoluble, lo que induce un cambio en la estructura del receptor. La biologa molecular y la ultraestructura nos muestran entonces que la morfologa celular y la de sus componentes y organelas no permanecen estticas, sino que cambia continuamente con los procesos fisiolgicos. Aunque por razones didcticas se ha tratado de esquematizar la interaccin de las molculas sealadoras y sus receptores, estas acciones son complejas, tanto porque los receptores usualmente pertenecen a superfamilias con centenares de miembros, como porque los procesos comprometen innumerables protenas, enzimas, iones y actividades genticas. Como sabemos, las membranas celulares estn compuestas de lpidos, protenas y carbohidratos. La bicapa lipdica est integrada por fosfolpidos con una cabeza polar hidroflica y una cola hidrofbica ubicada en la parte central o media de la membrana; la composicin vara en los aspectos internos y externos de la

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Receptores de membrana y segundos mensajeros. Los receptores en la membrana celular tienen regiones que contribuyen a tres dominios bsicos, como son los extracelulares (o dominios que se fijan a los ligandos); los transmembrana (que incluyen aminocidos hidrofbicos que se insertan en la bicapa lipdica y anclan el receptor en la membrana); muchos de ellos (pero no todos) atraviesan siete veces la membrana; y finalmente estn los dominios intracelulares (colas o asas intracitoplsmicas de los receptores), que son la regin verdaderamente efectora hormonal, pues hay activacin de protenas cinasas, las que fosforilan protenas, generalmente enzimas. Estos receptores de membrana son de varias clases, siendo los ms comunes los siete transmembrana acoplados a protenas G (llamados 7TM o GPRC), protenas que al ser activadas producen los segundos mensajeros, que actan como seales intracelulares cuando la hormona no puede atravesar la membrana, como en el caso de las proteicas. Estos segundos mensajeros son: 1) el adenosn monofosfato cclico (AMPc). 2) El 1, 4,5-inositol trifosfato (IP3), el diacilglicerol (DAG)) y el calcio, que podramos decir pertenecen al sistema fosfoinostidos-calcio. 3) El guanosn monofosfato cclico (GMPc). Una hormona puede utilizar diferentes segundos mensajeros y estos a su vez pueden ser producto de la interaccin de los receptores con diferentes hormonas. histaminrgicos, receptores de prostaglandinas, y receptores de pptidos del tipo vasopresina, ocitocina y angiotensina, de protenas como glucagn, FSH, LH y TSH, adems de otros GPCRs en lengua, nariz y retina que pueden fijar molculas con sabor, olor o luminosidad. Este es el caso del receptor visual de luz la rodopsina- cuya seal de transduccin nos permite ver en la penumbra (visin de bastoncitos) o el color (visin de conos); diferentes rodopsinas absorben la luz de diversas longitudes de onda en forma mxima; la protena G que all se activa se llama transducina. Estas protenas G, fijadoras de guanina-nucletido, son heterotrimricas, y tienen tres sub-unidades: alfa (la que es activa, est ligada a guanosn-difosfato o GDP y tiene actividad de GTPasa), beta (inactiva, de las que hay cinco conocidas) y gamma (diez conocidas); las sub-unidades a su vez tienen sub-familias. Las sub-familias de la sub-unidades alfa son: la Gs (estimulante, precisamente la que es blanco de la toxina liberada por el Vibrio cholerae), que activa la adenil-ciclasa, aumenta el AMP cclico que a su vez activa la protena cinasa A; enseguida se produce la activacin del factor CREB de trascripcin (similar al HRE nuclear para los esteroides), que es la protena fijadora del elemento de respuesta del cAMP; este CREB se liga a su elemento de respuesta en los promotores de los genes que responden a la hormona, lo que inicia la trascripcin. La secuencia de los eventos de la activacin de las Gs comienza con la fijacin del ligando al receptor, lo que al producir un cambio alostrico o de conformacin de la estructura terciaria de la protena G, permite que la GDP ligada a la sub-unidad alfa sea desplazada por GTP; este, al ligarse, disocia la sub-unidad alfa, que se fija entonces a la adenil-ciclasa y la activa, lo que genera AMPc (Figura 1). El GTP es hidrolizado por una GTPasa, lo que permite que la sub-unidad alfa deje la adenil-ciclasa y se reasocie con las beta y gama. Las Gs estn asociadas con los receptores de hormonas tales como los beta-adrenrgicos, ACTH, glucagn, LH, FSH, TSH, PTH y vasopresina (accin renal). El caso clsico de la accin del segundo

Como anteriormente decamos, los receptores de membrana usualmente- pero no siempre- son los 7TM o GPCR, acoplados a protenas G; pertenecen a una superfamilia que cuenta alrededor de mil miembros, entre los cuales estn los adrenrgicos, colinrgicos, dopaminrgicos,

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mensajero AMPc y la cascada subsiguiente es la activacin de la fosforilasa heptica (por accin de la epinefrina y del glucagn), que desdobla el glicgeno para producir glucosa 1 monofosfato, luego glucosa 6 fosfato que por accin de la glucosa 6 fosfatasa da lugar a glucosa, liberada a la sangre por el hgado. El AMPc se metaboliza por la accin de la fosfodiesterasa. Otros receptores se acoplan con la protena G-alfa-q (o Gq) que activa la fosfolipasa C beta, produciendo IP3 y DAG. El primero libera directamente calcio intracelular al citosol, cuando interacta con su receptor, que es entonces fosforilado; el DAG, que activa la protena cinasa C y puede actuar sinrgicamente con el IP3, reduciendo la concentracin de calcio necesaria para activar la cinasa. El DAG y el calcio modulan la actividad de la protena cinasa a travs de la calmodulina; esta pertenece a una subclase de protenas que fijan calcio, que activa una protena fosfatasa, la calcineurina, enzima muy importante en la activacin de los linfocitos T, en la hipertrofia muscular y en la memoria retrgrada. Como el mantenimiento de niveles bajos de calcio citoslicos es esencial para el buen funcionamiento celular, esto se logra entre otras cosas por el sistema calmodulina/ calcineurina que intervienen en actividades de fosforilacin y defosforilacin de protenas cinasas que son blanco del receptor de IP3. La Gq se acopla a receptores como los de vasopresina (accin vascular), TRH, GnRH, y angiotensina II. Los canales de calcio (cuya compuerta en este caso sera abierta por ligandos intracelulares) se abren indirectamente por accin de los GCPR, a travs de la formacin de AMPc, GMPc, ATP o el mismo calcio.Unos ms (como el de la somatostatina, receptores alfa 2 adrenrgicos y nor-adrenrgicos) se acoplan con Gi para inhibir adenilciclasa y en algunos tejidos regular los canales de potasio y calcio. Las Go regulan los canales inicos del sistema nervioso y las Gt (por transducina, que acta sobre los bastoncitos de la retina), que hidrolizan el GMPc.

Tercera edicin
Otra forma importante de receptores es la de los tirosina cinasa, que tienen un dominio extracelular para unir los ligandos, un dominio transmembrana y otro citoplasmtico, con actividad cataltica. Cuando se fijan hormonas la insulina, el IGF1, y los factores de crecimiento epidrmico, el derivado de plaquetas y el fibroblstico que utilizan este mecanismo, el receptor se autofosforila al producirse un cambio estructural. La cascada posterior produce la fosforilacin de residuos tirosina en otras protenas. Como hemos mencionado anteriormente, hay hormonas que utilizan el ion calcio como segundo mensajero, mecanismo en el cual generalmente se encuentran involucrados otros segundos mensajeros como el DAG o el IP3 (fosfoinostidos), o bien en el aumento en el calcio citoslico puede intervenir tambin la apertura de los canales de calcio en la membrana. Receptores intracelulares Localizados en el citosol, son los utilizados por las hormonas esteroides (estrgenos, glucocorticoides, progesterona, minerlocorticoides, andrgenos), vitamina D, oxisteroles, cidos biliares, cidos retinoicos (todas las isoformas trans y 9-cis), hormonas tiroideas, cidos grasos, leucotrienos y prostaglandinas, que alcanzan el citoplasma celular mediante difusin pasiva. Tras su unin se trasladan al ncleotranslocacin (hormonas esteroides) o bien se forman en el propio ncleo (hormonas tiroideas), unindose a secuencias especficas reguladores de DNA, controlando

as la tasa de trascripcin de RNA a partir de los genes controlados por estos

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elementos reguladores, y as la sntesis de ARNm aumenta o disminuye y la sntesis de protenas citoplasmticas que median los efectos de la hormona se incrementa o reduce. Los esteroides del tipo hormonas sexuales, los calciferoles, los retinoides y tambin las hormonas tiroideas ejercen efectos de largo plazo sobre las clulas blanco estimulando su crecimiento y diferenciacin, regulando la sntesis de protenas especficas. Son hormonas hidrofbicas y lipoflicas que son transportadas por protenas sricas (Vg. TBG, CBG), atraviesan la membrana celular (por difusin pasiva?) y se ligan a unos receptores que se encuentran en el citosol (Figura 3). Dichos receptores intracelulares (proteicos) estn fijados a una clase de protenas de choque por calor, las Hsp 90 (protenas que juegan un papel protector especial ante diferentes clases de estrs, entre ellos el calor, y que son responsables de los cambios evolutivos que sufren los organismos a travs de millones de aos). Tienen dos dominios, uno fijador de los esteroides (LBD) que est al lado de una regin variable N-terminal en su parte interna, comprometido con la activacin del complejo hormona-receptor; otro dominio fijador del DNA (DBD) cercano al terminal C variable que en la activacin de la trascripcin, sealar cul gen ser activado por el receptor; para evitar que se fije a regiones especficas del DNA, este terminal COOH se liga a una protena inhibitoria cuandoquiera que no hay un ligando presente. Adems hay una regin bisagra variable, situada entre los dos dominios mencionados y que seala el movimiento del receptor hacia el ncleo. El esteroide se fija al LBD (lo que logra un cambio conformacional que hace que se disocie de la Hsp 90), formando un complejo que se fija al DNA nuclear a travs de su DBD y estimula la trascripcin gentica; en este proceso, el DBD reconoce una secuencia especfica del DNA de gran afinidad, conocida como Elementos de respuesta hormonal (HRE), elementos aumentadores que al igual que los genes promotores estn localizados antes del sitio de trascripcin (por esto tambin se usa el nombre de receptores nucleares). El HRE est dividido en dos sitios hexamricos de consenso (6 pares de bases del DNA), cada uno de los cuales se liga a un monmero del DBD que es un dmero (figura 2). La secuencia de los pares de bases en cada mitad del HRE, su nmero y la orientacin relativa determinan la afinidad al DBD del complejo. Los dos subdominios del DBD tienen un in zinc coordinado por cuatro residuos de cistena (dedos de zinc), seguidos por una hlice alfa que lee (hace los contactos con las secuencias especficas en el HRE). (Figura, del Grupo Terico y Computacional de Biofsica, Universidad de Illinois en Urbana-Champaign/ Instituto Beckman) De esta manera el receptor nuclear regula la homeostasis, reproduccin, desarrollo y metabolismo y acta como interruptor que controla el desarrollo y diferenciacin de la piel, hueso, centros de la conducta en el cerebro y la regulacin continua del tejido reproductivo. Se produce entonces mRNA que acta sobre los ribosomas, produciendo protenas especficas. Generalmente cada gen codifica un receptor, pero en algunos casos (estrgenos y progestgenos) existen al menos dos receptores (A y B); una clula que responde a esteroides puede tener alrededor de 10.000 receptores de alta afinidad, que al igual que los receptores que ligan hormonas en las membranas tienen un terminal COOH en la parte externa mientras que la parte interna tiene un terminal N. En el ncleo hay tambin receptores metablicos que actan como sensores tambin toxicolgicos, y son de varias clases, con siglas como PPAR, LXR, SXR, etc. El grupo de Vincent Laudet en Lyon, Francia (www.ens-lyon.fr) ha identificado cuarenta y ocho receptores nucleares en el genoma, incluidos en siete grupos (ver tabla 3).

TABLA 3. NOMENCLATURA DE LOS

RECEPTORES NUCLEARES

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Grupos y Sub-familias 1A

Genes NR1A1 NR1A2

Siglas de los receptores TRa, c-erbA-1, THRA TRb, c-erbA-2, THRB RARa RARb, HAP RARg, RARD RAR PPARa PPARb, NUC1, PPARd, FAAR PPARg REVERBa, EAR1, EAR1A REVERBb, EAR1b, BD73, RVR, HZF2 E75 E78, DR-78 RORa, RZRa RORb, RZRb RORg, TOR HR3, DHR3, MHR3, GHR3 CNR3, CHR3

1B

NR1B1 NR1B2 NR1B3 NR1B4

1C

NR1C1 NR1C2 NR1C3

1D

NR1D1 NR1D2 NR1D3

1E 1F

NR1E1 NR1F1 NR1F2 NR1F3 NR1F4

1G 1H

NR1G1 NR1H1 NR1H2 NR1H3 NR1H4 NR1H5

CNR14 ECR UR, OR-1, NER1, RIP15, LXRb RLD1, LXR, LXRa FXR, RIP14, HRR1 FXRB VDR ONR1, PXR, SXR, BXR MB67, CAR1, CARa CAR2, CARb DHR96 NHR1 HNF4 HNF4G HNF4B DHNF4, HNF4D RXRA RXRB, H-2RIIBP, RCoR-1 RXRG

1I

NR1I1 NR1I2 NR1I3 NR1I4

1J 1K 2A

NR1J1 NR1K1 NR2A1 NR2A2 NR2A3 NR2A4

2B

NR2B1 NR2B2 NR2B3

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NR2B4 2C NR2C1 NR2C2 NR2C3 2D 2E NR2D1 NR2E1 NR2E2 NR2E3 NR2E4 NR2E5 2F NR2F1 NR2F2 NR2F3 NR2F4 NR2F5 NR2F6 NR2F7 2G 2H 3A 3B NR2G1 NR2H1 NR3A1 NR3A2 NR3B1 NR3B2 NR3B3 NR3B4 3C NR3C1 NR3C2 NR3C3 NR3C4 4A NR4A1 NR4A2 NR4A3 NR4A4 5A NR5A1 NR5A2 NR5A3 NR5A4 5B 6A 0A NR5B1 NR6A1 NR6A2 NR0A1 NR0A2 USP, Ultraspiracle, 2C1, CF1, RXR1, RXR2 TR2, TR2-11 TR4, TAK1 TR2-4 DHR78 TLL, TLX, XTLL TLL, Tailless PNR dissatisfaction fax-1 COUP-TFI, COUPTFA, EAR3, SVP44 COUP-TFII, COUPTFB, ARP1, SVP40 SVP, COUP-TF COUP-TFIII, COUPTFG SVP46 EAR2 AmNR7 HNF, RXR AmNR4, AmNR8 ERa ERb ERR1, ERRa ERR2, ERRb ERR3, ERRg Drosophila ERR GR MR PR AR NGFIB, TR3, N10, NUR77, NAK1 NURR1, NOT, RNR1, HZF-3, TINOR NOR1, MINOR DHR38, NGFIB CNR8, C48D5 SF1, ELP, FTZ-F1, AD4BP LRH1, xFF1rA, xFF1rB, FFLR, PHR, FTF FTZ-F1 FF1b DHR39, FTZF1B GCNF1, RTR HR4, THR4, GRF KNI, Knirps KNRL, Knirps related

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FISIOLOGA ENDOCRINA
Entre estos se encuentran los receptores nucleares hurfanos (aquellos identificados por homologa, pero a los que an no se les ha encontrado el ligando, pero que puede ser un medicamento que especialmente se disee para ello, por lo que tienen mucho futuro en la farmacologa, para el desarrollo de drogas revolucionarias.Hay dos grupos de receptores hurfanos, unos relacionados con los receptores estrognicos y otros los Reverbs- que exiben varias peculiaridades en su secuencia y que probablemente son verdaderos receptores hurfanos. Sobre estos receptores actan unos co-activadores y otros co-represores, encargados de ayudar en la activacin o en la represin de los receptores nucleares, que de esta manera actan como interruptores de prendido y

Tercera edicin
cromatnica -ejerciendo una funcin coactivadora- siendo reclutados por los activadores transcripcionales hacia la regin promotora, produciendo una acetilacin de la histona y disminuyendo la represin mediada por la cromatina. Como se puede ver las respuestas fisiolgicas son complejas, ya que hay mltiples tipos de receptores que se expresan de manera diferente en varios tejidos y clulas ante la accin de agonistas. Los glucocorticoides y las hormonas tiroideas regulan la expresin en la membrana de algunos de estos tipos de receptores, los que tambin pueden regularse por la accin desensibilizadora de los agonistas, adems de que la exposicin persistente del agonista puede ocasionar una prdida real de receptores (regulacin hacia abajo o down-regulation).

Figura 4. Coactivadores y corepresores de la trascripcin celular.

apagado (on/off). (Ver figura 4, del Grupo de Receptores Nucleares y Co-Represores del Instituto Karolinska, www.biosci.ki.se). La maquinaria de transcripcin celular acta sobre el ADN empaquetado en la cromatina nuclear, regulando los genes. Por ejemplo, los complejos de acetil-transferasa de histona (complejos HAT) modifican las colas de la histona y aflojan la estructura Historia.

En 2002 se cumpli el primer siglo del descubrimiento de la secretina, hecho por Bayliss y Starling en 1902. Estos fisilogos, conocidos en investigacin cardiovascular y digestiva, 19

Alfredo Jcome Roca observaron mientras estudiaban la digestin y absorcin en un asa aislada de duodeno- que si el contenido duodenal era cido, entonces el pncreas empezaba a segregar grandes volmenes de jugo rico en bicarbonato. Ya que dicha asa tena irrigacin ms no inervacin, ellos concluyeron que el estmulo se deba a una sustancia presente en la sangre, la que llamaron secretina y acuaron el trmino hormona. Sorprende pensar que la secretina, de limitada utilidad en diagnstico de la funcin pancretica, ahora est de moda como una alternativa de tratamiento para ciertos casos de autismo, una enfermedad muy frecuente e incapacitante.La teora hormonal que sigui al descubrimiento de la secretina puso en jaque a la teora neural, en boga en aquellos momentos. I.P. Pavlov el de los reflejos condicionados, por lo que gan el Nbel de fisiologa en 1904- postulaba que el funcionamiento de los rganos era debido al control nervioso. Pero ahora apareca el concepto de hormona, el de los qumicos que actuaban como reguladores biolgicos a distancia. Aunque por lo general las hormonas se refieren a la secrecin de lo que los antiguos llamaban rganos sin conducto (excretor) en contraposicin a las glndulas exocrinascuriosamente la secretina es producida por clulas que pertenecen al sistema neuroendocrino difuso. Este concepto comenz por la descripcin en 1938 de unas clulas ms bien plidas, diseminadas en tejidos no endocrinos, hecha por Friedrich Feyrter. En 1969 A.G.Everson Pearse la histoqumica y ultra estructura de estas clulas productoras de pptidos, las que denomin APUD. Los primeros descubrimientos en la endocrinologa fueron clnicos: la descripcin por Addison de la Insuficiencia Suprarrenal, la diabetes conocida desde la antigedad- la Enfermedad de Basedow o el hipotiroidismo de Gull, el cretinismo, o incluso el experimento de Carlos Eduardo BrownSequard en 1879, quien se rejuveneci al igual que su esposa- con la inyeccin de extracto testicular, generando gran inters en este campo. Slo en el siglo XX se inici el 20 estudio qumico y fisiolgico de las secreciones internas. La existencia del medio interno postulada en la centuria anterior por Claude Bernard obedeci sin embargo a la prctica de mtodos experimentales. En el campo de las hormonas, de los neurotransmisores y de los receptores se han premiado con el Nbel a muchos investigadores, los que mencionaremos a lo largo de este libro. En este captulo queremos especialmente mencionar a G.B. Elion, G.H. Hitchings y J. Black en cuanto a los receptores (1988); a R.A. Granit, H.K. Hartline, G. Wald (1969), D.H. Hubel, T.N. Wissel y R.W. Sperry en el campo de la fisiologa y la bioqumica de la visin. A.E.W. Sutherland (1971), quien descubri el adenosnmonofosfato cclico (AMPc) como segundo mensajero en la transduccin del mensaje hormonal, y a Martn Rodbell y Alfred G. Gilman (1994) que identificaron y purificaron la protena G y que encontraron que era el transductor que ligaba el receptor hormonal con la amplificacin de su respuesta.
RESUMEN

La fisiologa endocrina estudia la funcin de los rganos de secrecin interna, que producen hormonas. Estas se definen como mensajeros qumicos que segregados a la sangre viajan a distancia para regular la funcin de otros rganos endocrinos u otros tejidos. Dicha accin es mediada por receptores y en algunos casos- por segundos mensajeros o en otros- por receptores intracelulares, segn el tipo de hormona. Esta definicin clsica de hormona y de sistema endocrino se ha ampliado, por lo que tambin existen acciones locales (paracrina, autocrina, yuxtacrina o intracrina) o neurales (neurotransmisores o neurohormonas). El sistema endocrino influye en el crecimiento y desarrollo, en la masa corporal, reproduccin, comportamiento, flujo de sustratos y de minerales y mantenimiento de la homeostasis. Los sistemas nervioso y endocrino actan en estrecha relacin para optimizar las

FISIOLOGA ENDOCRINA respuestas fisiolgicas a las modificaciones del medio interno o del medio ambiente; ambos son sistemas de sealizacin, operan en respuesta a estmulos y emiten seales que en algunos casos tienen una accin localizada y en otros ms general. Qumicamente las hormonas son protenas o pptidos, aminas y esteroides, cuya secrecin puede ser controlada por servo-ragulacin negativa o positiva, o por control neural colinrgico, adrenrgico, dopaminrgico o serotoninrgico, percibidos a travs de los rganos de los sentidos, consciente o inconscientemente. El sistema hormonal se activa por ejemplo en respuesta al dolor, a las emociones, la excitacin sexual, el miedo, el estrs, la succin del pezn, etc. En la secrecin hormonal tambin pueden influir ritmos biolgicos como los circadianos, de oscuridadluz, sueo-vigilia, menstruacin, temperatura, estaciones, luz solar, desarrollo (como el inicio de la pubertad), ritmos genticamente codificados o adquiridos. Las hormonas actan a travs de receptores en las membranas citoplasmticas (para pptidos, protenas o catecolaminas), en citoplasma y ncleo (para esteroides), o principalmente en ncleo (par hormonas tiroideas). La asociacin hormona-receptor es reversible, ya que un exceso crnico de hormona puede disminuir la avidez del receptor por la hormona, o una deficiencia aumentar la respuesta a la hormona (Down y upregulation). Una vez que la hormona se liga a su receptor, se desencadenan seales intracelulares (segundos mensajeros), poniendo a funcional la maquinaria enzimtica; entre los varios segundos mensajeros estn el AMPc, el IP3, la tirosinocinasa y el de calcio-calmodulina. Los esteroides y las hormonas tiroideas que actan a travs de receptores intracitoslicos o intranucleares, cambian lentamente las respuestas enzimticas y modulan la transcripcin nuclear en sitios especficos. El transporte en la sangre se hace por medio de protenas transportadoras para hormonas hidrofbicas como los esteroides o las hormonas tiroideas, o libremente, como en el

Tercera edicin caso de los pptidos y de las catecolaminas. Las hormonas se metabolizan en el hgado, y/o se excretan por va biliar o urinaria, por glucuronizacin de esteroides, por ejemplo. Referencias seleccionadas
Amaro-Mndez S. Breve historia de la endocrinologa. Editorial Cientfico-Tcnica, Instituto Cubano del Libro. La Habana, 1975. Augsten AL, Bowen RA, Rouge M. Pathophysiology of the endocrine system. Colorado State University, Fort Collins, CO, 1999. www.arbl.cvmbs.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/inde x.html Banks D. Endocrinology and nutrition. 1996. United Medical and Dental Schools, Guys and St. Thomas. hospitals, London. www.umcls.ac.uk/physiology/banks/endonut.htm#start Farling PA et al. Endocrine physiology. Current Updates in Anastehesia. 2002. No. 14. Francis GA, Fayard E et al. Nuclear receptors and the control of metabolism. Annu Rev Physiol 2002. 65: 261-311. Garca-Sainz JA. Hormonas, mensajeros qumicos y comunicacin celular. Fondo de Cultura Econmica, Mxico, 1997. Halstead K. Localization of calcium channel types in cultured hippocampal Ca1 neurons over time. Marquette University, Milwaukee, WI. www.mendel.biol.mu.edu/ Hamm HE. How activated receptors couple to G proteins. Proc Natl Acad Sci USA. 2001. 98:4819-4821. Kimball J. The hormones of the human. www.users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/H/Horm ones.html Klee CB. Regulation of the calmodulin-stimulated protein phosphatase, calcineurin. J Biol Chem 1998. 273: 13367-13370. Koeslag J. Companion to endocrinology studies. Department of Medical Physiology, University of Tigersberg, South Africa. www.sun.ac.za/med_physbio/med_physiology/dept/ENDO.HT M Labrie F, Simard J et al. Molecular biology of the intracrine steroidogenic enzymes in the human prostate. Laval University, Quebec, Canada. www.fernand.labrie.crchul.ulaval.ca Modlin IM, Kidd M, Farhadi J. Ernest Starling and the discovery of secretin. J Clin Gastroenterol 2001. 32: 187-192. Raff H. Secretos de la Fisologa. Editorial McGraw-Hill Interamericana, Mxico, 2000. Shostak S. Endocrine system. 2003. www.pitt.edu/ Teintze M. CTFR review page (University of Montana). 2002. www.search.yahoo.com/ Ward C. Lectures on endocrinology. Department of Physiology, Queens University, Canada. www.meds.queensu.ca/medicine/physiol/ Textos Recomendados de Endocrinologa. Greenspan FS, Gardner DG. Basic and clinical endocrinology. 7th Edition. Appleton & Lange, 2003. 900 pginas. Griffin JE, Ojeda SR. Textbook of endocrine physiology. 4th Edition. Oxford University Press, 2000. 496 pginas Kacsoh B. Endocrine Physiology. McGraw-Hill, NYC. 2000. 741 pginas. McDermott MT. Secretos de la endocrinologa, 2. Edicin. Editorial McGraw Hill interamericana, Mxico, 1999. 407 pginas. Orrego A. Endocrinologa. 5. Edicin. 1998. Corporacin para Investigaciones Biolgicas, Medelln. 396 pp. Williams Textbook of endocrinology. 10th Edition. (Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonski KS, Editors). WB Saunders, Philadelphia. 2003. 1820 pgs. Brasil-Neto JP. Fisiologia endcrina http://164.41.57.42/projeto_endocrino.html

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Alfredo Jcome Roca Captulo 2

ADENOHIPFISIS
La parte anterior y ms voluminosa de la pituitaria se llama adeno-hipfisis y est constituida por clulas epiteliales que segregan siete hormonas de naturaleza proteica, la mayora de las cuales son hormonas trpicas, pues se encargan de estimular la funcin de una serie de rganos endocrinos perifricos. Embriologa, anatoma e histologa Embriolgicamente la adeno-hipfisis se desarrolla a partir de una invaginacin durante la cuarta semana - del ectodermo superficial (el techo de la regin oral primitiva) denominada Bolsa de Rathke. Crece esta hacia el infundbulo y luego se separa de la cavidad oral, convirtindose en un islote epitelial hueco que en su parte ms alta se une a una prolongacin del piso del encfalo, dando lugar ms adelante a la parte tuberal de la pituitaria; en cuanto al islote, las clulas de su parte anterior se tornan gruesas y forman la parte anterior de en sus porciones infla y supraselares. El quiasma ptico se encuentra arriba y adelante, abajo est el seno esfenoidal y lateralmente estn los senos cavernosos, mientras que hacia atrs estn los cuerpos mamilares. El sistema portal hipotlamohipofisiario del que hablamos en el captulo sobre neurohormonas- es parte importante de la estructura anatmica. Histolgicamente se ha hablado de que la hipfisis tiene en cantidades por mitad- unas clulas cromfilas (que se tien con hematoxilina-eosina) y otras cromfobas o C (ms pequeas, que apenas se tien o no lo hacen). Hoy se considera que ambos tipos de clulas hacen parte de un ciclo de actividad e inactividad secretora. Aunque no es muy notable la diferenciacin de las clulas cromofilas entre basfilas o b y las acidfilas o a, esta terminologa an se menciona; las hormonas glicoproteicas (PAS positivas) y las derivadas de la pro-opiomelano-cortina (POMC) pertenecen a las primeras, y las somato-mamotrficas a las segundas. La adeno-hipfisis contiene dos tipos de clulas acidfilas y tres de clulas basfilas. Cada una tiene una distribucin caracterstica, siendo las somatotropas la mitad (se localizan en las alas laterales), corticotropas (en la regin anteromedial entre las alas mencionadas) y tirotropas (que abundan en el borde anteromedial); las mamotropas y gonadotropas tienen una distribucin ms irregular (Fig.2). HORMONAS DE LA ADENO-HIPFISIS Decamos que hay all seis tipos de clulas secretoras, todas con excepcin de unaespecializadas en la produccin de una sola hormona. Se trata del somatotropo (somatotropina), lactotropo (prolactina), tirotropo (TSH), gonadotropo (que segrega tanto FSH como LH), corticotropo (ACTH) y

la hipfisis (Fig. 1). La hipfisis es una estructura ovoide que pesa unos 500 mg, cuya porcin principal descansa en una depresin del esfenoides conocido como la silla turca. El 75% de la glndula lo constituye la adeno-hipfisis, que consta de la pars distalis (la ms importante), la tuberalis (que hace parte del tallo hipofisiario junto con el infundbulo) y la pars intermedia, casi inexistente en el humano. Una deflexin de la duramadre en forma de diafragma a travs de la cual pasa el tallo hipofisiario- divide la glndula

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melanotropo (alfa-MSH). Hay tres clases de hormonas en la adeno-hipfisis: las somato-mamotrficas (hormona del crecimiento, prolactina), cade nas larga s de un solo pptido, con puentes disulfdicos. las glicoproteicas (tirotropina y gonadotropinas), que tienen idntica la sub-unidad alfa de 89 aminocidos y diferente la beta, que les da sus propiedades especficas (Fig.3. TSH, FSH y LH) las derivadas de la pro-opio-melanocortina o POMC (ACTH, beta-MSH y lipotropina) -llamada la gran mamprecursora de pptidos ms pequeos que son producidos por un procedimiento post-translacional. Las hormonas de naturaleza peptdica tienen sus correspondientes genes, los cuales han sido localizados. Los genes codifican la protena inicial (formada en el retculo endoplsmico rugoso) que casi nunca es la hormona verdadera, se suele tratar de protenas de mayor peso molecular llamadas pre-pro-hormonas. A continuacin, esta gran protena se fragmenta an en el retculo endoplsmico formndose una protena de menor tamao llamada pro-hormona. Ms tarde, se realiza la ltima fragmentacin que da lugar a la verdadera hormona en el aparato de Golgi. Las estructuras, organizacin y regulacin de expresin de los genes que codifican las diferentes hormonas polipeptdicas han venido definindose desde finales del siglo pasado bien en humanos o en animales- y el conocimiento se ha ampliado con el proyecto del genoma humano, conocido como HUGO. Los estudios han progresado a travs de varias etapas como la clonacin de genes y dilucidacin de sus estructuras, determinacin de secuencias de promotores y supresores responsables de la regulacin de expresin transcripcional de los genes, aislamiento y caracterizacin de protenas fijadoras de DNA comprometidas en la

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regulacin de la expresin. En las regiones promotoras de los genes se han identificado secuencias promotoras que determinan en qu fenotipos celulares se expresan los genes y cmo la transcripcin gentica responde a sustancias activadoras como el AMPc. La especificad de fijacin y la actividad de transactivacin de estas protenas est regulada por su fosforilacin. En cuanto a la ingeniera gentica, gracias a la tecnologa del ADN recombinante se clonan los genes de ciertas proteinas humanas en microorganismos adecuados para su fabricacin comercial.Un ejemplo tpico es la produccin de insulina que se obtiene a partir de la levadura Sacharomyces cerevisae, en la cual se clona el gen de la insulina humana; igual puede lograrse con la hormona del crecimiento, factores de coagulacin, etc. Se denomina ADN recombinante al que se ha formado cuando se intercala un segmento de ADN extrao un un ADN receptor. La terapia gnica es el proceso por el cual se inserta material gentico en una clula, con el fin de hacer que sta produzca una protena normal. Las utilidades van desde curar enfermedades unignicas hasta modificar el equilibrio del sistema inmune, permitiendo la modulacin de la respuesta contra cualquier antgeno. En esencia es cambiar la secuencia del genotipo de un organismo para que tenga implicaciones fenotpicas. Se realiza a travs de las enzimas de restriccin que son capaces de cortar el ADN en puntos concretos y luego por medio de un vector generalmente viral- se introduce a las clulas en donde hay un gen alterado o deficiente que quiere modificarse.

Hormonas somato-mamotrficas La hormona del crecimiento, tambin llamada somatotropina, es codificada por un gen de un grupo de cinco -localizado en el brazo largo del cromosoma 17- es una mezcla heterognea de pptidos que se diferencian por su tamao o su carga. Como decamos, la mitad de las clulas hipofisiarias son somatotropos y la produccin de la hormona del crecimiento grande en nios- alcanza las cifras ms altas en la adolescencia, bajando a niveles mnimos en la edad adulta; su secrecin de

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hormona ocurre en pulsos separados e irregulares con picos y valles- de manera que hay momentos en que sus niveles sricos pueden llegar a ser indetectables. En la noche despus de comenzar el sueo profundo- los pulsos son ms amplios y constantes. Debido a estas variaciones, en el diagnstico clnico es necesario o bien tomar varias muestras y hacer un pool, o hacer pruebas dinmicas, particularmente para detectar una deficiencia. Fisiolgicamente hay dos hormonas la gonado-relina y la somatostatina- que regulan su liberacin, pero tambin hay varios estmulos (neuro-transmisores, frmacos o metabolitos) que influyen en la secrecin de la hormona. La glucosa plasmtica tambin es un potente regulador y la hipoglicemia por insulina y otras causas produce un rpido aumento en su secrecin, al igual que el ejercicio, el estrs, la excitacin emocional y el consumo de alimentos ricos en protenas.

Tabla 1. Algunos genes que codifican hormonas, precursores hormonales y hormonas liberadoras en el homo sapiens

Genes Factor auricular natriurtico

Smbolo NPPA NPPB CGB CRH LHB INS GH@ TRH PRL PTH CALCA GHRH EPO Ghrh GnRH 1

Localizacin 1p36.2 1p36.2 19q13.3 8q13 19q13.3 11p15.5 17q23 3q13.3-q21 6p22.2-p22.1 11p15.2-p15.1 11p15.2-p15.1 20q11.21 7q21.3-q22.1 3p26-p25 8p21-p12

nombre Precursor A del ANP Precursor B del ANP Betalipopptido HCG Betalipopptido LH Gen de un grupo de cinco

Gonadotropina corinica Hormona liberadora de ACTH Hormona luteinizante Insulina Hormona del crecimiento Hormona liberadora de TSH Prolactina Parathormona Calcitonina Hormona liberadora de GH Eritropoyetina GH relina (precursor) H. liberadora de gonadotrifinas

Como veamos en el captulo sobre generalidades, las similitudes entre la hormona del crecimiento y la prolactina son los receptores, homlogos en cuanto a secuencia de aminocidos y organizacin estructural general. Numerosos tejidos reciben el efecto de la somato-tropina, entre ellos el hgado, los diferentes tejidos musculares (estriado, liso, cardiaco), fibroblastos, tejido linfoide, gonadas y el hipotlamo. Sus efectos son anablicos en unos tejidos o catablicos en otros; los primeros son inhibidos por los gluco-

corticoides y los segundos potenciados por ellos, pero contrarrestados por la insulina (Figura 4) Son acciones directas de la hormona del crecimiento Producir el factor insulino-smil 1 (IGF-1 o somatomedina) Liplisis Estmulo de la gluconeognesis.

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Son efectos mediados por el IGF-1: Producir hiperplasia ms que hipertrofiaen casi todos los tejidos Estimular la condrognesis, el crecimiento del esqueleto y de tejidos blandos La prolactina es otra hormona somatomamotrfica, que contiene 199 aminocidos y aunque pertenece a la superfamilia del gen prolactina-GH, puede ser codificada en mamferos en estos adems por ms de un gen y adems existe una amplia gama de variantes estructurales. Generalmente se origina en el lactotropo, pero tambin en el somatotropo, en el cerebro, tejido mamario, folculos ovrico y glndulas accesorias sexuales masculinas. Su sntesis y secrecin en el feto comienza en las primeras semanas de embarazo y sus concentraciones disminuyen despus de nacer; en los hombres permanecen bajas durante la vida y son un poco mayores en mujeres con ciclos normales. En el embarazo los niveles aumentan y llegan al mximo al final de la gestacin, disminuyendo en caso de que no haya lactancia materna. En las que dan pecho a su beb, la succin o la manipulacin de las mamas estimula la secrecin de prolactina, y las concentraciones circulantes de esta ltima pueden aumentar de diez a cien veces en la media hora siguiente a la estimulacin. Su secrecin es bsicamente inhibida por la dopamina o PIF y tambin por los estrgenos; la administracin de TRH produce liberacin de prolactina. Aparte de la succin y manipulacin, los factores que afectan su secrecin son similares a los que intervienen en la secrecin de hormona del crecimiento.

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progesterona, lactgeno placentario, hormona del crecimiento, insulina, cortisol y hormona tiroidea), que preparan a las mamas para la lactancia. Durante la gestacin la secrecin lctea se inhibe merced a los altos niveles de estrgenos y progesterona. En el puerperio, la prolactina diferencia las clulas pre-secretorias en secretorias y aumenta la sntesis de la casena, lactalbmina y beta-lactoglobulina (protenas de la leche), la de los cidos grasos y fosfolpidos. Las enzimas que intervienen en la generacin de lactosa tambin son estimuladas por esta hormona. Durante la lactancia, la succin estimula la produccin de prolactina y la hormona eyecto-lctea la oxitocina- favorece la salida del alimento materno. Glicoprotenas

Las hormonas hipofisarias luteinizante (LH), la folculo-estimulante (FSH) y la gonadotropina corinica (HCG), son las hormonas gonadotrpicas. Estas y la TSH- son glicoprotenas. En hombres y mujeres, la sntesis y secrecin de FSH y LH es realizada por el gonadotropo. Como informbamos anteriormente, la subunidad alfa es idntica en estas hormonas y tiene 89 aminocidos, y la que cambia es la sub-unidad beta. Ambas gonadotropinas tienen el mismo nmero de aminocidos ciento quince- y su secrecin es regulada por la gonado-relina hipotalmica. En las mujeres, la progesterona y los estrgenos inhiben la liberacin de LH y FSH, mientras que en los hombres son la testosterona y el estradiol las que inhiben la secrecin de gonadotropina. Ambas glicoprotenas actan en las fases finales de maduracin del folculo ovrico, estimulando la descarga estrognica. El

La prolactina acta sobre la glndula mamaria, que tambin durante el embarazoes influida por otras hormonas (estrgenos,

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feedback es negativo sobre la LH cuando los niveles estrognicos estn bajos o constantes, pero si son niveles altos cuando el folculo est maduro- el feedback es positivo y se produce el pico de LH que genera la ovulacin unas nueve horas despus. La LH contina luego promoviendo la formacin del cuerpo lteo, que produce progesterona. Otra regulacin de la secrecin gonadrpica es realizada por la inhibina, un pptido producido por ovarios y testculos en respuesta a la FSH. La inhibina suprime selectivamente la sntesis de FSH y su secrecin, sin efectos en la sntesis y secrecin de LH . En los hombres la liberacin de LH y FSH es parecida, aunque los impulsos de LH son mayores que la de los de FSH (Figura 5) y este patrn paralelo de secrecin persiste durante toda la vida masculina. Durante la vida frtil de la mujer ocurre un patrn ms complejo de secrecin de LH y FSH, como resultado del ciclo menstrual. En la menopausia cesa la funcin de los ovarios. Al no haber hormonas femeninas ni inhibina para suprimir la secrecin de LH y FSH, se produce un gran aumento de FSH, con niveles ms altos que los de LH. Resumiendo -en mujeres sexualmente maduras- la FSH (con la ayuda de la LH) acta sobre el folculo para producir la liberacin de estradiol (E2) y en los hombres con maduracin sexualacta sobre las espermatogonias para con la ayuda de la testosteronaproducir el semen. La LH en el sexo femenino- estimula al folculo que segrega estrgenos, y merced a su pulso en la mitad del ciclo, completa la meiosis del vulo y lo libera, estimulando luego al folculo ya vaco para que se convierta en cuerpo lteo, que segrega la progesterona. En los hombres la LH (llamada tambin estimulante de las clulas intersticiales o ICSH) estimula dichas clulas de Leydig para que se produzca la testosterona. La tirotropina, TSH u hormona estimulante de la tiroides estimula esta glndula para la produccin de hormonas tiroideas, tiroxina o T4 y triyodo-tironina o T3 y es a su vez regulada por la TRH del hipotlamo y por medio de la retro-alimentacin, por la fraccin libre de la tiroxina; La TSH tiene cierta independencia de la TRH, pues en ausencia de la ltima se puede mantener un grado mnimo de funcin tiroidea. La somtostatina hipotalmica tambin inhibe su secrecin. Su cadena beta que le da sus propiedades tiro-estimulantes- tiene ciento doce aminocidos y la alfa- al igual que la de las gonadotropinas- ochenta y nueve (Figura 6. Eje hipotlamo-hipfisistiroides) Hormonas derivadas de la pro-opiomelano-cortina De la POMC (pptido que llaman la mam grande) se derivan el ACTH, un fragmento amino-terminal que da origen a la gamaMSH y la beta-lipotropina; esta ltima se rompe en varios fragmentos, hormona estimulante de los melanocitos (beta-MSH), encefalina y endorfinas alfa, beta y gama. De estas, la que se encuentra en mayor cantidad en el hipotlamo es la betaendorfina. Estos clivajes proteolticos mencionados no ocurren en todas especies, y algunos particularmente en animales inferiores como el camalen- ocurren en la pars intermedia. La beta lipotropina tiene un efecto lipoltico dbil, pero su principal funcin es generar endorfina. La beta-endorfina influye en varias funciones hipotalmicas como la reproduccin, la temperatura, funciones cardiovascular y respiratoria, percepcin del dolor y estado de nimo. La expresin del gen de la POMC a nivel pituitario es controlada por la CRH y controlada por feed-back negativo de glucocorticoides. En el hipotlamo es regulada por esteroides sexuales. Estos opioides endgenos se encuentran en nivel inverso a la de la GnRH y de las gonado-trofinas. La accin de la encefalina est relacionada con la modulacin de la va de las catecolaminas, especialmente de norepinefrina. No intervienen receptores para dopamina, acetilcolina o a-adrenrgicos. Posiblemente

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la endorfina puede afectar directamente la liberacin de GnRH. La liberacin de CRH y por tanto de ACTH, est regulada por el cortisol plasmtico a travs de un feed-back negativo. Este eje hace parte muy importante de las situaciones de estrs. donde con la epinefrina, el glucagn y la hormona del crecimiento conforman el grupo de las hormonas del estrs. La corticotropina o ACTH es un polipptido de 39 aminocidos con un N-terminal (efectos secretores) y Cterminal (efectos antignicos y protectores parciales de la protelisis). El anlogo que contiene los primeros 24 aminocidos tiene al igual que el natural de 39- un ciento por ciento de potencia cuando se administra por va parenteral. Como sus primeros 19 aminocidos tienen una estructura que es igual a la de la alfa-MSH, esto explica las propiedades pigmentarias del ACTH. Esta hormona estimula la produccin de glucocorticoides y andrgenos tipo DHEA-S en las suprarrenales, e influencia algo la generacin de aldosterona, aunque este mineralocorticoide responde principalmente al eje renina-angiotensina. La suprarrenal responde al mximo durante veinticuatro horas en forma de todo o nada- a una unidad diaria de ACTH. Historia
Aunque el nombre de hipfisis (que quiere decir protuberancia inferior del cerebro) fue dado por Smmering en 1778, ya Galeno propona que impurezas del cerebro drenan a la nasofaringe a travs de ella. En 1543, Vesalio la llam pituitaria (secretora de moco) y en el siglo XVII Schneider y Lower hablaron de sustancias que la hipfisis destilaba a la circulacin. Ashner en 1912 fue el primero en demostrar la relacin funcional entre el hipotlamo y las glndulas endocrinas al inducir atrofia ovrica en perros luego de inyectar parafina en la regin hipotalmica y en 1913, Stieve es el primero en demostrar que las gallinas en presencia de un zorro dejan de poner huevos. Westman y Jacobsohn logran demuestran que la seccin del tallo bloquea la ovulacin. En 1940 Rioch sugiri la nueva nomenclatura anatmica y en 1946, Markee observa que la estimulacin elctrica de la hipfisis no induce la ovulacin, lo cual hace pensar en la existencia de sustancias producidas por el hipotlamo transportadas a travs del sistema porta- que actan sobre las clulas hipofisiarias y regulan los eventos reproductivos. Experimentos posteriores de Schally y Guillemin demuestran la relacin directa entre hipotlamo e hipfisis y se empiezan a identificar

Tercera edicin
factores estimuladores e inhibidores; en 1971 Matsuo -y luego Burgos- logra aislar y analizar la estructura de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH).

PATOLOGA
La deficiencia de hormonas hipofisiotropas se llama hipopituitarismo hipotalmico. Existen numerosas causas, aunque poco frecuentes; entre ellas estn: la compresin o destruccin del hipotlamo por tumores (Craniofaringioma, Pinealoma ectpico, Glioma, Quiste dermoide y teratoma en lnea media, tumor del seno endodrmico, metstasis), la enfermedad de Hans-Schuller-Christian, Tuberculosis y sarcoidosis, Trauma crneo-enceflico e Irradiacin. El hipopituitarismo primario puede ser el resultado de la ablacin quirrgica o radiolgica, por la presencia de tumores y lesiones infiltrativas, o por el infarto de la hipfisis (Sndrome de Sheehan). Entre las primeras manifestaciones de esta necrosis hipofisiaria postparto estn la amenorrea, agalactia, cada del vello axilar y pbico, astenia, palidez, hipotensin, hipoglicemia, y ms adelante, un cuadro clnico de hipotiroidismo. Existen tambin las deficiencias selectivas de hormonas hipofisiarias, como la de la somatotropina, que conduce al enanismo hipofisiario. Otro sndrome que en ocasiones se observa es el de la silla turca vaca -que puede recordar un tumor a la imagenologa- y que generalmente representa una alteracin congnita con ausencia parcial del diafragma selar, que permite la extensin del espacio subaracnoideo hacia la fosa selar, aplanando la hipfisis contra el piso de la silla turca, que puede demineralizarse. Los sndromes de excesos hormonales se ven ms frecuentemente con la prolactina y la hormona del crecimiento. Los microprolactinomas son frecuentes, se asocian con el sndrome de galactorrea-amenorrea y con infertilidad. Su manejo lleva a la correccin de las molestias, prevencin de la osteoporosis y bsqueda de un embarazo, pero desde el punto de vista tumoral tienen un comportamiento benigno, pues en la enorme mayora de los casos el tumor no aumenta de tamao. Si es un macroprolactinoma es necesario el tratamiento quirrgico, especialmente si hay sntomas como cefalea o trastornos visuales. Los adenomas hipofisiarios ms frecuentes son los productores de prolactina; corresponden al 50% de los tumores encontrados en autopsias. Hay muchas causas de hiperprolactinemia adems de las tumorales, entre ellas una serie de medicamentos. En cuanto a la hormona del crecimiento, su exceso produce gigantismo en los nios y acromegalia en los adultos. La incidencia de este ltimo sndrome es de seiscientos casos anuales en los Estados Unidos y se caracteriza por crecimiento acral, prognatismo y separacin de las piezas dentales, hiperdiaforesis, artrosis, cardiomegalia y en general organomegalia, diabetes, hipertensin, cefalea y muchas otras manifestaciones serias que requieren tratamiento.

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TERAPUTICA
Para lo casos de hipopituitarismo, el tratamiento se base en la terapia hormonal de suplencia que se administra segn los ejes comprometidos; generalmente se administran hormonas tiroideas, corticoides tipo hidrocortisona siguiendo el ritmo circadiano y hormonas estro-progestgenas. En la deficiencia de hormona del crecimiento enanismo hipofisiario- se administra la hormona fabricada por el mtodo de DNA recombinante, aunque algunas indicaciones adicionales como su administracin en maduradores lentos o para combatir el envejecimiento- continan siendo debatidas. En fertilidad, en criptorquidia o en hipogonadismos centrales se utilizan las gonadotropinas, al igual que Gn-RH de larga duracin para el cncer de prstata y otras patologas. En la acromegalia y macro-adenomas hipofisiarios, el tratamiento es usualmente quirrgico, aunque pueden usarse drogas tipo ocretido en el primer caso- o tipo bromocriptina en el segundo- que frecuentemente son de utilidad independientemente de su costo o efectos secundarios.

RESUMEN La adenohipfisis o pituitaria anterior es la parte ms voluminosa de este rgano, que est ntimamente relacionado con el hipotlamo pues sus hormonas liberadoras e inhibidoras regulan la funcin hipofisiaria. Produce, almacena y libera tres tipos de hormonas, las somatomamotrficas (hormona del crecimiento y prolactina), las glicoprotenas (TSH y gonadotropinas LH y FSH) y las derivadas de la proopiomelanocortina o POMC (ACTH, MSH y beta-endorfinas). La hormona del crecimiento es un polipptido de cadena nica que se encarga del crecimiento post-natal, con acciones estimulantes sobre la sntesis de protenas y sobre el crecimiento somtico y visceral (efecto anablico), sobre la glicemia (elevndola, como hormona contrareguladora de la insulina) y es adems lipoltica. Se libera cuando caen los niveles plasmticos de glucosa o cidos grasos libres, o en respuesta a dietas o infusiones ricas en protenas, en situaciones de estrs, o un par de horas despus de iniciado un sueo profundo, cuando se produce regularmente un pico nocturno. Otra hormona somatomamotrfica (al igual que el lactgeno placentario) es la prolactina, hormona bsicamente inhibida por el PIF o dopamina hipotalmica, que participa en el desarrolla mamario, es responsable de la lactancia favoreciendo la sntesis de casena y lactosa- e influye en las funciones reproductoras, inhibiendo el pico de LH y la liberacin de la correspondiente hormona hipotalmica. 28

Entre las glicoprotenas est la hormona estimulante de la glndula tiroides (tirotrofina o TSH), que induce la formacin de las dos hormonas tiroideas. Es estimulada por la TRH e inhibida por servo-regulacin por la T3 y T4. Se libera TSH en circunstancias externas como el fro y el jejum. Otras glicoprotenas son las gonadotrofinas FSH y LH, reguladas por la gonado-relina hipotalmica y frenadas por niveles dados de estrgenos, andrgenos, prolactina y progesterona. Estas gonadotrofinas que participan en la regulacin del crecimiento, la pubertad, los procesos reproductivos y la secrecin de los esteroides sexuales en ambos sexos- estimulan las clulas testiculares de Sertoli y la ovricas de la granulosa (para la FSH) y las clulas productoras de testosterona de Leydig o la induccin de la ovulacin (para la LH). El ms importante derivado de la POMC es el ACTH, que regula el crecimiento y secrecin de la corteza suprarrenal (y a travs de esta accin, la liberacin del cortisol y de la DHEA-S). Responde al estrs y tiene un ritmo circadiano, con un pico pocas horas antes de despertar. De la molcula de POMC se puede tambin obtener por clivaje una de alfa-MSH y otra de beta-endorfina.

FISIOLOGA ENDOCRINA Referencias seleccionadas

Barn-Castaeda G. Fundamentos de endocrinologa ginecolgica. Contacto Grfico, Bogot, 1998. Raff H. Secretos de la Fisiologa. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Mxico, 2000. Augsten AL, Bowen RA, Rouge M. Pathophysiology of the endocrine system. Colorado State University, Fort Collins, CO, 1999. www.arbl.cvmbs.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/index.ht ml Banks D. Endocrinology and nutrition. 1996. United Medical and Dental Schools, Guys and St. Thomas hospitals, London. www.umcls.ac.uk/physiology/banks/endonut.htm#start Gsnatlas (Base gentica de datos de la Universidad Descartes de Pars) www.genatlas.org Koeslag J. Companion to endocrinology studies. Department of Medical Physiology, University of Tigersberg, South Africa. www.sun.ac.za/med_physbio/med_physiology/dept/ENDO.HTM

Tercera edicin
Christine Bole-Feysot, Vincent Goffin, Marc Edery, Nadine Binart, Paul A. Kelly Prolactin (PRL) and Its Receptor: Actions, Signal Transduction Pathways and Phenotypes Observed in PRL Receptor Knockout Mice Endocr Rev Jun 01, 1998 19: 225-268. Anne-Simone Parent, Grete Teilmann, Anders Juul, Niels E. Skakkebaek, Jorma Toppari, Jean-Pierre Bourguignon The Timing of Normal Puberty and the Age Limits of Sexual Precocity: Variations around the World, Secular Trends, and Changes after Migration Endocr Rev Oct 01, 2003 24: 668-693. Andrea Giustina, Johannes D. Veldhuis Pathophysiology of the Neuroregulation of Growth Hormone Secretion in Experimental Animals and the Human Endocr Rev Dec 01, 1998 19: 717-797. Nira Ben-Jonathan, Robert Hnasko Dopamine as a Prolactin (PRL) Inhibitor Endocr Rev Dec 01, 2001 22: 724-763.

Captulo 3

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NEUROHORMONAS Fisiologa del Hipotlamo, Pineal y Neurohipfisis

Existe una estrecha relacin entre los sistemas nervioso y endocrino y buena parte de esta organizacin neuroendocrina est constituida por el hipotlamo y la hipfisis. Si bien a este ltimo rgano se le ha llamado la glndula maestra, al primero se le ha denominado el poder detrs del trono, que a su vez se relaciona por medio de neurotransmisores y vas con estructuras nerviosas superiores. Esto hace que pequeas seales originadas en tejido neurolgico sean amplificadas enormemente cuando primero la pituitaria, luego los rganos endocrinos perifricos y finalmente diversos tejidos del organismo- reciben el influjo de las diferentes hormonas que se van originando en cada uno de estos niveles de los diferentes ejes endocrinos. Anatoma El cerebro o encfalo tiene una gran masa superior denominada prosencfalo, compuesto principalmente por el telencfalo prcticamente constituido por los dos hemisferios cerebrales y los dos ventrculos laterales- y por el diencfalo; este ltimo es la parte cerebral alrededor del tercer ventrculo e incluye el tlamo (dos grandes masas de sustancia gris a cada lado del tercer ventrculo), los cuerpos geniculados medio y lateral, la glndula pineal y el hipotlamo. Otras partes cerebrales hacia abajo y atrs son el mesencfalo (pednculos cerebrales y tectum), con neuronas monoaminrgicas que se conectan con el hipotlamo y con el sistema lmbico talmico. Tambin est el romboencfalo, compuesto por el cerebelo, la protuberancia anular y el bulbo raqudeo, cuya continuacin es la medula espinal. El hipotlamo est restringido a la parte anterior del piso y la parte inferior de las paredes laterales del tercer ventrculo. Hacia delante est delimitado por el quiasma ptico, hacia atrs por los cuerpos mamilares, a los lados por los surcos formados con los lbulos temporales y hacia arriba se separa del tlamo por el surco hipotalmico. La base redondeada y lisa del hipotlamo se denomina tuber cinereum, una capa de sustancia gris. El llamado infundbulo o tallo neural est constituido por la eminencia media (o parte central del tuber, donde se producen las hormonas hipofisiotropas) y por un desprendimiento del tuber llamado pedculo infundibular; este ltimo forma con la parte tuberal adenohipofisiaria el tallo pituitario (que como vemos, es parcialmente tejido nervioso y en parte adems, tejido epitelial. La eminencia media y la neurohipfisis constituyen junto con la pineal, el rgano subcomisural (con su fibra de Reissner) y la medula suprarrenal- las glndulas neuroendocrinas. Circulacin Portal hipotlamohipofisiaria. La sangre de la zona tbero-infundibular proviene de la arteria hipofisiaria superior, que se origina en la cartida interna. De dicha arteria superior se forma el plexo capilar primario que rodea la eminencia media al que se vierten las hormonas hipofisiotropas, sin pasar por la circulacin general- cuyas clulas endoteliales son fenestradas, con dimetro suficiente como para que estos capilares se llamen sinusoides. Las terminaciones axnicas de las neuronas secretoras se sitan muy prximas a la membrana basal de estos capilares, que luego se unen para formar

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venas portas largas el sistema porta propiamente dicho- que atraviesan el tallo neural formando luego el plexo capilar secundario, que est en ntima relacin con las clulas de la adenohipfisis. La sangre venosa sale de la hipfisis por diversas venas que van a desembocar en los senos cavernosos. Aunque la irrigacin de la neurohipfisis proviene directamente de la arteria hipofisiaria inferior, la sangre de ambos lbulos es drenada a travs de venas eferentes- al seno cavernoso; la de la adeno-hipfisis va a estas venas eferentes a travs de las venas portas cortas. La inervacin pituitaria viene del plexo carotdeo, cumpliendo una funcin vasomotora. El control neural de la hipfisis est dado por varios tipos de neuronas. Unas que son peptidrgicas- pertenecientes a los tractos supraptico-hipofisiario y paraventrculo-hipofisiario, con ncleos hipotalmicos magnocelulares que producen sus hormonas (vasopresina y ocitocina) y con axones cuyas terminaciones nerviosas las depositan en el lbulo neural. Otras -tambin peptidrgicas- con ncleos mediales y tractos tbero-pituitarios; de estas, unas terminan en la eminencia media y all se depositan las hormonas hipofisiotropas -en relacin anatmica con los vasos porta- y otras lo hacen en la parte baja del tallo. Entre las neuronas monoaminrgicas, unas terminan cerca del ncleo de otras de tipo peptidrgico y otras -tambin monoaminrgicas- al finalizar cerca de los terminales de las peptidrgicas dan una transmisin axo-axnica. Hay las que sirven de unin funcional entre las neuronas peptidrgicas hipotalmicas y el resto del cerebro. El control de la neurohipfisis es de tipo colinrgico, mientras que el de la adenohipfisis es adrenrgico. Las neuronas monoaminrgicas segregan dopamina, norepinefrina y serotonina. El control del hipotlamo por centros nerviosos superiores est dado en algunos casos por fibras dopaminrgicas que se encuentran en el ncleo arcuado (regin ventromedial del hipotlamo), en otros casos por vas nor-adrenrgicas que se originan en el ncleo tbero-hipofisisiario y en el

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mesencfalo. Los tres tipos de fibras monoaminrgicas que van al sistema lmbico se originan dentro de la ltima estructura mencionada, que contribuye adems con una va serotoninrgica al ncleo supraquiasmtico del hipotlamo; rutas neurales ms convencionales logran el efecto del sistema lmbico sobre el hipotlamo. La pineal (o epfisis) es parte del sistema neuroendocrino, aunque es relativamente independiente de los ejes hormonales que se inician en el hipotlamo. La pineal es un cuerpo pequeo en forma de cono de pino (de ah su nombre), adherido al techo del tercer ventrculo, cerca del rea de la comisura posterior. Est compuesta por tejido conectivo vascularizado, neuroglia y clulas de tamao variable (pinealocitos), de ncleo plido, citoplasma argirfilo granular y escasos procesos citoplasmticos. Se cree que los pineocitos son un tipo de neuroglia modificada, ya que no toman los colorantes clsicos para visualizarlas. La pineal recibe fibras de la estra medular talmica, la habnula y la comisura posterior. En la evolucin, la pineal fue un rgano visual en el hombre y en los anfibios. En el captulo sobre el sistema neuro (inmuno) endocrino difuso mencionaremos las clulas APUD -de origen neuroectodrmico- al que pertenecen tanto las glndulas neuroendocrinas aqu mencionadas como otras clulas diseminadas en el organismo, particularmente en el aparato digestivo.

Hormonas hipotalmicas, neurohipofisiarias y de la pineal Con frecuencia el hipotlamo y la hipfisis se estudian juntos, merced a su estrecha relacin. En aras del equilibrio entre los captulos de este libro, hemos resuelto discutir el tema de la pituitaria anterior por aparte, limitndonos ac a las neurohormonas como tal.

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Cada hormona adeno-hipofisiaria tiene su correspondiente hormona hipofisiotropa liberadora y/o inhibidora en el hipotlamo; cada una de las hormonas hipofisiotropas est codificada por su correspondiente gen, pero este se expresa en ms de un tejido, y el comportamiento de la hormona producida en tejidos extrahipotalmicos puede ser diferente. Aunque esto se refiere a tejidos sanos, explica en parte la situacin de la produccin hormonal paraneoplsica. Tanto las hormonas trficas como otras de estructura proteica tienen presentaciones comerciales (obtenidas por medio de tecnologa de DNA recombinante), pues tienen utilidad teraputica o diagnstica. Los ejes clsicos hipotlamo-hipfisisglndula perifrica son los de las suprarrenales, la tiroides y las gonadas. La corticorrelina o CRH regula la produccin de ACTH, que a su vez controla la produccin de glucocorticoides y andrgenos de la corteza suprarrenal, pero tiene poca influencia sobre los mineralocorticoides; la tirorrelina o TRH estimula la produccin de TSH, la que a su vez lo hace sobre la T4 y la T3. Una sola hormona trfica la gonadorrelina, GnRH o LH-RH, regula las dos gonadotrofinas FSH y LH- en ambos sexos. La hormona del crecimiento se libera por accin de la somatorrelina o GHRH y luego a travs del IGF-1 (antes denominada muy lgicamente somatomedina) acta en los tejidos blanco; su liberacin es frenada por la somatostatina o GHR-IH, mientras que la dopamina o PIH, inhibe la liberacin de prolactina; estas hormonas son somatomamotropas, al igual que la somatomamotrofina corinica (que nuevamente fue llamado inicialmente con lgica, el lactgeno placentario). La MSH -estrechamente ligada al ACTH- (est incluida en sus primeros 13 aminocidos), hace parte de esta manera con esta y con una lipotropina y una endorfina, en la molcula de la pro-opio-melanocortina (POMC) o prohormona precursora de todos estos pptidos, tiene una menor importancia en el hombre que en animales inferiores, particularmente en aquellos capaces de mimetizarse o cambiar de colores, como el camalen; en situaciones clnicas donde el ACTH est elevada (Enfermedad de Addison, Sndrome de Nelson), se observa pigmentacin. Otras neurohormonas de carcter independiente, generadas en el hipotlamo pero depositadas en la pituitaria posterior, son la vasopresina u HAD y la ocitocina, llamada tambin hormona eyecto-lctea. Finalmente, la melatonina se genera en la epfisis. Las hormonas hipofisiotropas se producen en neuronas parvocelulares cuyo ncleo se localiza en el tuber cinereum del hipotlamo, en sitios como el ncleo arqueado y el paraventricular medial. Los axones de estas neuronas terminan en la eminencia media del hipotlamo, donde se liberan los pptidos hipofisiotropos que son llevados a la pituitaria anterior por medio del sistema porta hipofisiario. Por otro lado las hormonas de la pituitaria posterior son producidas en neuronas magnocelulares que comienzan en el ncleo paraventricular lateral y supraptico, y viajan a travs de los axones para depositarse en la neurohipfisis, que ms que un rgano- es una extensin del hipotlamo. Crtico-relina. La hormona liberadora del ACTH es conocida por la sigla CRH (de corticotropin-releasing hormone) y su secrecin est regulada por un un mecanismo de retroalimentacin negativo determinado por los niveles de cortisol plasmtico libre, pero tambin por transentes neurales de asa abierta, de naturaleza circadiana, situaciones de estrs (mediante mecanismos adrenrgicos), etc. A travs del tronco (vas ascendentes) se producen estmulos adrenrgicos sobre el ncleo paraventricular (donde se produce la CRH) durante el estrs, lo que requiere produccin de cortisol, (y otras hormonas contra-reguladoras de la insulina). La CRH induce la produccin de pro-opio-melanocortina (POMC), prohormona de molcula grande, que da lugar al ACTH y a la betalipotrofina (que a su vez se divide en gamma-lipotrofina y el opioide beta-endorfina). De all la accin inhibidora de CRH por opiodes tipo morfina, inhibicin que tambin es dada por la angiotensina, el neuropptido Y, la interleucina-1 (interrelacin del sistema inmune, estrs y liberacin de CRH). La arginina-vasopresina tiene accin tipo CRH

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pues es liberadora de ACTH en condiciones experimentales. La crticorrelina tiene 41 aminocidos codificados por un gen del brazo largo del cromosoma 8. Tiro-relina. La TRH (Thyrotropinreleasing hormone), libera la TSH. La concentracin plasmtica de hormona tiroidea libre inhibe ms la TSH que la TRH en la retroalimentacin negativa. Es un tripptido (cido piroglutmico, histina y prolinamida) cuya administracin endovenosa de TRH incrementa los niveles plasmticos tanto de TSH como de prolactina, situacin que tambin opera en situaciones clnicas de aumento de la tirotrofina, como en el hipotiroidismo primario, en el que no slo hay hiperprolactinemia en un porcentaje importante de casos, sino incluso galactorrea. Como la TRH hipotalmica no se afecta por la concentracin plasmtica de glucosa, y la producida en el pncreas s, esto indica que probablemente la funcin de esta hormona en el otro tejido es diferente. La somatostatina por otro lado inhibe la secrecin de la TSH. Gonado-relina. La GnRH (Gonadotropinreleasing hormone) libera las gonadotrofinas FSH y LH, producidas en la pituitaria anterior. Los somas de sus neuronas se encuentran diseminados en el hipotlamo, principalmente en el ncleo arcuado pero tambin en el rea preptica y en el ncleo paraventricular posterior; sus axones terminan en la eminencia media y bajan por el tracto tberoinfundibular. Se trata de un decapptido cuya molcula precursora la pre-proGnRH- que es una protena de 92 aminocidos, 56 de los cuales constituyen el pptido asociado (con la GnRH), que tiene una accin inhibidora de prolactina mientras que el decapptido liberador de FSH y LH lo es tambin de la prolactina. Otros 23 aminocidos iniciales sirven de seal, dentro de los cuales 3 (Gli-Lis-Arg) son necesarios para el procesamiento de la molcula. Esta es de vida corta (alrededor de tres minutos) y es muy baja su concentracin en la circulacin general; se modula su liberacin por estmulos noradrenrgicos y se inhibe por retroalimentacin de las gonadotrofinas,

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dopamina y pptidos opioides tipo endorfinas y encefalinas. La gonadorrelina tiene receptores de membrana en los gonadotrofos, que se internalizan una vez forman un complejo hormona-receptor y despus de degradarse dicho complejo, regresan a la superficie celular por un mecanismo de regulacin hacia arriba, lo que permite que la GnRH -que en su fase inicial slo libera gonadotrofinas previamente almacenadas- pueda continuar liberndolas con cantidades menores, lo que permite la liberacin en pico de la LH. Durante la primera mitad del ciclo menstrual, la gonadorrelina se libera en pulsos que duran unos pocos minutos y se hacen cada hora y media; en la segunda mitad del ciclo estos pulsos se dan cada tres a cuatro horas. Por este mecanismo, la gonadorrelina administrada por medio de una bomba de infusin se ha utilizado en tratamientos de fertilidad para inducir la ovulacin, mientras que sus anlogos de larga accin por el contrario bloquean las gonadotrofinas, siendo de utilidad en el manejo de entidades como el cncer de prstata, la pubertad precoz y la endometriosis. Merced a las conexiones del ncleo arcuado con el sistema lmbico, las funciones ovulatoria y menstrual se encuentran afectadas por mltiples factores psquicos. Somato-relina. Es la GH-RH (Growth hormone-releasing hormone), producida en el ncleo periventricular del hipotlamo, con axones que finalizan en la eminencia media del tuber cinereum. Acta en la hipfisis a travs del segundo mensajero AMPc, pero en los mayores de 40 aos, la respuesta es casi nula. Recientemente se ha descubierto un ligando que estimula la secrecin de hormona del crecimiento a travs de un receptor hurfano, no del receptor usual de la GHRH hipotalmica. Esta molcular se produce en el estmago y se ha denominado Ghrelina; su hallazgo muestra nuevos caminos en los mecanismos de secrecin de hormona del crecimiento. Somatostatina. Es un polipptido de 14 aminocidos, sintetizado por Guillemin. El origen de las neuronas productoras est

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entre los ncleos peri y paraventricular, y su accin es inhibitoria potente sobre la produccin de hormona del crecimiento y algo sobre la TSH. Adems se segrega en otros tejidos (aparato digestivo, pncreas donde inhibe insulina y glucagn-, gastrina, pepsina y el jugo gstrico en general, por lo que el preparado sinttico (u ocretido) se indica en diferentes patologas, como el gastrinoma. Dopamina. flucta en un estrecho margen entre 280 y 296 mmol/Kg ) La vasopresina es un nona pptido de 1084 daltons, que posee un anillo formado por cinco aminocidos cerrados por puentes disulfdicos de dos cistenas (que tienen el papel antidiurtico), y una cola de tres aminocidos que en unos casos es arginina o AVP (en la mayora de los mamferos) y otros lisina. La diuresis es mxima cuando la concentracin de AVP es de < 1 pmol/L y mnima, con 5 pmol/L, cuando se empiezan a estimular los osmorreceptores de la sed. Los estmulos no osmticos (que actan como factores menores en la liberacin de la AVP) son la hipovolemia y la hipotensin; si se reduce el volumen plasmtico en 10% se aumenta la liberacin de AVP en una respuesta curvilnea, estando localizados en la aurcula izquierda y las grandes venas los barorreceptores de la hipotensin; si la disminucin de la tensin arterial es del 40%, los niveles de AVP alcanzan los 100 pmol/L. Tambin aumentan la secrecin situaciones como la emesis, la hipoglicemia, la angiotensina II, el dolor intenso, el estrs o las emociones. La acetilcolina, la nicotina, los barbitricos, la morfina, mediante un mecanismo colinrgico- hacen (al igual que otros mediadores de la liberacin de la AVP) que la hormona antidiurtica deje el soma neuronal y viaje por los axones, donde bien se deposita unida a protenas en el lbulo posterior o se libera a la circulacin para actuar en los rganos blanco; el tiempo entre produccin y liberacin toma como hora y media y la esta ultima requiere entrada de calcio, liberndose al tiempo con la neurofisina. La vasopresina ejerce su accin antidiurtica en el tbulo contorneado distal y canales colectores renales, por mediacin del AMPc; la reabsorcin de agua se estimula por medio de la insercin de canales de agua (llamados acuaporinas), lo que logra el transporte de agua libre hacia la sangre, que lleva a una disminucin de la osmolaridad plasmtica y a un aumento de la concentracin de la orina. Su accin vasopresora (que es mnima en adultos saludables) la logra por el sistema fosfatidilinositol/calcio, y puede adems estimular la liberacin de ACTH.

Es una monoamina que acta como neurotransmisor, como catecolamnico precursor de la nor-epinefrina y como hormona inhibidora de la secrecin de prolactina (PIH) y tambin de GnRH. El concepto de los ligandos a los receptores hurfanos ha dado lugar al descubrimiento de nuevos neuro-pptidos como la nociceptina, la orfanina FQ, la orexina y el pptido liberador de la prolactina. Este ltimo interacta con un receptor hurfano localizado en la adeno-hipfisis y adems de liberar prolactina- es mediador de la respuesta de estrs, a travs de la liberacin de CRH y por consiguiente de ACTH. Vasopresina. Neuronas magno celulares de los ncleos supraptico y paraventricular segregan tanto vasopresina como ocitocina, las que por estmulos colinrgicos se sintetizan al tiempo con las neurofisinas I y II sus protenas transportadoras- y viajan en forma quntica (empaquetadas en pequeas vesculas) para depositarse en la hipfisis posterior que tiene el 20% del volumen pituitario o unos 120 mg. La vasopresina tambin llamada hormona antidiurtica- se libera en esas neuronas osmorreceptoras, que tienen umbral mucho ms bajo (osmolalidad por encima de 280) que las neuronas osmorreceptoras del centro de la sed. Estas clulas nerviosas son primordialmente sensibles a estmulos osmticos como la deshidratacin o el aumento en la concentracin de solutos, lo que eleva la osmolalidad plasmtica (que

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Regulacin renal del metabolismo hidroelectroltico. El 60% del peso corporal est
constituido por agua y este contenido se mantiene estable a pesar de la variabilidad en la ingesta de lquidos o en su prdida. El filtrado glomerular es isotnico con respecto al plasma; su volumen es de 180 litros en 24 horas, En el tbulo contorneado proximal se reabsorbe el 85% del sodio por accin de la correspondiente bomba es decir, es un proceso activoy el agua se arrastra pues la membrana del nefrn proximal es permeable al agua. Cuando el contenido baja por el asa de Henle a la medula renal que es hipertnica- la difusin de lquidos lo vuelve hipertnico pero cuando asciende y sale de la medula, por el mecanismo de contracorriente el sodio vuelve a salir (esta vez no acompaado de agua), manteniendo hipertnica la medula renal. En el tbulo contorneado distal se logra la reabsorcin del otro 15% del sodio, por accin de la aldosterona, que intercambia sodio por potasio (e hidrgeno). All y en el canal colector la membrana se hace permeable al agua por accin de la vasopresina (formacin de microporos) y el agua sale, arrastrada por el sodio. Al final la orina es isotnica, y su volumen diario est alrededor del litro y medio.

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los estmulos visuales. Los fotorreceptores

Ocitocina. Es una hormona peptdica de nueve aminocidos, tambin llamada hormona eyecto-lctea, similar a la vasopresina, que despus de un corto tiempo en la circulacin es al igual que esta- se metaboliza en el hgado. Una vez que la mama est preparada por la accin de los estrgenos, progesterona y prolactina, la ocitocina estimula las miofibrillas del pezn y hace sacar la leche, lo que facilita la lactancia. La ocitocina se libera por succin mamaria (lo que estimula tambin la prolactina) y por la va colinrgica. En cuanto a la accin sobre el tero grvido, este se vuelve sensible a la ocitocina cuando el embarazo llega a trmino, y de desencadenan las contracciones rtmicas del trabajo de parto; su accin sobre el cerebro facilita la conducta maternal de la lactancia, aunque estas dos ltimas acciones son ms que esenciales- facilitadoras. En los hombres parece que facilita el transporte espermtico en el sistema reproductor masculino. La produccin y acciones de la ocitocina son moduladas por los esteroides sexuales. Melatonina. La luz produce en la pineal un cambio adaptativo; su contenido de serotonina es alto durante el da y bajo en la noche, ocurriendo lo contrario con la concentracin de nor-epinefrina. La pineal de los mamferos responde indirectamente a

de la retina la excitan por medio de ramas nerviosas que se dividen en el quiasma ptico, formando el tracto ptico accesorio inferior. La melatonina es un derivado indlico que se deriva de la serotonina (ambas aminas provenientes del triptfano) por procesos sucesivos de acetilacin y metilacin (por acciones de las enzimas Nacetilasa y hidroxi-indol-metiltransferasa), que sufre cambios con la luz. A pesar de que la serotonina se libera a un ritmo constante, se libera ms durante la oscuridad, activando a su vez las enzimas mencionadas que la degradarn, las que son activadas a travs de receptores nor-adrenrgicos, por medio de la adenilciclasa y el AMPc; de esta manera la melatonina se producir de acuerdo a un ritmo circadiano, que permite niveles bajos mientras haya luz del da, o altos durante la noche; la liberacin presinptica de norepinefrina est disminuida por accin de la luz. Existen dos receptores de membrana, acoplados a protenas G- de melatonina en los mamferos (Mel 1A y Mel 1B), expresados diferencialmente en diversos tejidos, posiblemente con diferentes efectos biolgicos. Hay mayor densidad de estos receptores en el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo, en la adenohipfisis tuberal y en la retina. La melatonina inhibe la GnRH, y por tanto la LH y la FSH; la pineal de mamferos como caballos y ovejas, o en roedores, es capaz de medir la duracin del da (ms largo en el verano, ms corto en el invierno), lo que se llama el fotoperiodo; de acuerdo a esto, la pineal regula la secrecin de melatonina, aumentada en la noche. De esta manera estos animales reconocen que clase de estacin est presente, pues en la estacin (que para determinado animal es la reproductiva) las gonadas se rejuvenecen, y en la estacin no reproductiva, las gonadas permanecen inactivas. Una oveja se reproduce una vez al ao, pero merced a la melatonina, puede tener dos embarazos al ao.

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A pesar del inters que ha generado la melatonina en el tratamiento del insomnio, esta hormona no es un regulador del patrn normal de sueo, aunque si tiene algn efecto. En los viejos con insomnio, su secrecin es menor que en los viejos que no lo padecen, por lo que cabra la melatonina como tratamiento, aunque su efecto es modesto. En las personas que hacen turnos nocturnos, la melatonina no ha resultado muy efectiva para que puedan dormir de da. En los viajeros que sufren del jet lag, la administracin de melatonina hacia el momento cuando oscurecer en el sitio de llegada, puede aliviar los sntomas. En dosis altas, la melatonina disminuye la actividad motora, induce cansancio e hipotermia, lo que facilitara el sueo. En animales inferiores, la distribucin del pigmento melnico se altera por la administracin de pineal del ganado, aclarndose el color de su piel o volvindose casi transparentes, este efecto no se observa en mamferos o en los pjaros. En los animales, las feromonas sirven como atractivo sexual, pero tambin como elementos de alarma, de agregacin y dispersin. Durante el apareamiento, los diferentes animales liberan dichos qumicos para identificarse y comenzar el proceso reproductivo. La primera feromona fue identificada en la levadura del gusano de seda. La feromona es reconocida por los receptores qumicos del rgano vmero-nasal y el bulbo olfatorio en la nariz, de donde se envan mensajes al hipotlamo. En humanos, se ha logrado acelerar o lentificar los ciclos menstruales femeninos al exponer a estas mujeres al olor del sudor de otras mujeres. Las feromonas humanas son la androsterona en el hombre y el androstenol en la mujer. El cerebro procesa inconscientemente el mensaje de estos dos qumicos y causa cambios fisiolgicos y conductuales. Como la agudeza olfatoria declina con el envejecimiento, esta podra ser una razn para la menor actividad sexual en los ancianos, que perderan su capacidad para detectar feromonas. Esta prdida olfatoria sin embargo no es igual en hombres que en mujeres, o en diferentes regiones geogrficas. Opiodes endgenos. Las beta-endorfinas, encefalinas y dinorfinas se denominan opioides endgenos, por efectos que recuerdan los de la morfina. Son analgsicos naturales que adems tienen acciones sobre la conducta, funciones neurotransmisoras y neuromoduladoras. Estos ligandos interactan con cinco diferentes tipos de receptores que se denominan con letras del alfabeto griego. Los receptores mu (que se encuentran en el tlamo medio y el tallo cerebral) son responsables de acciones analgsicas y euforizantes; los kappa tienen que ver con analgesia espinal, los sigma se concentran en la amgdala y el hipocampo sistema lmbico- y son responsables de alucinaciones, sensaciones de malestar y de ansiedad cuando se fijan a ellos los opioides; los delta tienen alguna relacin con la analgesia. Las encefalinas guardan relacin con la adiccin a la morfina y en general los opioides endgenos mantienen la conducta alimentaria, la moderacin en el beber y en la supresin de la tos. Los opioides, sus receptores y sus pptidos relacionados agonistas y antagonistas- juegan tambin un papel el estrs y en el status social, tolerancia y dependencia a drogas, aprendizaje y memoria, compulsiones a comida y bebida, drogadicciones y alcoholismo, actividad sexual, enfermedad mental y estado de nimo, etc. En los atletas generan la euforia del ejercicio.

Funciones no hormonales del Hipotlamo

Numerosas y complejas funciones no hormonales se llevan a cabo en el hipotlamo, entre ellas la regulacin del apetito y de la saciedad (y por lo tanto del peso corporal), de la temperatura (pues tiene neuronas sensibles al calor y el fro), el sueo y el sistema nervioso autnomo simptico y para simptico. Diversos pptidos, neurotransmisores y citoquinas intervienen en la regulacin de estos procesos fisiolgicos, al tiempo que lesiones hipotalmicas experimentales o patolgicas pueden inducir cambios en todas estas funciones. Los cambios en la osmolaridad manifestados por sed- tambin inducen su control hipotalmico a travs de la hormona antidiurtica.
Patologa

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La diabetes inspida (DI) o enfermedad con grandes volmenes urinarios, donde no se produce deshidratacin mientras el mecanismo de la sed se mantenga intacto, es idioptica en una tercera parte de los casos, debida a trauma o lesin intracraneana (transitoria) en otra tercera parte, mientras que los casos restantes son nefrognicos, donde existe resistencia a la hormona antidiurtica. Una de las causas de hiponatremia crnica es el llamado sndrome de secrecin inapropiada de ADH, en donde la orina es hipertnica. La destruccin de la pineal por intervencin quirrgica o por tumor produce deficiencia de la LH y pubertad precoz. Si a las mujeres con ciclos anovulatorios u oligomenorrea se les hace dormir con la luz encendida, su trastorno tiende a corregirse. Los tumores pineales son primarios o metastticos, que se diagnostica en personas prepberes en un 10 a 15%, en quienes slo en un tercio se ve la pubertad precoz. Algunos dicen que la produccin de este trastorno endocrino en pinealomas es debida a la compresin que ejercen sobre el hipotlamo. Otros sntomas que aparecen son somnolencia, hiperfagia, diabetes inspida, obesidad y trastornos emocionales. Estos tumores a veces producen sntomas de hipertensin endocraneana e hidrocfalo. En los pinealomas es clsico observar el sndrome de Parinaud, en el cual el paciente es incapaz de mirar hacia arriba por esfuerzo voluntario. Hay adems anormalidades pupilares, de la acomodacin, retraccin de prpados y nistagmo opto cintico. Teraputica En las dos primeras clases de DI, el manejo es con vasopresina; para el manejo crnico en la idioptica se usaba la solucin oleosa, y ahora la que se administra por va nasal; para el manejo agudo en casos neurolgicos, o en neurociruga, se usa la solucin acuosa para evitar la hiponatremia dilucional. En la variedad nefrognica, la idea es causar una baja relativa de sodio por medio de dieta hiposdica y administracin de diurticos tiazdicos, lo que logran disminuir la poliuria en un 50%, hacindola ms tolerable. El tratamiento de los pinealomas es quirrgico. Como fisiolgicamente la melatonina se produce durante la oscuridad, esta hormona se usa para el tratamiento del insomnio. Historia El sistema porta hipotlamo-hipofisiario fue descubierto en una morgue de Bucarest, cuando en 1927 el patlogo Rainer observ el plexo vascular que rodeaba el tallo y vio cmo este era especialmente prominente en personas que haban muerto sbita y violentamente; le sugiri entonces a estudiante Popa que continuara investigando, lo que l hizo removiendo el hipotlamo y la hipfisis en bloque. Wisloki encontr un sistema parecido en animales inferiores y Harris hizo estudios novedosos que le dieron impulso a la neuroendocrinologa. La pineal ha sido por siglos una glndula misteriosa, ya que aunque se le han asignado muchas funciones posibles (Aristteles la consideraba el asiento del alma), realmente es una pequea estructura

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que precozmente se calcifica, y que est enclavada en el centro del cerebro aparentemente sin ningn propsito. Su vinculacin con la endocrinologa tiene relacin con la aparicin de pubertad precoz en algunos casos de pinealoma y la produccin de melatonina.

RESUMEN El hipotlamo es una estacin de regulacin central que recibe e integra diferentes estmulos para dirigirlos a la hipfisis, cuya funcin regula merced a una serie de hormonas liberadoras e inhibidoras. El dolor, la luz, el sonido, el olor, la temperatura, los pensamientos, emociones como miedo o rabia, y el equilibrio hidro-electroltico influencian la funcin hipofisiaria a travs de las fibras aferentes procedentes del tlamo, sistema lmbico amgdala, hipocampo- bulbo olfatorio, habnula, retina y neo-corteza. Las hormonas hipotalmicas controlan a travs de la hipfisis- las funciones tiroidea, adrenocortical, gonadal, crecimiento, lactancia y equilibrio hidro-electroltico. El hipotlamo y la neurohipfisis forman una unidad estructural, ya que sus dos neurohormonas nonapptidas se sintetizan en la primera estructura y se depositan en la segunda, para liberarse en respuesta a los correspondientes estmulos. La vasopresina u hormona antidiurtica (ADH) acta sobre el tbulo renal contorneado distalconservando el agua y regulando la osmolaridad de los lquidos corporales en asocio al mecanismo de la sed- como respuesta a la hipovolemia y deshidratacin. La ocitocina es bsicamente una hormona eyeco-lctea que tiene una fuerte accin constrictora uterina, por lo que se ultiliza como inductora del parto.La pineal segrega melatonina, una hormona relacionada con la oscuridad y el sueo, siendo considerada un tercer ojo en los animales inferiores. Referencias seleccionadas
Van der Lely AJ, et al. Biological, physiological, pathophysiological and pharmacological aspects of Ghrelin. Endocr Rev 2004 25: 426-457.

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Kaltsas GA, et al. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocrine Reviews. 2004 25: 458-511. Millar RP et al. Gonadotropin-releasing hormone receptors Endocr Rev 2004 25: 235-275. Ben-Jonathan N, et al. Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor. Endocr Rev 2001 22: 724-763. Smith KA, Schoen MW, Czeisler CA. Adaptation of human pineal melatonin suppression by recent photic history.J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(7):3610-4 Kiss A, Adameova A, et al. Effect of immobilization on in vitro thyrotropin-releasing hormone release from brain septum in wild-type and corticotropin-releasing hormone knock-out mice. Ann NYork Acad Sci 2004;1018:207-13. Racine MS, et al. Augmentation of growth hormone secretion after testosterone treatment in boys with constitutional delay of growth and adolescence: evidence against an increase in hypothalamic secretion of growth hormone-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(7):3326-31. Dunser MW, Werner ER, et al. Arginine vasopressin and serum nitrite/nitrate concentrations in advanced vasodilatory shock. Acta Anaesthesiol Scand 2004;48(7):814-9. Cassoni P, et al. Oxytocin and oxytocin receptors in cancer cells and proliferation. J Neuroendocrinol 2004;16(4):362-4. Kalliomaki ML, et al. Prolactin-releasing peptide affects pain, allodynia and autonomic reflexes through medullary mechanisms.Neuropharmacol 2004;46(3):412-24. Barn-Castaeda G. Fundamentos de endocrinologa ginecolgica.Contacto Grfico, Bogot, 1998. Bowen R. The pineal gland and melatonin. 2003. http://arbl.cvmbs.colostate.edu/ Kyin M. Pheromones. Biology 202.1998 Second Web Reports. www.serendip.org Raff H. Secretos de la Fisiologa. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Mxico, 2000. Strbak V et al. Comparison of pancreatic and hypophysiotropic TRH systems. Physiol Res 2000. 49(S1): S71-S78. Zarante I. Terapia gnica. Medicina (Ac Col) 2001;23:No.2 www.encolombia.com Bodnar RJ, Klein GE.Endogenous opiates and behavior: 2003. Peptides. 2004 25(12):2205-56.

Captulo 4

TIROIDES
Este rgano endocrino produce las hormonas tiroideas tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) que intervienen en la regulacin del crecimiento y desarrollo, en el metabolismo

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FISIOLOGA ENDOCRINA
celular y en la produccin de calor o termognesis. Anatoma e Histologa
La glndula tiroides es uno de los rganos endocrinos ms grandes, pues tiene un peso promedio de 20 gramos. Se encuentra localizada en la parte anterior e inferior del cuello, sobre los aspectos anteriores y laterales de la trquea. Tiene forma de mariposa, aunque los antiguos le vean forma de escudo o tiroides, en griego. Consta de un lbulo derecho, un poco ms grande, y otro izquierdo, unidos entre s por un istmo; en ocasiones puede observarse un lbulo piramidal que sale de dicho istmo y es un resto del canal tirogloso. Este se desarrolla a partir de la base de la lengua, en el foramen cecum y se forma hacia la 5. o 6. semana del desarrollo embrionario. Las estructuras cercanas a la glndula tiroides son el nervio recurrente larngeo y las cuatro glndulas paratiroides, que deben ser identificadas por el cirujano durante la tiroidectoma. Histolgicamente la tiroides est formada por acinis glandulares o folculos, los cuales sern irrigados por una red capilar muy rica; la pared del folculo est compuesta por una sola hilera de clulas epiteliales cuboidales, las cuales reposan sobre una membrana basal compuesta por mucopolisacridos; el interior del folculo est lleno de un lquido claro y proteinceo, llamado coloide acinar, el cual constituye la mayor parte de la masa tiroidea. El coloide contiene tiroglobulina, una protena grande que pesa aproximadamente 650.000 MW, la cul sirve de transporte y bodega de las hormonas tiroideas durante su sntesis y al final de esta; la tiroglobulina es TSHdependiente. Entre 20 y 40 de estos folculos forman un lobulillo, que est irrigado por sangre arterial y separado de los dems lobulillos por tejido conectivo. Entre los folculos se encuentran importantes clulas endocrinas pertenecientes al sistema APUD, denominadas clulas C o parafoliculares, que producen calcitonina, una hormona calciorreguladora. La irrigacin de la tiroides est hecha por las arterias tiroideas superior e inferior; es excepcionalmente bien vascularizada, teniendo un flujo sanguneo que varia entre 4 y 6 ml por gramo de tejido tiroideo y por minuto, el cual es casi el doble del flujo renal. Esto tiene importancia fisiolgica en lo que respecta a la capacidad para concentrar yodo (Figura 1).

Tercera edicin
mecanismo resulta ms importante pero un aumento de la TRH (que viaja por el sistema porta venoso del tallo hipofisiario) estimula la produccin, tanto de la TSH como de la Prolactina. La TSH se fija a receptores localizados en las clulas epiteliales tiroideas, de esta manera favoreciendo la sntesis de la bomba de sodio o transportadora de yoduro, la peroxidasa tiroidea y la tiroglobulina; el aumento de la endocitosis epitelial tiroidea por la tirotropina tambin aumenta la liberacin de hormona tiroidea en la circulacin.
Metabolismo extratiroideo del yodo. La formacin de hormonas tiroideas depende de un suministro adecuado de yodo; aunque hay mecanismos que garantizan la extraccin mxima de yodo de la sangre para efectos de la tiroxinognesis, en caso de deficiencias de yodo de larga data, estos pueden fallar. El balance de yodo es mantenido por la ingesta de este halgeno, el cul viene en los alimentos y el agua, pero especialmente en la sal yodada; otra fuente es la administracin de medicamentos o medios de contraste yodados. En pases como los Estados Unidos, la dieta corriente contiene unos 500 microgramos diarios, mientras que en Japn, esta cantidad es ms alta y en otras regiones ms baja. La distribucin de yodo en el organismo vara de acuerdo con el espacio o tejido en que se encuentra. As, despus de la transformacin del elemento yodo en el Ion yoduro, en el intestino delgado se produce su absorcin (unos 500 mcg diarios); la mitad pasa al lquido extracelular. Hay una remocin constante del yoduro plasmtico, que ingresa o reingresa al tiroides en un 20% (diariamente capta 120 y devuelve 60 mcg, el cual se origina de la dehalogenacin de las tirosinas). Un 77% se elimina por la orina (un promedio de 488 mcg diarios) -aunque una buena cantidad se reabsorbe pasivamente por los tbulos renales- y un 3% (12 mcg) por las heces. El total de hormona tiroidea en sangre (particularmente tiroxina), contiene 600 mcg de yodo. 8 mg del halgeno se encuentran en la glndula, el sitio de mayor concentracin. Esta es misma cantidad se encuentra en una gota de solucin de Lugol, mientras que otra de solucin saturada de yoduro potsico contiene 50 mg.

Regulacin fisiolgica Un mecanismo de retroalimentacin negativo hace que niveles aumentados de T4 libre (transformados en hipfisis e hipotlamo a T3), frenen la produccin de TSH y tambin de la TRH u hormona liberadora de la tirotrofina. El primer

Tiroxino-gnesis y secrecin de las hormonas tiroideas La sntesis de las hormonas tiroideas ocurre en cuatro etapas sucesivas:

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Alfredo Jcome Roca 1. Atrapamiento del yodo. Trasporte

activo del Ion yoduro dentro de la tiroides. 2. Organificacin. El yoduro se oxida a yodo y se produce una yodinacin de los residuos tiroslicos dentro de la molcula de tiroglobulina, para dar lugar a las yodotirosinas (MIT y DIT), que no tienen accin hormonal. 3. Acoplamiento de las yodotirosinas, para formar las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tiroxina (tetrayodotironina o T4).Dentro del coloide acinar, estas hormonas se encuentran ligadas a la tiroglobulina por enlaces peptdicos. 4. Protelisis de la tiroglobulina y liberacin o paso a la sangre de las hormonas tiroideas. Atrapamiento de yodo.- La entrada de yodo al tiroides es un proceso activo en el que interviene la hormona tirotropa (TSH), y que requiere la hidrlisis de ATP. La concentracin de yodo en la glndula es unas 20 a 40 veces mayor que en el plasma, lo que se denomina gradiente tiroides- suero. Una rpida oxidacin del yodo o su devolucin al plasma sucede de inmediato, yodo inorgnico que en este momento constituye menos del 1% del total que hay en la tiroides. Es un pool de yodo fcilmente intercambiable, ante la administracin de gran cantidad de yodo al organismo. Un segundo pool de yodo inorgnico no intercambiable est constituido por el proveniente de la deyodinacin de las yodotironinas. Ante el estmulo de la glndula con TSH o la administracin de una dieta baja en yodo, o si se bloquean con drogas los pasos posteriores de la tiroxinognesis, se ensancha notablemente el pool de yodo fcilmente intercambiable, por lo que el gradiente tiroides- plasma puede llegar a pasar de varios cientos. Una protena integral de membrana, situada en la membrana basolateral de las clulas epiteliales tiroideas se encarga de transportar activamente sodio dentro de la clula, trasportando activamente el yodo en forma secundaria. Este transportador de sodio-yodo se conoce en ingls con el nombre de symporter, derivando la energa del gradiente electroqumico que sodio a travs de la membrana, ya que una concentracin baja intracelular se logra merced a la bomba de sodio. Cuando hay defectos congnitos de organificacin (que llevan a un hipotiroidismo), la administracin de iones monovalentes tipo perclorato o tiocianato llevan a un desplazamiento del yodo hacia el exterior de la glndula. Oxidacin del yodo y su organificacin.Durante la oxidacin, el yoduro pasa a yodo por accin de una peroxidasa, y luego por accin de esta misma enzima, usando el aminocido tirosina y agua oxigenada proveniente de la fosforilacin oxidativa mitocondrial, se organifica, formando las yodotirosinas inactivas 3-monoyodotirosina (MIT) y 3,5 diyodotirosina (DIT), las cuales se incorporan a la protena soluble tiroglobulina y se depositan como coloide en la luz del folculo. Estas reacciones son facilitadas por la TSH e inhibidas por las drogas antitiroideas propil-tiouracilo y metimazol. Acoplamiento.- Por medio de la peroxidasa de la tiroides, con la prdida de la cadena lateral de alanina en una de las molculas de tirosina yodada y por la unin del anillo fenlico yodado a otra molcula de yodotirosina por un puente de ter, se acoplan DIT + MIT para formar triyodotironina o T3 o DIT + DIT, para formar tiroxina o T4. Las hormonas tiroideas se depositan dentro del folculo y se liberan de acuerdo a las necesidades. Protelisis y liberacin.- Por accin de la TSH, la tiroglobulina es sometida a un efecto proteoltico que consiste en lo siguiente: las clulas epiteliales tiroideas ingieren coloide acinar por endocitosis, coloide que contiene tiroglobulina y T4 y T3; los endosomas una vez llenos de coloidese fusionan con lisosomas que contienen enzimas hidrolticas que digieren la tiroglobulina- y de esta manera las hormonas tiroideas son segregadas a la sangre al pasar a travs de la membrana citoplsmica de la clula tiroidea. Los yoduros bloquean esta liberacin. El 90%

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de la hormona liberada es T4 y 10%, T3. El 90% de la T3 circulante se produce por la deyodinacin perifrica (hgado y rin) de T4 (que da tambin lugar a una hormona metablicamente inactiva llamada T3 reversa), y el restante 10% se libera directamente de la tiroides (Figura).

Tercera edicin
determinacin gentica, lo que produce un aumento de la tiroxina total, ms no de la fraccin libre. La disminucin de la fijacin de T4 por la TBG se da con el uso de andrgenos o esteroides anablicos (que a veces utilizan indebidamente los atletas), dosis altas de glucocorticoides, en el sndrome nefrtico o en las hepatopatas crnicas tipo cirrosis (por prdida o formacin disminuida de protenas), en enfermedades sistmicas severas no tiroideas, acromegalia activa, determinacin gentica o uso de ciertas drogas como el difenilhidantoinato sdico o el Tegretol. La accin es mediada por mltiples isoformas del receptor hormonal tiroideo, que son expresadas de manera diferente en varios tejidos y etapas de la vida. Son codificados por dos genes distintos (alfa y beta) y pertenecen a una superfamilia de receptores nucleares, que tambin incluye receptores para otras hormonas lipoflicas pequeas. Estos receptores funcionan al ligarse a secuencias que responden a las hormonas tiroideas, localizadas en promotores de los genes blanco y regulando su trascripcin. Los receptores a menudo forman heterodmeros con los receptores de retinoide X y su funcin es modulada por sus regiones amino-terminales. El receptor reprime la trascripcin cuando no est ligado a la hormona tiroidea, mientras que al ligarse se cambia su conformacin ocasionando la interaccin de otros coreguladores. Como sabemos la tiroxina se transforma en triyodotironina por accin de deyodinasas a nivel celular, que hacen que esta ltima hormona sea la que interacte con el receptor, excepto en el caso de la isoforma alfa-2.

Figura. Molcula de Tiroxina. Transporte, degradacin e interaccin con receptores Ms del 99% de la hormona tiroidea es transportada por medio de unas protenas, a las que se hallan firmemente unidas. Estas tres protenas son la TBG o globulina fijadora del tiroides, la TTR o transtiretina, antiguamente llamada TBPA o pre-albmina fijadora y finalmente est la albmina. En condiciones normales, un 75% de la T4 est ligada a la TBG, 10-15% a la TTR y 5-15% a la albmina. Cuando est ligada la T4, no es activa, pero se encuentra como una depsito que puede durar entre 2 y 3 meses, con una vida media de 6.7 das en los adultos. La TBG es la ms importante de las protenas transportadoras; producida en el hgado bajo la influencia de los estrgenos, mantiene una relacin constante de T4 ligada a T4 libre, no obstante que hay situaciones que aumentan o disminuyen bien su concentracin o su capacidad de fijacin. Los aumentos en la TBG pueden observarse durante el embarazo, la terapia de suplencia estrognica y la anticoncepcin hormonal, en la hepatitis infecciosa, en la cirrosis biliar o por

Figura, Adaptado de GA Brent, N Eng J Med 1994)

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Accin de las hormonas tiroideas Aunque todas las clulas del organismo son potenciales rganos blanco para la accin de las hormonas tiroideas, sus principales efectos son sobre el metabolismo, el crecimiento y el desarrollo; tienen tambin acciones sobre el aparato cardiovascular, el sistema nervioso central y los rganos reproductores. Muchos de estos efectos se han estudiado merced a observaciones realizadas en situaciones clnicas o de laboratorio caracterizadas por exceso o defecto de la hormona tiroidea. Efectos sobre el metabolismo.- Aumentan el consumo de oxgeno e intervienen en la termognesis, aumentando el metabolismo basal y la produccin de calor. Estos efectos estn relacionados con el incremento en la fosforilacin oxidativa mitocondrial, que genera ATPs, los que son hidrolizados por la ATPasa de membrana (o bomba de sodio), que activa el intercambio de sodio por potasio y libera calor. Como la hormona tiroidea T3 interacta con un receptor nuclear, logra aumentar la trascripcin y la produccin de diferentes tipos de ARNm, lo que genera sntesis de protenas en los ribosomas. Como incrementa la absorcin

de glucosa y galactosa, adems de favorecer la movilizacin de grasa y de carbohidratos en general, aumenta la cantidad disponible de sustratos metablicos, lo que activa el metabolismo en general. La sntesis proteica es estimulada por efecto de las hormonas tiroides en concentraciones fisiolgicas aunque cuando est elevada, el efecto es catablico e induce prdida de peso y disminucin de la masa sea y muscular. La accin es permisiva en cuanto la utilizacin de la glucosa y la sntesis de glicgeno, y en altas concentraciones aumenta la glicemia postprandial a la hora, por aumento en la absorcin. La administracin de tiroxina aumenta la sntesis de colesterol y de cidos grasos pero la rata de conversin del colesterol a cidos biliares es an ms notoria; de hecho el hipertiroidismo se caracteriza por disminucin en los niveles de colesterol, mientras que en el hipotiroidismo clnico hay hipercolesterolemia. La demanda de vitaminas en el hipertiroidismo est aumentada mientras que en la hipofuncin est impedida la conversin de carotenos a vitamina A, lo que da un pigmento caracterstico de la piel. En estados de balance nitrogenado negativo como en la desnutricin, la transformacin de T3 en T3-reversa (inactiva) est aumentada.

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FISIOLOGA ENDOCRINA
Efectos sobre el crecimiento y desarrollo. Estimula en mamferos la sntesis de hormona del crecimiento (al igual que la del cortisol), y posiblemente la produccin heptica de IGF-1. Con estas dos hormonas hace sinergia perifricamente, ya que puede aumentar el nmero de sus receptores. La deficiencia tiroidea en cretinos conduce a enanismo. En cuanto al desarrollo, es claro que es necesario para el sistema nervioso, pues induce la maduracin de los axones, la formacin de mielina, el crecimiento de las dendritas, y hace que la diferenciacin de los oligodendrocitos se haga en el momento correcto. Los pulmones y el esqueleto tambin son influidos en su desarrollo; adems juega un papel permisivo en la maduracin sexual de mamferos y en su reproduccin; la T3 estimula la produccin heptica de la globulina fijadora de los esteroides sexuales o SHBG. En animales inferiores interviene en la descamacin y en el cambio de plumas. La disfuncin tiroidea se asocia con trastornos menstruales e infertilidad, y la agilidad mental tambin cambia en los distiroidismos. Efectos sobre el aparato cardiovascular. Aumentan la frecuencia cardiaca, su contractibilidad y el gasto cardiaco; promueven la vasodilatacin y la hiperemia. Todo esto aumenta el flujo plasmtico renal, la filtracin glomerular, aumenta la reabsorcin de solutos como la glucosa y aminocidos, al tiempo que produce aumento en el tamao del rin. Contrario a lo asumido anteriormente, aunque en hipertiroidismo hay un efecto inotrpico positivo, el resultado neto es que no hay un aumento en la sensibilidad del miocito al estmulo adrenrgico, a pesar de que es clnicamente similar a un estado hiperadrenrgico; los niveles de catecolaminas en hipertiroidismo son normales o bajos. La transcripcin de los siguientes genes est regulada por el complejo receptor nuclear-T3: ATPasa dependiente de Ca2+ y Fosfolamban en el retculo endoplsmico Miosina Receptores beta-adrenrgicos

Tercera edicin
Adenil-ciclasa Protrenas fijadoras del nucletido guanina Intercambiador de Na+/Ca2+ ATPase dependiente de Na+/K+ Canales de potasio dependientes de voltaje Hay otras acciones no nucleares a nivel de membrana La contraccin sistlica y la relajacin diastlica de la liberacin y re-captacin de calcio por el retculo endoplsmico. Este transporte activo es regulado por el fosfolamban, que a su vez modificado por la fosforilacin; los cambios en las cantidades relativas de las protenas mencionadas y la fosforilacin del fosfolamban son los responsables de la disfuncin diastlica de la falla cardiaca y de la enfermedad tiroidea. Los efectos transcripcionales y notranscripcionales de la hormona tiroidea pueden actuar de manera conjunta para modular la funcin miocrdica y vascular en situaciones fisiolgicas y patolgicas. No est claro si los cambios en la funcin cardiaca asociados a disfuncin tiroidea se deben principalmente a alteracin en la contractibilidad del miocardio y a modificaciones en la carga. El aparato cardiovascular responde a cambios mnimos pero persistentes- en la hormona tiroidea circulante, los que ocurren en personas disfuncin tiroidea subclnica. En el caso del hipertiroidismo subclnico, se observa un aumento de la frecuencia cardiaca, arritmias auriculares, aumento en la masa ventricular izquierda, relajacin ventricular alterada, capacidad reducida para el ejercicio y aumento en el riego de mortalidad cardiovascular. El hipotiroidismo subclnico se asocia con disfuncin diastlica y una sutil disfuncin sistlica- del ventrculo izquierdo, un riesgo aumentado de aterosclerosis e infarto del miocardio. Es necesario tratar estas entidades, bien con el reajuste de la dosis de suplencia tiroidea o por beta-bloqueo, ya que todas las alteraciones cardiovasculares se revierten con estas medidas. Hay alguna evidencia de que los pacientes con enfermedades cardiovasculares agudas y crnicas y los

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que van a ser sometidos a ciruga cardiaca pueden tener un metabolismo perifrico de la hormona tiroidea alterado que puede contribuir a la disfuncin cardiaca y que la administracin de suplencia tiroidea o del anlogo cido 3,5 diyodo-tiro-propinicopueda ser benfica. Efectos sobre el hueso. Tiene una accin probablemente mediada por factores de crecimiento tipo IGF-1 e IGF-2, sobre la osificacin de cartlagos, crecimiento linear post-natal del hueso, maduracin de los centros de osificacin epifisiarios, maduracin y actividad de los condrocitos. Como habamos mencionado, la masa sea se disminuye con el tiempo por el efecto de dosis txicas sobre el receptor de T3 en los osteoblastos. Interaccin con otras hormonas. Toda hormona que aumente el AMPc en las clulas tiroideas aumenta la sntesis y liberacin, mientras que lo contrario ocurre con el aumento del GMPc. El primer caso ocurre con la epinefrina y el pptido intestinal vasoactivo (VIP), mientras que el segundo con la acetil-colina. Sobre las funciones de la epinefrina ejerce una accin permisiva, aumenta el metabolismo de los glucocorticoides y de las vitaminas. En hipotiroidismo primario, el aumento de la TRH lleva a un aumento de la prolactina en un porcentaje de casos. La secrecin de TSH (y la actividad tiroidea) se disminuyen por accin del cortisol, somatostatina y dopamina. Cambios en depresin. Los pacientes deprimidos exhiben varias alteraciones en el eje hipotlamo-hipfisis- tiroides, como un aplanamiento en el ritmo circadiano de la secrecin de hormona tiroidea, con ausencia del pico nocturno normal de secrecin de TSH, elevacin de las concentraciones de TRH en algunos casos de depresin y una respuesta aplanada en la prueba de estimulacin con TRH, que resulta algo inespecfica, ya que tambin se ve en manacos y alcohlicos. Una reversin de esta situacin se presenta una vez se restablece el estado de nimo. Patologa tiroidea

El crecimiento de la glndula tiroides se llama generalmente bocio, el que puede ser difuso o nodular, puede ser endmico (en reas con deficiencia endmica de yodo), o espordico; algunos bocios presentan caractersticas inflamatorias-crnicas, subagudas o agudas, mientras que los ndulos pueden ser slidos o qusticos, nicos o mltiples, benignos (ms frecuentemente) o malignos. Desde el punto de vista endocrino sin embargo, lo ms importante es la disfuncin tiroidea, por exceso (hipertiroidismo) o por deficiencia (hipotiroidismo). El hipertiroidismo se caracteriza prdida de peso, a pesar de que la ingesta calrica est aumentada. Se presentan cambios neurovegetativos y de otra clase como aumento de la diaforesis y de la ingesta de agua, taquicardia (en ocasiones fibrilacin auricular), temblor fibrilar en las extremidades, hiperdefecacin, hiperreflexia y fase de relajacin rpida en el reflejo aquiliano, irritabilidad, taquipsiquia (acelere) y taquilalia, intolerancia al calor e hipertermia, piel sedosa, caliente y hmeda, cada del cabello, fragilidad ungueal, onicolisis, trastornos menstruales (ms frecuentemente amenorrea) y presencia de bocio. Las causas ms comunes son:1) La Enfermedad de Graves o bocio difuso txico asociado a exoftalmos y en ocasiones a mixedema pretibial; se trata de una enfermedad autoinmune (y psicosomtica), en la cual un anticuerpo se liga a los receptores de TSH, reproduciendo su efecto. 2) Bocios multinodulares, que generalmente han estado presentes por aos antes de convertirse en hiperfuncionantes. 3) Adenomas nicos autnomos (que se consideran parte de la enfermedad tiroidea autoinmune, que incluye la Enfermedad de Graves y la Tiroiditis crnica). 4) Tiroiditis subaguda de De Quervain, bocio inflamatorio doloroso que inicialmente cursa con hipertiroidismo. 5) adenomas hipofisiarios productores de TSH. 6) Tirotoxicosis factitia (por ingesta excesiva de hormonas tiroideas). 7) Struma ovarii con hipertiroidismo.8) Mola hidatidiforme productora de una molcula similar a la TSH. (Figura. Tiroides de tamao normal y bocio difuso). El hipotiroidismo se llama en los adultos mixedema. Se caracteriza por letargo, hipotermia, Hipotermia, edema palpebral y perifrico (que no deja huella), estreimiento, prdida del cabello, trastornos menstruales, anemia, piel carotenmica amarillenta, artralgias, y en general, los sntomas contrarios al hipertiroidismo; algunas veces existe bocio. En los nios existe el hipotiroidismo congnito, que cuando se manifiesta clnicamente por ausencia de tratamiento a tiempo- se denomina cretinismo, donde adems de sntomas de hipotiroidismo hay otras manifestaciones como retardo mental, macroglosia, abdomen prominente y hernia umbilical, corta estatura, etc. Las causas ms comunes de hipotiroidismo son:1)

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Trastorno autoinmune que hace que los anticuerpos interacten con los receptores de TSH, pero que al no reproducir sus efectos, genera un bloqueo. La glndula se atrofia entonces. 2) Trastorno autoinmune en el que la invasin crnica de linfocitos produce bloqueo parcial de la tiroxinognesis, generando adems bocio, como se observa en la tiroiditis crnica de Hashimoto.3) Hipotiroidismo post-ablativo (por dosis altas de yodo radiactivo o por tiroidectoma). 4) Deficiencias congnitas enzimticas, que bloquean la formacin de hormonas tiroideas. Pueden adems haber procesos inflamatorios agudos o subagudos (como en la tiroiditis de De Quervain), o procesos malignos de tipo carcinoma papilar, folicular, anaplsico o medular, entre los ms frecuentes. Teraputica Los sntomas del hipertiroidismo se pueden controlar con betabloqueadores, pero el tratamiento definitivo se logra con ablacin por medio del yodo radiactivo, la ciruga o un control (que puede ser transitorio, pero a veces es definitivo) con las drogas antiotiroideas metimazol o propiltiouracilo. El hipotiroidismo se trata con terapia de suplencia a base de tiroxina; los ndulos tiroideos se pueden manejar con terapia supresiva.

Tercera edicin crecimiento y desarrollo normales. Estas aminas son las nicas hormonas de naturaleza proteica que tiene un halgeno incorporado, el yodo. En el feto ya se producen hacia la semana doce, por estmulo de la TSH fetal, para estimular la maduracin del sistema nervioso y el esqueleto.
Referencias seleccionadas Braverman LE, Utiger RD. Werner and Ingbars The Thyroid. A fundamental and Clinical Text. 7th Edition. Lippincott-Raven, Philadelphia. 1996. Pp. 25-161. Brent GA. The molecular basis of thyroid hormone action. N Eng J Med 1994. 331: 847-853. Brent GA. Thyroid hormone action, down novel paths. Am J Physiol 1999. 276: C-1012. De Groot LJ, Larsen PR, Henneman G. The thyroid and its diseases. 6th Edition. Churchill Livingstone. New York, 1996.Pp. 491-517. Kogui T, Herhman JN et al. Differential regulation of the human sodium/iodide symporter gene promoter in papillary thyroid carcinoma cell lines and normal thyroid cells. Endocrinology 2001. 142: 3369-3379. Lazar MA. Thyroid hormone receptors, multiple forms, multiple possibilities. Endocr Rev 1993.14. 184-193. Surks MI, Sievert R. Drugs and thyroid function. N Eng J Med 1995. 333: 1688-1694. Stanley BA. Thyroid hormone (lecture on physiology). www.hmc.psu.edu/core/stanley/4thyroid.pdf Zhang J, Lazar MA. The mechanism of action of thyroid hormones. Annu Rev Physiol 2000. 62: 439-466. Walsh JP et al. Combined Thyroxine/Liothyronine Treatment Does Not Improve Well-Being, Quality of Life, or Cognitive Function Compared to Thyroxine Alone: A Randomized Controlled Trial in Patients with Primary Hypothyroidism J Clin Endocrinol Metab 2003 88: 4543-4550. Monzani, F et al. Effect of Levothyroxine Replacement on Lipid Profile and Intima-Media Thickness in Subclinical Hypothyroidism: A Double-Blind, Placebo- Controlled Study J Clin Endocrinol Metab 2004 89: 2099-2106. Tang HY et al. Thyroid Hormone Causes Mitogen-Activated Protein Kinase-Dependent Phosphorylation of the Nuclear Estrogen Receptor Endocrinology 2004 145: 3265-3272. Shih CH et al.Thyroid Hormone Receptor-Dependent Transcriptional Regulation of Fibrinogen and Coagulation Proteins Endocrinology 2004 145: 2804-2814. Fazio S et al. Effects of Thyroid Hormone on the Cardiovascular System Recent Prog Horm Res 2004 59: 31-50.

Nota histrica.

La glndula tiroides es mencionada desde tiempos de Galeno, y an antes. El griego le asignaba un papel como lubricante de la laringe, aunque el nombre viene de thyreos que significa escudo (protector). Morgagni describi las vesculas, Lalouette describi la pirmide, Baumann descubri la presencia de yodo. Kendall encontr la tiroxina y Harrington la sintetiz. El estudio del bocio tiene tambin importancia histrica, pero el del hipertiroidismo ha generado epnimos: Graves describi tres pacientes con bocio y palpitaciones, Basedow public cuatro ms a los que le aadi el exoftalmos, Plummer encontr que haba dos clases de bocios txicos, uno de ellos multinodular. Platter habl del cretinismo y Gull inform de casos de hiportiroidismo en el adulto. Hashimoto describi una clase de tiroiditis crnica.

RESUMEN La formacin y liberacin de las dos hormonas tiroideas levotiroxina o T4 y triyodotironina o T3- se encuentran reguladas a travs de servo-regulacin negativa por la TRH y la TSH. Circulan ligadas a protenas transportadoras pero una pequesima fraccin libre es la que tiene accin biolgica, directamente a travs de la T3 o por la metabolizacin perifrica de la tiroxina a T3. Las hormonas tiroideas regulan el metabolismo consumo de oxgeno- y la termognesis, y son necesarias para el Captulo 5

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ISLOTES PANCRETICOS
Anatoma e Histologa. El pncreas (palabra griega que significa todo carne) es una glndula elongada anexa al aparato digestivo, anidada alrededor del duodeno, con una funcin digestiva exocrina y una funcin endocrina basada en los islotes de Langerhans (Figura 1).De los cincuenta a setenta y cinco gramos que pesa el pncreas, slo un gramo corresponde a tejido insular; en la histologa convencional, los islotes se ven como grupos de clulas relativamente plidas diseminadas por el tejido exocrino que se tie de oscuro. El nmero de islotes va de un cuarto de milln a un milln y tres cuartos, su dimetro aproximado es de ciento cincuenta micras y son ms numerosos hacia la cola del pncreas, aunque se encuentran distribuidos por todo el rgano. Hay tres tipos de clulas: El sesenta a noventa por ciento de las clulas corresponden al tipo beta, productoras de insulina La mayora de las dems son alfa, productoras de glucagn Otro pequeo porcentaje est representado por las delta, productoras de somatostatina. Las clulas beta ocupan la parte central del islote y estn rodeadas por las alfa y delta. Los islotes que producen otras hormonas en cantidades muy pequeas- son altamente vascularizados pues reciben proporcionalmente cerca de diez veces ms flujo sanguneo que el pncreas exocrino. El sistema nervioso autnomo inerva las clulas insulares y modula la secrecin hormona a travs de seales simpticas o para-simpticas.

Insulina.
Qumica y Regulacin. La insulina es un polipptido que contiene cincuenta y un aminocidos, est compuesto por las cadenas A y B unidas entre s por dos puentes disulfdicos; la cadena A tiene veintin aminocidos y la B, treinta, y se encuentran dispuestas en forma de hlice, lo cual influye en las propiedades fsicoqumicas de la hormona (Figura 2). En la cadena A hay tambin un anillo disulfdico que rodea seis aminocidos en la misma forma que ocurre en los polipptidos vasopresina y ocitocina por lo que se cree que este anillo sea necesario para la fijacin al receptor; los puentes disulfdicos tambin son indispensables para la actividad biolgica de la insulina. La secuencia de aminocidos se conserva bastante entre los diferentes vertebrados por lo que la insulina producida por el pncreas de alguno de estos vertebrados puede utilizarse en otro, como se utiliz en humanos en las primeras dcadas despus del descubrimiento de la hormona. El precursor proteico de la hormona de mayor peso molecular- se llama Pro insulina; el ARN mensajero de la insulina se traduce como un precursor de una sola cadena la pre-proinsulina- que al insertarse en el retculo endoplsmico da lugar a la pro insulina. Esta ltima bajo la accin de peptidasas- se desdobla, dando lugar a insulina y al pptido de conexin (pptido C), sin accin biolgica, pero que sirve de marcador en la secrecin de insulina; ambos son depositados en grnulos, en el aparato de Golgi. Cuando la clula beta recibe un estmulo apropiado, la insulina se libera por exocitosis y pasa a la sangre, al igual que el pptico C (Figura 3).

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FISIOLOGA ENDOCRINA
Se calcula que el pncreas produce diariamente unas cincuenta unidades de insulina, cuyo principal estmulo secretor es la glucosa. Cuando este carbohidrato se administra endovenosame nte, los niveles insulnicos suben rpidamente en sangre pero no llegan a ser tan altos como cuando la glucosa se administra por va yeyunal a travs de un catter; esto es debido a las hormonas intestinales o incretinas, el pptido insulinotrpico dependiente de glucosa, tambin denominado pptido inhibitorio gstrico o enterogastrona originalmente (GIP) y el pptido glucagn-smil 1 (GLP1), secretagogos que estimulan la produccin de insulina. Durante el ayuno, la insulinemia esta por debajo de lo normal pero despus de la ingestin de alimentos sus niveles se elevan por encima de lo normal. La principal sustancia que estimula la secrecin de insulina es la glucosa. Las etapas involucradas en este proceso son las siguientes. Un transportador de glucosa por difusin facilitadora- introduce el monosacrido a la beta clula. Al aumentar la concentracin de glucosa dentro de la clula beta, la membrana se despolariza e ingresa calcio proveniente del espacio extra-celular, lo que induce la exocitosis de los grnulos de insulina El aumento en la glucosa intra-celular activa tambin mecanismos calcio independientes de la secrecin de insulina.

Tercera edicin
La secrecin insulnica es bifsica. Cuando se logra experimentalmente durante una hora un incremento de dos a tres veces los niveles basales de ayuno en una persona (80 a 90 mg/dl), los niveles de insulina aumentan marcadamente, debido a la liberacin de insulina ya formada y almacenada. Despus comienza un segundo pico de insulinemia, que corresponde a nueva hormona sintetizada que se va liberando de inmediato, lo que indica que la hiperglicemia post-prandial no slo estimula la liberacin de insulina almacenada sino tambin la trascripcin nuclear del gen insulnico y la traduccin de su ARN mensajero. Otros factores que regulan la secrecin insulnica aunque algunos de ellos son poco activos- se pueden ver en la tabla 1. Transporte, receptor y degradacin. La insulina circula como un polmero compuesto por tres monmeros de 6000 dalton de peso cada uno. La vida media es corta (entre diez minutos y tres horas); liberada del pncreas, va a la vena porta, llega al hgado donde un 50% se retiene y en su mayora es degradada all. El receptor insulnico se encuentra en la membrana citoplasmtica y est compuesto por cuatro sub-unidades dos alfa y dos, beta- unidas por puentes disulfdicos. Las alfa alojan los dominios fijadores de insulina y son extra-celulares mientras las beta penetran en la clula. Este receptor es una tirosino-kinasa, pues transporta fosfato del ATP a residuos tirosnicos en las protenas intracelulares blanco. Por accin de la insulina hay autofosforilacin de las sub-unidades alfa, se activa el receptor y se producen ms fosforilaciones intracelulares. Una serie de sustratos fosforilantes intracelulares como el IRS-1 sirven como centro de reclutamiento y activacin de enzimas que median varios de los efectos insulnicos, procesos conocidos como seales de transduccin insulnica.

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TABLA 1 FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIN DE INSULINA ESTIMULAN Glucosa INHIBEN Diurticos tiazdicos Diazxido insulina-dehidrogenasa. En esta forma el glutatin se oxida al recibir los azufres de los puentes y las cadenas A y B se reducen al recibir hidrgeno y al mismo tiempo quedan libres una de otra; posteriormente estas sufren ms degradacin en otros tejidos gracias a la protelisis- a nivel de varias uniones aminocidos de sus cadenas; una pequea parte se re-conjuga para formar nueva insulina. El glutatin oxidado se reduce de nuevo por accin de una reductasa y por el NADPH. Acciones. Las acciones de la insulina son sobre los tres elementos de la nutricin, carbohidratos, protenas y grasas, favoreciendo el almacenamiento de los nutrientes (efecto anablico). Acta principalmente sobre el hgado (aumenta el almacenamiento de glicgeno, sntesis de las VLDL y gliclisis), sobre el msculo (aumenta la captacin de aminocidos, sntesis de protenas, transporte de glucosa y sntesis de glicgeno) y sobre el tejido graso (aumenta la captacin de glucosa y el almacenamiento de triglicridos). Pero tambin tiene efectos anti-catablicos: sobre el hgado (inhibe la glicgenolisis, cetognesis y gluconeognesis), sobre el msculo (inhibe la glicgeno fosforilasa) y sobre el tejido graso (inhibe la liplisis). (Tabla 2). La insulina permeabiliza la membrana celular al paso de la glucosa en varios tejidos -principalmente el adipocito y el msculo estriado- a travs de una hexosa transportadora (GLUT4) que se encuentra sin utilidad en vesculas citoplasmticas, pero ante la fijacin de insulina a sus receptores en dichas clulas, las vesculas se fusionan con la membrana citoplsmica, insertando estas molculas transportadoras de glucosa en la membrana; existen otros GLUTs (1,2,3 y 5 o transportador de fructosa) y el GLUTX1. Cerebro e hgado no necesitan la insulina para captar glucosa, pues usan transportadores independientes de glucosa; en intestino y rin hay transportadores de glucosa que son sodio-dependientes. El paso siguiente al transporte es la fosforilacin de la glucosa mediada en hgado por la glucoquinasa y en el msculo por la hexoquinasa, activadas por la insulina- y se transforma en glucosa-6fosfato. De acuerdo al estado de ayuno o

Fructosa, otros monosacridos Aminocidos (arginina, leucina) cidos grasos

Betabloqueadores Difenilhidantoinato sdico Puromicina

Estimulantes adrenrgicos beta 2 :Salbutamol Sulfonilureas Agonistas colinrgicos Estimulacin vagal Xantinas (teofilina) Gastrina Secretina Glucagn Prostaglandinas Hormonas contrareguladoras de la insulina (indirectamente)

Estimulantes adrenrgicos alfa: Norepinefrina Somatostatina

Colchicina Insulina Vagotoma 2- desoxiglucosa Manoheptulosa l-asparaginasa

Ayuno

Biguanidas Los receptores nucleares PPAR gamma parecen regular la accin celular de la insulina Todos los tejidos degradan insulina pero los ms activos adems del hgadoson el rin, pncreas, testculos y placenta. Por lo menos hay dos sistemas para degradar insulina; en el hgado el sistema operante es el clivaje reductivo de los puentes di-sulfdicos por medio del glutatin reducido como co-enzima, siendo catalizada esta reaccin por la glutatin

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post-prandial- se activan diferentes enzimas. Tabla 2 Acciones de la Insulina en el metabolismo intermediario Aumenta Transporte de glucosa Captacin heptica de glucosa Captacin celular de aminocidos Sntesis de glicgeno, protenas y triglicridos

Tercera edicin

Disminuye Neo-glucognesis heptica Glucogenolisis heptica y muscular Cetognesis Liplisis en adipocitos

Cuando se necesita revertir glucosa a la sangre, acta la glucosa-6- fosfatasa (y la fosforilasa heptica) para dar lugar a glucosa 1-fosfato por glicogenolisis; en el estado post-prandial se sintetiza glucgeno en hgado y msculo, con la activacin insulnica de la glicgeno sintetasa y de la fosfo-fructoquinasa, al tiempo que se inhibe la enzima glucosa 6- fosfatasa. O tomar la va de la gliclisis anaerbica, que produce cuatro molculas de ATP por cada una de glucosa, y en ella se forman dos triosas, para llegar al piruvato (y lactato), paso previo al ciclo de Krebs, aerbico e intra-mitocondrial. Otra va metablica de la G6P puede ser en camino de las pentosas o va oxidativa directa del fosfogluconato, fuente importante de NADPH. Otra va puede ser la del cido glucurnico, para formar muco-polisacridos. Adems aumenta la permeabilidad de muchas clulas al potasio, magnesio y fosfato. De todas estas vas, las ms importantes son la gliclisis y la sntesis de glicgeno; la insulina al hacer posible la fosforilacin de la glucosa- desencadena estas reacciones bioqumicas, que difieren segn el tejido en que se llevan a cabo. En el msculo predomina la sntesis del glicgeno, en el adipocito, la conversin de glucosa en triglicridos. En el hgado, las reacciones ocurren de acuerdo al nivel de glicemia; si esta est por arriba de l50 mg/dl , se produce sntesis de glicgeno, o por debajo de esta cifra, hay glicgenolisis. La gluconeognesis se realiza formando glucosa a partir de lactato muscular, aminocidos glicognicos y de glicerol. La

accin de la insulina sobre las grasas es doble: una, la formacin de grasas neutras (accin lipognica) y otra, la accin antilipoltica. La insulina estimula la captacin de los aminocidos por el msculo y otros tejidos para la sntesis de protenas. Sobre el potasio, facilita el paso del in a travs de la membrana, aumentando la concentracin intracelular, repolarizando la membrana. Es pues una hormona anablica cuya ausencia lleva a un estado de hiperglicemia, cetoacidosis y catabolismo proteico.

Glucagn.
Qumica y Regulacin. Es un pptido linear de veintinueve aminocidos, estructuralmente relacionado con la secretina. Se sintetiza en las clulas alfa como pro-glucagn, que por protelisisda lugar al glucagn. El pro-glucagn tambin se expresa en el tracto gastrointestinal, pero en vez de transformarse en glucagn- da lugar a los llamados pptidos tipo glucagn (como el GLP-1), molculas que antes se denominaban entero-glucagn. Adems de las dos molculas con reconocida actividad (el glucagn un el GLP-1) tambin se producen otras que podran tener actividad biolgica el GLP-2 y la oxintomodulina (de las clulas L intestinales) y otras sin reconocida actividad biolgica como la glicentina intestinal, el fragmento mayor de proglucagn (del pncreas) y el pptido pancretico relacionado con la glicentina o GRPP (tanto del pncreas como del intestino). Todos estos pptidos se liberan a la circulacin despus de ingerir una

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comida que contenga carbohidratos o lpidos. El glucagn se libera cuando los niveles de glicemia estn bajos (tambin cuando los de amino-cidos estn altos, y durante el ejercicio), se inhibe cuando suben los niveles de glicemia o por efecto de la somatostatina. Acciones. El glucagn es una de las hormonas contra-reguladoras de la insulina, que acta a travs del AMPc como segundo mensajero, favoreciendo la glicogenolisis por activacin de la fosforilasa heptica, enzima sobre la cul tambin acta la epinefrina. En respuesta a la hipoglicemia, el glucagn acta en el hgado para que este produzca glucosa por dos mecanismos, aumenta la glicgenolisis (por activacin de la fosforilasa) y aumenta la gluconeognesis. El GLP-1 potencia la liberacin de insulina ante el estmulo de la glucosa, y al tiempo- suprime la secrecin de glucagn. acta en forma paracrina inhibiendo la liberacin de glucagn y de insulina, suprimiendo tambin secreciones exocrinas pancreticas (como las de enzimas estimuladas por la colecistoquinina y la de bicarbonato, estimulada por la secretina). En el tracto gastro-intestinal donde se produce en clulas epiteliales gastrointestinales o por neuronas del sistema nervioso entrico- inhibe la produccin de gastrina, colecistoquinina, secretina y pptido intestinal vasoactivo. Tambin inhibe el jugo gstrico (cido clorhdrico y pepsina). El preparado sinttico se usa en la teraputica del gigantismo y la acromegalia, y en otras patologas poco frecuentes como el gastrnoma (sndrome de Zollinger-Ellison).

Polipptido pancretico
Su efecto fisiolgico exacto no ha sido bien definido, pero en su secrecin bifsicainicialmente favorece la secrecin de enzimas pancreticas, agua y electrolitos y luego inhibe la secrecin. Tambin acelera el vaciamiento gstrico y aumenta la motilidad intestinal. Su determinacin plasmtica tiene utilidad clnica como marcador de apudomas pancreticos.

Somatostatina
La somatostatina se produce en el hipotlamo donde se descubri originalmente- pero tambin lo hace en otras reas del sistema nervioso central, el pncreas y en clulas intestinales. Se origina de la prepro-somatostatina, que se transforma en pro-somatostatina, la que da lugar a dos formas de somatostatina, una de catorce aminocidos o SS-14 y otra de veintiocho, o SS-28.La primera ms potente en la inhibicin de la liberacin de glucagn- se segrega en el sistema nervioso y pncreas y la SS-28 diez veces ms potente que la anterior en la inhibicin de la secrecin de la hormona del crecimiento- lo hace en el intestino. Estas dos formas actan sobre receptores cinco diferentes- pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados a protenas G, inhiben la adenil-ciclasa y cuatro de ellos no diferencias entre el pptido de catorce y el de veintiocho aminocidos. La mayora de la somatostatina circulante proviene del aparato digestivo (pncreas e intestino) y es inhibidora de la secrecin de una variedad de hormonas. La somatostatina hipotalmica acta de manera endocrina pasa a la adeno-hipfisis a travs del sistema porta- mientras que en el pncreas

Fisiopatologa de la diabetes.
La atrofia post-insulitis o la resistencia a la insulina causan el dficit hormonal involucrado en el trastorno metablico ms comn, las dos formas de la diabetes mellitus. En la hiperglicemia aguda y severa (con poliuria, polidipsia y prdida de peso) se revierten los procesos anablicos que la insulina induce y ante la prdida masiva de glucosa, agua y electrolitos por la orina- se producen deshidratacin y baja en el potasio intracelular. Hay aumento de la glicgenolisis, de la neoglucognesis y de la cetognesis, lo que lleva a la cetoacidosis diabtica, coma y muerte. Se puede revertir todo el proceso catablico con insulina, hidratacin, electrolitos y en severa acidosisadministracin de bicarbonato. La amplia disponibilidad de insulina ha aumentado la expectativa de vida del diabtico, haciendo que las complicaciones microvasculares crnicas se conviertan en los principales problemas a combatir. La hiperglicemia crnica medida por niveles elevados de hemoglobina glicosilada en sangre- ms la elevacin de otros metabolitos como los cidos grasos libres, llevan a la neuropata, nefropata y disfuncin del endotelio vascular con retinopata, lo que asociado con una aterognesis aumentada particularmente si existen otros factores de riesgo- llevan al pie diabtico y a complicaciones cardio y cerebro-

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vasculares. Las hiptesis fisiopatolgicas de las complicaciones microvasculares son:

Tercera edicin

Los componentes de la matriz extracelular modificada por los precursores de los AGEs interacta con otros componentes de la matriz y sus receptores proteicos integrinas Las protenas plasmticas modificadas por los precursores de los AGEs se unen a sus receptores en las clulas endoteliales, en las clulas mesangiales y en los macrfagos induciendo la produccin de especies reactivas de oxgeno (ROS).

Aumento en la va del flujo de los polioles Aumento de los productos de glicosilacin avanzadas (AGE) Activacin de las isoformas de la proteinquinasa C (PKC) Aumento en el flujo de la va de la hexosamina

Mario Snchez Medina explica las hiptesis de la siguiente manera: La aldosa reductasa (Aditol: NAD(p)+1/oxidorreductasa) es la primera enzima en la va de los polioles. Es citoslica y cataliza el NADPH dependiente de la reduccin de una amplia variedad de compuestos carbonilos que incluyen la glucosa. La aldosa reductasa tiene muy baja afinidad con la glucosa y hay concentraciones normales de glucosa en personas no diabticas. El metabolismo de la glucosa por esta va es de muy bajo porcentaje. Al aumentar la glucosa intracelular se aumenta la conversin del poli alcohol sorbitol con la correspondiente disminucin de NADPH. Durante la hiperglicemia el flujo de esta va es aproximadamente de 33% del total de la glucosa en uso y del 11% en los glbulos rojos humanos. El efecto de la hiperglicemia es el aumento del flujo de la va de los polioles que incluye el sorbitol y, que no se difunde fcilmente a travs de las membranas por lo cual se ha sugerido que da lugar a un dao osmtico microvascular. Sin embargo est lejos de dar lugar a una alteracin osmtica definitiva. La hiptesis ms reciente es que la oxidacin del sorbitol por el NAD aumenta la relacin NADH: NAD+ inhibiendo la actividad de la dehidrogenasa gliceraldehdo/trifosfato (GADPH) y aumentando la concentracin de triosafosfato28. Al elevarse las concentraciones de triosafosfato se aumenta la formacin de metilglioxal, un precursor de los AGEs y del diacilglicerol (DAG) que activa el PKC.Los estudios de la inhibicin de la va de los polioles ha dado resultados inconsistentes. El nico efecto positivo en un estudio multicntrico controlado demostr que el zenarest es un potente inhibidor de la aldosa reductasa. La segunda hiptesis plantea el aumento en la formacin de productos finales de glicosilacin avanzada (AGEs): Estos productos AGEs se encuentran en mayores cantidades en los vasos retinianos y glomerulares de los diabticos. Se forman a partir de grupos carbonilos derivados de la glucosa que se generan intracelularmente, siendo la hiperglicemia el primer evento para su formacin intra o extracelular. Los AGEs provienen de una auto-oxidacin intracelular de glucosa a glioxal por descomposicin del producto Amadori (glucosa derivada 1amino/1 de oxifructuosa) o a 3/de oxiglucosona, posiblemente acelerada por una amadoriasa y por fragmentacin del gliceraldehdo 3/fosfato y fosfato de dehidro-oxiacetona a metilglioxal y deoxiglucosona, reaccionando con amino grupos intracelulares y extracelulares para formar los AGEs. El metiglioxal y el glioxal son detoxificados por el sistema glioxalasa. La produccin intracelular de precursores AGE daa las clulas blanco por tres mecanismos:

Segn Evans y colaboradores, el aumento en las ROS aumenta el estrs oxidativo en una variedad de tejidos con un desequilibrio de los sistema redox- que lleva a la activacin de vas de sealizacin intracelular sensibles al estrs como el factor nuclear B (NF-B), p38 MAPK, quinasas Jun con terminal amonio/proteino quinasas activadas por el estrs (JNK/SAPK), proteino quinasa C (PKC), productos finales de glicosilacin avanzada y sus receptores (AGE/RAGE) y sorbitol, lo que lleva a la generacin de productos genticos tales como el VEGF que causan el dao celular responsable de las complicaciones diabticas tardas y que tambin son mediadoras de la resistencia perifrica a la insulina y el trastorno de la secrecin insulnica. Contina Snchez-Medina: La formacin de AGEs altera las propiedades funcionales de varias molculas importantes de la matriz endotelial. Un tipo de colgeno intermolecular al ligarse con los AGEs induce la expansin del paquete molecular. La formacin de AGEs en la matriz extracelular no solamente interfiere en las interacciones de la misma matriz sino que interfiere entre las interacciones clula-matriz, como sucede en el caso de la modificacin del colgeno tipo IV cuyos dominios de ligadura disminuyen la adhesin de las clulas endoteliales. Diversas protenas que se unen con los AGEs se han identificado que incluyen la galectina/3, el receptor barrendero tipo II del macrfago y el receptor RAGE34 Consistente con este concepto de bloqueo de un receptor RAGE el cual es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas que inhibe el desarrollo de la nefropata, aumenta, promueve la reparacin de heridas y media en la traduccin y generacin de especies de oxgeno reactivo, activando el factor NF/KB35. La tercera hiptesis, del efecto de la hiperglicemia sobre el dao vascular es la activacin de la protenquinasa C. (PKC) La familia de la PKC comprende quince isoformas, nueve de las cuales son activadas por el segundo mensajero de los lpidos, el diacil glicerol (DAG). La hiperglicemia intracelular aumenta el DAG en las clulas microvasculares de la retina y en el glomrulo renal de los animales diabticos. La sntesis del DAG se aumenta a travs de la reduccin del fosfato de hidrooxiacetona a glicerol 3/fosfato. Las isoformas b y d se activan primariamente a travs de la hiperglicemia y tambin indirectamente a travs de los receptores AGEs y por incremento de la va de los polioles, aumentando a su vez las especies reactivas de oxgeno (ROS). La activacin de las isoformas PCK/beta media en las anormalidades del flujo retinal y renal, posiblemente por disminucin en la produccin de xido ntrico y por aumento de la actividad de la endotelina/136. Tambin la activacin del PKC est implicada en la disminucin glomerular de xido ntrico en el msculo liso, lo cual est inducido por la

Protenas intracelulares modificadas por los AGEs alteran su funcin

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hiperglicemia. La activacin del PKC tambin inhibe la expresin del mRNA estimulada por la insulina, para la sntesis endotelial del xido ntrico (eNOS)37. La hiperglicemia a su vez aumenta la endotelina 1 estimulada por la MAP/quinasa en el glomrulo y en el mesangio activada por las isoformas PCK. La activacin del PCK por la hiperglicemia tambin induce la expresin de la permeabilidad aumentando el VEG del msculo liso38. La hiperglicemia induce anormalidades en el flujo sanguneo en la permeabilidad endotelial. El PKC contribuye al aumento de la matriz microvascular por induccin en la expresin del TGF/beta1, la fibrinonectina y el colgeno. El efecto es mediado posiblemente por la inhibicin en la produccin del cido ntrico por el PKC. El PCK activado por la hiperglicemia induce la mayor expresin del factor activador inhibidor/1 del activador del plasmingeno PAI/140 El tratamiento experimental con inhibidores especficos PKC/beta reduce la actividad del PKC en la retina y en el glomrulo renal de los animales en experimentacin al mejorar el tiempo de circulacin, la filtracin glomerular y la correccin de la excrecin de la albmina urinaria, con las mismas isoformas inhibidoras en ratones DB/DB al inhibir el PKC se mejor la expansin acelerada del mesangio. La ltima hiptesis es el aumento del flujo de glucosa a travs de la va de la hexosamina. El exceso de glucosa dentro de la va de la hexosamina causa diversas complicaciones vasculares en los animales de experimentacin. En la va normal de la gliclisis se producen substratos que requieren UDPN/UDP N acetil glucosamina que se requiere para la sntesis del proteoglicano, con la formacin de glicoprotenas unidas al oxgeno. Al inhibir esta enzima que convierte la glucosa en la glucosamina mediante una glutamino fructuosa amidotransferasa (GFAT), puede bloquearse la hiperglicemia que ha intervenido en los factores de trascripcin ya mencionados TGF/alfa, TGF/beta1 y PAI/1. Esta va es muy importante en el papel de la hiperglicemia que induce la resistencia de la insulina, a su vez inducida por las grasas. La va de la hexosamina y la hiperglicemia consecutiva induce tambin cambios en la trascripcin del gen para el PAI/1. En sntesis, la activacin de la va de la hexosamina por la hiperglicemia puede resultar en diversos cambios tanto en la expresin del gen como en la funcin de las molculas proteicas que forman parte de toda la cadena de eventos que llevan a las complicaciones vasculares de la diabetes. La hiperproduccin de insulina que lleva a sntomas adrenrgicos y neuro-glucopnicos- se presenta en el insulinoma y en la hiperplasia de las clulas beta, patologa poco comn pero que produce las mencionadas manifestaciones severas. Teraputica. Brevemente diremos que el manejo de la diabetes consiste en la combinacin de dieta balanceada y fraccionada, ejercicio fsico y la administracin de hipoglicemiantes como la insulina, o los hipoglicemiantes orales como las sulfonil-ureas, biguanidas y glitazonas. El manejo de las complicaciones requiere manejo especializado. Historia. La diabetes como enfermedad- se conoca desde la antigedad. Su relacin con el pncreas empez a conocerse en el siglo XIX cuando Langerhans en 1869 describi los islotes y ms tarde Minkowski produjo experimentalmente diabetes al pancreatectomizar perros. En la bsqueda de extractos pancreticos hipoglicemiantes que contuvieran insulina trabajaron Zuelzer y Gley, pero el hito lo constituy el descubrimiento de la insulina por Banting y Best. Los esposos Cori estudiaron la absorcin y metabolismo de los azcares, Sanger dilucid la estructura proteica de la insulina y Steiner descubri el precursor pro-insulina. El premio Nbel fue otorgado a varios de estos investigadores, entre los que se encuentran Banting, Houssay, Cori, Sanger y Yalow. El efecto diabetognico de las hormonas contra reguladoras de la insulina fue observado por Houssay, quien not la mejora del perro diabtico pancreatectomizado al realizar hipofisectomas, disminuyndose de esta forma sus requerimientos de insulina. Burger y Kramer encontraron una accin glicogenoltica directa sobre el hgado de un preparado impuro de insulina, efecto que en realidad se debi al glucagn.

RESUMEN Los islotes pancreticos producen insulina en sus betaclulas, glucagn en las alfa y somatostatina en las delta. Su ms importante hormona es la primera, que a travs de estmulos alimenticios como la glucosa, protenas y cuerpos cetnicos- regulan fundamentalmente la utilizacin y homeostasis de la glucosa. Por tratarse de una protena de cincuenta y un aminocidos acomodados en dos cadenas ligadas por puentes disulfdicos- circula en forma libre, como un polmero de tres monmeros. Los tejidos que principalmente responden a la insulina a travs de receptores en sus membranas son el muscular y el adiposo, pues el hgado y el sistema nervioso son permeables a la glucosa, aunque la insulina produce una serie de enzimas hepticas y de otros tejidos, favoreciendo la formacin del glicgeno y la gliclisis. La insulina (una hormona anablica) es contra-regulada por las hormonas del estrs glucagn, epinefrina, cortisol (con efectos catablicos) y la hormona del crecimiento (con efectos mixtos)- que regulan la homeostasis de la glucosa. Un dficit absoluto o relativo de la insulina se encuentra involucrado en el desarrollo de la diabetes mellitus, el trastorno metablico ms frecuente y grave que se conoce.

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Referencias seleccionadas. Adrian TE el al. Secretion of pancreatic polypeptide in patients with pancreatic endocrine tumors. N Eng J Med 1986; 315: 287-291. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagons-like peptides. Endocrine Reviews 20 (6): 876-913. Kroetz DL. Nuclear receptors, how do they regulate expression? http://www.aapspharmaceutica.com/inside/f ocus_groups/drugtrans/imagespdfs/kroetz.pdf Evans JL, Goldfine B, Maddux A, Grodsky GM. Oxidative Stress and Stress-Activated Signaling Pathways: A Unifying Hypothesis of Type 2 Diabetes. Endocrine Reviews 2002; 23 (5): 599-622

Tercera edicin
Snchez-Medina M. Integracin de un paradigma, mecanismos biomoleculares y patognicos precursores de las complicaciones de la diabetes. Academia Nacional de Medicina de Colombia, Junio 24 de 2004. Watson RT, Kankasi M, Pessin JF. Regulated Membrane Trafficking of the Insulin-Responsive Glucose Transporter 4 in Adipocytes. Endocrine Reviews 2004; 25 (2): 177-204. Watson RT, Pessin JE. Intracellular Organization of Insulin Signaling and GLUT4 Translocation. Recent Progress in Hormone Research 2001; 56:175-194 (2001)

Captulo 6

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CORTEZA SUPRARRENAL
Esta estructura de origen mesodrmico, que constituye el 90% de las glndulas suprarrenales, es la encargada de producir glucocorticoides y mineralocorticoides. Estos son esteroides del grupo C 21, y son el cortisol (o hidrocortisona) por un lado y la aldosterona por el otro. En el primer grupo tambin juegan un papel la corticosterona (principal hormona glucorreguladora en roedores) y la cortisona; en el segundo grupo est adems la deoxicorticosterona o DOCA. El cortisol se encarga a la par de otras hormonas- de regular la homeostasis de la glucosa y el manejo del estrs. Eleva la glicemia, al igual que lo hacen la somatotropina, el glucagn y la epinefrina. Hace parte pues de las hormonas contrarreguladoras de la insulina. Es tambin inmunosupresor (linfoltico) y antinflamatorio, y juega un papel permisivo en la accin de otras hormonas. La aldosterona por su parte regula la volemia por su capacidad retenedora de sodio, haciendo parte de los mecanismos de regulacin del metabolismo hdrico y electroltico y de la tensin arterial. Tambin se producen en la corteza andrgenos de poca potencia, como la dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S) y algunos estrgenos en pequeas cantidades. Anatoma e histologa. Las glndulas suprarrenales son estructuras aplanadas en forma de gorro, que se encuentran localizadas sobre el polo superior de ambos riones, a nivel de la primera vrtebra lumbar; pesan alrededor de 5 g cada una y estn rodeadas por un colchn de tejido adiposo, el cual a su vez se haya cubierto por una delgada cpsula de tejido fibroso, adherida a la glndula por numerosas bandas; este compartimiento se denomina Fascia de Gerota. Aunque de pequeo tamao, son esenciales para la vida, bsicamente por su produccin de mineralocorticoides. La corteza constituye el 90% del volumen de la masa glandular y tiene un color amarillo dorado al corte, diferente del caf oscuro de la medula. Aunque anatmicamente estas dos estructuras se encuentran en la misma localizacin, se trata de dos rganos con su propia embriologa (la medula se origina de la cresta neural del ectodermo, mientras que la corteza viene del mesodermo); adems son diferentes histolgica y funcionalmente. En captulo aparte nos referiremos a la medula. La histologa de la corteza muestra tres capas celulares epiteliales que por su contenido lipdico se les llama clulas de jabn; estn dispuestas en bandas irregulares alrededor de sinusoides. La primera capa es delgada y se encuentra inmediatamente debajo de la cpsula e interviene primordialmente en la produccin de mineralocorticoides; se llama zona glomerulosa formada por clulas cuboidales en grupos ovoides, que recuerdan glomrulos; depende del eje renina-angiotensina y es muy poco influida por la corticotropina o ACTH. La zona fasciculada es la ms ancha, se encuentra debajo de la anterior, sus clulas estn dispuestas en forma radiada, alineadas en cordones paralelos; la otra zona es la reticular, que tiene clulas acordonadas que forman una red alrededor de la medula. Estas dos ltimas zonas estn comprometidas en la esteroidognesis de glucocorticoides, andrgenos, estrgenos y progestgenos y se encuentran bajo la influencia directa de la corticotropina (Figura 1).

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Figura 2. Eje Hipotlamo-HipfisisSuprarrenales con feed-back negativo. Figura 1. Histologa de las cpsulas suprarrenales. Regulacin fisiolgica La produccin de esteroides de la corteza est bsicamente controlada por el ACTH, cuyas caractersticas se discutieron en el captulo sobre adenohipfisis. Baste aqu decir que su secrecin est bsicamente regulada por la produccin de cortisol (hidrocortisona) y de cortisona, en sus formas libres. Los estrgenos y andrgenos no influyen para nada en su secrecin, y otros esteroides como la aldosterona, deoxicorticosterona y progesterona slo lo hacen ligeramente. La corteza responde al ACTH con un mecanismo de todo o nada a una dosis de 0.35 unidades, necesitndose una unidad para el funcionamiento cortical en 24 horas. El cortisol efecta una retroalimentacin negativa sobre la hormona liberadora de corticotropina (CRH) producida en el hipotlamo, que frena la produccin de ACTH, lo que hace lo mismo con la produccin de cortisol lo que a su vez favorece nuevos pulsos en el eje. El cortisol es un esteroide C21 que tiene dos hidroxilos en su cadena lateral que permiten una reaccin calorimtrica que se us mucho en el pasado, por lo que se denominaba (al igual que otros corticoides de menor importancia), cromgeno de Porter Silber (Figura 2). La produccin de aldosterona depende del sistema renina-angiotensina. La renina es una enzima (aspartil proteasa, peso molecular 38 kDa) generada en el aparato yuxtaglomerular del rin (constituido el barostato por la parte distal de la arteriola aferente, la proximal de la eferente y el sodiostato y clorostato por las clulas yuxtaglomerulares, situadas junto al primer segmento del tbulo contorneado distal que se denomina mcula densa); la renina se libera por cambios hemodinmicos en la arteriola eferente. Estos pueden ser la prdida de sangre, cambios posturales o disminucin en los niveles de sodio. Una globulina alfa 2 (de 60 kDa) originada en el hgado el angiotensingeno- es catalizada por la renina para producir el decapptido inactivo conocido como angiotensina I. Por medio de la enzima convertidora de angiotensina mejor conocida como ECAesta pierde dos aminocidos y se transforma en el octapptido angiotensina II. Esta ltima hormona interacta con un receptor suprarrenal con el que tiene gran afinidad y produce la aldosterona (Figura 3); es una hormona muy potente, que aunque circula slo por un minuto antes de ser destruida en el pulmn, tiene varios efectos, todos destinados a elevar la presin arterial: estimula el simptico a varios niveles e inhibe el tono vagal, estimula la sed, el apetito por la sal, la hormona antidiurtica, el ACTH y como ya dijimos, la produccin de aldosterona. Este ltimo mineralocorticoide es un esteroide C21, que tiene un grupo aldehido (CHO) en el carbono 18 y slo cuenta con un hidroxilo en la cadena lateral, caractersticas de estructura qumica que lo diferencian del cortisol.

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El sistema renina-angiotensina acta de manera antagnica al Pptido Auricular Natriurtico, que adems de la accin que le da su nombre es relajante del msculo liso vascular, inhibe la vasoconstriccin por la norepinefrina y la angiotensina II, reduce la secrecin de renina y de aldosterona. Esteroidognesis Las hormonas esteroides son derivadas del colesterol, el que proviene del sintetizado en la clula a partir del acetato, o de los depsitos de steres de colesterol que se encuentran en las vacuolas lipdicas intracelulares o a partir de la captacin de lipoprotenas de baja densidad, que son ricas en colesterol; esta ltima fuente es la ms importante cuando una estimulacin crnica de las clulas capaces que realizar la esteroidognesis. La reaccin inicial de la esteroidognesis (conversin de colesterol a pregnenolona) se observa en todas ellas, es decir en las gnadas (ovarios y testculos), suprarrenales, placenta y algunas clulas del sistema nervioso central. Los pasos que siguen con algunas excepciones- son comunes tanto a la corteza suprarrenal como a las gnadas. La principal diferencia consiste en que la corteza contiene las hidroxilasas 21 y 11 que permiten la formacin de algunos corticosteroides del tipo C 21 (cortisol, aldosterona, corticosterona) que las gnadas no pueden producir. Aunque la corteza produce esteroides C 19 (andrgenos) y C18 (estrgenos) estos son de escasa importancia al relacionarlos con los gonadales. La esteroidognesis incluye la formacin de ms de 40 esteroides derivados del ciclopentano-perhidrofenantreno pero los que tienen mayor importancia fisiolgica son slo unos pocos. En todas estas transformaciones acta el citocromo P 450, y que la reaccin inicial (colesterol a pregnenolona) se realiza en la mitocondria gracias a la accin de una enzima de la membrana interna que se llama CYP11A1, reaccin bastante limitada. En los pasos posteriores juegan un papel activador importante las hormonas trficas ACTH corteza-, FSH, LH gnadas- y la angiotensina II capa glomerular- para dar como resultado el esteroide final. La batera de enzimas oxidativas localizadas en la mitocondria y en el retculo endoplsmico genera la biosntesis esteroidea, que se limita cuando se frena el transporte de colesterol libre citoplasmtico a la mitocondria. La formacin de cortisol (Figura 1, segunda columna) se produce como sigue: La pregnenolona se transforma en progesterona, por accin de la 3 beta-HSD. Esta, por accin de la CYP 17, en 17 hidroxi-progesterona. La accin de la CYP 21 A2 produce la 17 alfa- 21 dihidroxiprogesterona (11-deoxicortisol o compuesto S) que se hidroxila a nivel del carbono 11 (CYP 11 B1) para dar lugar al cortisol o hidrocortisona, que se puede intercambiar a nivel perifrico con la cortisona. La tabla 1 muestra cules son las enzimas comprometidas en la esteroidognesis y la figura 4 los diferentes esteroides generados en los tejidos con capacidad para hacerlo, particularmente corteza y gnadas. La formacin de aldosterona (Figura 1, primera columna) se produce como sigue: La progesterona (que proviene del colesterol y de la pregnenolona) se transforma en desoxicorticosterona (DOCA) por accin de la CYP 21 A2; la DOCA en corticosterona (glucocorticoide) por medio de la enzima CYP 11 B1; finalmente esta en aldosterona, por accin de la CYP 11 B2. La zona glomerulosa no expresa la CYP 17 y por esto no forma ni cortisol ni andrgenos. La dehidroepiandrosterona (DHEA), principal andrgeno suprarrenal, se produce (Figura 1, primera fila) por la accin de la CYP 17 en dos oportunidades: la pregnenolona sufre inicialmente una 17hidroxilacin, y luego por una degradacin oxidativa de la cadena lateral 17-OH, 20ceto, se produce la DHEA (que circula en su forma de sulfato (DHEA-S). Este compuesto es el principal 17- cetosteroide, por lo cual la funcin andrognica suprarrenal poda medirse por esta determinacin, la que la testosterona no es un 17-cetosteroide. Una dehidrogenizacin

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en el carbono 3 produce la androstenediona (Figura 1, tercera columna) que puede transformarse en testosterona (en las clulas de Leydig del testculo). Estos dos andrgenos, se

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aromatizan (por accin de aromatasas) para formar estrgenos del tipo estradiol o estrona.

Figura 1. Esteroidognesis.

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Tabla 1 Enzimas de la esteroidognesis

Nombre comn Desmolasa, enzima de clivaje de la cadena lateral 3-betahidroxiesteroide- dehidrogenasa 17 alfa hidroxilasa/ 17,20 liasa 21-hidroxilasa 11-beta hidroxilasa Aldosterona sintasa Aromatasa (transforma andrgenos en estrgenos)

Nombre antiguo P450 SCC 3 beta-HSD P450 C17 P450 C21 P450 C11 P450 C11 AS P450 aro

Nombre actual CYP11A1 3 betaHSD CYP 17 CYP 21 A2 CYP 11 B1 CYP 11 B2 CYP 19

Transporte, Metabolismo e Interaccin con Receptores. En la tabla 2 podemos ver un listado de los corticoides aislados de la corteza suprarrenal y su produccin promedio en 24 horas.El cortisol representa el 80% de los 17hidroxicorticosteroides (glucocorticoides) presentes en el plasma; la mitad es glucuronato de tetrahidrocortisol, inactivo biolgicamente; la otra mitad que se halla en su forma original- es transportado en un 85-90% por una alfa-globulina fijadora de cortisol (CBG o Transcortina), protena vectora de origen heptico, que a ms de transportar al cortisol (facilitando su solubilidad) evita su reduccin y conjugacin en el hgado. El restante cortisol se encuentra en forma libre, disponible para su utilizacin en los tejidos, es la forma metablicamente activa y como tal puede excretarse por la orina.

Los pulsos de ACTH producen una variacin diurna en el tejido suprarrenal (que se ve con otras hormonas como la testosterona); este ritmo circadiano se refleja en cambios en la concentracin plasmtica de cortisol. Hacia las 3 a.m. empiezan a subir estas dos hormonas, llegando a su mximo a las 6 a.m. En las horas de la tarde van cayendo, llegando a su mnimo hacia la medianoche. As que el cortisol matutino es alrededor del doble del vespertino. Este ritmo no se pierde con la vigilia continua ni con la prdida de la visin, ni con viajes de norte a sur, pero si con los de este a oeste y viceversa (uno de los cambios posiblemente responsables del jet lag) y tpicamente tambin se pierde en la enfermedad de Cushing. Cuando el nivel cortislico sube a ms de 20 mcg%, el cortisol se liga dbilmente a la albmina y empieza a aumentar en su forma libre en la orina. Como es el cortisol libre el responsable de la retroalimentacin con CRH-ACTH, los aumentos en la CBG y la fraccin fijada (estrgenos, embarazo, hipertiroidismo) o su disminucin (estados asociados a hipoproteinemia, hipotiroidismo),

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no causan ni hiper ni hipo-adrenocorticismo. Despus de 90 minutos de vida media, el cortisol se excreta en la orina, bien en su forma libre (80 mcg), como tetrahidrocortisol o cortolona (3 mg), o como glucuronato de tetrahidrocortisol o tetrahidrocortisona (8 mg). El cortisol se liga a su receptor citoslico; este es miembro de una superfamilia de receptores que incluye receptores para los esteroides, para las hormonas tiroideas y otros receptores llamados hurfanos pues a muchos no se les conoce an una funcin;

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estos receptores estn ligados a una protena de choque por calor (Hsp/hsp90). El cambio conformacional que induce la fijacin del esteroide hace que el receptor se disocie de la protena de choque y forme un complejo de homodmeros que se transportan activamente al ncleo, donde se fija al elemento de respuesta del DNA en los genes blanco (que tiene la misma secuencia tanto para el receptor glucocorticoide como para el mineralocorticoide), modulando la trascripcin de un cierto nmero de genes

Tabla 2. Corticoides aislados de vena suprarrenal Glucocorticoides Cortisol Corticosterona 15-30 mg 25 mg 50150 mcg Trazas 15-30 mg 0-10 mg 0-10 mg 0.40.8 mg 0.50.8 mg 0.20.4 mg Trazas

Mineralocorticoides

Aldosterona 11-deoxicorticosterona

Andrgenos

DHEA Delta-4- androstenediona 11 beta-hidroxi-androstenediona

Progestgenos

Progesterona Pregnenolona 17-hidroxi-pregenenolona

Estrgenos

Estradiol

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que cambian el fenotipo de la clula; por efectos genmicos, se sintetizan protenas y hay mediacin indirecta de algunos de estos efectos por influencias paracrinas de citoquinas hormono-reguladas que provienen de clulas cercanas e inducen cambios fisiolgicos, algunos de los cuales ocurren rpidamente. Todas las clulas tienen receptores de glucocorticoides, lo que les permite tener un gran nmero de efectos sobre los diferentes sistemas. La angiotensina II se liga tanto a receptores AT1 y AT2. Estos son receptores transmembrana que se acoplan a la protena G (que por una serie de pasos facilitan el ingreso de calcio ionizado en el msculo liso vascular, por ejemplo).Los AT1, Adems de estar presentes en la zona glomerulosa, se encuentran en vasos sanguneos, clulas musculares lisas, rin, corazn, hgado y cerebro. Los menos conocidos AT2 estn en suprarrenales, cerebro, miometrio, folculos ovricos y en tejidos fetales. Al receptor mineralocorticoide se fijan con igual afinidad tanto la aldosterona como el cortisol, pero la primera (cuyos niveles son unos 2000 veces menores que los del segundo) es la que se fija en los tejidos en que acta por que el cortisol es transformado all a cortisona (un esteroide con muy dbil afinidad con el receptor), debido a la presencia de la enzima CYP 11 B1, que de esta manera acta como protector del receptor. El hipocampo por ejemplo es una estructura nerviosa que tiene un nmero elevado de receptores mineralocorticoides, pero la aldosterona no acta, precisamente porque no hay esta enzima protectora. La aldosterona entonces se encuentra en pequeas concentraciones en el plasma, pero es un mineralocorticoide muy potente cuando acta en el tbulo contorneado distal, para retener sodio y excretar potasio e hidrgeno. Se elimina por la orina como glucuronato de tetrahidroaldosterona (25 a 35 mcgs diarios), glucuronsido de aldosterona y aldosterona libre (1 a 10 mcg). La conjugacin de los esteroides con el cido glucurnico se realiza en el hgado y facilita la solubilidad de los esteroides. Acciones de los glucocorticoides.- El cortisol y la corticosterona se forman en el hombre en una relacin de 10:1. estos compuestos tienen numerosas acciones sobre el metabolismo; obviamente sus acciones en concentraciones fisiolgicas difieren en algunos casos de las observadas en dosis teraputicas o en casos patolgicos, pero en otros, las acciones fisiolgicas se ven reforzadas. A) Acciones sobre los hidratos de carbono: protegen contra la hipoglicemia, elevando los niveles de glucosa, pues estimulan la gluconeognesis heptica en el estado de ayuno (fortaleciendo la expresin de las enzimas que favorecen este proceso tan importante en carnvoros y algunos herbvoros); movilizan aminocidos de tejidos extrahepticos para que sirvan de sustrato de gluconeognesis y en menor grado disminuyen la captacin tisular de glucosa por por una accin anti-insulina; ejercen tambin una accin permisiva sobre el glucagn y la epinefrina, que necesitan de la presencia del cortisol para ejercer su accin glicogenoltica. B) Sobre las grasas: son lipolticos, permitiendo que los cidos grasos liberados se utilicen por el msculo para produccin de energa y el glicerol como sustrato neoglucognico; pero aumentan los niveles de lpidos circulantes, favoreciendo la aterosclerosis con su uso crnico. En altas concentraciones aumentan el contenido total de grasas a expensas de las protenas, favoreciendo una distribucin centrpeta de ellas, como se observa en la enfermedad de Cushing. C) Sobre las protenas: los corticoides son esenciales para el crecimiento normal y aumentan la capacidad de trabajo del msculo. Si hay deficiencia, se produce fatiga muscular y falla cardiaca. Si hay exceso, hay catabolismo proteico muscular, se impide el desarrollo del cartlago, se interrumpe el crecimiento por posible bloqueo de la somatotropina-,se disminuye la formacin de osteoide y la absorcin intestinal de calcio por un efecto anti-vitamina D, que precisamente se usa en el tratamiento de la hipercalcemia; aumentan la calciuria y llevan a la produccin de osteoporosis. El moco gstrico tiende a disminuirse, al tiempo que la pepsina y el cido clorhdrico aumentan, lo que favorece la produccin

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de enfermedad cido-pptica; tambin retardan la cicatrizacin. D)Sobre el sistema nervioso central: La deficiencia de corticoides produce letargo, apata y falta de concentracin, mientras que su exceso causa euforia, hiperactividad, insomnio y una disminucin del umbral de excitacin elctrica, favoreciendo la aparicin de convulsiones. E)Metabolismo hidroelectroltico: Mantienen una adecuada filtracin glomerular, al impedir el paso de agua al interior de las clulas, favoreciendo la diuresis. La destruccin heptica de la vasopresina se ve favorecida por los corticoides, al tiempo que estos la bloquean directamente en el tbulo contorneado distal. Por su efecto mineralocorticoide, en dosis altas mantienen el volumen sanguneo y natremia adecuadas (aunque debemos recordar que dicho efecto es muy inferior al de la aldosterona) y sensibiliza a las arteriolas al efecto presor de las catecolaminas, favoreciendo la hipertensin. F) Efectos inmunolgicos: Son inmunosupresores a dosis altas, pues reducen el nmero de linfocitos y de eosinfilos circulantes, aumentando el recuento leucocitario a expensas de los neutrfilos, el de los hemates y el de las plaquetas, pero su presencia tambin es importante en la respuesta inmune normal. La linfolisis y la destruccin de clulas plasmticas reduce la produccin y cantidad circulante de anticuerpos, y se disminuyen las reacciones de hipersensibilidad a complejos antgenoanticuerpo y la resistencia a las infecciones. G) Efecto anti-inflamatorio: Este es uno de los efectos teraputicos ms buscados (al igual que el anterior), pues disminuyen todos los aspectos de la inflamacin y retardan la cicatrizacin; estabilizan las membranas lisosmicas. H) Promueven la maduracin pulmonar fetal y la produccin del surfactante necesario para la funcin pulmonar extrauterina. I) Como efectos permisivos (ya que los glucocorticoides modulan algunas respuestas fisiolgicas) tenemos la respuesta del msculo liso vascular y bronquial, que se disminuye en ausencia de cortisol pero se restaura con cantidades fisiolgicas de este; y la respuesta lipoltica de los adipocitos, inducida por

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catecolaminas, que se reduce en la ausencia de cortisol. La depresin mayor produce cambios como hipercortisolemia basal, ausencia de supresin de cortisol en la prueba con dexametasona (en un 50% de los casos) y una estimulacin Paradjica de CRH / ACTH/ pre-tratamiento con dexametasona. La no supresin de los niveles de cortisol est asociada con rasgos endgenos, melanclicos que indican la necesidad de intervencin somtica y tiene lugar cuando el paciente est en periodo sintomtico, mientras que la normalizacin se acompaa generalmente de remisin de la patologa; una falla en la remisin sera indicativa de un peor pronstico. Por otro lado, un estudio hecho por el grupo californiano de Rancho Bernardo demostr que los niveles endgenos de DHEA-S pero no de otras hormonas sexuales- estn asociados con depresin en mujeres menopusicas, lo cual es una evidencia ms de que este es un esteroide neuroactivo.

Acciones de los mineralocorticoides.- La aldosterona hace que el rin retenga sal por reabsorcin de sodio en el tbulo distal, a expensas de los iones potasio e hidrgeno; posiblemente interviene en el intercambio sodio/ potasio a travs de las membranas celulares, particularmente glndulas sudorparas, saliva y tracto gastrointestinal. Por su accin mineralocorticoide, mantiene el balance sodio/ cloro y regula el metabolismo hdrico y el volumen extracelular. Es el mineralocorticoide ms potente, pues por aumento de la fosforilacin oxidativa y mayor produccin de molculas de ATP, favorece la reabsorcin activa de sodio en el tbulo contorneado distal (donde se reabsorbe el 15% de este electroltico, mientras que el 85% de la reabsorcin se logra de manera activa tambin por el tbulo contorneado proximal. La DOCA es un mineralocorticoide que cuenta slo con la trigsima parte de potencia mineralocorticoide y su administracin teraputica puede causar edemas, ya que no compensa el aumento del lquido extracelular con un aumento concomitante en la filtracin glomerular. La espironolactona y el amiloride antagonizan la accin renal de la aldosterona, efecto que en

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menor grado logra tambin la progesterona. El receptor mineralocorticoide regula la trascripcin de genes especficos que codifican la ATP asa, lo que aumenta las bombas de sodio en las membranas baso laterales del rin y estimula la expresin de canales de sodio. Acciones de los andrgenos.- Estas se mencionan en el captulo sobre fisiologa del testculo, pero podemos recordar que sus efectos (bsicamente de la DHEA), son anablicos y masculinizantes, aunque en un grado ms dbil que el producido por la testosterona. Un 17-cetosteroide suprarrenal, la etiocolanolona, no tiene efecto andrognico pero si es una causa rara de fiebre, por su efecto pirognico. En los ltimos aos, la DHEA-S ha cobrado importancia debido a su relacin con la produccin de xido ntrico. Los bajos niveles de esta hormona en la vejez estn relacionados con la enfermedad cardiovascular y su suplementacin reduce la incidencia de aterosclerosis. La DHEA al parecer regula la actividad de las sintasas constitutivas de xido ntrico, bien directamente o como pro-hormona formadora de estrgenos, que a su vez regulan las sintasas. De todas maneras el consumo popular de la DHEA como sustancia contra el envejecimiento, ha aumentado en forma notoria en virtud de estos descubrimientos cientficos.
Patologa suprarrenal.- El hipercortisolismo se ha denominado Enfermedad de Cushing, cuando su causa es una hiperproduccin de ACTH por parte de un pequeo adenoma central hipofisiario, constituido por clulas anteriormente denominadas basfilas; esta enfermedad constituye el 60% de los casos y tiene un tratamiento neuroquirrgico. Los adenomas funcionantes suprarrenales unilaterales son otro 30% y requieren la extirpacin de la glndula afectada, generalmente por lumbotoma. Los dems casos son carcinomas suprarrenales, que requieren tratamiento quimioterpico adicional, y que se caracterizan cuando son en mujeres- por marcada masculinizacin. Hay casos de produccin ectpica de corticotropina, que frecuentemente se origina en cnceres pulmonares, y que cursan con marcada hipokalemia. Adems de estos casos donde la aparicin es espontnea, existen los ms comunes que se observan en los pacientes bajo terapia crnica de corticoides. Los casos de Cushing presentan prdida de masa muscular, hipertensin, hiperandrogenismo en mujeres (acn, hirsutismo, amenorrea), distribucin centrpeta de grasa corporal que incluye el morro de bfalo, poliglobulia, hipokalemia, diabetes y con el tiempo, osteoporosis. La insuficiencia suprarrenal crnica se denomina Enfermedad de Addison, y es causada ms frecuentemente por problemas autoinmunes (donde puede hacer parte de un sndrome poliglandular autoinmune) o por infecciones del tipo tuberculosis. Cuando se sospecha esta ltima patologa, la terapia glucocorticoide (y mineralocorticoide) debe acompaarse de tratamiento antituberculoso. Los sntomas consisten en marcada debilidad, letargo, diarrea, hipotensin (que puede llevar a shock o a sncopes), microcardia, hiperkalemia y pigmentacin caracterstica de la piel. Otra patologa suprarrenal que se observa particularmente en nios (en su variedad congnita) es la hiperplasia suprarrenal, la que es debida a diferentes deficiencias de las enzimas que intervienen en la esteroidognesis. La deficiencia ms comn es la deficiencia parcial de CYP 21 A2, que impide la 21 hidroxilacin que da lugar al cortisol y acumula su precursor 17- hidroxi-progesterona, compuesto que no suprime la secrecin de ACTH, lo que lleva a estimulacin crnica de la corteza y a hiperplasia suprarrenal, con marcada produccin de andrgenos. Esto causa hipertrofia clitoridiana y progresiva virilizacin en nias, y a macrogenitosoma precoz en nios. La variedad que cursa con bloqueo enzimtico completo produce una deficiencia mineralocorticoide que lleva a la muerte por deshidratacin, sino se detecta y corrige prontamente el problema. Otras deficiencias cursan con virilizacin e hipertensin, o pueden ser incompatibles con la vida, segn el caso, y lo inicial del bloqueo en la sntesis de los corticoides. Como esta enfermedad es familiar, es posible detectarla (y tratarla) in utero. En cuanto a los mineralocorticoides, el sndrome menos raro es la Enfermedad de Conn, donde hay hipertensin con hipocalemia, y a veces, parlisis muscular. Hay una nueva serie de sndromes clnicos como el de Exceso Aparente de Mineralocorticoides (AME), causado por una mutacin del gen 17-B-HSDtipo 2; el Pseudohiperaldosteronismo (Incluye el Sndrome de Liddle y es autosmico recesivo; la hipertensin Juvenil, que cursa con hipokalemia, hipoaldosteronismo e hiporreninemia. El Pseudohipoaldosteronismo tipo I causado por una mutacin con prdida de funcin del receptor mineralocorticoide. Finalmente una clase de hipertensin gravdica por sensibilidad a la progesterona, en la que existe una mutacin del gen del receptor mineralocorticoide, con sensibilidad a la sal y se da en homocigotos con alelos A7/A7. Teraputica. Los corticoides pueden usarse como terapia de suplencia en la insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria, como terapia supresiva en la hiperplasia suprarrenal congnita, por su efecto antialrgico en reacciones de este tipo, por su efecto inmunosupresor en diferentes tipos de cncer y otras patologas como el sndrome nefrtico, y por su efecto antiinflamatorio en artritis y otras inflamaciones crnicas, de tipo sistmico o por accin local en piel y rganos de los sentidos. Tambin se utilizan en algunos casos de shock y para obtener la maduracin

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pulmonar en neonatos pretrmino. Una patologa muy comn, hoy reconocida como inflamatoria, y que se beneficia enormemente de los corticoides particularmente los inhalados- es el asma bronquial. El mineralocorticoide 9-alfa-fluoro- hidrocortisona se usa en la suplencia de la Enfermedad de Addison. Nota histrica.- Eustaquio (1563, Opsculos Anatmicos) las llam cpsulas atrabiliarias, rganos huecos llenos de sangre oscura y ms tarde Jean Riolan (1629) las denomin cpsulas suprarrenales. La Academia de Ciencias de Burdeos intent averiguar cules eran las funciones de estas glndulas por medio de un premio, pero Montesquieu tuvo que declararlo desierto en 1718. El siglo XIX mostr alguna luz al final del tnel, ya que desde el punto de vista anatmico se describieron las zonas de la corteza: reticular y fascicular (Ecker, 1846) y glomerulosa (Arnold, 1866). En clnica, Addison describi en1849 un caso de anemia con insuficiencia suprarrenal y en 1855 once pacientes ms. Brown-Squard en 1856 observ que la adrenalectoma experimental mata los animales de experimentacin. Tigerstedt y Bergman en 1898 descubrieron la renina. El siglo XX tuvo varios Nbel relacionados con este campo. Edward C. Kendall, descubridor de la tiroxina encontr luego la Cortina cristalizada en 1934 y un ao despus aisl la cortisona o Compuesto; Philip Hench, reumatlogo que al igual que Kendall trabajaba en la Clnica Mayo, us el denominado compuesto E en Artritis Reumatoide en 1948. En la dcada de los 30 el europeo Thadeus Reichstein realiz numerosas investigaciones que llevaron al descubrimiento del compuesto Fa/E, de la adrenosterona y del ncleo pregnano, de la sntesis de la DOCA y de 40 esteroides, 6 de los cuales resultaron activos. Otros investigadores encontraron las clulas yuxta-glomerulares (Ruyter, 1935, Gourmaghtigh 1939), la aldosterona (Grundy, 1952) que inicialmente se llam Electrocortina, la que causaba una reabsorcin distal de sodio, excrecin de potasio e hidrogeniones. Se vio tambin que la hipofisectoma no frenaba la produccin de aldosterona pero que la nefrectoma no la dejaba actuar. En 1957, Braun-Menndez y Schearz encontraron la angiotensina. El siglo XX tambin aport muchos conocimientos en la clnica. El neurocirujano Harvey Cushing describi el hipercortisolismo en1932. Bartter, Bongiovani y Biglieri describieron varias deficiencias enzimticas en los casos de hiperplasia suprarrenal congnita. Conn public sus casos de hiperaldosteronismo primario) y Selye el sndrome general de adaptacin o estrs, consistente en alarma, resistencia y agotamiento.

Tercera edicin dependientes de ACTH- que se encargan de la secrecin del glucocorticoide cortisol, el andrgeno DHEA-S y otros corticoides en pequeas cantidades y la zona glomerular dependiente del sistema renina-angiotensinaque se encarga de la produccin del mineralocorticoide aldosterona. Su regulacin est dada por el feed-back que dan las propias concentraciones de la hormona segregada, ms otros factores como la respuesta al estrs, a los cambios en la glicemia, o a la volemia en el caso de la aldosterona. El cortisol y la aldosterona son esenciales para la vida y sus efectos son en el caso del cortisol- uno hiperglicemiante y contra-regulador de la insulina, y favorecedor de la neoglucognesis, amn de otros efectos permisivos sinergsticos con otras hormonas; y -en el de la aldosterona- retener sodio a cambio de potasio e hidrgeno, por su efecto sobre el tbulo contorneado distal. La DHEA-S es un esteroide con la mitad de la potencia andrognica de la testosterona, pero que se constituye en uno de los andrgenos de la mujer, al igual que la androstenediona ovrica.
Referencias seleccionadas Aristizbal D. Fisiopatologa de la hipertensin esencial. En: Cardiologa (RH Rozo y cols., Eds), Soc Colombiana de Cardiologa 2000. pp.365-373. Barrett-Conor E et al. Endogenous levels od dehydroepiandrosterone sulfate, but not other sex hormones, are associated with depressed mood in older women: The Rancho Bernardo Study. J Am Geriatr Soc 1999; 47:685-91. Biglieri EG, Arteaga E, Kater CE. Effect of ACTH on aldosterone and other mineralocorticoid hormones. In Hypothalamic-pituitary-adrenal axis revisited. (WF Ganong, Ed.) Ann NY Acad Sci 1987. 512:426-437. Chiang JYL. Bile acid regulation of gene expression, role of nuclear hormone receptors. Endocr Rev 2002. 23: 443-463. Cody R. The integrated effects of angiotensin II. Am J Cardiol 1997. 79: 9-11.

RESUMEN Las cpsulas suprarrenales tienen una porcin externa epitelial denominada corteza y otra interna constituda por tejido nervioso, la medula. Las zonas fasciculada y reticular

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Dallman MF, Akana SF et al. Characterization of corticosterone feed-back regulation of ACTH secretion. In The hypothalamic-pituitary-adrenal axis revisited (WF Ganong, Ed.). Ann NY Acad Sci 1987. 512: 402414. De Kloet ER, Ratka A et al. Corticosteroid receptor types in brain, regulation and putative function. In The hypothalamic-pituitary adrenal axis revisited(WF.Ganong,Ed.) Ann NY Acad Sci 1987. 512: 351-361. Goldfien A. Adrenocorticosteroids and adrenocortical antagonists. In Basic and Clinical Pharmacology (Katzung BG, Ed). Appleton-Lange, 1998. Pp.635-650. Katz A. Molecular biology of calcium channels in the cardiovascular system. Am J Cardiol 1997. 80: 171-221. Laragh JH, Sealy JE. The renin-aldosterone axis for blood pressure, electrolyte homeostasis, and diagnosis of high blood pressure. In: Textbook of endocrinology (RH Williams,Ed). WB Saunders, Philadelphia, 1981. Pp.1064-1079. Liddle G. The adrenals. In: Textbook of endocrinology (RH William, Ed.). WB Saunders, Philadelphia, 1981. Pp. 249-292. Lpez-Jaramillo P. Bioqumica del endotelio vascular, implicaciones fisiolgicas y clnicas. Horizonte Impresores, Bogot, 5. Edicin, 2001.Pp. 59-73. Miller WL. Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocr Rev 1988. 9: 295-318. Mulrow PJ,Takagi M et al. Inhibition of aldosterone secretion by atrial natriuretic peptide. In Hypothalamicpituitary adrenal axis revisited (WF Ganong, Ed.) Ann NY Acad Sci 1987. 512: 438-448. Sapolsky RM, Romero LM, Munck AU. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory and preparative actions. Endocr Rev 2000. 21: 55-89. Stein BC, Levin RI. Natriuretic peptides, physiology, therapeutic potential, and risk stratification in ischemic heart disease. Am Heart J 1998. 135. 914-923. Truss M, Beato M. Steroid hormone receptors, interaction with deoxyribonucleic acid and transcription factors. Endocr Rev 1993. 14:459-479. Varela E, Principios de biologa molecular en el sistema cardiovascular. En: Cardiologa (RH Rozo, A. Merchn y cols, Eds.). Soc Col Cardiol 2000. Pp.18-35. Williams GH, Dluhy RG. Diseases of the adrenal cortex. In Harrisons Principles of Internal Medicine, 14th Ed. (Isselbacher KJ et al, Eds). McGraw-Hill 1998. Pp.2035-2056.

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MEDULA SUPRARRENAL
Localizada a ambos lados al interior de las glndulas suprarrenales, la medula se encarga de sintetizar y segregar epinefrina (80%) y norepinefrina; la primera acta bsicamente como hormona, mientras que la segunda lo hace en el sistema nervioso como neurotransmisor, pero por tener niveles sanguneos ms altos que los de la epinefrina, tambin ejerce una funcin hormonal. En las clulas blanco, estas catecolaminas se ligan a los receptores adrenrgicos donde inducen los mismos efectos que causa la estimulacin de los nervios simpticos. Las catecolaminas, compuestos fenlicos dihidroxilados, se sintetizan principalmente en las terminaciones de los nervios simpticos, en la medula suprarrenal, el cerebro y en general en las clulas de las crestas neurales. Adems de las dos mencionadas, est la dopamina.
Anatoma e histologa.- La medula suprarrenal (que hace parte del sistema nervioso autnomo) tiene origen neuro-ectodrmico; ocupa slo el 10% del volumen de las glndulas suprarrenales y al corte presenta un color caf oscuro. Las clulas polidricas cromafinas de la medula se encuentran formando una red de cordones anastomticos. A la microscopa electrnica se observan grnulos densos que contienen epinefrina, norepinefrina, ATP y varios neuropptidos. Sistema nervioso autnomo. Este se divide en dos grandes grupos: la de la divisin traco-lumbar o simptica y la crneo-sacra o parasimptica. La primera se origina de neuronas preganglionares situada en los segmentos medulares torcicos y lumbares superiores y la segunda, de neuronas preganglionares situadas en los ncleos de los pares craneanos motor ocular comn (IV), facial (VII) y glosofarngeo (IX), neumogstrico o vago (X) y en el 2., 3. Y 4. segmentos sacros de la medula espinal. Con la excepcin de las vsceras inervadas por el vago, las dems reciben su inervacin motora directamente de ncleos neuronales situados por fuera del sistema nervioso central. En el arco reflejo autnomo hay pues dos neuronas en relacin con el ganglio mencionado, una preganglionar que comienza en el sistema nervioso central y otra postganglionar que comienza en el ganglio. As como hay reflejos somticos en los cuales se mueve el msculo estriado (arco reflejo), tambin hay reflejos autnomos o vegetativos, ya que el msculo liso, el tejido glandular y el sistema de conduccin cardiaca reciben innervacin motora que al ser activa en forma refleja cambia el estado del rgano inervado. Las vsceras estn pues bajo la influencia de esta subdivisin autnoma del sistema nervioso, a travs de los neurotransmisores catecolamnicos o colinrgicos. Hay dos tipos de neurotransmisores relacionados con el sistema nervioso autnomo: la acetilcolina y las catecolaminas epinefrina y norepinefrina. Tanto la norepinefrina como la acetilcolina se segregan y actan en el sistema nervioso central. Las correspondientes al primero de estos neurotransmisores se llaman fibras adrenrgicas y las segundas, colinrgicas. Entre las ltimas estn los nervios motores somticos, todas las fibras autnomas preganglionares y todas las fibras postganglionares parasimpticas. Entre las primeras estn la mayora de las fibras postganglionares simpticas (con excepcin de las que inervan las glndulas sudorparas); las fibras simpticas que inervan estas glndulas liberan acetilcolina, al igual que las preganglionares simpticas que inervan la medula suprarrenal. La mayora de las vsceras bajo control autnomo (corazn, vasos coronarios, aparato digestivo, glndulas salivales, etc.) reciben doble innervacin (simptica y parasimptica), mientras que otras (medula suprarrenal, glndulas sudorparas, msculos pilomotores, muchos lechos vasculares que incluyen los de la piel y msculos) reciben slo innervacin simptica. En los sistemas inervados dualmente, los impulsos en las dos clases de nervios pueden actuar antagonsticamente. Las acciones de los nervios autnomos sobre las ms importantes estructuras viscerales se resumen en la tabla 1. Entre los ganglios paravertebrales y las vsceras pueden haber ganglios intermedios, con sinapsis preganglionares, como el ganglio celaco, los mesentricos superior e inferior, el tico, el ciliar, el geniculado, etc. Los ncleos hipotalmicos y el sistema lmbico ejercen un influjo sobre el sistema nervioso autnomo. El estmulo de los centros superiores ante las situaciones de estrs produce reacciones de ataque o de huda. Dicho estmulo de los centros superiores produce cambios viscerales, vasculares y glandulares.

Tabla 1 Efectos neurovegetativos ms conocidos

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(Si los receptores beta causan relajacin en un tejido, los colinrgicos producen contraccin en el mismo tejido; si los receptores alfa producen contraccin en un tejido, los receptores colinrgicos regulan la relajacin del mismo tejido). rgano CORAZN PULMONES OJOS la GLNDULAS LACRIMALES GLNDULAS SALIVALES ESFAGO VSCERAS ABDOMINALES, GLNDULAS Y VASOS Accin simptica Accin parasimptica Taquicardia Bradicardia, constriccin (Epinefrina) coronaria Broncodilatacin Broncoconstriccin Midriasis, Acomodacin Miosis, acomodacin para para la visin de lejos, visin de cerca. Elevacin del prpado. Vasoconstriccin Vasodilatacin y secrecin Vasoconstriccin y secrecin Vasodilatacin y secrecin

Contraccin muscular lisa Vasoconstriccin, Estmulo del peristaltismo Inhibicin del peristaltismo, y de las secreciones gastroglicogenolisis heptica. El intestinales. estmulo simptico medular es mediado por acetilcolina VSCERAS PLVICAS Contraccin del esfnter Contraccin de la vejiga PLVICAS vesical interno, vasoconsy del colon descendente, triccin, eyaculacin del ereccin del pene o del semen, inhibicin del periscltoris. taltismo en colon descendente y recto-sigmoide VASOS PERIFRICOS Vasoconstriccin y Y EFECTORES ereccin pilosa; la CUTNEOS vasodilatacin es mediada por los receptores beta 2. La sudoracin, por acetil-Colina

Sntesis y metabolismo de las catecolaminas.- Provienen del aminocido tirosina que es captado por las clulas cromafinas, transformndose en dihidroxifenilalanina (DOPA), por accin de una hidroxilasa, luego en Dopamina, por accin de una carboxilasa, enseguida en norepinefrina por otra hidroxilasa; finalmente, esta a epinefrina, por accin de la feniletanolamina N-metil transferasa. Esta ltima enzima slo se expresa en la medula suprarrenal y en un ganglio simptico abdominal denominado rgano de Zuckerkland. La epinefrina y la norepinefrina se encuentran en una concentracin de 2 a 4 mg por g de tejido medular. Una vez liberadas, ambas catecolaminas son rpidamente inactivadas en sangre (una infusin intravenosa slo permite la recuperacin del 4% en orina).

Las enzimas que intervienen en la deaminacin y ortometilacin son la catecol-O-metil-transferasa (COMT) y la monoaminooxidasa (MAO). Los metabolitos que se pueden medir en orina son la normetanefrina, la metafrina y el cido vanililmandlico (VMA) (Figuras 1 y 2). Secrecin, liberacin, transporte e interaccin con los receptores.- Las clulas medulares responden principalmente a la estimulacin de los nervios esplcnicos (fibras simpticas preganglionares) que liberan acetilcolina, la que genera la produccin y liberacin de las catecolaminas. Si se seccionan dichos nervios, la actividad medular cesar. La hipoglicemia vaca los depsitos de epinefrina, mientras que la reserpina hace lo mismo, pero slo con la norepinefrina.

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Adems de la hipoglicemia, el ejercicio, una hemorragia y el estrs estimulan tambin la secrecin de estos compuestos adrenrgicos. En la sangre se ligan muy laxamente con la albmina, y tal vez con otras protenas sricas. Las respuestas adrenrgicas fueron clasificadas por Ahlquist en alfa y beta; los alfa, median la contraccin del msculo liso (excepto en el aparato digestivo) e inhiben secreciones celulares; los beta, median la relajacin del msculo liso De esa poca para ac ya se han identificado al menos nueve receptores, a saber: alfa-l (A, B y D); alfa-2 (A, B y C); beta-adrenrgicos (beta 1, 2 y 3) . Los receptores adrenrgicos son prototipos de las protenas siete transmembrana, acoplados con las protenas G que estimulan o inhiben seales intracelulares, que cuentan con cientos de miembros y que han sido descritos en la el captulo sobre Generalidades. Las varias clases de receptores adrenrgicos se acoplan con protenas G cuyas sub-unidades alfa son tambin diferentes; los beta-adrenrgicos 1 y 2 lo hacen con Gs para activar la adenil-ciclasa, aumentando el AMPc; en algunos tejidos, activan los canales de calcio; los alfa 1con Gq- para activar fosfolipasas como la C-beta, que producen IP3 y DAG, lo que aumenta la concentracin de calcio en el citosol. Como el aumento del calcio citoslico causa contraccin del msculo liso, esta accin alfa-1 se traducira en aumento de la tensin arterial por vasoconstriccin y contraccin del msculo liso intestinal, activando el peristaltismo. Los alfa 2 se acoplan con Gi para inhibir adenilciclasa, disminuir la concentracin de AMPc y en algunos tejidos regular los canales de potasio y calcio. Los receptores alfa 1, alfa 2 y beta 1 ligan efectivamente tanto epinefrina como norepinefrina, aumentando el calcio libre los primeros. Los receptores adrenrgicos beta dos slo fijan epinefrina. Hay alteraciones genticas que pueden causar polimorfismos en ciertos locus de receptores beta adrenrgicos (un aminocido es anormalmente reemplazado

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por otro) y as ocurre en casos de asma nocturna, mientras que un polimorfismo del receptor beta-3 puede llevar a los indios Pima norteamericanos a obesidad y aparicin temprana de diabetes tipo 2, o en ciertos pacientes franceses, a obesidad mrbida. Del conocimiento de estos subtipos se desprenden posibilidades teraputicas. Por ejemplo, los receptores adrenrgicos alfa 1-A son los que en la prstata promueven la contraccin del msculo liso, lo que hara que los actuales alfa-bloqueadores utilizados en esta patologa, que pueden causar desagradables hipotensiones posturales, puedan ser reemplazados por nuevos agentes que no tengan este efecto colateral. Como los receptores beta-3 promueven la liplisis y la generacin de calor en el tejido graso, nuevos agonistas de estos receptores resultaran tiles para el tratamiento de la obesidad. Los pacientes con falla cardiaca tienen una expresin aumentada de receptoresprotenas G acopladas, lo que aumenta la produccin de cinasas y podra utilizarse en el desarrollo de drogas para tratar esta insuficiencia cardiaca. Efectos fisiolgicos.- Como consecuencias funcionales de la liberacin de catecolaminas, estas ayudan a lidiar el estrs. Entre los principales efectos podemos nombrar los siguientes: 1) Activacin cardiovascular. La frecuencia cardiaca y su fuerza de contraccin aumentan, a travs de su efecto sobre los receptores beta; a travs de los alfa se produce una vasoconstriccin generalizada que produce una elevacin de la presin arterial por aumento de la resistencia perifrica. 2) Suministro de energa. La liplisis suministra cidos grasos para la produccin de energa, conservando las reservas de glucosa; pero tambin favorecen el desdoblamiento muscular de glicgeno, que suministra lactato para produccin de glucosa por gluconeognesis. El consumo de oxgeno y la produccin de calor (metabolismo) se aumentan. 3) Mejora del estado de alerta. Se estimula el sistema nervioso central, se dilatan los bronquolos para respirar mejor y se dilatan las pupilas para ver mejor, particularmente cuando la luz ambiental es

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escasa. 4) Se llevan a cabo ciertos procesos no esenciales, como la inhibicin de las secreciones y movimientos gastrointestinales. Los efectos varan segn la catecolamina comprometida. Por ejemplo la norepinefrina tiene mayor efecto vasopresor (por su efecto alfa adrenrgico), mientras que la epinefrina estimula el sistema nervioso, acelera el corazn, dilata los bronquios y activa la fosforilasa para producir glicgenolisis heptica y aumento de la glicemia de una manera ms notoria que la norepinefrina (por su efecto betadrenrgico). En cuanto a la liplisis, constriccin de vasos de la piel y estmulo respiratorio, ambas catecolaminas tienen igual efecto. Ciertas entidades clnicas alteran la sensibilidad a estas sustancias adrenrgicas, como el hipertiroidismo (que la aumenta) o el hipotiroidismo y la acidosis (que la disminuye).
Patologa medular La entidad clnica que se ve en la medula suprarrenal es una causa curable de hipertensin originada en un tumor frecuentemente benigno y a menudo unilateral, el Feocromocitoma. La sintomatologa es paroxstica y produce crisis adrenrgicas consistentes en hipertensin, taquicardia, empalidecimiento, sudoracin y temblor entre otras manifestaciones. A veces puede asociarse con otras entidades clnicas en la adenomatosis endocrina mltiple. El diagnstico se hace por determinacin urinaria de catecolaminas o de VMA, cuyas cifras se encuentran elevadas. Un TAC puede localizar el tumor. El tratamiento es quirrgico, pero requiere cuidados especiales durante la extirpacin. Mecanismos que regulan la presin arterial.- Los centros vasomotores estn en el bulbo raqudeo donde se encuentran dos discretas reas, una caudal que media respuestas presoras y otra ventral, que regula respuestas depresoras. El aparato cardiovascular se encuentra bajo cierto nivel de estmulo de tipo simptico; las vas descendentes (del tallo cerebral) median respuestas inhibitorias y excitatorias sobre el flujo simptico sobre corazn y vasos. Por otro lado, el estmulo de los barorreceptores inhibe intensamente las neuronas de la medula rostral ventrolateral, mientras que el estmulo de los quimiorreceptores las excita. El ncleo del tracto solitario tiene una funcin integradora. La distensin de la pared vascular causada por un aumento en la tensin arterial, produce un aumento de los impulsos aferentes a este ltimo ncleo por parte de los barorreceptores, lo que disminuye la actividad simptica al tiempo que se aumenta la vagal, con vasodilatacin arterial y venosa, disminucin de la contractilidad miocrdica y bradicardia. El tono vascular est controlado por una serie de factores, unos que producen vasoconstriccin, otros vasodilatacin, y otros alguno de los dos fenmenos. Entre los primeros estn el efecto alfaadrenrgico de las catecolaminas, la angiotensina II y la aldosterona, la endotelina y la vasopresina; entre los segundos, los pptidos natriurticos, el xido ntrico, el factor hiperpolarizante del endotelio, la adrenomedulina y la bradiquinina. Los eicosanoides como la prostaciclina son vasodilatadores mientras que el tromboxano es vasoconstrictor. Sobre la volemia, el gasto cardiaco y la resistencia perifrica inciden sustancias reguladoras del in sodio como la aldosterona o el pptido auricular natriurtico, vasoconstrictores perifricos como las catecolaminas y la angiotensina II, los barorreceptores y los centros vasomotores, que a su vez regulan la liberacin simptica de catecolaminas o vagal de acetilcolina. Nota histrica.- Bartholinus en 1651 describi la medula suprarrenal. El descubrimiento de la epinefrina se debe a Abel en1899, con estudios posteriores de Takamine y Abel en 1902. En los aos 80, el britnico James Black realiz una serie de trabajos sobre receptores de membrana, por lo que entre otras drogas descubri el betabloqueador propanolol; merced a sus investigaciones recibi posteriormente el Premio Nbel.

RESUMEN La medula suprarrenal hace parte del sistema nervioso simptico y es la principal fuente de epinefrina, pero tambin del neuro-transmisor norepinefrina. Se libera en respuesta al estrs, a la hipotensin, a la hipoglicemia, hace parte de los mecanismos de supervivencia conocidos como lucha o huda, y se metabolizan a sustancias como el cido vanilil-mandlico (VMA), que se excretan por la orina.
Referencias seleccionadas Aristizbal D. Fisiopatologa de la hipertensin arterial. En Cardiologa, 1a. Ed. (R.Rozo y cols. Eds.) Soc Col Cardiol Bogot. 2000. Pp.365-373. Ahlquist RP. A study of the adrenotropic receptors. Am J Physiol 1948. 153: 586-600. Insel PA. Adrenergic receptors, evolving concepts and clinical implications. N Eng J Med 1996. 334: 580585.

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Julius S. The evidence for a pathophysiologic significance of the sympathetic overactivity in hipertensin. Clin Exp Hypert 1996. 18:305-321.

Tercera edicin
Varela E. Principios de biologa molecular en el sistema cardiovascular. En Cardiologa, 1.Ed. (R.Rozo, A. Merchn y cols., Eds.) Soc Col Cardiol Bogot. 2000. Pp.18-35.

Captulo 8

Funcin endocrina de los adipocitos

El tejido adiposo es uno de los tejidos ms abundantes y representa alrededor del 1520% del peso corporal del hombre y del 20-25% del peso corporal en mujeres.

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Debido a la baja densidad de los triglicridos -molculas grasas que los adipocitos guardan- y a su alto valor calrico, el tejido adiposo son muy eficientes en su principal funcin, almacenar energa para tiempos de ayuno, o de hibernacin. Cumple el tejido graso tambin una funcin aislante, que impide la prdida del calor generado por las combustiones internas, protegiendo de la hipotermia. En los ltimos aos se ha destacado su funcin endocrina y metablica, por la produccin de una serie de hormonas -que actan de manera endocrina, paracrina y autocrina- y que en conjunto se han llamado adipoquinas, que integran una red de seales que participan en la regulacin de funciones en diversos tipos de clulas localizadas en rganos distantes, tales como hipotlamo, hgado, pncreas y msculo esqueltico. El tejido graso es adems receptor de una serie de hormonas y protenas que inducen cambios en l. El adipocito posee las enzimas que se requieren en la liplisis y en la lipognesis, procesos metablicos finamente modulados por accin de hormonas, citocinas y otras molculas implicadas en la regulacin del metabolismo energtico; es capaz de modificar su tamao hasta veinte veces su dimetro y varios cientos de veces su volumen. Histologa. El
tejido adiposo es de tipo conjuntivo especializado. Predominantemente contiene adipocitos diferenciados o maduros- que pierden la capacidad de dividirse, pero que son clulas de vida media muy larga y con capacidad de aumentar la cantidad de lpidos acumulados. Adems contiene adipocitos inmaduros o lipoblastos, clulas precursoras de adipocitos que al contrario de la clula grasa madura- producen cantidades importantes de colgeno I y III, y a partir de los cuales pueden diferenciarse adipocitos adicionales, en caso de una ingesta calrica que supere las necesidades de energa, situacin en que esta ser almacenada. De acuerdo a sus caractersticas, el tejido adiposo se clasifica en unilocular o tejido adiposo blanco o claro ms corriente en los adultos- y multilocular, o grasa parda (Figura 1). La grasa parda que slo se ve en mamferos- es el nico tejido en el cual se puede demostrar fcilmente el desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa como mecanismo termognico. Sin embargo este mecanismo se ha observado tambin en pjaros y plantas, que carecen de grasa parda; este tejido contiene una protena llamada termogenina, en su abundante contenido de mitocondrias. Esta protena desacopladora de la fosforilacin oxidativa, reduce la produccin de ATP y aumenta la cantidad de energa que se disipa como calor. La activacin de este proceso se debe a la estimulacin simptica de la lipasa sensible a hormonas presente en la grasa parda.

Las clulas del primer tipo son polidricas -de 50 y 150 micras de dimetro y se ven como un pequeo anillo de citoplasma rodeando una vacuola que contiene una sola gota de lpido que desplaza las organelas hacia la periferia, adems de un ncleo excntrico y aplanado. En el citoplasma perinuclear se ubican un Golgi pequeo, escasas mitocondrias de forma ovalada, cisternas de retculo endoplsmico rugoso poco desarrolladas y ribosomas libres; el citoplasma que rodea la gota de lpido contiene vesculas de retculo endoplsmico liso, algunos microtbulos y numerosas vesculas de pinocitosis. El tejido adiposo multi-locular o grasa parda tiene clulas poligonales y ms pequeas que las del tejido adiposo blanco, su citoplasma contiene numerosas gotas de lpido de diferente tamao y numerosas mitocondrias con abundantes crestas; su ncleo es central y esfrico. Este tejido graso se asocia con numerosos capilares sanguneos. En embriones humanos y en el recin nacido, se concentra en la regin inter-escapular, pero en adultos disminuye notablemente. Adems de los adipocitos, el tejido graso contiene tejido conjuntivo que sirve de matriz, tejido nervioso, clulas de estroma vascular y clulas inmunolgicas, componentes que actan como una unidad integrada. Receptores nucleares denominados PPARs juegan un papel en la produccin de patologas que se relacionan con la obesidad, tales como la hiperlipidemia, resistencia a la insulina y enfermedad coronaria. El receptor nuclear PPAR se expresa en el adipocito de manera importante y es un factor clave de transcripcin, comprometido en la diferenciacin final entre la grasa blanca y la parda. Agonistas de estos receptores nucleares han sido muy conocidos en farmacologa, como los fibratos (agonistas de los PPAR) y las tiazolidn-dionas o glitazonas, antidiabticos que disminuyen la resistencia a la insulina (agonistas de los PPAR). Los PPAR se expresan en tejidos que muestran alta proporcin de -oxidacin como en hgado, rin, corazn y msculo- y regula el metabolismo heptico de los lpidos.

Funcin. De acuerdo al balance energtico, la clula grasa se involucra en procesos de lipognesis o por el contrario, de liplisis, pues contiene las enzimas necesarias. Para lograr esto, no solo responde a seales de hormonas tradicionales -como la insulina y

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sus hormonas contra-reguladoras- y del sistema nervioso central, sino que tambin expresa y segrega factores que mencionamos como adipoquinas- con importante funcin endocrina y proinflamatoria. Entre las adipoquinas ms importantes encontramos la leptina, otras citoquinas, adiponectina, componentes del complemento, inhibidor del activador de plasmingeno (PAI-1), protenas del sistema renina-angiotensina, resistina y otras sustancias. Por otro lado, el tejido adiposo es tambin un lugar metablico importante para los esteroides sexuales y glucocorticoides; recordemos por ejemplo que en la mujer menopusica obesa, la presencia de aromatasas permite aromatizar andrgenos ovricos del tipo de la androstenediona, para transformarlos en estrona (E1). Las consecuencias metablicas de su deficiencia como en desnutricin, anorexia nerviosa- o su exceso la epidemia de obesidad- tienen importantes consecuencias en la salud pblica. ADIPOQUINAS El tejido adiposo sintetiza y libera una gran variedad de compuestos peptdicos y no peptdicos, estableciendo una red molecular de comunicacin entre sus propias clulas y con las de otros tejidos (Tablas 1 y 2). De las diversas protenas segregadas por el adiposito (figura 2), la leptina es una de las ms importantes, ya que a travs de esta hormona el tejido adiposo se comunica con el sistema nervioso central y participa en la regulacin neuroendocrina de la homeostasis energtica. Unas participan en el metabolismo de los triglicridos, como la lipoprotena lipasa (LPL), la protena estimuladora de acilacin (ASP), la protena que se une a cidos grasos (FABP); otras, en el metabolismo del retinol y del colesterol, como la protena que transfiere steres de colesterol (CETP); finalmente, las que participan en la coagulacin

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sangunea, como el inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1). La secrecin de factores con funcin endocrina incluye las hormonas esteroides, pues el tejido adiposo posee dos enzimas importantes para el metabolismo de los esteroides sexuales: la 17hidroxiesteroide xido-reductasa y la aromatasa dependiente de citocromo P450. La androstenediona producida en corteza adrenal se convierte en testosterona por la xidoreductasa y esta misma enzima transforma estrgenos y estrona en estradiol. La aromatasa es la enzima responsable de transformar androstenediona en estrona, la tasa de conversin se incrementa con la edad y con obesidad. Adems, se produce la enzima 11-hidroxiesteroide- deshidrogenasa, que interconvierte cortisol y cortisona. Se producen adems el sustrato de renina o angiotensingeno, que la convierte en angiotensina I, el precursor de angiotensina II, la cual supuestamente interviene en la diferenciacin del adiposito. Tambin la adiponectina, protena de secrecin similar a la colgena modulada por insulina, cuyos niveles en plasma se correlacionan negativamente con el ndice de masa corporal y con la cantidad de grasa visceral. Hay factores proteicos con actividad autocrina y paracrina que regulan la celularidad del tejido adiposo, como el receptor gamma para el activador del proliferador del peroxisoma (PPAR-), el factor de crecimiento transformante beta, el factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1, y la hormona del crecimiento. El adipocito es adems fuente de citocinas proinflamatorias como la IL-6 y TNF. Otras molculas de secrecin del tejido adiposo son la protena Agouti, que podra participar en la resistencia a la insulina, la monobutirina lpido que estimula vasodilatacin y angiognesis- el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF-2) y las prostaciclinas.

Tabla 1. Protenas segregadas a la sangre por el tejido adiposo claro

Molcula Leptina Funcin o efecto Informa al cerebro sobre los depsitos de grasa corporales, regula el apetito y el consumo de energa

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TNF- (factor-de necrosis tumoral) Interfiere con la sealizacin al receptor insulnico y es una posible causa de desarrollo de resistencia a la insulina en la obesidad Implicada en la defensa del husped y en el metabolismo de la glucosa y de los lpidos Potente inhibidor del sistema fibrinoltico Iniciador celular mayor de la cascada de coagulacin Precursor de la angiotensina II y regulador de la tensin arterial y de la homeostasis electroltica Posible unin entre la activacin alternativa del complemento y el metabolismo del tejido adiposo Influencia la rata de sntesis de triacil-glicerol en el tejido adiposo Posiblemente es un marcador de la acumulacin de lpidos en las clulas Puede jugar un papel en la patognesis de la hiperlipidemia combinada familiar y la resistencia insulnica asociada

IL-6 (Interleucina 6) PAI-1 (inhibidor del activador del plasmingeno-1) Factor tisular Angiotensingeno Adipsina ASP (protena que estimula la acilacin) Adipofilina AdipoQ/apM1/adiponectina/Acrp (La adipoQ es la protena del adiposito relacionada con el complemento, la apM1 es el gen de transcripicin 1 ms abundante en tejido adiposo, PGI2 y PGF2 (Prostaglandinas)

TGF (Factor beta de transformacin del crecimiento) IGF-I (Factor insulina-smil de crecimiento I) MIF (Factor inhibidor de macrfagos)

LEPTINA La leptina es la molcula seal con una funcin central en la regulacin de la homeostasis energtica constituyndose en la hormona anti-obesidad pues induce baja de peso en animales deficientes en leptina; tiene efectos biolgicos en diversos procesos celulares, como la reproduccin, hematopoyesis, angiognesis, respuesta inmune, control de la presin sangunea y formacin de hueso. El gen de leptina -al igual que el de IL-6 y el de TNF- se expresa en el tejido adiposo. Estas citocinas comparten caractersticas estructurales y funcionales con otras citocinas, como la homologa de sus

Implicadas en en funciones reguladoras tales como inflamacin y coagulacin, ovulacin, menstruacin y secrecin cida Regula una amplia variedad de respuestas biolgicas, que incluyen la proliferacin, diferenciacin, apoptosis y desarrollo Estimula la proliferacin de una amplia gama de clulas y media muchos de los efectos de la hormona del crecimiento Comprometida en procesos pro-inflamatorios y en la inmuno-regulacin Fig.2 Seales moleculares producidas por el adipocito (Frbhbeck G, et al. AJP Endocr Metab 2001. 280: 847-E867).

Tabla 2. Receptor Receptores de

Receptores en tejido adiposo claro Principal efecto de la activacin del receptor sobre el metabolismo del adipocito

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hormonas y citoquinas Leptina (OB-R o receptores de leptina) Insulina

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Glucagn Factores insulinosmiles de crecimiento I y II Hormona del crecimiento TSH Prostaglandinas

Estimulacin de la liplisis y regulacin autocrina de la expresin de la leptina Inhibicin de liplisis y estimulacin de lipognesis, induccin de la captacin y oxidacin de la glucosa, estimulacin de la expresin de leptina Estimulacin de la liplisis Inhibicin de la liplisis y estimulacin del transporte y oxidacin de glucosa Induccin de leptina, de factor insulina-smil de crecimiento I, estimulacin de liplisis Regula la diferenciacin de adipocitos y la liplisis Fuertes efectos anti-lipolticos de la PGE2, modulacin de la diferenciacin de adipositos (PGF2 y PGI2) Estimulacin de la liplisis, regulacin de la secrecin de leptina, potente inhibidor de la diferenciacin de los adipositos, comprometido en el desarrollo de la resistencia a la insulina Inhibicin de la actividad de LPL, induccin de la liplisis Inhibidor de la liplisis Regulacin de la secrecin y expresin de leptina Estimulacin de la sntesis de cidos grasos y triglicridos, amplificacin de los efectos insulnicos Regulacin de la sntesis de glicgeno, potenciacin del metabolismo de la glucosa estimulado por la insulina Antilipoltico e inductor de expresin de leptina Modulacin del metabolismo oxidativo de glucosa (va NPR-A), depuracin de ANP (va NPR-C) Aumento de la lipognesis, estimulacin de la produccin de prostaciclina por las clulas grasas maduras, interaccin con la insulina en la regulacin del metabolismo del adipocito Regulacin de la diferenciacin del adipocito, interferencia con la accin lipoltica de las catecolaminas Regulacin de la diferenciacin del adipocito

TNF-

IL-6 Adenosina Gastrina/CCK-B GIP

GLP-1

NPY-Y1 ANP (Pptido auricular natriurtico) Angiotensina II

EDF (Factor de crecimiento epidrmico) PDGF (Factor de crecimiento derivado de las plaquetas) FGF (Factor de crecimiento de los fibroblastos) TGF Receptores catecolamnicos del sistema nervioso

Regulacin de la diferenciacin del adipocito

Inhibidor potente de la diferenciacin del adipocito

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1, 2, 3,

(4?)

Nicotnico? Muscarnico Receptores nucleares PPAR RAR/RXR

Estimulacin de la liplisis, induccin de la termognesis, reduccin de los niveles de ARNm de leptina Inductor de la produccin de IP3 y activacin de la proteino-quinasa C Inhibicin de la liplisis, regulacin del crecimiento del pre-adipocito Estimulacin de la liplisis Inhibicin de la liplisis Induccin de la diferenciacin del adipocito y sensibilidad de la insulina Regulacin de la diferenciacin del adiposito, estimulacin de la liplisis y regulacin de la secrecin de leptina Induccin de la diferenciacin del adipocito y regulacin de los efectos insulnicos Estimulacin de la diferenciacin del adiposito Control del desarrollo del tejido adiposo (seales antiadipognicas) y modulacin de la expresin del gen ob Igual efecto Regulacin del metabolismo y distribucin de la grasa Inhibicin de la diferenciacin del adipocito

T3 Glucocorticoides Andrgenos

Estrgenos Progesterona Vitamina D Receptores de lipoprotenas VLDL

LDL HDL

Fijacin e internalizacin de las partculas de VLDL, juega un papel en la acumulacin de lpidos Estimula la captacin de colesterol Depuracin y metabolismo del HDL

receptores que transducen la seal a travs de la va JAK/STAT, circulan libres en plasma y tambin unidas a protenas especficas y las tres citocinas interactan entre s participan en el control de la masa grasa. Trabajando en ratas y ratones se identific un gene responsable de la

obesidad (gene ob) y que adems de esto todos los portadores de este gene tenan un "pptido" conocido como aminocido 167 que posteriormente fue bautizado como leptina. Sus niveles y la grasa corporal tienen una enorme correlacin; otros factores (sexo, la variacin diurna y concentracin de insulina en el suero) presentan una correlacin en menor grado.

En el obeso se encontr que existe un defecto en el receptor cerebral de leptina, por lo que los transportadores del pptido se saturan, produciendo exceso de leptina circulante que favorece aun ms la obesidad (sndrome de resistencia a la leptina). Las concentraciones en el lquido

cfalo-raqudeo se encuentran elevadas en los pacientes con exceso de grasa corporal, pero generalmente es mas baja que las concentraciones sricas.

RESUMEN

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FISIOLOGA ENDOCRINA El tejido adiposo adems de cumplir con su funcin de almacenamiento de sustratos energticos (triglicridos) y de ser un aislante corporal para evitar la difusin exagerada del calor generado por los procesos metablicos- tiene una funcin endocrina. De acuerdo al balance energtico, la clula grasa se involucra en procesos de lipognesis o por el contrario, de liplisis, pues contiene las enzimas necesarias. Para lograr esto, no solo responde a seales de hormonas tradicionales -como la insulina y sus hormonas contra-reguladoras- y del sistema nervioso central, sino que tambin expresa y segrega factores que mencionamos como adipoquinas- con importante funcin endocrina y pro-inflamatoria. Entre las adipoquinas ms importantes encontramos la leptina, otras citoquinas, adiponectina, componentes del complemento, inhibidor del activador de plasmingeno (PAI-1), protenas del sistema renina-angiotensina, resistina y otras sustancias. Por otro lado, el tejido adiposo es tambin un lugar metablico importante para los esteroides sexuales y glucocorticoides; recordemos por ejemplo que en la mujer menopusica obesa, la presencia de aromatasas permite aromatizar andrgenos ovricos del tipo de la androstenediona, para transformarlos en estrona (E1). Las consecuencias metablicas de su deficiencia como en desnutricin, anorexia nerviosa- o su exceso la epidemia de obesidad- tienen importantes consecuencias en la salud pblica.

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Referencias
Koenig C. Histologa UC http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/segundo/hi stologia/HistologiaWeb/indiceGeneral.html Lee CH et al. Lipid Metabolism, Metabolic Diseases, and Peroxisome Proliferator-Activated Receptors. Endocrinology. 2003; 144 (12): 5179-5183. Berger, J. et al. Novel peroxisome proliferators activated receptor (PPAR) and PPAR ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. 1999. 274, 6718-6725. Kersten, S. et al. Roles of PPARs in health and disease. Nature 2000. 405, 421-424. Silva JE. The thermogenic effect of thyroid hormone and its clinical implications. Ann Intern Med 2003; 139: 205-213. Rajala MW, Scherer PE. The AdipocyteAt the Crossroads of Energy Homeostasis, Inflammation, and Atherosclerosis. Endocrinology 2003.144 (9): 37653773. Kershaw EE, Flier JS. Adipose Tissue as an Endocrine Organ. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (6) 25482556. Frnhbeck G et al. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 280: E827-E 847 Gonzlez-Hita M y cols. Funciones endocrinas de la clula adiposa. Rev Endocr Nutr 2002; 10: 140-146. Wajchenberg LB. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocrine Reviews 2000; 21(6): 697-738.

Captulo 9

SISTEMA NEURO (INMUNO) ENDOCRINO DIFUSO

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Los sistemas regulatorios mayores nervioso, endocrino e inmunolgico, interactan y se complementan y su estudio constituye la neuroinmunoendocrinologa. Estn encargados de coordinar e integrar la funcin de los diferentes tejidos y rganos. El sistema endocrino sintetiza y libera hormonas a la circulacin, el sistema nervioso coordina las respuestas a los estmulos y el sistema inmunolgico puede modificar la funcin endocrina y a su vez est sujeto a modulacin nerviosa y hormonal a travs de las citocinas producidas por los linfocitos. Los neuropptidos no slo se producen en el hipotlamo, sino tambin en todo el sistema nervioso central y perifrico; mientras que los pptidos hipotalmicos s tienen funcin endocrina, los otros neuropptidos lo hacen de forma paracrina. Se postul el exclusivo origen neuroectodrmico de las neuronas y clulas endocrinas en capacidad de segregar sus productos de una manera regulada en respuesta a ciertos estmulos, pues comparten un fenotipo que tiene marcadores especficos; hoy se sabe sin embargo que otras clulas como el inmunocito, pueden tener el fenotipo neuroendocrino de manera parcial, y a veces completa. Estas clulas del sistema inmune tienen la caracterstica de su movilidad, a diferencia de las neuronas y de las clulas endocrinas. As, la comunicacin intercelular no slo est dada por hormonas y neuroppidos de origen neuroendocrino, sino tambin por secreciones celulares de diferente origen embriolgico como las del sistema inmune; en situaciones de estrs, las clulas perifricas se pueden comunicar entre s por citoquinas, interferones y prostaglandinas. Cuando por ejemplo hay una infeccin por un patgeno, la IL-1 liberada por los macrfagos induce la generacin de CRH (en presencia de PGE2), activando el eje que aumenta la produccin de cortisol, el que a su vez inhibe la liberacin de IL-1, en un verdadero sistema de retroalimentacin. El sistema endocrino al cual usualmente nos referimos en este libro es tpico de los vertebrados, pero existe en invertebrados, incluso en los multicelulares ms pequeos, aunque no en forma tan sofisticada. Algunas hormonas se encuentran en organismos unicelulares donde hay sper imposicin de funciones neurolgicas y endocrinas. Sistema endocrino difuso Las primeras hormonas que se caracterizaron pertenecen al sistema endocrino constituido por las clsicas glndulas sin conducto. El concepto del sistema neuroendocrino difuso tuvo origen en la descripcin por Feyrter en 1938 de unas clulas ms bien plidas, diseminadas en tejidos no endocrinos, particularmente en clulas del aparato digestivo. Pearse y colaboradores en los aos setenta mostraron que estas clulas (neuronas especiales y clulas endocrinas) son las encargadas de la produccin de casi todas las hormonas, excepcin hecha de los esteroides. El sistema neuroendocrino difuso, de manera coordinada con los sistemas nerviosos autnomo y somtico, controla la funcin de las vsceras. El concepto de paraneuronas de Fujita, reforz el concepto del mismo origen embriolgico en la cresta neural, aunque vemos que otras clulas como las inmunolgicas, de hecho participan en estos controles y sealizaciones. Pearse y Polak las denominaron clulas APUD (de las siglas en ingls Amine Precursor Uptake and Decarboxilation), pues captan aminocidos precursores y son capaces de someterlos a una decarboxilacin; dichas clulas son argirfilas (absorben plata), algunas argentafinas (reducen la plata), comparten marcadores como neuropptidos, cromograninas, ciertas enzimas procesadoras de neuropptidos, contienen monoaminas como histamina, serotonina y dopamina y grnulos secretorios densos con alguna hormona peptdica. De esta manera el sistema nervioso se dividira en tres secciones: la sensorimotora, la autnoma y la endocrina, que a su vez se compondra de la parte central o neuroendocrina (tipo I) y la perifrica (tipo II). Las neuronas parvo

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celulares que producen hormonas hipofisiotropas, las neuronas magno celulares neurohipofisiarias, algunas clulas adenohipofisiarias como el corticotrofo, el somatotrofo y el lactotrofo, constituyen el sistema APUD tipo I. El tipo II estara dado por clulas neuroendocrinas perifricas (originadas en la cresta neural) que se encuentran en el aparato digestivo, piel, ovarios y otros tejidos. Las clulas de los islotes pancreticos producen como sabemos- glucagn, insulina, PP, somatostatina, en las clulas alfa, beta y delta o D. La somatostatina por ejemplo puede actuar como hormona, neurotransmisor, de manera paracrina o neurocrina. Sabemos que es importante en la eminencia media para inhibir la produccin de hormona del crecimiento en el somatotrofo, pero que responde por la produccin de gastrina en las clulas G, bien de manera paracrina, o a travs del vago; que facilita la liberacin de acetilcolina para su accin sobre la actividad motora del msculo. En el estmago estn las clulas G productoras de gastrina, en el intestino las que producen secretina, CCK, motilina, somatostatina, GIP, VIP, etc. Las clulas C de la tiroides producen calcitonina y el CGRP; PTH la paratiroides, inhibina el ovario, angiotensina II el hgado, melanina los melanoblastos de la piel, etc. (Tabla 1). El sistema endocrino entrico. Una de las partes ms coordinadas del sistema neuroinmunoendocrino y que tiene funciones ms concretas es el relacionado con el aparato digestivo. De hecho recordamos que la primera hormona descubierta la secretina, hace un siglo- es parte de este sistema. Muchas de estas hormonas son tambin neuropptidos

Tercera edicin
cerebrales, por lo que se llaman hormonas cerebro-intestinales. Los endocrinocitos que producen dichas hormonas se encuentran diseminados en el epitelio gastrointestinal y estn en contacto con el contenido del lumen, el cual estimula o frena la secrecin hormonal. Algunas hormonas gastrointestinales que mencionaremos aqu son la gastrina, la secretina, la colecistoquinina, el enteroglucagon y los peptidos del tipo glucagon, La Gh-relina, el GIP, el VIP y la motilina. Gastrina. Esta hormona es el principal regulador de la secrecin cida del estomago y tambin promueve el crecimiento de la mucosa gstrica. La mayora de las clulas epiteliales del estomago producen moco, cido clorhdrico y pepsinogeno, liberados al lumen gstrico, mientras que diseminadas entre estas clulas epiteliales estn las G, que liberan a la sangre la gastrina cuando en el contenido gstrico hay peptidos, ciertos aminocidos, calcio, algunos componentes del caf, el vino y la cerveza. Cuando el pH gstrico baja a menos de 3, la secrecin de gastrina se suspende. La gastrina puede encontrarse en su forma grande (con sus 34 aminoacidos),pequea (17 aminocidos) o Pentagastrina (5 aminocidos cercanos al terminal C). Los precursores son la preprogastrina y la progastrina. El clivaje post-traduccional de estos precursores da la familia de peptidos mencionada, que tiene idntico el carboxiterminal. Un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a la protena G es el receptor CCK-B, que liga colecistoquinina y gastrina. Cuando se fija la gastrina se aumenta el calcio intracelular, se activa la protena quinasa C y se produce fosfato de inositol.

Tabla 1 NEUROPPTIDOS DEL SISTEMA ENDOCRINO DIFUSO

Activina Angiotensina II Colecistokinina (CCK) Aumenta FSH e inhibe Prolactina y GH Aumenta la presin arterial y libera aldosterona Estimula contraccin vesicular y flujo biliar,

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Aumenta secrecin de enzimas pancreticas, Comprometida en saciedad e ingesta de lquidos Liberacin de vasopresina y de gonadotrofinas, Inhibicin de prolactina. Potente vasoconstrictor. Balance con xido nitroso y prostaciclina? Moduladores de produccin y secrecin de hormonas hipofisiarias. El IGF-1 es responsable de la accin perifrica de la hormona del crecimiento. Inhibe FSH y su respuesta a GnRH Estimula secrecin de LH Estimula secrecin de pepsina, HCl y secreciones pancreticas A y B, inhiben selectivamente FSH Controla motilidad gastrointestinal Estimula liberacin pulstil de GnRH y potencia respuesta hipofisiaria Vasodilatador, disminuye la temperatura corporal Produccin regulada por pptidos precursores (POMC-genera endorfinas, Proencefalinas A y B-genera encefalinas, Prodinorfina- genera dinorfinas. Disminuye produccin de aldosterona en respuesta a hipervolemia y genera natriuresis Inhibe secrecin de gastrina. Es un neuropptido producido por hipotlamo y aparato digestivo. Relaja este ltimo, inhibe la secrecin de pepsina y HCl, es neurotransmisor y aumenta la secrecin de agua y electrolitos por parte del pncreas e intestino. Vasodilatador Aumenta la glicogenlisis y regula la actividad gastrointestinal. Inhibe contracciones miometriales, secrecin aumentada durante la gestacin. Primera hormona descubierta (por Bayliss y Starling), a pH muy cido, induce la liberacin pancretica de bicarbonato y agua. Mltiples acciones: inhibe secrecin de hormona del crecimiento, libera gastrina, acetil-colina. Se comercializa como ocretido. Bombesina: regula temperatura. Endorfinas: mejoran estado de animo, otras funciones hipotalmicas (reproduccin, temperatura, dolor). Encefalinas: modulan vas adrenrgicas. Enteroglucagn: hiperglicemiante.Leptina, lipotropinas, tienen que ver con funcin del adipocito. Sustancia P: neurotransmisor sensorial. Eritropoyetina: producida en parenquima renal, es responsable de estimular la produccin de hemates por la medula sea.

Endotelina (ET-1)

Factores de crecimiento Folistatina Galanina Gastrina Inhibina Motilina Neuropptido Y Neurotensina Opoides endgenos Pptido auricular natriurtico Pptido inhibitorio gstrico (GIP) Pptido intestinal vasoactivo(VIP) Pptido relacionado con el gen De la calcitonina (CGRP) Polipptido pancretico (PP) Relaxina Secretina Somatostatina Otras:Bombesina, endorfinas,encefalinas, enteroglucagn, leptina, lipotrofinas, sustancia P, eritropoyetina, etc.

Secretina. De inters histrico, pues fue la primera hormona descubierta hace un siglo, la secretina es la encargada de neutralizar la acidez del contenido gstrico cuando se traslada al duodeno, estimulando la produccin de jugo pancretico rico en bicarbonato. Una preprohormona

precursora es sometida a proteolisis para dar lugar a la secretina, hormona que ltimamente se ha encontrado de utilidad para el manejo de ciertos casos de autismo. Colecistoquinina. Esta es una hormona del intestino delgado que juega importantsimo

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papel en la digestin all, pues estimula la secrecin de bilis y de jugo pancretico. Para convertir macromolculas como protenas, triglicridos y polisacridos en aminocidos, cidos grasos libres y monosacridos se necesita liberar las sales biliares hepticas que se depositan en la vescula y liberar tambin las enzimas pancreticas. Esta es una de las hormonas cerebro-intestinales y proviene tambin de una pre-prohormona. Tiene dos receptores, el CCK-B que ya mencionamos y el CCK-A que se encuentra en los acinis pancreticos. Peptidos del tipo glucagon. Un gene nico codifica la produccin de proglucagon en las clulas alfa de los islotes y en el ileon y colon, donde un proceso proteolitico da lugar en el pncreas- al glucagon, al pptido pancretico relacionado con la glicentina (GRPP) y a un fragmento grande, estos ltimos sin aparente actividad biolgica. En el intestino delgado y en el grueso, la proteolisis da lugar a dos peptidos tipo glucagon (GLP-1 y GLP-2), y glicentina, que a su vez se transforma en oxyntomodulina y GRPP. El GLP-1 tiene actividad biolgica como aumentador dela liberacin de insulina en respuesta al estimulo de glucosa, mientras que el GLP-2 y la oxintomodulina pueden tener algunas otras actividades menos importantes. Somato-relina. Se produce en el hipotlamo y en las clulas epiteliales del estomago, a partir de una pre-prohormona. Sus funciones primordiales son las de secretagogo de la hormona del crecimiento y la regulacin del balance energtico, estimulando el hambre a travs de una accin tambin sobre el hipotlamo. Pptido inhibidor gstrico. El GIP inicialmente llamado enterogastrona- es de la familia de la secretina e inhibe la secrecin cida gstrica y la motilidad del estomago. Pptido intestinal vaso activo. Otra hormona de la familia de la secretina, el VIP contiene 28 aminocidos y aunque tiene algunos efectos gastrointestinales, su principal accin es vasodilatadora potente y se encuentra tambin en el sistema nervioso central y perifrico.

Tercera edicin
Motilina. Participa en el control de las contracciones del msculo liso del tracto digestivo alto. Se segrega cada 100 minutos para estimular el complejo motor migratorio, que ayuda a limpiar el estomago y el intestino delgado de material sin digerir. Macrolidos del tipo de la eritromicina tienen una accin motilinica.

RESUMEN Los neuropptidos no slo se producen en el hipotlamo, sino tambin en todo el sistema nervioso central y perifrico; mientras que los pptidos hipotalmicos s tienen funcin endocrina, los otros neuropptidos lo hacen de forma paracrina.Los sistemas regulatorios mayores nervioso, endocrino e inmunolgico, interactan y se complementan. Estn encargados de coordinar e integrar la funcin de los diferentes tejidos y rganos. El sistema endocrino sintetiza y libera hormonas a la circulacin, el sistema nervioso coordina las respuestas a los estmulos y el sistema inmunolgico puede modificar la funcin endocrina y a su vez est sujeto a modulacin nerviosa y hormonal a travs de las citocinas producidas por los linfocitos. Una de las partes ms coordinadas del sistema neuroinmuno endocrino y que tiene funciones ms concretas es el relacionado con el aparato digestivo. Muchas de estas hormonas son tambin neuropptidos cerebrales, por lo que se llaman hormonas cerebro-intestinales. Los endocrinocitos que producen dichas hormonas se encuentran diseminados en el epitelio gastrointestinal y estn en contacto con el contenido del lumen, el cual estimula o frena la secrecin hormonal.Algunas hormonas gastrointestinales son la gastrina, la secretina, la colecistoquinina, el enteroglucagon y los peptidos del tipo glucagon, La Gh-relina, el GIP, el VIP y la motilina. Referencias seleccionadas

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Akmaev IG, Grinevich VV. From neuroendocrinology to neuroinmunoendocrinology. Bull Exper Biol Med (Moscow) 2001. 131: 22-32. Bowen R. The enteric endocrine system. En Pathophysiology of the Endocrine System 1999. www.arbl.cvmbs.colostate.edu/ Day R, Salzet M. The neuroendocrine phenotype, cellular plasticity and the search for genetic switches, redefining the diffuse neuroendocrine system. King MW. Common vertebrate hormones. 2002. www.indstate.edu/ Roth J, LeRoith DL et al. Los orgenes evolutivos de las hormonas, neurotransmisores y otros mensajeros qumicos extracelulares. Seminarios de Medicina del Hospital Beth Israel de Boston. 2000. www.genaltruista.com/

Captulo 10

AUTACOIDES Y EICOSANOIDES
Una serie de sustancias como la histamina, serotonina, bradiquininas y los eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) se denominan autacoides (que auto-alivian) pues son formadas por el metabolismo de un grupo de clulas, alterando la funcin de otras clulas a nivel local. Se consideran

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mediadores qumicos de la inflamacin y en el amplio concepto de la signaloga intercelular, de la regulacin visceral y de la neuro-inmuno-endocrinologa, estas sustancias y algunas otras vendran a ser sealadas como hormonas locales debido a que no existen depsitos de ellos en las clulas, sino que se sintetizan y liberan localmente segn la demanda, se metabolizan con rapidez por lo que son detectables solo por periodos cortos; intervienen en la regulacin visceral, junto con el sistema nervioso autnomo a travs de los neurotransmisores- y las hormonas convencionales. No discutiremos en detalle aminas autacoides como la histamina o la serotonina, que tienen efectos vasodilatadores o vasoconstrictores, bronco-constrictores, etc., o neurotransmisores colinrgicos o adrenrgicos, como la acetil-colina y la nor-epinefrina. Kininas. La bradikinina (Tabla 1) o bradiquinina es un pptido de nueve aminocidos, derivada del decapptido calidina o bradikiningeno, que a su vez se deriva de la globulina alfa 2, por accin de la calicrena. Su sntesis recuerda la de las angiotensinas del sistema de la renina. La bradikinina tiene un potente efecto vasodilatador y es uno de los mediadores fisiolgicos liberados por el mastocito en la anafilaxia. La calidina y la bradikinina son importantes en la coagulacin sangunea, fibrinlisis y actividad del complemento, aumentan la permeabilidad capilar, producen vaso dilatacin, edema, dolor y contracciones repetidas en el msculo liso. Los salicilatos y gluco-corticoides inhiben la respuesta de las quininas al evitar la activacin de la calicrena.

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Eicosanoides. Son una clase de autacoides que tienen accin autocrina; este sistema es una variante del sistema paracrino en la que las clulas que sintetizan y segregan la sustancia son tambin las clulas blanco. Los eicosanoides son mediadores lipdicos de la inflamacin y de las reacciones de hipersensibilidad, sustancias fisiolgicamente activas derivadas del cido araquidnico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos y sus precursores, los hidroxicidos), sintetizadas a travs de la cascada de este compuesto. Son cidos carboxlicos cclicos (prostaglandinas y tromboxanos) o lineales (leucotrienos e hidroxicidos), son derivados de cidos grasos poli-insaturados de veinte tomos de carbono cidos eicosaenoicos- como el cido araquidnico, el cido homo-gamma-linoleico y el cido eicosa-pentaenoico (EPA) y se almacenan en la bicapa lipdica de las membranas celulares. Si la dieta es rica en vegetales el organismo se enriquecer de cido dihomo-gammalinoleico, si es rica en carnes rojas se enriquecer de cido araquidnico y si es rica en pescado de cido eicosapentaenoico. Los fosfolpidos son componentes de la membrana y actan como reserva de cido araquidnico el cido eicoesanoico ms abundante en el hombre- que se hidroliza mediante la fosfolipasa A2 y la fosfolipasa C. Para iniciar la sntesis de eicosanoides se necesitan estmulos qumicos (hormonas o neurotransmisores), fsicos (calor, corriente elctrica) hipoxia, etc. A partir de esta etapa las cinco vas de la cascada originan diversos compuestos biolgicamente activos, segn las enzimas presentes en los correspondientes tejidos (Figura 1). Las dos vas ms importantes son la mencionada ruta cclica y la lineal, que dan lugar a prostaglandinas y tromboxanos, o a hidroxicidos y leucotrienos, respectivamente.

Tabla 1 ACCIONES FARMACOLGICAS DE LAS KININAS

(Modificado de Malgor y Valsecia, Farmacologa Clnica)

Rin: Afectan la composicin y el volumen de orina. Aumentan el transporte de cloruros en los conductos colectores.

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La aldosterona aumentara los niveles de calicrena renal, sugiriendo de ste modo su papel en la regulacin local de la funcin renal. Sistema cardiovascular La inyeccin intravenosa causa vaso dilatacin perifrica e hipotensin. Dilata los vasos sanguneos del msculo, rin, vsceras, varias glndulas, vasos coronarios y cerebrales. Promueven la dilatacin de las arterias pulmonares fetales, el cierre del conducto arterioso y la constriccin de los vasos umbilicales. Shock Activacin del sistema de kininas shock sptico, anafilaxia pancreatitis aguda. Inflamacin y dolor Aumentan la permeabilidad vascular Aumento de la presin hidrosttica Produccin de edema. Los receptores de bradiquininas en el sistema nervioso central estn ubicados en lugares implicados en la nocicepcin, su estimulacin genera dolor, por lo que participan activamente en la respuesta inflamatoria siendo potentes agentes causantes de dolor. Aparato respiratorio Alergias rinitis bronco espasmo angioedema Cox-I tiene funciones de mantenimiento principalmente (por ejemplo la proteccin gstrica), mientras que la Cox-II se produce tempranamente y de forma masiva por las clulas inflamatorias e inmunes y su produccin se aumenta por factores de crecimiento, promotores tumorales, citoquinas y especialmente por endotoxinas bacterianas. Estas enzimas se han vuelto muy conocidas porque recientemente han aparecido algunos AINE inhibidores de la Cox 2 que combaten la inflamacin reduciendo notoriamente los efectos indeseables gstricos. Las PG2 son compuestos pro inflamatorios, producidos como respuesta de defensa del organismo frente a una infeccin: incrementan la temperatura del organismo, provocan vaso dilatacin.

Va cclica o de la ciclooxigenasa,
El cido araquidnico se transforma en PGH2 mediante la prostaglandina sintetasa, que tiene dos componentes catalticos o actividades enzimticas diferentes: ciclooxigenasa e hidroperoxidasa. Slo hay dos izo enzimas de la ciclooxigenasa que

son capaces de convertir el cido araquidnico en prostaglandinas: La PGH Sintetasa o Cox I y la PGH Sintetasa 2 o Cox -II. La primera se encuentra constantemente en los tejidos mientras que la segunda puede ser inducida. La

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Figura 1.Metabolismo del araquidonato. (Vsquez E. Figura reproducida de Internet, URL www.laguna.fmedic.unam.mx )

Prostaglandinas
La PGH2 da lugar a todas las prostaglandinas y a todos los tromboxanos. La primera etapa de la reaccin es catalizada por la actividad ciclo-oxigenasa que rompe el ciclo pentano porque coge O2 molecular y las cargas negativas hacen que se corra el electrn y se forma el ciclo pentano. Se forma la PGG2 y, al ser muy inestable, rpidamente se transforma por la actividad hidroperoxidasa a PGH2 porque rompe el grupo perxido. La PGH2 es la intermediaria que da lugar a todas las prostaglandinas y tromboxanos. Las PG y TX que se forman del cido araquidnico son los de la serie 2. Las PG tienen actividades biolgicas muy diferentes. La especificidad de la sntesis de PG es que cada tejido slo tiene un enzima y slo puede sintetizar una nica PG. Qumicamente las prostaglandinas son hidroxi-cidos insaturados con un esqueleto de 20 carbonos y un ciclo pentano. Se les determina con una letra y un nmero. Las series 1,2 y 3 tienen respectivamente uno, dos y tres dobles enlaces en las cadenas alifticas laterales.

Aunque comparten una estructura qumica bsica, existen diversos grados de instauracin y sustitucin, tanto en el anillo como en la cadena aliftica y estos determinan diferencia de accin de acuerdo a la estructura qumica. La variabilidad de saturacin, sustitucin e instauracin determina la actividad biolgica de la sustancia. Por ejemplo, la PGA1 y la PGA2 a pesar de tener un doble enlace de diferencia, comparten casi los mismos efectos biolgicos sobre el msculo liso no vascular. La PGE1 y PGE2 comparten tambin sus efectos sobre la presin arterial y sobre el msculo liso no vascular, a pesar de que tienen un doble enlace de diferencia en su molcula. Desde el punto de vista de la estructura qumica, el control biolgico lo da el ciclo pentano. Las prostaglandinas (Tabla 2) son clasificadas en nueve grupos que se distinguen por los sustituyentes en un anillo de 5 tomos de C. Las prostaglandinas de la serie F se clasifican de acuerdo a la configuracin del grupo OH en el C9 como alfa y beta. Las G, H e I no difieren en cuanto a los sustituyentes del anillo, pero si en el grupo R2, la prostaglandina G tiene el grupo 15-Shidroxiperxido en lugar del 15-S-hidroxi,

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que est en la prostaglandina H. El nmero despus del nombre de la prostaglandina ensea la cantidad de enlaces dobles en las cadenas R1 y R2 11. Los tromboxanos de configuracin natural se dividen en A y B. Tabla 2. FUNCIONES DE ALGUNAS PROSTAGLANDINAS PGE1: Relaja el msculo liso. PGI2 (prostaciclina): Es un poderoso vasodilatador e inhibe la agregacin plaquetaria. PGE2 y PGF alfa 2: Se utilizan en gineco-obstetricia para aumentar la actividad uterina. TXA2 (tromboxano A2): Produce agregacin plaquetaria y vasoconstriccin.

Hay efecto prostaglandnico prcticamente sobre todos los tejidos, pero hay algunas acciones sobre sistema especficos. Sobre el sistema reproductor actan las series E y F, pero no la A. Sus efectos propios son los de estimular el tero grvido para contraerse, producir lutelisis y por ende disminucin de la produccin de progesterona y mediador a nivel del eje hipotlamo-hipfisis del factor liberador de la hormona luteinizante y de la secrecin de la hormona luteinizante. En el aparato digestivo se ha visto accin de las series E, F y A. Endotelio El endotelio tejido paracrino muy activo y no simplemente una barrera mecnica entre la sangre y el vaso, como antes se crea- es capaz de sintetizar, almacenar y liberar autacoides (Tabla 3), algunos vasodilatadores: como el xido ntrico (factor relajante derivado del endotelio), el factor hiperpolarizante derivado del endotelio y la prostaciclina o PGI2 -producida por accin de la prostaciclina sintetasa- que tiene un efecto vasodilatador y de inhibicin de la agregacin plaquetaria.; otros son vasoconstrictores: angiotensina - II, endotelina 1 (las tres formas de endotelinas que hay son potentes vasoconstrictores), tromboxano A2 y radicales libres de oxgeno. Las plaquetas son ricas en la enzima tromboxano TABLA 3

sintetasa y producen una cantidad elevada de tromboxano A2. Los TX son vasoconstrictores e incrementan la agregacin de las plaquetas. Cuando se daa un vaso sanguneo, disminuye la produccin de PGI2, aumentan los TXA2 y se produce la agregacin plaquetaria (coagulacin). Los efectos vasodilatadores predominan con el propsito de mantener una dilatacin discreta pero constante del vaso sanguneo.La aspirina es un inhibidor de las prostaglandinas e inhibe la sntesis de PG inflamatorias; inactiva enzimas de la plaqueta y esta accin anti-plaquetaria es irreversible. El efecto total de la aspirina es anticoagulante porque afecta ms a las plaquetas ya que no tienen ncleo y no pueden fabricar ms enzima. Va lineal o de la Lipooxigenasa El metabolismo del cido araquidnico por las lipooxigenasas da como resultado la produccin de cidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETES), los cuales rpidamente se convierten en derivados hidrxidos (HETES) y leucotrienos (LT), producidos por los leucocitos. Por ejemplo los polimorfonuclares como los neutrfilos y los eosinfilos producen LTB4, y los basfilos LTC4, LTD4 y LTE4. Los mastocitos producen los mismos LT que los basfilos. Las clulas del pulmn tambin los producen, y tienen una participacin importante como agentes broncoconstrictores.

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Funciones del endotelio sobre el sistema circulatorio

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(Segn Luis Alberto Malgor y Mabel Valsecia, Universidad Nacional del Nordeste, Resistencia, Chaco, Argentina). www.unne.edu.ar

Hemostasis: Cuando hay una lesin vascular se expone la matriz colgena y el factor de Von Willebrand, activado por trombina y facilita la adhesin y agregacin plaquetaria. Adems se activa el factor VII estimulando el sistema extrnseco de la coagulacin y luego el factor XII y la cascada intrnseca de la coagulacin. Contractilidad: El endotelio sano regula la contractilidad y promueve la relajacin vascular a travs de sustancias vasodilatadoras como el factor de relajacin del endotelio (EDRF) y las prostaciclinas o vasoconstrictoras como endotelinas y tromboxano A2. Proliferacin celular: La lesin endotelial puede iniciar el desarrollo de ateroesclerosis. Factores de crecimiento liberados por plaquetas, clulas endoteliales y macrfagos promueven la proliferacin y migracin de la clula muscular lisa hacia la ntima. Inmunidad e inflamacin: El endotelio es sensible a numerosas citoquinas como el interfern, factor de necrosis tumoral, interleuquinas 1 y 6. La superficie del endotelio tambin puede adherir polimorfo nucleares, monocitos y linfocitos. Transferencia de distintas sustancias metablicas desde la sangre a los tejidos. Funcin metablica: fija enzimas, por ejemplo la lipoprotena-lipasa (sintetizada por macrfagos y clulas endoteliales lisas) que hidroliza el di-tri-acilglicerol, Componentes de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y quilo micrones. Adems tiene receptores de lipoprotenas de baja y alta densidad. Por otro lado las clulas endoteliales pueden modificar el colesterol LDL haciendo molculas ms fciles de digerir por los macrfagos. Tienen adems receptores para insulina, al igual que otras clulas. Las clulas endoteliales tienen en su superficie la enzima convertidota de angiotensina. Inactivan bradiquininas.

Historia
A finales de los aos veinte y a principios de la dcada de los treinta, se buscaba rutinariamente en rganos y tejidos la presencia de monoaminas activas. Varios investigadores en forma independiente (Kurzrock1930- Goldblatt 1934- y von Euler) informaron que el semen humano existan unas sustancias en el semen humano que hacan contraer el msculo liso y reducan la presin arterial. Ms tarde el alemn von Euler encontr que dichas sustancias correspondan a cidos grasos y les puso el nombre de prostaglandinas, por considerarlas secreciones prostticas. Berstrom y colaboradores aislaron en 1958 (en vesculas seminales de ovinos) las prostaglandinas E1 y F1. Para 1962 ya se haban complementado las seis prostaglandinas primarias y sus estructuras. Lee y Covino (1965) aislaron la medulina (prostaglandina A2) de la medula renal del conejo. Entre 1966 y 1969 se presentaron trabajos sobre la motilidad uterina y se inform el primer caso de aborto tras la administracin intravenosa de E1. En 1982, J.R.Vane, Bergstrom y Samuelsson, obtuvieron el premio Nbel por sus investigaciones sobre las prostaglandinas.

otras clulas a nivel local. Se consideran mediadores qumicos de la inflamacin y en el amplio concepto de la signaloga intercelular, de la regulacin visceral y de la neuro-inmuno-endocrinologa, estas sustancias y algunas otras vendran a ser sealadas como hormonas locales debido a que no existen depsitos de ellos en las clulas, sino que se sintetizan y liberan localmente segn la demanda, se metabolizan con rapidez por lo que son detectables solo por periodos cortos; intervienen en la regulacin visceral, junto con el sistema nervioso autnomo a travs de los neurotransmisores- y las hormonas convencionales.

RESUMEN La histamina, serotonina, bradiquininas y los eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) son sustancias denominadas autacoides (que auto-alivian) pues son formadas por el metabolismo de un grupo de clulas, alterando la funcin de
Referencias Funk CD. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology. Science 2001;294:1871-1875. Samuelsson B. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. Science 1983;220: 568-575.

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Samuelsson B, Dahlen SE, Lindgren JA, Rouzer CA, Serhan CN. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects. Science 1987; 237:1171-1176. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999; 340:663, 341:1632. Convers JD, FarmacoWeb, www.javeriana.edu.co Mendoza-Fernndez MA. Eicosanoides. www.monografas.com Malgor LA, Valcesia M. Farmacologa Clnica (Facultad de Medicina, Universidad del Nordeste, Argentina). www.unne.ar

Captulo 11

HORMONAS CALCIOTRFICAS
El metabolismo seo y el de los minerales calcio, fsforo e indirectamente de otros iones como el magnesio y el potasio- est regulado por varias hormonas sistmicas denominadas calcio trficas, por citoquinas, factores de crecimiento, y molculas de adhesin. La homeostasis del calcio ionizado es el efecto ms inmediato de dichas hormonas, adems de su contribucin a la regeneracin fisiolgica del hueso. Avances de la ltima dcada se relacionan con la vitamina D y su receptor, anlogos de PTH moduladores de su accin- con utilidad teraputica en osteoporosis, y protenas relacionadas con la PTH (con importantes efectos fisiolgicos adicionales a la homeostasis del calcio), mientras que la calcitonina ha perdido protagonismo en su papel fisiolgico, aunque es clara su utilidad teraputica

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como anti-reabsortivo. Adems se ha hecho evidente que el calcio mismo acta como una hormona, fijndose al receptor que contiene un detector (o sensor) del calcio extracelular. HORMONAS CALCIO-REGULADORAS Parathormona. La hormona paratiroidea (PTH) es el nico producto de secrecin de las glndulas paratiroides. Estas pequeas glndulas en nmero de cuatro- son del tamao de un garbanzo y usualmente se encuentran detrs de la tiroides, aunque una de cada diez puede estar en el mediastino o dentro de la misma glndula tiroides. Estn constituidas por clulas principales, clulas

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oxiflicas y clulas claras, siendo las primeras la principal fuente hormonal. La PTH es un polipptido de una sola cadena, constituida por setenta y cinco amino-cidos. Se segrega en respuesta a la hipocalcemia y la correlacin es bastante directa entre las concentraciones de calcio y PTH. En la insuficiencia renal, donde hay hipocalcemia y retencin de fosfato, se produce un hiperparatiroidismo secundario con hiperplasia de las glndulas paratiroides.Su secrecin est regulada por los niveles extracelulares de calcio ionizado (o libre), reconocidos por el receptor sensor del calcio. En presencia de hipercalcemia hay todava alguna secrecin de parathormona.

Tabla 1 Acciones de la PTH

Intestino: indirectamente favorece la absorcin de calcio, por estimulacin de la alfaoxidacin renal de la vitamina D Hueso: estimula los osteoclastos, generando ostelisis y liberando calcio en la circulacin Rin: frena la excrecin de calcio urinario. Tiene accin fosfatrica -por inhibicin de la reabsorcin tubular de fosfato- aumenta la excrecin de sodio, potasio, bicarbonato y aminocidos y disminuye tambin de la excrecin de magnesio y amonio. El resultado neto en plasma es una elevacin en los niveles de calcio y disminucin de los de fosfato. Receptores de parathormona Existen dos, el tipo 1 acoplado a la protena G- que fija tanto PTH como la protena relacionada con la parathormona o PTHrP, receptor que cuando se une con el ligando activa la adenil-ciclasa y el sistema de fosfolipasa C, actuando a travs de la va del AMPc y la proteino-quinasa A, pero tambin la C. Este tipo de receptor es abundante en el hueso- especialmente en los condorcitos en las placas de crecimiento- y en el rin, sitios de accin de la PTH. Como hay niveles bajos del ARNm de este receptor en muchos otros tejidos, esto probablemente se refiere a que sirve tambin de receptor del PTHrP. El receptor tipo 2 es menos conocido, fija PTH pero su afinidad por PTHrP es muy baja. La poli hormona PTHrP, factor de desarrollo y de control celular Las protenas relacionadas con la parathormona o PTHrP son una familia de hormonas proteicas producidas en prcticamente todos los tejidos, que tienen un segmento que se fija al receptor 1 de PTH (de ah su nombre), pero que se liga tambin a otros receptores. El descubrimiento de esta poli hormona permiti el conocimiento de una amplia variedad de sus funciones particularmente el control, diferenciacin y apoptosis de muchos tipos de clulas- lo que muestra que su nombre no es el adecuado al relacionarla principalmente con la homeostasis del calcio, si bien es cierto que se descubri en casos de tumores asociados a hipercalcemia hiperparatiroidismos asociados a PTH ectpica- pues presentaba supresin de la excrecin urinaria de calcio y aumento en la reabsorcin sea, como se ve en el hiperparatiroidismo primario. El complejo poli hormonal PTHrP es codificado (en muchos tejidos, fetales y post-natales) por

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un gen nico, del cual sale un precursor poli hormonal que genera varias hormonas peptdicas por la divisin alternante del transcriptor primario o sitios alternantes de particin o clivaje post-traduccional; adems, esta familia de pptidos interacta con mltiples receptores. El proceso proteoltico del precursor poli hormonal da lugar principalmente a tres pptidos, la osteostatina, el similar a la PTH y el de la regin media. Adems de los conocimientos generados por estos modelos patolgicos, existen los modelos biolgicos pre-diseados. Por ejemplo, se han podido desarrollar cepas de ratones a los que se les ha suprimido o extrado el gen de PTHrP alterando algunos de sus exones- o el gen del receptor de vitamina D (ratones denominados knock out); por otro lado se han desarrollado cepas de ratones transgnicos que sobre-expresan un gen como el de la PTHrP- en algunos tejidos. En la Tabla 2 podemos ver los efectos fisiolgicos de esta polihormona, observando que algunos de ellos son similares a los de la vitamina D activa, como los efectos sobre el ciclo del pelo, el crecimiento mamario que sera de eventual utilidad en el manejo del cncer de seno- y la regulacin de la tensin arterial.

Tabla 2 Efectos fisiolgicos de PTHrP

(segn estudios en ratones modificados en sus genes) Desarrollo seo y cartilaginoso: estimula la proliferacin de condrocitos y suprime su diferenciacin final, al interactuar con el receptor de PTH. La inactivacin de su gen causa muerte temprana, cierre prematuro de las epfisis y condrodisplasia severa. Desarrollo mamario: Se requiere la presencia de PTHrP en la compleja interaccin de clulas epiteliales y mesenquimales que logran el desarrollo de la glndula mamaria. Lactancia: PTHrP al ser segregado en grandes cantidades por el tejido epitelial mamario, juega un papel en la adaptacin del metabolismo materno a las demandas aumentadas de calcio que ocurre durante la lactancia. Transporte placentario de calcio: Su bombeo se controla a travs del pptido de la regin media. Funcionamiento del msculo liso: es vasodilatador, pues al ser producido por estas clulas musculares lisas en respuesta al estiramiento, las relaja. La sobre-expresin del gen causa hipotensin, y tambin se observan efectos sobre la contraccin muscular en vejiga, tero y corazn. Efectos en la piel: La sobre-expresin del gen causa alopecia, pero la administracin de un antagonista de PTHrP aumenta el nmero de folculos pilosos del ratn y le da el aspecto de peludo; este hallazgo es interesante en el desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la calvicie. Dientes: se desarrollan normalmente en el ratn con supresin del gen, pero no brotan de las encas. Sistema nervioso: influencian la supervivencia neuronal, aspecto tambin interesante en la investigacin farmacolgica para tratar demencias y otras prdidas del tejido nervioso.

Vitamina D Las vitaminas D son un grupo de esteroides lpidos- biolgicamente activos que tiene profundos efectos sobre el metabolismo mineral. De los cuatro tipos de vitamina D, el ergo-calciferol o D2 proviene de la irradiacin del ergosterol, un esterol -de origen vegetal- en una serie de plantas. Aunque la vitamina D3 o colecalciferol se encuentra en forma natural en el aceite de pescado y yema de huevo y con las otras formas de vitamina D- es un constituyente diettico esencial, no es propiamente una vitamina porque prcticamente todas las necesidades del ser humano se pueden llenar por las acciones de la luz solar sobre la piel; all, la pro vitamina D 7-dehidrocolesterol, se convierte a vitamina D3 o colecalciferol. La

vitamina D3 se metaboliza en el hgado a 25-OH-D3 y luego en el rin a 1-alfa-25, dihidroxi-D3 o a 24,25, dihidroxi-D3, segn estn las concentraciones de vitamina D, calcemia y fosfatemia. La 1-alfahidroxilacin es clave para mantener la homeostasis del calcio. La 1,25(OH)2D3 calcitriol, es una hormona esteroidea, por lo tanto acta a nivel del intestino a travs de una va genmica, parcialmente se describi al ligarse la hormona a un receptor. Cuando se administra la 1,25(OH)2D3 por va intravenosa, a animales deficientes de vitamina D, se produce una respuesta bifsica, una rpida a las 2 horas con un pico a las 6 horas y una respuesta tarda a las 12 horas, con un pico a las 24 horas; lo que sugiere que existen varios mecanismos

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implicados en la absorcin intestinal del calcio. La 1,25(OH)2D3 adems incrementa la absorcin de fsforo, pero la mayor absorcin de fsforo ocurre en el yeyuno, ileon; la de calcio, ocurre principalmente en el duodeno, aun cuando tanto el calcio como el fsforo s absorben a nivel del intestino delgado. La absorcin del calcio intestinal tiene cierto control modulatorio a nivel citoslico, pero adems se induce una serie de protooncogenes como el C-mic, C-fos y C-sis, especialmente incrementa la sntesis de la C-fos e induce una regulacin de la proliferacin y diferenciacin celular, estas dos funciones se observan 1-2 horas despus de la unin hormona-receptor; esta diferenciacin y proliferacin celular se traduce en un mejor perfeccionamiento de las funciones de las clulas de la microvellosidades. Como conclusin de las diferencias funcionales del calcitriol al incrementar la sntesis de calbindina-D, sta incrementa el transporte transpitelial del calcio, la osteopontina induce una modulacin del calcio intracelular y al incrementar la actividad de la 24hidroxilasa, esta modula el metabolismo seo. La absorcin de la vitamina D se lleva a cabo en la porcin distal del intestino delgado, se acumula rpidamente en el hgado y luego se distribuye en varios rganos, en especial el rin, hueso e intestino. Como la sntesis heptica o 25 hidroxilacin- de la vitamina D es regulada de manera muy laxa, los niveles de esta molcula dependen de la cantidad del precursor ingerido o producido en la piel. En cambio la produccin renal del calcitriol es decir del metabolito activo- es debida a la activacin de la enzima 1-alfahidroxilasa, fuertemente regulada por los niveles de PTH y por la hipofosfatemia, por lo que -por ejemplo- una prolongada exposicin al sol aumenta los niveles de 25-hidroxi-colecalciferol, pero no los de 1alfa-25, dihidrocolecalciferol, que depende de su regulacin por la parathormona. Este Tabla 3

Tercera edicin
ltimo metabolito denominado calcitrioles mil veces ms afn al receptor que su precursor, lo que explica su gran potencia. Su receptor, llamado VDR al igual que el de los esteroides y el de la hormona tiroidea- es intracelular y al ser activado forma un complejo con el receptor del retinoide X que tambin es citoslico, y el heterodmero formado (1,25(OH)2 D3-VDR) se liga al ADN con su dominio fijador de ADN, funcionando como factor de transcripcin para modular la expresin gentica de protenas transportadoras de calcio. Estos receptores estn presentes en varios tejidos, pero particularmente en el intestino, hueso y rin. La accin de la vitamina D es predominantemente sobre el intestino delgado, favoreciendo la absorcin del calcio por la accin de protenas como la calbindina-D, que lo hace por difusin facilitada: liga el calcio en el borde en cepillo (superficie luminar) que se incorpora a travs de los canales del calcio o transportadores, posteriormente ocurre el traslado del complejo calbindina-D calcio a la membrana basal, donde se transfiere el ion calcio a una bomba Ca-ATPasa que lo lleva a la circulacin; tambin induce la produccin de la fosfatasa alcalina, la CaATPasa de baja afinidad, la actina del borde en cepillo, la calmodulina y las protenas del borde en cepillo de 80 a 90 Kda. Otros efectos de menor importancia fisiolgica- son los de inducir la expresin de osteocalcina y suprimir la sntesis de colgeno tipo I, estimulando en cultivos celulares la diferenciacin de los osteoclastos. Tambin favorece la absorcin de magnesio y de fosfato y la reabsorcin tubular de calcio y fosfato. En intoxicacin crnica -por ingesta de dosis altas de suplementos- aumenta la reabsorcin sea en presencia de parathormona, tiene una accin fosfatrica -al igual que la parathormona- y produce hipercalcemia e hipofosfatemia.

Diferencias principales entre vitamina D y PTH

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Para un nivel dado de calcio plasmtico, el fosfato cae ms y la excrecin de calcio por la orina aumenta menos con la PTH que con la vitamina D. El tiempo de accin de la vitamina D es ms prolongado que el de la PTH. La fosfaturia se acompaa con prdida de potasio con la PTH pero no con la vitamina D. Calcitonina Es una hormona polipeptdica producida por las clulas intersticiales o parafoliculares de los acinis tiroideos. Se segrega ante la hipercalcemia y su accin se realiza an en ausencia de PTH y vitamina D. tiene accin a nivel de hueso con un efecto antiosteoltico. Baja la calcemia, la fosfatemia y disminuye la excrecin urinaria de ambos minerales. Es producida patolgicamente en los carcinomas medulares de tiroides. Aunque su efecto anti-reabsortivo est comprobado en su uso teraputico para ciertas patologas, su papel fisiolgico es menor, si es que lo tiene. Receptor sensor del calcio extracelular El clonaje de los receptores de PTH y calcitriol ha ayudado a dilucidar mejor los mecanismos celulares involucrados en la rama eferente de la regulacin del calcio extracelular. Precisamente fue de paratiroides bovinas de donde se aisl la secuencia de ADN que codifica el receptor denominado sensor del calcio extracelular. Con este receptor de membrana que pertenece a la familia de las protenas G, interacta el calcio ionizado actuando como si fuera una hormona; al activarse activarse, genera los segundos mensajeros DAG e IP3, inhibe la adenilciclasa y por consiguiente disminuye la concentracin intracelular de AMPc. El clonaje del gen para este receptor ha mostrado un mecanismo que permite la liberacin de PTH en respuesta al calcio por parte de la glndula paratiroides y la regulacin de la reabsorcin tubular de calcio medida por el propio Ca ionizado, que juega importante papel en la homeostasis normal del calcio. Afecta pues directamente la sntesis y secrecin de la PTH y de la calcitonina. El receptor se expresa tambin en clulas del epitelio renal, en osteoblastos, en varias clulas hematopoyticas, en la mucosa gastrointestinal que incluye curiosamente- su presencia en clulas epiteliales escamosas del esfago.

METABOLISMO SEO
Anatoma e histologa del Hueso El esqueleto es un sistema altamente especializado que de manera muy dinmica se regenera continuamente. Contiene clulas osteoblastos, osteoclastos, osteocitos y clulas de lineamientomatriz de tejido conjuntivo mineralizada y no mineralizada, y varios espacios como el correspondiente a la medula sea, canales para los vasos sanguneos, canalculos y lagunas. Un proceso de modelacin que con el fin de lograr su forma y tamao finales esculpe el hueso removiendo tejido de un lado para depositarlo en otro- se realiza durante el crecimiento y desarrollo. La regeneracin del esqueleto ya maduro se llama remodelacin, en el cual se reemplaza hueso viejo por nuevo, pero en el mismo sitio; cada dcada disponemos de un esqueleto completamente regenerado. El 70% del tejido seo est constituido por cristales inorgnicos de hidroxi-apatita y el 30% por matriz orgnica u osteoide, constituido fundamentalmente por colgeno

(rico en hidro-prolina, prolina y glicina). La estructura macroscpica del hueso se divide en esponjosa localizada en las metfisis de los huesos largos- constituida por finas espculas seas denominadas trabculas y cortical -hueso compacto- localizada en la corteza y difisis de los huesos largos. El hueso est envuelto por el periostio (excepto la porcin intra-articular, que est cubierta por la membrana sinovial o por cartlago), mientras que en la superficie interna se encuentra el endostio. La figura 1 muestra las espculas de un hueso vertebral y la medula sea. El hueso compacto constituye la mayor parte de la difisis de los huesos largos as como de la parte externa de todos los huesos, sirviendo de proteccin y soporte. A nivel de organizacin, la unidad estructural del hueso se llama ostin o Sistema de Havers; esta

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es una estructura irregular , cilndrica, con ramificaciones; usualmente tiene la direccin del eje largo del hueso y tiene un canal central o canal haversiano, alrededor del cual hay capas fibrilares concntricas, dentro de la matriz fibrilar estn las lagunas, dentro de las que estn los osteocitos, comunicadas entre s por canalculos, a travs de los cuales hay transporte de lquidos y que sirven de comunicacin entre el hueso y los lquidos corporales Los canales de Havers estn conectados con otros llamados de Volkmann, que perforan el periostio. Ambos canales son utilizados por los vasos sanguneos, linfticos y nervios para extenderse por el hueso. Las restantes lminas entre ostiones se llaman lminas intersticiales. A diferencia del compacto, el hueso esponjoso no contiene ostiones, es el principal constituyente de las epfisis de los huesos largos y del interior de muchos huesos. Las trabculas son la parte ms activa metablicamente y estn recubiertas por una membrana endstica altamente celular compuesta de osteoblastos, los cuales elaboran osteoide y la enzima fosfatasa alcalina; los osteoblastos son responsables de la formacin de hueso, y al terminar esta funcin se convierten en osteocitos que se encargan del mantenimiento seo. Durante la ostelisis, la membrana celular osteoblstica que cubre las trabculas se rompe y las clulas se agrupan formando los osteoclastos, clulas multinucleadas. La membrana endstica regula el metabolismo seo y se encarga de la nutricin del rgano. Tipos de clulas seas Osteoprogenitoras. No especializadas derivadas del mesnquima, se encuentran en la capa interna del periostio, en el endostio y en los canales del hueso que contienen los vasos sanguneos. A partir de ellas se generan los osteoblastos y los osteocitos Osteoblastos. Clulas de forma cbica, citoplasma basfilo y ricas en una isoenzima especfica de la fosfatasa alcalina. Los pre-osteoblastos son clulas madre mesenquimales multipotenciales, de donde tambin se originan las clulas del estroma medular seo, condrocitos, miocitos y adipositos, y se hallan en contacto directo con las superficies seas formando grupos compactos de una sola capa de espesor. Sintetizan el componente orgnico de la matriz sea (colgeno tipo I, proteoglicanos, protenas implicadas en la adhesin celular, osteocalcina y factores de crecimiento) y controlan el depsito de las sales minerales. El factor sistmico ms potente que induce la diferenciacin y proliferacin de los osteoblastos es la hormona paratiroidea (PTH), pues poseen receptores para ella; sin embargo, algunos de los efectos de la

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hormona son probablemente mediados por factores locales. Los osteoblastos pasan sucesivamente por tres estadios funcionales: Proliferacin celular y sntesis de los componentes orgnicos de la matriz sea Maduracin de la matriz sea Depsito de mineral. A medida que segregan los materiales de la matriz sea, esta los va envolviendo, convirtindolos en osteocitos Osteocitos. Son clulas seas maduras derivadas de los osteoblastos que constituyen la mayor parte del tejido seo. Al igual que los osteoblastos han perdido la capacidad de dividirse. Los osteocitos no segregan materiales de la matriz sea y su funcin es la mantener las actividades celulares del tejido seo como el intercambio de nutrientes y productos de desecho. Osteoclastos: son clulas multinucleadas de citoplasma acidfilo y ricas en anhidrasa carbnica y fosfatasa cida resistente al tartrato; derivados de la clula madre hematopoytica de la lnea monocito/macrfago, se asientan sobre la superficie del hueso y proceden a la destruccin de la matriz sea (reabsorcin sea). En el desarrollo de los osteoclastos participan varias citoquinas, como IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, el factor inhibidor de la leucemia, oncostatina M, factor neurotrpico ciliar, TNF, GM-CSF, M-CSF, siendo inhibido dicho desarrollo osteoclstico por la IL-4, IL-10, IL-18 e interferon.Los osteoclastos reabsorben el hueso en dos fases. Primero solubilizan el mineral y luego digieren la matriz orgnica y son activados por interacciones entre integrinas, selectinas y cadherinas y protenas transmembrana (Ver figura 2). Metabolismo seo Durante la ostelisis o reabsorcin sea se forma una cavidad endocondrial o membranosa de la cual se remueve tanto la matriz como la parte mineral seas. Despus de varios meses este proceso destructivo cesa y se empieza a formar un nuevo ostin con la elaboracin de capas concntricas de osteoide, que crecen hacia adentro del ostin, haciendo el canal haversiano cada vez ms estrecho; esta matriz sea es originalmente descalcificada y permanece as de cuatro a ocho das. Luego, debido a un cambio en la matriz, esta empieza a calcificarse; al ser desplazada el agua del osteoide, la rata de calcificacin disminuye. Una vez que el hueso se calcifica completamente, empieza de nuevo la ostelisis, inicalmente llevada a cabo por osteocitos maduros y luego por osteoclastos.

Sabemos que la masa sea alcanza su mximo pico aproximadamente 10 aos despus que se ha terminado su crecimiento lineal, inicia su cada alrededor de los 40 aos y alcanza su mximo pico de disminucin alrededor de los 80 aos. El pico de masa

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sea mximo se alcanza alrededor de los 30 aos y es menor en las mujeres que en los hombres y de stos ms bajo en las personas de raza blanca, presentando una fase acelerada de prdida entre los primeros 5 a 10 aos despus de la menopausia, siendo ms rpida en las que han presentado una menopausia precoz, tanto en forma espontnea como inducida. Se ha estimado que las mujeres perdern el 35% de su hueso cortical y el 50% del trabecular, mientras que los hombres solamente dos tercios de estos valores. La mitad de estas prdidas de hueso trabecular estara relacionada con la menopausia y el resto con factores inherentes al mismo proceso de envejecimiento. An permanece controvertido identificar el momento en el cual se inicia la prdida sea, siendo similar para los dos tipos de hueso (Figura 3). El proceso de remodelamiento ocurre en paquetes pequeos (unidades multicelulares bsicas o BMU) en todo el esqueleto, pero la que ocurre en cada paquete est anatmica y cronolgicamente separada una de otra, por control local de factores autocrinos o paracrinos generados en el micro ambiente seo. La resorcin sea osteoclstica es seguida por la formacin sea osteoblstica. La formacin del nuevo hueso - unidad sea estructural- se debe a seales de estmulo producidas por clulas locales en el mismo ambiente del osteoclasto, que atraen osteoblastos al sitio de reabsorcin e inician la reparacin (quemotaxis, proliferacin y diferenciacin de oteoblastos, mineralizacin del hueso y finalizacin de la actividad osteoblstica). La interleucina-1 es responsable en la fase inicial estimuladora de la resorcin osteoclstica, reaccin que es mediada en parte por prostaglandinas.

Tabla 4 Estadsticas vitales de la remodelacin sea adulta (Adaptado de Manolagas) Vida media de la BMU: 6 a 9 meses Volumen seo reemplazado por una BMU: 0.025 mm3 Vida media de un osteoclasto: dos semanas Vida media de un osteoblasto: tres meses Intervalo de tiempo entre dos remodelaciones del mismo sitio: dos a cinco aos Regeneracin esqueltica: diez por ciento anual METABOLISMO MINERAL
Calcio. El cuerpo de un adulto contiene aproximadamente un poco ms de un kilo de calcio, 99% dentro de los cristales de hidroxi-apatita presentes en los huesos. Alrededor de un gramo se encuentra en los lquidos extra-celulares y a pesar del enorme depsito de calcio en el tejido seo, de las amplias variaciones en ingesta y excrecin, la cantidad de calcio ionizado se mantiene constante por el control logrado por sistemas hormonas calcio trficos. El calcio en el plasma de presenta en tres estados, un 46% ligado a protena (principalmente albmina), que sube y baja de acuerdo con la concentracin plasmtica de protenas totales y no tiene actividad biolgica. El 54% restante est formado por el calcio ionizado biolgicamente activo- y una pequesima fraccin correspondiente a calcio ligado a aniones monovalentes del tipo fosfato, citrato, etc. que adems de ser inactivo no es capaz de reabsorberse a nivel del tbulo renal, por lo que se pierde en la orina. La absorcin del calcio es primordialmente en el duodeno y parte alta del yeyuno; se aumenta por la vitamina D y tambin cuando hay hipocalcemia, se administra parathormona, cuando el medio intestinal es cido, en presencia de hormona del crecimiento o de cantidades adecuadas de fosfato en la dieta; un exceso de fosfato inorgnico no digerible, lcali, cortisol y exceso de cidos grasos, disminuyen su absorcin. Al ingerir un gramo de calcio se segregan 600 mg en los jugos intestinales, se absorben 700 y se pierden en las heces 900 mg, dando un ingreso neto de 100 mg de calcio. Despus de absorberse se incorpora al pool extra-celular, mantenind0se en constante intercambio con el hueso, filtrado glomerular y lquido intra-celular. El filtrado glomerular excreta unos 10 g de calcio, pero un 99% de este se reabsorbe, perdindose slo 100 mg en la orina de 24 horas; la excrecin e mayor si los niveles plasmticos suben, pero aun en hipercalcemias severas, la calciuria rara vez pasa de 500 mg diarios. Los efectos del calcio sobre los procesos celulares son por lo menos de dos clases. El primero, la disminucin de la permeabilidad celular por reduccin en el flujo de sustancias inicas y no inicas a travs de las membranas; la hiper-calcemia disminuye entonces el intercambio de sodio por potasio a nivel celular (como en la reabsorcin tubular de sodio), lo mismo que la accin de la vasopresina; la hipo-calcemia aumenta la permeabilidad celular y la excitabilidad neuromuscular, dando lugar la tetania. Una segunda accin del calcio es la de unir la excitacin con la contraccin muscular. Al despolarizarse la membrana por un aumento en el potasio extra-celular, hay una liberacin del calcio ligado a la membrana, que activa el proceso de contraccin, accin que se antagoniza por el magnesio. El calcio sirve de puente a la acetilcolina para unir el estmulo y la secrecin glandular, y esta a su vez entra a las clulas de la medula suprarrenal para activar la secrecin de catecolaminas. El calcio aumenta la secrecin de cido clorhdrico en el estmago, influye en las acciones del ACTH en la corteza suprarrenal y de la vasopresina en el tbulo contorneado distal.

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El potasio y magnesio antagonizan varios efectos del calcio sobre la membrana celular, alterando la hidrlisis del ATP, de ah que la administracin de calcio endovenosos revierta los efectos electrocardiogrficos de la hipercalemia. Fsforo El plasma y los tejidos blandos contienen del 10 al 20% del fsforo en el organismo y el resto est en los huesos, en forma de cristales de hidroxi-apatita (fosfato tri-clcico e hidrxido de calcio, combinados). Una tercera parte del fosfato plasmtico es inorgnico y el resto son fosfolpidos. En los tejidos, la concentracin de steres fosfricos es mucho mayor que en el plasma. La absorcin intestinal de fsforo se facilita con la absorcin de calcio, e indirectamente e aumenta por la vitamina D. La excrecin y depuracin de fosfato en el rin depende de factores como niveles sricos, rata de la filtracin glomerular, reabsorcin tubular y posiblemente secrecin tubular., factores que pueden ser modificados por la parathormona y la vitamina D. Patologa Los adenomas paratiroideos son la causa del hiperparatiroidismo primario (y de la osteitis fibrosa qustica generalizada de von Recklinghausen) y la falla renal crnica, la del hiperparatiroidismo secundario. El hipoparatiroidismo primario es una enfermedad familiar rara que cursa con hipocalcemia con PTH baja, y el secundario resulta de la remocin quirrgica de las paratiroides, usualmente como una complicacin de la tiroidectoma. El pseudo-hipo (con anticuerpos a los receptores de PTH) tienen hipocalcemia y PTH alta. El carcinoma medular de tiroides cursa con niveles altos de calcitonina como marcador tumoral, pero sin hipocalcemia. El uso crnico de dosis altas de vitamina D lleva a un cuadro de intoxicacin, con severa hipercalcemia. La deficiencia de vitamina D causa raquitismo en los nios y osteomalacia en los adultos. Efectos clnicos de los trastornos de la calcemia

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Hipercalcemia

Sntomas gastro-intestinales (anorexia, nuseas, vmito, dolor abdominal, estreimiento) Sntomas neuromusculares (hipotona, estupor, coma) Cambios electrocardiogrficos opuestos a los de la hipocalemia (acortamiento del QT, aumento en los espacios RR). Enfermedades que cursan con hiperfosfatemia

Acromegalia Falla renal Coma diabtico no tratado Hipo-paratiroidismo Hipogonadismo

Enfermedades que cursan con hipofosfatemia

Hiper-paratiroidismo primario Avitaminosis D (raquitismo y osteomalacia) Disfunciones tubulares Intoxicacin por vitamina D

Algunas causas de prdida sea y de aparicin de osteoporosis

Hipocalcemia

Tetania clnica, con espasmo carpo-pedal, convulsiones Tetania latente * Parestesias * Aumento de la irritabilidad neuro-muscular (signos de Chvostek y Trousseau positivos) Cataratas metablicas Prolongacin del espacio QT Acortamiento de los espacios RR Disminucin de la contractilidad cardiaca Atenuacin de los efectos digitlicos Sntomas tetnicos atenuado por hipocalemia Tetania latente en alcalemia causada por hiperventilacin, por cada en el calcio ionizado En hipocalcemia total asociada con retencin de fosfatos (como se ve en la insuficiencia renal crnica) no hay tetania, en parte tambin por la acidosis

Edad (disbalance entre reabsorcin y formacin de hueso) Dficit de estrgenos Exceso de glucocorticoides Hipertiroidismo Alcoholismo Inmovilizacin prolongada Hipercalciuria Tabaquismo Trastornos gastro-intestinales Algunos cnceres Exceso de cafena Factores gentico-familiares Estructura corporal Raza blanca

Teraputica

El manejo del hiperparatiroidismo primario es quirrgico, por reseccin del adenoma paratiroideo. El del hiperparatiroidimo secundario de los renales crnicos es con calcitriol y el hipoparatiroidismo se trata con calcio y vitamina D. La

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enfermedad de Paget se maneja con calcitonina, y la osteoporosis, con medidas preventivas, ejercicio, dieta, suplencia de calcio y vitamina D, terapia hormonal de suplencia y bisfosfonatos (Figura 4. La radiografa muestra cuello de fmur osteoportico). Historia Desde que Courtial descubri en 1709 los cambios seos de la osteitis fibrosa qustica y Steinheim defini la tetania por hipoparatiroidismo en 1830, muchos hallazgos clnicos y de laboratorio empezaron lentamente a observarse. Erb, Trousseau y Chvostek describieron signos de la tetania hipocalcmica, Virchow encontr en el hombre las glndulas paratiroides (1863), Erdheim (1906) describe hiperplasia de las paratiroides en casos de raquitismo y osteomalacia, JB Collip llama parathormona a un extracto muy activo de tejido paratifoideo en 1925, Dubois un ao despus empieza a estudiar el metabolismo del calcio del capitn de mar Charles Martell quien sufra hiperparatiroidismo primario- que Fue sometido a la primera paratiroidectoma, y al ao siguiente Cushing y Davidoff describen un paciente con adenomas endocrinos mltiples. Pero no fue sino hasta 1929 cuando la fisiologa paratiroidea empieza a hacer su aparicin con estudios como los de Fuler Allbright quien describi la teora renal de la accin fosfatrica- de la PTH y Koltz en 1933 usa el AT-10 (dihidrotaquisterol) para tratar la tetania. Collip en 1934muestra el efecto histolgico directo de los extractos paratifoideos sobre los huesos en los animales nefrectomizados y Patt en 1942 demuestra que los niveles de calcio regulan la secrecin de PTH. En 1948 Barnicot mostr que el injerto de tejido paratifoideo adyacente al hueso tiene un efecto descalcificante local y directo y tres aos ms tarde Chang comprende las relaciones entre el calcio, la PTH y la vitamina D. En 1962 Copp descubre la calcitonina. Pearse estudioso del sistema APUD- acua el trmino de clulas C del tiroides, productoras de la anterior hormona. Luego Neer estudia la calcio-cintica con mtodos radiactivos y Reiss mide PTH por radioinmuno-anlisis; en 1970 Brewer informa la secuencia de aminocidos de la PTH bovina, y Boyle y De Luca, la sntesis renal de la 1 alfa, 25, dihidroxicolecalciferol, una nueva hormona y en 1971 Aus demuestra que la accin de la PTH se hace a travs del segundo mensajero AMPc.

PTH moduladores de su accin- con utilidad teraputica en osteoporosis, y protenas relacionadas con la PTH (con importantes efectos fisiolgicos adicionales a la homeostasis del calcio), mientras que la calcitonina ha perdido protagonismo en su papel fisiolgico, aunque es clara su utilidad teraputica como anti-reabsortivo. Adems se ha hecho evidente que el calcio mismo acta como una hormona, fijndose al receptor que contiene un detector (o sensor) del calcio extracelular.

Referencias

RESUMEN La homeostasis del calcio ionizado es el efecto ms inmediato de las hormonas calciotrficas parathormona, vitamina D (que elevan su concentracin) y calcitonina (que lo disminuye). La PTH promueve la ostelisis y es fosfatrica, la vitamina D favorece la absorcin de calcio y la calcitonina es antiosteoltica. Estas hormonas contribuyen a la regeneracin fisiolgica del hueso. Avances de la ltima dcada se relacionan con la vitamina D y su receptor, anlogos de

Ardila E. Epidemiologa y patognesis de la osteoporosis. Rev Col Menop 1997.3: No.1. www.encolombia.com Brown EM. Extracellular Ca2+ sensing, regulation of parathyroid cell function, and role of Ca2+ and other ions as extracellular (first) messengers. Physiol Rev 1991; 71:371-411. Iglesias-Gamarra A y cols. Enfermedades metablicas del hueso (Tomos I y II), 900 pginas. Instituto Nacional de Salud, Bogot, 1992. Iglesias-Gamarra A. Del raquitismo a la vitamina D. 2004 (en prensa). Jcome-Roca A. Cronologa histrica de las paratiroides. Rev Soc Col Endocrinol 1982. 13. 88-93. Ramrez J, Jcome A y cols. Problemas diagnsticos del hiperparatiroidismo primario, presentacin de cinco casos. Acta Md Col 1980. 5:395-406. Manolagas SC et al. Sex Steroids and Bone. Recent Prog Horm Res, 2002; 57(1): 385 - 409. Manolagas SC. Birth and death of bone cells, basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr Rev 2000; 21:115-137. Negri AL. Receptor - Censor de calcio extracelular: su rol en la homeostasis mineral Rev. Nefrol. Dil. y Transpl., N 43 - Septiembre 1997, Pg. 13-18 Riggs BL, Khosla S, Melton LJ. Sex Steroids and the Construction and Conservation of the Adult Skeleton. Endocr Rev, 2002; 23(3): 279-302. Sutton ALM, MacDonald PN. Vitamin D: More Than a "Bone-a-Fide" Hormone. Molec Endocrinol 2003; 17 (5): 777-791. Strewler GH. The physiology of parathyroide hormonerelated protein. N Eng J Med 2000. 342: 177-185.

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Captulo 12

TESTCULO
Anatoma e histologa. Al igual que el ovario, la gonada masculina desempea dos papeles, uno reproductor (espermatognesis) y otro hormonal (produccin de testosterona). Los testculos (Figura 1) estn fuera de la cavidad abdominal dentro del escroto. Son ovoides y cada uno mide aproximadamente siete por trece centmetros, cuyas estructuras son: tnica vaginalis, capa de tejido conectivo duro cuya funcin es servir de soporte del parnquima testicular. tnica albugnea, cpsula de tejido conectivo que tambin provee soporte al parenquima. parnquima testicular, compuesto de tbulos seminferos y clulas intersticiales tbulos seminferos, que producen los espermatozoides clulas intersticiales, esparcidas entre los tbulos seminferos mediastino testicular, ncleo de tejido conectivo dentro del testculo. red testicular -de tbulos colectores recogen los espermatozoides luego de que pasan por los tbulos seminferos.

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momento de la eyaculacin- adquieren motilidad sostenida.

Figura 1. Corte transversal del testculo. vasos eferentes, aproximadamente quince tbulos que cargan los espermatozoides del testculo al epiddimo. tnica dartos, estructura tipo lmina hecha de msculo liso y tejido conectivo elstico, cuya funcin es servir de termoregulador del testculo. escroto, capa de piel gruesa velluda protectora del testculo. Adicionalmente hay varias glndulas sexuales accesorias como las vesculas seminales glndulas secretoras en pares localizadas dorsalmente a la vejiga- la prstata con dos lbulos posteriores que se pueden palpar por va rectal y uno medio, uretral- segrega un lquido grasoso que lubrica la uretra y contribuye a una pequea porcin del semen, glndulas bulbo-uretrales y uretrales. Histolgicamente se observan varias estructuras en el testculo del adulto. En su parenquima se observan los tbulos seminferos (figura 2) en una red de conductos conectados con el epiddimo y que en total suman cinco o seis metros. Comenzando en la cola del epiddimo se ve una estructura tubular de 30 centmetros llamada canal deferente, que termina en el conducto eyaculatorio, cerca de la prstata. El semen se va madurando durante los doce das de trnsito a travs del epiddimo y los espermatozoides all depositados hasta el

Tbulos seminferos. All se encuentran clulas reproductoras en diferentes etapas de maduracin; Dichas clulas tubulares estn rodeadas de una membrana basal. La espermatognesis est regulada por la FSH/LH en presencia de testosterona y por el sincitio de Sertoli. Sincitio de Sertoli. Diseminadas entre las clulas germinales, se ven unas clulas multi-nucleadas muy ricas en glicgeno, que se encargan de la nutricin de las espermatogonias. Clulas intersticiales de Leydig. Ricas en citoplasma y con ncleo prominente, tambin estn esparcidas en el espacio inter-tubular; se encargan de la produccin de andrgenos. Su funcin est regulada por la hormona estimulante de las clulas intersticiales o ICSH, que es la misma LH. Para la funcin reproductora normal se necesita que estos tres tipos de clulas se encuentren muy prximas. El epitelio germinal est dispuesto dentro de tbulos seminferos en varias hileras clasificadas de I a VI- de acuerdo a los estados de maduracin. Cada paso de una clula por estas seis etapas se llama ciclo, pero para que la espermatognesis de cmo resultado un espermatozoide maduro se necesita que la clula haya pasado por cuatro ciclos, con una duracin aproximada de setenta y cinco das. La espermatognesis comienza con las espermatogonias A y B, que luego pasan por diversas variedades de esperamatocitos, espermtides y finalmente el espermatozoide maduro, clula haploide que lleva la mitad de la carga cromosmica, veintids autosomas y un cromosoma sexual de tipo X o Y, que determinar el sexo de los futuros hijos. La morfologa del

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espermatozide maduro est constituida por la cabeza (ncleo y gorra acrosmica), parte media (mitocondrias) y cola. El espermatozoide pasa por un proceso final de maduracin capacitacin- una vez liberado en el aparato reproductor femenino, llevndose a cabo la fertilizacin generalmente en el tercio externo de la trompa de Falopio. La formacin de los tbulos como se ven en el adulto se logra entre los nueve y diciesiseis aos, durante la pubertad. Andrgenos. Las clulas intersticiales de Leydig producen andrgenos y una pequea cantidad de estriol. El ms importante es la testosterona (Figura 3) un esteroide de 10 carbonos, hidroxilado en el carbono 17. La suprarrenal, la prstata y el hgado tambin pueden producir nfimas cantidades de testosterona. Las clulas intersticiales tambin producen la delta-4androstenediona y la dehidroepiandrosterona, pero la principal fuente de esta ltima es la corteza suprarrenal. La testosterona sufre una variacin diurna, con niveles algo ms alto en la maana. Es transportada por protenas vectoras con una unin rpidamente reversible ( (albmina y globulina fijadora de testosterona); sufre metabolismo heptico rpido dando lugar a androsterona, epiandrosterona y etiocolanolona, que conforman el 30% de los 17-cetosteroides urinarios (el 70% corresponden a la DHEA-S suprarrenal). Precursores de la testosterona son la delta-5-pregnenolona, la dehidroepiandrosterona, progesterona y androstenediona. Los andrgenos includa la testosterona- pueden aromatizarse a estrgenos. Lo que no se metaboliza de la testosterona se liga al cido glucurnico que la vuelve soluble y puede eliminarse por la orina. Andrgenos y diferenciacin sexual. La relacin entre las hormonas y la conducta es compleja. Se sabe por ejemplo que los andrgenos participan en la diferenciacin del sistema nervioso central in utero y que en el

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ser humano adulto incrementan la lbido, independientemente del sexo y de la orientacin sexual. Son muy conocidos las acciones de las hormonas del estrs, que son responsables de acciones ms prolongadas, despus de la liberacin y rpida accin de los neurotransmisores. La hormonas sexuales tienen efectos activadores caracteres sexuales secundarios y de conducta- en los adultos, pero tienen efectos organizacionales sobre el sistema nervioso- en las etapas fetales. Durante el desarrollo fetal temprano, los genitales y el hipotlamo son idnticos para ambos sexos, pero la diferenciacin se logra ante la exposicin del sistema nervioso a la testosterona (entre el segundo y quinto mes del embarazo en humanos). De no haber dicha exposicin los andrgenos, los mamferos se desarrollaran como hembras, independientemente del sexo gentico. Estas hormonas inducen los cambios fsicos caractersticos y activan circuitos neurales especficos que inducen conductas masculinas, ya sean sexuales (montaje de rata macho sobre la hembra) como sociales (juego ms agresivo en los hombres). En ausencia de testosterona, los estrgenos producen un desarrollo femenino, pero en su presencia, se generarn los testculos, no importa cul sea el sexo gentico. Como los fetos masculinos sufren una masculinizacin en presencia del andrgeno durante ciertos periodos prenatales, se han estudiado sus efectos en casos clnicos especficos como la administracin de progestgenos para abortadoras habituales o en las nias con hiperplasia suprarrenal congnita. Estas pacientes particularmente las que tienen un sndrome adreno-genital- presentan masculinizacin parcial de sus genitales externos (como la hipertrofia clitoridiana) y de su conducta femenina; ms frecuentemente son marimachas, prefieren los juegos de nios, tienen conductas poco maternales y escasas fantasas maternales, sienten menos satisfaccin con la asignacin de sexo femenino, son ms robustas y despliegan ms energa que nias que sirvieron de controles; pero aunque no se ha encontrado una orientacin homosexual, ni falta de deseo de casarse y tener hijos, posiblemente las ms masculinizadas que sienten menor atraccin heterosexualtendran ms posibilidades de una eventual conducta homosexual o bisexual. Por otro

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lado, las enfermas de sndrome de Turner (X0) con ausencia congnita de ovariopresentan una conducta femenina normal. Las ratas macho que han sido castradas al nacimiento e inyectadas con estrgenos, desarrollan conductas femeninas; estos animales de experimentacin son escogidos para estos estudios, ya que su diferenciacin sexual se logra diez das despus del nacimiento. El macho no castrado pero inyectado con estrgenos, no cambia su conducta sexual masculina, adems de sus preferencias en el gusto y en su actitud agresiva. Los andrgenos como organizadores biolgicos- promueven el desarrollo de las estructuras masculinas, suprimiendo las femeninas. El enamoramiento causa cambios transitorios en algunas hormonas como un aumento del cortisol en ambos sexos, niveles menores de FSH y testosterona en hombres, y niveles de testosterona mayores en mujeres, reflejando una situacin de estrs aunque tambin un posible reflejo en la conducta ante un ambiente de estimulacin sexual. Es de anotar sin embargo que no es posible extrapolar los abundantes datos en animales de experimentacin a la conducta sexual de los humanos, aunque siempre ha habido un inters en correlacionar el efecto de las hormonas y la orientacin sexual hacia el mismo sexo, particularmente cuando aparecieron un estudios hace unas dcadas que mostraron una proporcin anormal de androsterona/etiocolanolona y niveles ms bajos de testosterona en individuos homosexuales, hallazgos que no han podido ser reproducidos en aos posteriores.
Los andrgenos regulan la liberacin de GnRH y a travs de ella, la LH y FSH, durante la diferenciacin sexual desarrollo del conducto de Wolff- forman el fenotipo masculino y promueven la maduracin sexual durante la pubertad. Por accin de la 5-alfa-reductasa, la testosterona de transforma en 5-dihidro-testosterona en clulas blanco como en la prstata y folculo piloso. Estos dos andrgenos actan a travs del mismo receptor, pero de manera diferente durante la diferenciacin sexual. La testosterona se encarga de la diferenciacin de las estructuras derivadas del conducto de Wolff (epiddimo, vasos deferentes, vesculas seminales y canales eyaculadores) mientras que la 5adihidrotestosterona metabolito de la anterior- es el ligando activo en otros rganos blanco influenciados por los andrgenos como el seno y tubrculo urogenitales y sus estructuras derivadas, como la prstata, el escroto, la uretra y el pene. La interaccin diferente con el mismo receptor muestra que la testosterona es dos veces menos afn con l que la DHT, pero su disociacin de dicho receptor es cinco veces ms rpida. La compensacin de esta actividad andrognica ms debil la compensa la testosterona por medio de concentraciones locales ms altas debido a difusin de los cercanos testculos, aunque en los rganos ms lejanos seno y tubrculo urogenitales- la amplificacin de la accin de la testosterona se hace a travs de la DHT, por accin de la enzima 5a- reductasa.

Los andrgenos interactan con receptores nucleares que se encuentran en tejidos andrgeno-dependientes como los rganos sexuales accesorios, y menor concentracin, en msculo, hgado y corazn. Pocas semanas antes del nacimiento se produce la migracin de los testculos localizados en el abdomen- al saco escrotal, pues los espermatozoides requieren una temperatura inferior en 4oC a la del cuerpo para poder desarrollarse. Los niveles de testosterona suben en el primer semestre de vida a la mitad de los de un adulto, luego descienden hacia el ao y permanecen bajos hasta la pubertad. Permanecen constantes durante la adultez y descienden un 30% en la vejez (despus de los setenta aos). El proceso puberal masculino (Tabla 1) se inicia hacia los siete aos con la produccin suprarrenal de andrgenos adrenarquia- y algunos aos ms tarde se empiezan a presentar pulsos de GnRH y de LH, y la esteroidognesis andrognica se activa, con efectos sobre los rganos sexuales primarios y los accesorios, y con la presentacin progresiva de los caracteres sexuales secundarios que se pueden describir de acuerdo a la clasificacin de Tanner.

Tabla 1. Efectos de la testosterona Genitales externos: aumento de tamao del pene y escroto, con pigmentacin y aparicin de pliegues rugosos en este ltimo. Crecimiento del cabello: aparece la barba y el bigote, el vello pbico toma la forma caracterstica de diamante y aparecen los vellos axilar, del tronco, extremidades y anal. Crecimiento linear: aumento del crecimiento durante la pubertad, que pasa de dos a tres pulgadas por ao.

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rgano sexuales accesorios: la prstata se hace palpable, las vesculas seminales crecen y comienzan su actividad secretora. Voz: esta se hace gruesa, debido al crecimiento larngeo y engrosamiento de las cuerdas vocales. Psiquis. Se producen actitudes ms agresivas y se desarrollan la lbido y la potencia sexual. Una vez que las caractersticas sexuales secundarias se han desarrollado a cabalidad, se requiere una pequea cantidad de andrgenos para su mantenimiento, por ejemplo los producidos por la corteza suprarrenal. Se necesitara diez a veinte aos despus de una castracin para que se observara algn efecto sobre los caracteres sexuales secundarios. Los niveles de testosterona disminuyen con la edad. La testosterona es tambin una potente hormona anablica, con efecto anti-osteoportico y produce aumento de la masa muscular. del desarrollo, hacia las 22 semanas; de ah en adelante no se producirn nuevos folculos. Aunque no hay diferencia en el nmero de folculos por unidad de rea en la piel de la cara entre los sexos, s existen diferencias entre las razas. El patrn de crecimiento del pelo est predeterminado genticamente. El crecimiento del pelo no se hace en forma continua sino cclica, con fases alternativas de actividad e inactividad. Estas fases son: Angena o de crecimiento Catgena o de involucin rpida Telgena o de reposo El vello sexual es aquel que responde a los esteroides sexuales. Crece hacia la lnea media del cuerpo en la cara, el abdomen inferior, la cara anterior de los muslos, el tronco, los senos, el rea pbica y las axilas. Las hormonas pueden actuar sobre la iniciacin de la fase angena, adelantndola o retrasndola varias semanas. La piel y los folculos pilosos tienen receptores especficos para andrgenos y estrgenos. La unidad pilo-sebcea posee la capacidad enzimtica de convertir la dehidroepiandrosterona, la androstendiona y la testosterona en dihidrotestosterona y de transformar la androstendiona en estrona. La actividad de la unidad pilo-sebcea refleja el equilibrio de las acciones andrognicas y estrognicas y puede diferenciarse hacia folculos pilosos terminales o en folculos sebceos en los cuales predomina el componente sebceo y la textura del pelo contina siendo fina. Una vez que los andrgenos han actuado sobre los folculos, hace que los vellos se vuelvan ms largos y pigmentados. Estas caractersticas finales recurren en ciclos tpicos de actividad e inactividad, incluso en ausencia de los andrgenos que las sostengan. Los andrgenos, especialmente la testosterona, inician el crecimiento; incrementan el dimetro y la pigmentacin de la columna de queratina, probablemente aumentan la tasa de mitosis en la matriz celular en todos los folculos, excepto en el

Figura 4. Folculo piloso Andrgenos y crecimiento del vello. Cada folculo piloso (Figura 4) se desarrolla entre las ocho y las diez semanas de gestacin como un que prolifera desde la capa basal de la epidermis e invade la dermis. Esta columna epitelial se elonga y envuelve un grupo de clulas mesodrmicas en su extremo del bulbo, formando la papila drmica. Luego esta columna slida hace un hueco formando el aparato pilo-sebceo. Las glndulas sebceas y los folculos pilosos sexuales constituyen una unidad funcional, la unidad pilo-sebcea. El crecimiento del vello est marcado por la proliferacin de las clulas epiteliales en la base de la columna que estn en contacto con la papila drmica. El lanugo que cubre al feto est ligeramente pigmentado, su dimetro es delgado, de escasa longitud y alta fragilidad. Es importante recalcar que los folculos pilosos estn ya formados en una etapa temprana

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cuero cabelludo. Los estrgenos actan en forma opuesta a los andrgenos, retardando la tasa de crecimiento, produciendo vello ms delgado y menos pigmentado. Los progestgenos tienen efecto mnimo sobre el folculo piloso. El embarazo puede aumentar la sincrona del crecimiento del vello, llevando a la cada. El vello se ha dividido de acuerdo a su respuesta a las hormonas en andrgeno-dependiente e independiente. RESUMEN

los rganos sexuales accesorios como la prstata y las vesculas seminales.

Referencias. Heinlein CA, Chang C. The Roles of Androgen Receptors and Androgen-Binding Proteins in Nongenomic Androgen Actions Molecular Endocrinology 2002; : 2181-2187 Deplewski D, Rosenfield RL. Role of Hormones in Pilosebaceous Unit Development. Endocrine Reviews 2000; 21 (4): 363-392 Heino FL, Meyer-Bahlburg HF et al. Prenatal Androgenization Affects Gender-Related Behavior but not Gender Identity in 512-Year-Old Girls with Congenital Adrenal Hyperplasia. Arch Sex Behav 2004; 33 (2): 97-104. Hines M, Brook C, Conway GS. Androgen and psychosexual development: core gender identity, sexual orientation and recalled childhood gender role behavior in women and men with congenital adrenal hyperplasia (CAH). J Sex Res. 2004 Feb;41(1):75-81. Bodian D. Homosexuality. Biology 202,1998 Second Web Reports. www.serendip.brynmawr.edu Ehrhardt, Prenatal Hormone Exposure and Psychosexual Differentiation. In Sachar (Ed) Topics in Psychoendocrinology, Grune & Stratton, 1975. Marazziti D, Canale D. Hormonal changes when falling in love. Psychoneuroendocrinol 2004; 29(7):931-6.

El testculo o gonada masculina- tiene efectos reproductores (a travs de la formacin del gameto del hombre el espermatozoide- producido en los tbulos seminferos. Las clulas intersticiales de Leydig por otro lado, son la encargadas de producir el andrgeno ms potente el esteroide testosterona- bajo el estmulo de la ICSH (o LH). La testosterona tiene un efecto diferenciador de los genitales en la etapa fetal y es responsable de los caracteres sexuales secundarios en la pubertad. Estimula el creciminto linear, es anablica, aumenta la lbido, produce voz gruesa y una conducta ms agresiva. Estimula adems el crecimiento de

Captulo 13

Ciclo menstrual
GERMAN BARN-CASTAEDA, MD Desde el momento de la adolescencia hasta la menopausia cada mes el organismo de la mujer se prepara para la procreacin y de esta manera poder perpetuar la especie. Para ello se prepara no slo un vulo maduro que sea capaz de ser fecundado sino que todo el proceso est regulado y acompaado de una serie de cambios hormonales. Para que el proceso sea exitoso se requiere de la integracin entre el hipotlamo, la hipfisis, el ovario y el endometrio. Desde el punto de vista acadmico si se trata de estudiar cada una de estas estructuras como un ente aislado es imposible su entendimiento. La pretensin es lograr mostrar el eje hipotlamo hipfisis ovario como una estructura nica que requiere del concurso de todas y cada una de las partes para su adecuado funcionamiento. Desde la vida intrauterina se han formado los folculos que servirn para el proceso

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ovulatorio a lo largo de la vida reproductiva, siendo tan solo unos pocos los que logran llegar a la madurez completa. Los oocitos se han detenido en la primera fase de la divisin meitica y en conjunto con una capa nica de clulas de la granulosa forman el folculo primordial. Este folculo se encuentra separado del estroma del ovario por una membrana basal y las clulas del estroma adyacentes al folculo se denominan clulas de la teca. La mayora de los folculos inician el crecimiento y van hacia la atresia o apoptosis por mecanismos que no estn del todo dilucidados. Con respecto a la ovulacin existen dos teoras, una que sugiere que el proceso necesario para llegar a la madurez de un folculo se hace en un solo ciclo, mientras que la otra sostiene que el crecimiento folicular se hace por cohortes, de la cual un solo folculo llega a su madurez en ciclos que duran alrededor de noventa das. Quien toma el comando para la sincronizacin del ciclo es el hipotlamo a travs de la produccin de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LHRH). Su produccin es pulstil y de acuerdo a las caractersticas de frecuencia y amplitud de los pulsos se logra la liberacin en la hipfisis anterior de FSH o LH. Se sabe que el ncleo arcuado, regin del hipotlamo donde se encuentran las neuronas productoras de GnRH, permanece en estado quiescente durante la infancia y al llegar la pubertad empieza a exhibir pulsos que conducen a la liberacin de LH, inicialmente durante las horas de la noche. Algunos de los interrogantes que permanecen sin respuesta adecuada es a travs de que va el hipotlamo se vuelve insensible durante la niez y cual estmulo o sustancia es responsable de que adquiera nuevamente su caracterstica de secrecin pulstil, siendo hasta el momento la leptina una de las hormonas postuladas como responsable de este ltimo aspecto, dado al gran incremento que se observa en su produccin antes de la pubertad. Diversos neurotransmisores producidos en otras reas del hipotlamo contribuyen en el control de la secrecin hipotalmica de GnRH y aunque se han descrito una gran cantidad de sustancias, los principales son la

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noradrenalina que acta como estimulador, la dopamina y los opiodes endgenos que son inhibidores y los catecolestrgenos. Estos ltimos representan una de las principales formas en que se encuentran los estrgenos en el sistema nervioso central y pueden ser estimuladores o inhibidores de acuerdo a la concentracin circulante de estrgenos que exista. Gracias al control mediado por estas sustancias los pulsos pueden cambiar la intensidad y la frecuencia, hecho que se traduce en liberacin de FSH, de LH o de ambas gonadotropinas. Tanto la FSH como la LH tienen acciones fundamentales en las clulas ovricas y parte de su accin se traduce en produccin de estrgenos y progesterona. Los sistemas endocrinos se encuentran diseados de tal manera que no solo existe comunicacin de arriba hacia abajo, sino tambin de abajo hacia arriba, en este ltimo caso a travs de sistemas de retroalimentacin. En el eje hipotlamo hipfisis ovario se han descrito tres diferentes formas de retroalimentacin, conocidas como las asas larga, corta y ultracorta. La produccin hormonal del ovario ayuda a regular las caractersticas de los pulsos de GnRH y de la secrecin de las gonadotropinas, conformando la principal va de retroalimentacin que existe, el asa larga. Se sabe que cuando los niveles circulantes de estrgenos son bajos, se logra que aumente la sntesis hipofisiaria de FSH. Cuando los estrgenos se encuentran elevados el sistema de retroalimentacin hace que disminuya la produccin de FSH y aumente la de LH. Los niveles elevados de progesterona logran frenar la sntesis y secrecin de las dos gonadotropinas. En este sistema de retroalimentacin no slo intervienen los esteroides sexuales sino otra serie de sustancias producidas por la clula de la granulosa en el ovario. Entre ellas se encuentran las inhibinas y la folistatina que frenan la produccin de FSH y la activina que estimula esta gonadotropina. Las caractersticas de los pulsos de GnRH son fundamentales para que el ciclo ovrico pueda darse. Cuando estos pulsos son de poca amplitud y mayor frecuencia la hipfisis libera FSH. Cuando se caracterizan por

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menor frecuencia pero mayor amplitud el resultado es el incremento en la liberacin de LH. Es por ello que en el control de la frecuencia y amplitud de los pulsos se encuentran implicados productos de secrecin ovrica, las gonadotropinas a travs del asa corta de retroalimentacin, la misma GnRH a travs del asa ultracorta y los neurotransmisores mencionados previamente. Ya en el interior del ovario la produccin hormonal que garantiza que el oocito pueda llegar a su madurez depende de la interaccin entre la clula de la granulosa y la de la teca. Es un sistema especializado en el cual la clula de la teca se encarga de la sntesis de andrgenos, androstenediona y testosterona, gracias al estmulo de la LH. La clula de la granulosa est desprovista de vasos sanguneos y todo lo que requiere le llega por difusin a travs de la clula de la teca. Eso sucede con los andrgenos, que ya en el interior de la clula de la granulosa sern aromatizados a estrgenos, estrona y estradiol, ante la presencia de FSH. Este sistema es conocido como el de las dos clulas, dos gonadotropinas y explica la manera en que se lleva a cabo la esteroidognesis dentro del ovario. Para la sntesis de esteroides se requiere de un complejo sistema de enzimas, todas relacionadas con el citocromo P450; la mayor parte de estas enzimas se encuentran en las dos clulas del ovario y por ende, tanto teca como granulosa son capaces de producir cualquier tipo de esteroide sexual, pero su especializacin hace que el sistema funcione de manera ms precisa. No hay duda que una de las principales funciones que la FSH ejerce en la clula de la granulosa es precisamente permitir la expresin de la enzima aromatasa (P450arom), de esta manera siendo la responsable de que estrgenos puedan ser convertidos a partir de andrgenos. Los folculos que se encuentran en el interior del ovario desde la vida intrauterina son en gran parte folculos primordiales constituidos por el oocito detenido en el diplotene de la profase de la divisin meiitica, rodeado de una capa nica de clulas de la granulosa y separado del resto del ovario por una membrana basal. El folculo primordial sufre un cambio de manera que las clulas de la granulosa aumentan de tamao y adquieren una apariencia cuboidal. Desde ese momento se llamar folculo primario y este cambio es totalmente independiente de la concentracin de gonadotropinas. Es un proceso continuo que sucede desde la vida intrauterina hasta que se agota la reserva folicular en la menopausia. Este crecimiento inicial est presente durante la infancia, durante la gestacin e incluso en mujeres que utilizan anticonceptivos orales. Es un proceso que inician entre 15 y 20 folculos durante cada ciclo y al parecer quien regula el nmero de ellos que comienza este cambio es la cantidad de folculos residuales que hay en cada ovario.

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En este estado se inicia el ciclo ovrico, momento en el cual tanto los niveles de gonadotropinas como los de esteroides se encuentran ms bajos. Los niveles bajos de estrgenos hacen que a travs del sistema de retroalimentacin se aumente la produccin de FSH. Esta ltima empieza a actuar sobre la clula de la granulosa en la cual ejerce diversas acciones: estimula factores de crecimiento que hacen que aumente el nmero de clulas de la granulosa, estimula la sntesis de sus propios receptores, crea puentes de unin intercelular que permiten paso de nutrientes hacia el oocito, pero el principal efecto es el de estimular la enzima aromatasa (P450arom) que inicia la conversin de andrgenos a estrgenos. Gracias a estas acciones de la FSH el folculo tiene un gran crecimiento y es transformado en preantral, etapa en la cual el folculo no solo adquiere mayor tamao, sino que el oocito es rodeado por una membrana, la zona pellucida. Cuando

un folculo en este estado es expuesto a concentraciones elevadas de andrgenos se frena la posibilidad de aromatizacin y por ende es llevado a la atresia. El incremento constante en la produccin no slo de estrgenos sino de mltiples sustancias por parte de las clulas de la granulosa hace que empiece a acumularse lquido con todos los productos de secrecin alrededor del oocito, convirtiendo el folculo en antral. Las principales caractersticas de este momento del ciclo estn dadas por la secrecin creciente de estrgenos y de FSH. La aparicin del lquido folicular le da propiedades endocrinas especiales tanto al folculo como al oocito, ya que en l se acumulan polisacridos, pptidos, electrolitos, gonadotropinas y los mismos esteroides sexuales. Mientras haya FSH presente en el lquido folicular predominan los estrgenos, mientras que cuando disminuyen los niveles de gonadotropinas

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los principales esteroides presentes son los andrgenos. estimular la de LH. A su vez la clula de la granulosa ha producido cantidades importantes de estrgenos y de inhibinas que contribuyen a frenar la sntesis de FSH. Dentro de la clula de la granulosa hay un cambio importante, dado por la aparicin de receptores para LH, fenmeno que conducir a la llamada luteinizacin de esta clula. El folculo gracias a la accin de la FSH y en conjunto con el factor de crecimiento similar a la insulina tipo II deja de sintetizar receptores para FSH y empieza a incrustar en la membrana receptores para LH. Aquel folculo que ser el dominante, no es ms que aquel que ha sido capaz de adquirir el mayor nmero de receptores para FSH y que posee una mejor vascularizacin. Gracias a estas propiedades tendr la capacidad de utilizar de manera preferencia la poca FSH que se produce en este momento para poder continuar con el proceso de aromatizacin. Poco a poco este folculo se transformar en preovulatorio. A medida que disminuyen las concentraciones de FSH los folculos van perdiendo su capacidad de aromatizacin y empiezan a acumular andrgenos. El exceso de andrgenos conduce el metabolismo hacia productos 5-alfareducidos y en esta forma los andrgenos son los responsables que el folculo vaya hacia la atresia. Este hecho conduce a que haya un pico de andrgenos que logra aumentar la libido como mecanismo para lograr conservar la especie. Cuando aumenta la concentracin de LH y que la clula de la granulosa ha logrado adquirir receptores para esta gonadotropina, empieza a sintetizar adems de estrgenos, progesterona. En conjunto la LH y la progesterona inducen la sntesis de una serie de pptidos y sustancias que preparan al folculo para la ovulacin. En este momento el oocito reanuda y completa su primera divisin meitica, llegando a expulsar el primer cuerpo polar. Dentro de las sustancias sintetizadas se encuentran algunas proteolticas que poco a poco van digiriendo los puentes de unin intercelular hasta que logran separar el oocito de las clulas de la granulosa y permiten que se produzca la ovulacin.

Una vez logrado este estado de crecimiento se seleccionar el folculo dominante. Esto implica que a partir de este punto tan solo un folculo continuar el desarrollo y ser el nico capaz de llegar a la madurez completa; los dems estarn condenados a la atresia. La seleccin del folculo dominante depende del efecto de los estrgenos y de la FSH. Ya la produccin de estrgenos ha aumentado lo suficiente como para lograr inhibir la produccin hipofisiaria de FSH y

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La secuencia de eventos que lleva finalmente a la ovulacin es un pico de estrgenos que la precede alrededor de 48 horas. El pico de estrgenos aunado a una pequea produccin de progesterona induce un pico de LH que aparece entre 24 y 36 horas antes de la ovulacin. Para que estos cambios ocurran y se logre producir el pico de LH se requiere que la concentracin de estrgenos sea por lo menos de 200 pg/ml de estradiol y que este aumento se sostenga como mnimo por 50 horas. PPTIDOS OVRICOS La clula de la granulosa debe ser entendida como una gran fbrica que adems de estrgenos produce una gran cantidad de sustancias. Entre ellas se encuentran las inhibinas, la activina y la folistatina, responsables de colaborar en todo el proceso de retroalimentacin. Hay una produccin importante de citoquinas, entre las que se pueden citar las prostaglandinas, algunas interleuquinas y el factor de necrosis tumoral alfa. Tambin se sintetizan gran cantidad de factores de crecimiento como los similares a la insulina, el epidrmico y el vascular angiognico. Adems de sustancias proteolticas se encuentra presente el Factor Inhibidor de la Maduracin del Oocito (OMI). De todos estos pptidos poco a poco se ha ido conociendo su funcin. Las inhibinas, la activina y la folistatina juegan papel importante en todo el control del ciclo a travs de los sistemas de retroalimentacin. Tanto la FSH como el IGF-I hacen que la clula de la granulosa produzca de manera paralela estrgenos e inhibinas y el pico de ellas que se alcanza hace que a nivel central se frene la produccin de FSH. La folistatina, pptido similar al factor de crecimiento epidrmico ejerce una accin similar a la de las inhibinas, pero su potencia biolgica es menor. La secrecin de activina es totalmente contraria y su mayor produccin se encuentra al final del ciclo y comienzo de uno nuevo y sus papeles fundamentales son estimular la sntesis y secrecin de FSH en la hipfisis, as como promover la unin de la

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FSH a sus receptores en las clulas de la granulosa. El factor de crecimiento vascular angiognico es el responsable de que el folculo pueda adquirir la vascularizacin adecuada. El factor de crecimiento similar a la insulina tipo II (IGF-II), adems de estimular la mitosis se encarga de hacer que la clula de la granulosa sintetice receptores para LH y por ende de l depende la luteinizacin de la granulosa. El OMI se encarga de mantener al oocito detenido en su divisin meitica. Este factor es inhibido por los niveles elevados de LH, por lo cual se explica que solo hasta poco tiempo antes de la ovulacin, cuando aparece el pico de LH, el oocito reanude su divisin meitica. El factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) juega un papel fundamental en la esteroidognesis. En primer lugar es capaz de actuar sobre el receptor de LH en la clula de la teca sensibilizando, de manera que puede garantizar una mayor sntesis de andrgenos. Por otro lado es fundamental en la clula de la granulosa para inducir la aromatasa, de esta manera permitiendo que haya una mayor conversin de andrgenos a estrgenos. Cuando ya la clula de la granulosa ha adquirido receptores para LH favorece la sntesis de progesterona. FASE LTEA Se considera la fase ms estable dentro del ciclo ovrico. Su duracin es bastante constante, cercana a los 14 das. Luego de la ovulacin las clulas de la teca y de la granulosa que han quedado se compactan en una masa nica y acumulan gran cantidad de colesterol transportado por las LDL. Esta masa es la que forma el cuerpo lteo siendo el colesterol el responsable de la tonalidad amarilla que lo caracteriza y que en la antigedad se creyera que era producida por un pigmento al cual se le dio el nombre de lutena. Su principal funcin es la produccin de progesterona. Para la adecuada funcin del cuerpo lteo no solo es necesario que haya existido un buen desarrollo folicular con una adecuada

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vascularizacin que permita un buen transporte de colesterol, sino que depende de la secrecin tnica de LH. La misma LH garantiza que las clulas del cuerpo lteo adquieran receptores para LDL. Si todo funciona adecuadamente se garantiza una produccin creciente de progesterona que alcanza su pico hacia el da octavo postovulatorio. De las fases menos conocidas del ciclo en este momento es la ltea. No se sabe realmente la razn precisa de por qu el cuerpo lteo est condenado a desaparecer en un tiempo tan corto. Se cree que la produccin creciente de progesterona unida a una pequea sntesis de estrgenos es capaz de frenar la produccin hipofisiaria de LH. En el momento en que esta gonadotropina cae se produce la involucin del cuerpo lteo. Se sabe que en ese momento hay una gran afluencia de clulas de la lnea blanca, especialmente de macrfagos. Ellos producen cantidades grandes de prostaglandinas que conducen a la luteolisis. Una vez deja de funcionar el cuerpo lteo, cae rpidamente la produccin de progesterona y estrgenos, hecho que permite el ascenso en la liberacin de FSH y esto marca el comienzo de un nuevo ciclo. La nica manera de prolongar la vida del cuerpo lteo es rescatarlo de la involucin en el momento en que aparece una hormona similar a la LH, la gonadotropina corinica. EL ENDOMETRIO El endometrio es uno de los principales rganos blanco del efecto de las hormonas esteroideas. Est compuesto por una capa basal que sirve de reserva y una capa funcional, encargada de prepararse cada ciclo para recibir un embarazo. Sobre esta capa funcional actan los estrgenos y la progesterona. El efecto de estas dos hormonas es diferente sobre las diversas estructuras del endometrio. Es as como los estrgenos inducen la proliferacin glandular y de los vasos sanguneos, mientras que la progesterona estimula de manera preferencial el estroma. La fase inicial o proliferativa est marcada por la produccin creciente de estrgenos en el ovario. Se caracteriza por la proliferacin de las glndulas, en las cuales se observa una gran cantidad de mitosis. Adems de este efecto, los estrgenos son fundamentales, ya que inducen la aparicin de receptores para progesterona en las clulas endometriales. Posterior a la ovulacin empieza a funcionar el cuerpo lteo, produciendo gran cantidad de progesterona. Este hecho induce cambios secretores en las glndulas endometriales y permite el crecimiento del estroma. La progesterona juega un papel fundamental en la regulacin del endometrio ya que es capaz de inhibir el efecto mitognico de los estrgenos a travs de dos vas. En primer trmino, disminuye el nmero de receptores para estrgenos en el endometrio y en segundo lugar activa pasos enzimticos que conjugan los estrgenos con grupos sulfato o glucornido, hacindolos biolgicamente inactivos. Adems la progesterona es capaz de mantener la estabilidad de la membrana de los lisosomas en las clulas del endometrio. En caso de que haya embarazo hay comunicacin entre el huevo fecundado y el endometrio, haciendo que se presente una serie de cambios morfolgicos conocidos como la ventana de implantacin y caracterizados por la aparicin de podocitos en las clulas endometriales. La expresin de algunas molculas de adhesin llamadas integrinas, es la responsable de la apertura y el cierre de la ventana de implantacin. Dado el caso que no haya embarazo y cese la funcin del cuerpo lteo, el resultado es la cada en los niveles de estrgenos y progesterona. La disminucin en la progesterona hace que se pierda la estabilidad de la membrana de los lisosomas y conduce a liberacin de prostaglandinas. Estas citoquinas inducen episodios de vasoespasmo y vasodilatacin, cada vez ms sostenidos y prolongados que conducen a la ruptura de las glndulas y del

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estroma, fragmentacin, diapdesis hemorrgica y transudacin de clulas de la lnea blanca. Este tejido empieza a descamarse y aparece al exterior en la forma de menstruacin. Al iniciar un nuevo ciclo, la produccin de estrgenos induce nuevamente la proliferacin, permitiendo que en el endometrio tambin se inicie un nuevo ciclo.

Tercera edicin generalmente en el tercio externo de la trompa- al vulo liberado del ovario. Existen tambin cambios hormonales en la vagina, cuyas clulas acumulan glicgeno para la fase ovulatoria. Si no hay embarazo, caen nuevamente las gonadotropinas, el folculo roto se convierte en cuerpo amarillo secretor de progesterona, que induce cambios en el endometrio ahora de tipo secretor- hasta que la atrofia de dicho cuerpo lteo y la cada de los niveles de progesterona inducen el desprendimiento del endometrio y la siguiente menstruacin. En la etapa prepuberal los niveles de gonadotropinas son mnimos mientras que en la menopausia estos niveles aumentan al mximo, debido a la atrofia de la corteza ovrica y la falta de produccin estrognica. El estrgeno de la vida frtil es el estradiol, el del embarazo es el estriol placentario y el de la menopausia es la estrona, producida por una aromatasa del adiposito, por accin de esta enzima sobre la androstenediona de la medula del ovario. Los estrgenos tienen un efecto anablico, antiosteoportico y la progesterona aumenta la temperatura corporal.
Referencias Barn G. Fisiologa del ciclo menstrual. Fundamentos de endocrinologa ginecolgica. 1era. Edicin. Colombia: Editorial Contacto Grfico: 1998:44-57. Batista MC et al. Effects of aging on menstrual cycle hormones and endometrial maturation.Fertil Steril. 1995; 52:492-9. Martini MC et al. Effect of the menstrual cycle on energy and nutrient intake. Am J Clin Nutr. 1994;60:895-9. Anderson WA et al.Cervical mucus peroxidase is a reliable indicator for ovulation in humans.Fertil Steril. 1984;41:697-702 Babu PS, Krishnamurthy H, P. Chedrese J, Sairam MR. Activation of extracellular-regulated Kinase Pathways in ovarian granulosa cells by the novel growth factor type 1 follicle-stimulating hormone receptor. J Biol Chemist 2000; 275: 27615-27626 Conneely OM, Mulac-Jericevic B, Lydon JP, DeMayo FJ 2001 Reproductive functions of the progesterone receptor isoforms: lessons from knockout mice. Mol Cell Endocrinol 179:97 103. Rose UM, Hanssen RGJM, Kloosterboer HJ. Development and characterization of an in vitro

RESUMEN La gonada femenina u ovario- tiene funciones reproductoras (la liberacin del vulo maduro o gameto femenino) y endocrinas la produccin de hormonas femeninas y precursores andrognicos. En la mujer en edad frtil se produce un ciclo aproximadamente mensual que implica un compromiso hipotlamo-hipfisis-ovariosendometrio-cuello uterino- vagina, es decir, que de acuerdo con el momento en que se encuentre este ciclo ovrico o ciclo menstrual, as sern los cambios en cada uno de estos rganos. Si consideramos el da que se presenta la menstruacin como el primer da del ciclo de veintiocho das, encontraremos que por medio de la GnRH se irn incrementando los niveles de FSH y poco despus los de LH- hasta aproximadamente la mitad del ciclo. Esto ir madurando el folculo primordial hasta transformarlo en el maduro de De Graaf, produciendo cantidades crecientes de estradiol , lo que induce un endometrio proliferativo que se encuentra listo a recibir el vulo si este llega a ser fecundado- para iniciar un embarazo. En la mitad del ciclo hay un aumento brusco en los niveles estrognicos y se produce una luteinizacin por el pico ovulatorio de la LH (que se encuentra aqu cinco veces ms alta que la FSH), con cambios en el moco cervical que adquiere una elasticidad llamada filancia, que capacita al espermatozoide para fecundar
Burns KH, Yan C, Kumar TR, Matzuk MM. Analysis of ovarian gene expression in follicle-stimulating hormone _ knockout mice. Endocrinology 2001; 142:27422751. Chapman SC, Woodruff TK. Modulation of activin signal transduction by inhibin B and inhibin-binding protein (InhBP). Mol Endocrinol 2001; 15:668.

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ovulation model using mouse ovarian follicles. Biol Reprod 1999; 61:503511. Bergh C., Carlsson B., Olsson JH., et al. Regulation of androgen production in cultured human thecal cells by insulin-like growth factor I and insulin. Fertil Steril. 1993; 59:323. Couzinet B., Brailly S., Bouchard P., et al. Progesterone stimulates luteinizing hormone secretion by acting directly on the pituitary. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74:374. El-Roeiy A., Chen X., Roberts VJ., et al. Expression of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-II and the IGF-I, IGF-II, and insulin receptor genes and localization of the gene products in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77:1411. Reddi K., Wickings EJ., McNeilly AS., et al. Circulating bioactive follicle stimulating hormone and immunoreactive inhibin during the human menstrual cycle. Clin Endocrinol. 1990; 33:547. Tilly JL., Kowalsky KI., Schomberg DW., et al. Apoptosis in atretic ovarian follicles is associated with selective decreases in messenger ribonucleic acid transcripts for gonadotropin receptors and cytochrome P450 aromatase. Endocrinology. 1992; 1

Captulo 14

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Embarazo y lactancia
Germn Barn-Castaeda, MD Uno de los momentos de la vida que es un verdadero reto para el sistema endocrino es el embarazo. Del adecuado funcionamiento de este sistema depende que pueda conservarse la especie. Es un momento supremamente especial porque entran en juego tres componentes diferentes, interactuando entre s: la madre, el feto y entre los dos la placenta como puente de unin. De la produccin hormonal dependen cosas bsicas, como el adecuado transporte de glucosa hacia el feto, pero de este sistema dependen otras acciones que permiten llevar a feliz trmino el embarazo, como lo es el papel inmuno-modulador que jugarn algunas hormonas. Desde el punto de vista hormonal el embarazo est caracterizado por un gran aumento en la produccin de esteroides sexuales, principalmente de estriol y de progesterona. Muchos de los cambios observados en la gestacin dependen precisamente de estas dos hormonas y aunque la placenta en gran parte es responsable de su sntesis, no posee los mecanismos enzimticos completos necesarios para todos los pasos de la esteroidognesis y por ende depende de precursores que en ocasiones provienen de la madre y en otras del feto. La placenta juega un papel fundamental en la comunicacin endocrina, no solo por la produccin de estrgenos y de progesterona sino que se podra decir que en gran parte se convierte en un pequeo sistema hipotlamo hipfisis rgano blanco en miniatura. En esta estructura se encuentran clulas especializadas que producen gran cantidad de sustancias, muchas de ellas hormonas semejantes a las que se encuentran en los organismos adultos. Durante esta etapa de la vida en el feto aparecen y se desarrollan todos los sistemas endocrinos, pero la descripcin de este desarrollo es tan compleja que se sale por completo del alcance de este captulo. Es por ello que se describir la sntesis, regulacin y acciones de los estrgenos, la progesterona y se ver algo con respecto a la placenta como rgano endocrino. Finalmente se har un breve abordaje de cmo se prepara la lactancia desde el punto de vista hormonal, como hecho final en el proceso reproductivo, indispensable para la supervivencia del recin nacido. PROGESTERONA Como su nombre lo indica es una de las hormonas necesarias para el embarazo. En las etapas iniciales de la gestacin su produccin depende de manera exclusiva del ovario, a travs de la sntesis en el cuerpo lteo; pero para ello se requiere del estmulo de la placenta mediado por la produccin de gonadotropina corinica (HCG), hormona que desde el punto de vista biolgico y estructural es muy parecida a la LH y por lo tanto es capaz de reemplazar a la gonadotropina en esta funcin. Entre las semanas 10 y 12 de gestacin la placenta asume el control y se encarga de producir progesterona en cantidades importantes y crecientes que al final del embarazo se ha calculado llegan a 250 mg diarios llevando a concentraciones sricas que oscilan entre 100 y 250 ng/ml. La mayor parte de la progesterona producida ingresa a la circulacin materna y su sntesis es independiente de la cantidad de precursor disponible, de la perfusin tero-placentaria, el bienestar fetal e incluso de la presencia de un feto vivo. Este hecho no es ms que el resultado que para su sntesis no se requiere de ningn precursor fetal. Para que la placenta pueda producir progesterona requiere de la presencia de colesterol, el cual llega gracias al transporte realizado por las lipoprotenas de baja densidad (LDL). Ingresa a las clulas de la placenta gracias a un proceso de endocitosis, en parte controlado y estimulado por los mismos estrgenos. No es claro el papel que puedan jugar en este sentido las hormonas trficas, pero se ha postulado que la presencia de la HCG es

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indispensable. Una vez el colesterol ingresa a las clulas placentarias rpidamente es convertido a pregnenolona y luego a progesterona. Pero la sntesis de progesterona no es exclusiva de la placenta. La decidua y las membranas fetales tambin sintetizan y metabolizan la progesterona pero no a partir del colesterol sino posiblemente a partir de sulfato de pregnenolona como precursor ms importante. Esta esteroidognesis local puede tener un papel importante en la regulacin de la iniciacin del trabajo de parto. La concentracin de progesterona en el lquido amnitico es mxima entre las 10 y las 20 semanas y luego disminuye en forma progresiva. Los niveles en el miometrio son alrededor de tres veces superiores a los del plasma materno en el embarazo temprano, llegando a concentraciones similares en el embarazo a trmino. Son diversas las acciones que se han descrito para la progesterona como hormona promotora del embarazo, pero tal vez dentro de ellas son dos las que pueden considerarse fundamentales. La primera es el efecto que ejerce sobre todo tipo de msculo liso, produciendo relajacin. Por ello es que la progesterona es el tocoltico natural por excelencia, adems que la relajacin del msculo liso explica algunos aspectos clnicos relacionados con la gestacin, como son la aparicin de estreimiento y la mayor susceptibilidad a infecciones urinarias. La otra accin importante de la progesterona es como sustancia inmunomoduladora. Mucho se ha escrito sobre la forma como la progesterona interacta con el sistema inmune y en gran parte recoge el pensamiento postulado ya hace varias dcadas, en el sentido de ser el tero un rgano inmunologcamente privilegiado. No hay duda que durante la gestacin se requiere una tolerancia inmune para evitar el rechazo del feto como del trofoblasto, ya que ambos poseen una gran cantidad de antgenos extraos a la madre. Para lograr este control la progesterona juega un papel importante, actuando a travs de citoquinas y factores paracrinos que alteran la expresin de linfocitos ayudadores y supresores y activan la expresin de otros, llamados anticuerpos de bloqueo. Para ello estimula la sntesis y secrecin de citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa. Dentro de los interrogantes presentes en medicina se incluyen los mecanismos que desencadenan el trabajo de parto, pero sin duda alguna dentro de ellos se encuentran presentes las variaciones en la secrecin de progesterona. Al disminuir su produccin durante las ltimas semanas de embarazo se pierde su efecto tocoltico, permitiendo adems que acten los estrgenos que por el contrario aumentan en ese momento. No slo la progesterona como tal acta sino que algunos de sus metabolitos pueden tener efectos fisiolgicos. Hay dos metabolitos activos de la progesterona que aumentan en forma significativa durante el embarazo: la 5-alfa-pregnano-3-20-diona, conocida como alopregnenolona, que aumenta 10 veces y contribuye al estado refractario de la gestacin a la accin de la angiotensina II y la concentracin de deoxicorticosterona que tambin aumenta 1200 veces respecto al estado no grvido, en parte debido a la elevacin en la globulina transportadora de cortisol, pero en su mayora por incremento de la 21hidroxilacin de la progesterona circulante en el rin; hasta el momento no hay ningn dato concreto que explique la accin fisiolgica de este aumento. ESTRGENOS As como sucede con la progesterona, durante la gestacin hay un incremento importante en la produccin de estrgenos, pero el tipo de estrgenos secretados difiere de los producidos normalmente en el ovario, predominando la secrecin de estriol, estrgeno considerado dbil en cuanto a su actividad biolgica. La concentracin de estriol aumenta a lo largo de la gestacin y vara desde aproximadamente 2 mg diarios en la semana 26 hasta 35 o 45 mg diarios en el embarazo a trmino. Se encuentran niveles elevados de estriol tanto en el lquido amnitico como en la circulacin materna. En el suero materno su concentracin es de 8 a 13 ng/dl.

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En el ovario la sntesis de estrgenos se hace por aromatizacin de precursores andrognicos. De igual manera en la placenta esto es posible, gracias a que posee una cantidad importante de la enzima necesaria, la aromatasa (P450 arom). Pero para la sntesis de andrgenos se requiere de la 17 hidroxilacin y la actividad de 17,20 desmolasa, amabas mediadas por la enzima P450c17 y de ella hay muy poca cantidad en la placenta. Es por ello que para la sntesis de estrgenos en la gestacin la placenta depende de precursores derivados de tejidos maternos y fetales. Durante la primera mitad del embarazo la mayor parte de precursores es tomada de la circulacin materna mientras que en la segunda mitad la sntesis depende del aporte de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) que proviene de las glndulas suprarrenales fetales. Aunque la DHEAS en la placenta inicialmente es convertida hacia estrona y estradiol, es muy pequea la cantidad de estos estrgenos que es convertida a estriol. Estos ingresan nuevamente a la circulacin fetal y parte son 16 alfa hidroxilados en el hgado fetal y en cantidad limitada en las suprarrenales. El sulfato de 16 - alfa - DHEA as formado llega nuevamente a la placenta, donde gracias a la accin de la sulfatasa es aromatizado para formar estriol que es secretado hacia la circulacin materna. En el hgado es conjugado para formar sulfato de estriol, glucosiduronato de estriol y un conjugado mixto, el sulfo-glucosiduronato de estriol, forma en la cual es excretado en la orina materna. Uno de los interrogantes que se ha planteado es que el exceso de estrgenos podra tener un efecto deletreo sobre el feto, especialmente si este es del sexo masculino. Es por ello que se cree que es indispensable que estos esteroides en la circulacin fetal se encuentren ligados a protenas transportadoras y que en este caso especial la unin ms que a la globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG), es a la alfa - fetoprotena. Se sabe que esta protena va aumentado en cantidad a lo largo de la gestacin y que desde el

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punto de vista clnico ha sido til en la prctica diaria como mtodo no invasivo para deteccin de malformaciones del tubo neural y de la pared abdominal. Muchas acciones se han propuesto para los estrgenos durante el embarazo, pero realmente son poco dilucidadas en el momento. Hay una que sin duda tiene un papel importante y es la de interactuar con los mecanismos de retroalimentacin del sistema hipotlamo hipofisiario para frenar la sntesis de gondadotropinas, de manera que al bloquear la FSH impide que haya ovulacin. Con respecto al estriol su papel durante la gestacin es bastante discutido, ya que es un estrgeno dbil, con aproximadamente 0.01 veces la potencia biolgica del estradiol. Parece ser muy efectivo en la capacidad de aumentar el flujo sanguneo tero-placentario y este efecto a su vez parece depender de la estimulacin de prostaglandinas. El hecho que la sntesis de estrgenos depende en gran parte de precursores fetales ha sido utilizado como una medida de bienestar fetal y de funcin placentaria. Es as como durante varios aos la medicin seriada de estriol urinario fue til en este sentido, pero hoy sabemos que desafortunadamente su alteracin es tarda, cuando ya el feto se encuentra muy comprometido. Hoy la medicin de estriol srico se utiliza como parte de los marcadores bioqumicos para deteccin de malformaciones fetales. LA PLACENTA COMO UN RGANO ENDOCRINO Un concepto de reciente aparicin pero que cada vez toma mayor fuerza es que la placenta no slo acta como u rgano que permite paso de sustancias de la madre la feto y viceversa, sino que es un rgano neuroendocrino, ya que muestra la produccin local de diferentes sustancias similares a neurohormonas que son capaces de actuar de manera endocrina, paracrina y autocrina y contribuyen en la regulacin de la secrecin de otras sustancias, incluyendo hormonas hipofisiarias de la madre y el feto.

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El trofoblasto es el tejido funcional de la placenta, ya que es el principal sitio de produccin de hormonas y protenas y posee dos tipos de clulas especializadas, el citrofoblasto y el sincitiotrofoblasto. El proceso de diferenciacin celular del citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto no es bien conocido, pero se cree que es mediado por la HCG y una variedad de factores de crecimiento. La superficie del sincitiotrofoblasto est en contacto con la circulacin materna, mientras que el citotrofoblasto mira hacia el lado fetal de la placentea.. La produccin placentaria de hormonas proteicas ya no se considera autnoma; los estudios in vitro han demostrado que existe una regulacin endgena de sus productos hormonales, simulando una unidad hipotlamo-hipfisis-rgano blanco en miniatura. Los substratos que llegan a la placenta pueden regular la produccin hormonal. La mayora de anlogos de las hormonas hipotalmicas se producen en la capa citotrofoblstica de la placenta. Entre ellos se encuentran la GnRH y su precursor el pptido asociado a la GnRH (GAP), el factor inhibidor de la liberacin de somatotropina, la CRH, la TRH y los opioides endgenos. En ratas se ha demostrado la presencia de hormona liberadora de hormona de crecimiento, hallazgo que no ha sido corroborado en humanos. El eje gonadotrpico est representado en la placenta por la GnRH y la gonadotropina corinica, HCG. La presencia de GnRH en la placenta humana fue reportada por primera vez en 1975 por el grupo de Gibbons. Este pptido similar a la GnRH aumenta la secrecin de HCG a travs del estmulo en la produccin de las subunidades alfa y beta. Su liberacin est bajo el control de las prostaglandinas E2 y F2 y la adrenalina que la aumentan, probablemente actuando a travs del AMPc. La insulina y el pptido intestinal vasoactivo tambin pueden estimular la GnRH placentaria en forma dependiente de la dosis. A su vez, la GnRH regula la esteroidognesis placentaria y la liberacin de prostaglandinas. La HCG fue la primera hormona proteica placentaria descrita. En 1927 Ascheim y Zondek hallaron una sustancia en la orina de mujeres embarazadas que inicialmente se crey era producto de la hipfisis materna, pero estudios posteriores demostraron su origen placentario. Biolgica e inmunolgicamente es similar a la LH hipofisiaria. Se cree que es producida por la capa del sincitiotrofoblasto ms que del citotrofoblasto. Durante el embarazo normal el trofoblasto primitivo produce HCG en un estado muy temprano. Puede ser detectada entre 8 y 10 das despus de la ovulacin tan pronto se ha producido la implantacin. La concentracin de HCG aumenta hasta los 80 o 90 das de gestacin y a partir de entonces disminuye hasta una meseta que se mantiene durante el resto del embarazo. Se sabe que uno de los papeles ms importantes que juega esta hormona es el luteotrpico, logrando mantener el cuerpo lteo lo cual posibilita la produccin de progesterona necesaria para el desarrollo decidual hasta que la placenta asume el control. Puede contribuir tambin en la regulacin de la produccin de otros esteroides en el feto, especialmente la DHEAS y la testosterona. Estudios in vitro han demostrado que la HCG puede inhibir la funcin de los linfocitos, por lo cual puede intervenir en la modulacin de la respuesta inmune durante el embarazo. Interviene tambin en la sntesis y secrecin de otras hormonas peptdicas. Se sabe que gran parte del aumento observado de la actividad tiroidea durante el embarazo es el resultado de la estimulacin de la HCG, responsable del hipertiroidismo transitorio observado durante el primer trimestre, especialmente en embarazos gemelares y molas hidatiformes. Se especula sobre su papel en la autorregulacin de las clulas del sincitiotrofoblasto para la sntesis de las otras hormonas. La liberacin placentaria de GnRH y HCG en parte es regulada por la secrecin de inhibinas, activina y folistatina. Se sabe, por lo menos en cultivos celulares, que mientras la activina estimula, las inhibinas

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disminuyen la secrecin de estas dos hormonas placentarias. A su vez la GnRH y la HCG estimulan la sntesis de inhibinas. Tanto inhibinas como activina tambin se encuentran presentes en el lquido amnitico y aunque se desconoce su funcin se ha visto como la activina A se eleva de manera importante en embarazos complicados con preeclampsia, parto pretrmino y diabetes gestacional. En la placenta tambin se encuentra produccin de la hormona liberadora de corticotropina (CRH). La estructura de la hormona producida en la placenta es exactamente igual a la hipotalmica. Su RNA mensajero aumenta en forma importante en las ltimas cinco semanas del embarazo y es paralelo al aumento en los niveles de CRH en la circulacin materna. Los glucocorticoides aumentan su sntesis en la placenta. Aunque se puede encontrar tanto en el citotrofoblasto como en el sincitiotrofoblasto, su principal localizacin es en la capa del sincitio. Su liberacin puede ser estimulada por las prostaglandinas, los neurotransmisores como la acetilcolina y la noradrenalina y pptidos como la arginina, la vasopresina, la angiotensina II y la oxitocina. Se ha sugerido que el aumento de la CRH placentaria que precede al parto puede ser el resultado del incremento de los corticoides fetales que ocurre en ese momento. A travs del estmulo de la ACTH fetal se produce un aumento de los corticoides fetales, lo cual completara un asa de retroalimentacin positiva que llevara al comienzo del trabajo de parto. Como derivado de la proopiomelanocortina (POMC) en la placenta se encuentra ACTH, cuya estructura es idntica a la encontrada en la hipfisis. Su accin no es conocida pero se ha postulado que podra contribuir al estmulo de la esteroidognesis y a reducir la resistencia vascular. Recientemente se ha descrito otro pptido producido por la placenta y que est relacionado con la CRH, pptido que se ha llamado urocortina. Hasta el momento los estudios realizados in vitro han mostrado que esta sustancia estimula la produccin de ACTH y prostaglandinas. En conjunto con la

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ACTH tiene un potente efecto vasodilatador sobre la circulacin feto placentaria. El eje tirotrpico tambin est representado en la placenta y se encuentra una sustancia similar a la TRH, localizada principalmente en el sincitiotrofoblasto. Se libera tanto hacia la circulacin materna como fetal. Puede estimular la liberacin de TSH hipofisiaria, pero especialmente en el feto, ya que en l es en el que se encuentran concentraciones ms elevadas. Aunque tambin se encuentra un pptido similar a la TSH, su efecto biolgico es bastante dbil, razn por la cual se desconoce su accin en el embarazo, aunque se postula que en algo podra contribuir a la incorporacin de yodo inorgnico en la glndula tiroides fetal. El lactgeno placentario, llamado tambin somatomamotrofina corinica es una hormona proteica similar a la hormona de crecimiento. Fue aislada de la placenta a comienzos de la dcada de los 60 por Josimovic y MacLaren. Es sintetizada al parecer por el sincitiotrofoblasto. Puede hallarse en el suero y la orina de mujeres que cursan con embarazos normales y con mola hidatiforme y desaparece rpidamente despus del alumbramiento. Su concentracin en la circulacin materna se correlaciona en forma directa con el peso del feto y de la placenta, sin tener variacin circadiana; slo cantidades muy pequeas de esta hormona ingresan a la circulacin fetal. Experimentalmente se ha demostrado que puede tener efectos promotores del crecimiento; sobre el metabolismo de lpidos y carbohidratos sus efectos son similares a los de la hormona del crecimiento, incluyendo la inhibicin de la captacin perifrica de glucosa y la estimulacin de la liberacin de insulina. Produce un aumento de los cidos grasos libres plasmticos luego de su administracin. Su concentracin va aumentando en forma progresiva durante la gestacin, llegando a un nivel mximo en las ltimas cuatro semanas. Su secrecin no es alterada por los mismos factores que intervienen en la secrecin de hormona de crecimiento hipofisiaria, pero se ha visto que el ayuno

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prolongado en el segundo trimestre de embarazo y la hipoglicemia inducida por insulina aumentan la concentracin de lactgeno placentario, mientras que su nivel disminuye en forma rpida ante la presencia de prostaglandina F2alfa. Se ha sugerido que el principal efecto metablico lo ejerce sobre la madre, asegurando que los requerimientos nutricionales del feto se hallen cubiertos. Adems del efecto que ejerce sobre la secrecin de IGF-I tambin tiene accin lactognica. Aunque se ha descrito la presencia de un pptido similar a la hormona liberadora de hormona de crecimiento GHRH, no tiene el control sobre la produccin de hormona de crecimiento y se desconoce su verdadera accin. Muchos otros pptidos han sido tambin localizados en las clulas de la placenta. Entre ellos se pueden citar el neuropptido Y, la galanina, la somatostatina, la sustancia P, la oxitocina y la leptina. El neuropptido Y se encuentra especialmente en el citotrofoblasto y el trofoblasto intermedio. Su nivel materno se encuentra por encima del presente en mujeres no embarazadas desde el comienzo de la gestacin; permanece elevado hasta el trmino y aumenta durante el trabajo de parto, llegando a un pico mximo con la dilatacin cervical y el parto. Las concentraciones en el lquido amnitico tambin son elevadas y se cree que puede estimular la liberacin de CRH en las clulas placentarias. La leptina se produce de manera creciente durante el embarazo, alcanzando un pico hacia la semana 30. Su produccin cae rpidamente despus del parto. Aunque no se conoce an su papel exacto durante la gestacin se ha visto implicado un aumento en su sntesis en preeclampsia severa. Se ha correlacionado con el peso fetal, siendo ms baja su produccin en fetos con retardo del crecimiento intrauterino. No hay duda que gran parte de los misterios que la naturaleza ha encerrado en torno a la gestacin se encuentran en la endocrinologa del embarazo, especialmente en ese papel productor de hormonas que tiene la placenta. Es uno de los campos promisorios para la investigacin en un futuro. REGULACIN ENDOCRINA DE LA LACTANCIA La lactancia es fundamental para la conservacin de la especie, ya que de ella depende que el recin nacido reciba la cantidad necesaria de nutrientes para poder continuar con su crecimiento y desarrollo. Parte de los requisitos necesarios para garantizar una lactancia adecuada dependen de la produccin hormonal, especialmente en lo que tiene que ver con prolactina. Para que la lactancia pueda ser iniciada se hace indispensable el crecimiento del tejido mamario, hecho que ha recibido el apelativo de mamognesis. Durante la gestacin las clulas epiteliales secretoras pasan por un perodo de diferenciacin, conocido como lactognesis I. El proceso culmina despus del parto, cuando aparece la produccin abundante de leche, llamada lactognesis II; este ltimo paso se encuentra directamente ligado a los diferentes procesos que gobiernan el comienzo del trabajo de parto.

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Figura 1. Sntesis de esteroides sexuales en la placenta alcanzar valores que oscilan entre 200 y 400 ng/ml. Gracias a este efecto de la prolactina hay un incremento de los racimos alveolares, los alvolos diferenciados se vuelven ms evidentes y hay hipertrofia celular. Durante la lactognesis I se adquiere la posibilidad de empezar a secretar sustancias de la leche como lactosa, casena y lactalbmina, las cuales son nuevamente reabsorbidas. Este cambio en la glndula mamaria puede observarse entre las 10 y las 22 semanas de embarazo y es secundario a la presencia de prolactina. Durante el embarazo los niveles de prolactina aumentan desde su valor normal hasta 200 o 400 ng/ml al trmino; este aumento empieza hacia las 8 semanas en forma simultnea con el incremento en los estrgenos. Se cree que el aumento en la secrecin de prolactina es debido a la supresin que los estrgenos producen sobre la dopamina y por estimulacin directa de la transcripcin del gen de la prolactina en la hipfisis. Aunque la prolactina estimula el crecimiento del seno y est disponible para iniciar la lactancia, durante el embarazo solo se produce calostro compuesto por clulas epiteliales descamadas. La lactancia como tal se encuentra inhibida

Desde las primeras semanas de gestacin el seno empieza a crecer y prepararse para la lactancia, gracias a los cambios hormonales observados, especialmente la elevacin de la prolactina. Esta hormona es producida por los lactotropos de la hipfisis anterior. La prolactina es un polipptido que contiene 198 residuos de aminocidos con un peso molecular de aproximadamente 22.000. Su estructura est plegada para adoptar una forma globular y los pliegues estn conectados por tres uniones disulfuro. Su secuencia es homloga a la de la hormona de crecimiento y al lactgeno placentario. Durante el embarazo aumenta la prolactina circulante y en forma simultnea el nmero y el tamao de las clulas lactotropas en la hipfisis anterior. Este aumento de la funcin lactotropa se produce como resultado del incremento en los niveles de estrgenos. En el feto la prolactina plasmtica sigue cambios similares paralelos a los niveles de estrgenos. Los estrgenos intervienen en el metabolismo de la dopamina, de modo que el tono dopaminrgico se encuentra disminuido en la eminencia media. Existe un efecto directo de los estrgenos sobre la clula lactotropa incrementando su capacidad de sntesis y su respuesta a los estmulos liberadores. Es por ello que los niveles sricos ascienden progresivamente hasta

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por la progesterona que interfiere con la accin de la prolactina sobre su receptor. Tanto los estrgenos como la progesterona son necesarios para la expresin del receptor lactognico. Se cree que los niveles elevados de estrgenos pueden bloquear la accin de la prolactina. Al parecer el IGF-I puede jugar algn papel a travs de la induccin en la sntesis de casena. En ausencia de la prolactina no hay sntesis de casena, protena indispensable en la leche. El gatillo que dispara la produccin de leche dentro de la clula alveolar es la supresin rpida de los estrgenos y progesterona despus del parto, llevando a la aparicin de la lactognesis II. La depuracin de prolactina es mucho ms corta en este momento, necesitando hasta 7 das para llegar a los niveles previos al embarazo cuando no hay lactancia. En los casos en los cuales hay lactancia, en la primera semana postparto los niveles disminuyen ms o menos a la mitad. La succin produce un aumento en la concentracin de prolactina, estmulo indispensable para iniciar la produccin de leche. Dos a tres meses postparto los valores basales pueden estar alrededor de 40 o 50 ng/ml, con aumentos de 10 a 20 veces despus de la succin. El mantenimiento de la produccin de leche en niveles elevados es dependiente de la accin conjunta de la hipfisis anterior y la posterior; la succin induce la liberacin de prolactina, oxitocina y TSH. La prolactina a su vez sostiene la sntesis de casena, cidos grasos y lactosa, adems de mantener el volumen de secrecin; la oxitocina hace contraer las clulas mioepiteliales y desocupa la luz alveolar, estimulando una mayor secrecin de leche. El aumento de la TSH sugiere que la TRH puede jugar papel en la respuesta de la prolactina a la succin. Las mujeres que lactan en forma regular, incluyendo la noche, tienen una proteccin anticonceptiva por tres a seis meses. Cuando estn aumentados los niveles de prolactina por el efecto de la succin, se encuentran niveles de FSH en el rango normal pero abolicin de los picos de LH. La secrecin de estrgenos en el aparato folicular es muy baja. El efecto puede no solo ser central sino ovrico, afectando la funcin de las clulas de la granulosa disminuyendo la sntesis de progesterona. Tambin puede alterar la relacin testosterona/dihidrotestosterona, disminuyendo el sustrato andrognico para la aromatizacin. En todo caso, parece que la accin central es la ms importante; los niveles elevados de prolactina inhiben la secrecin pulstil de GnRH, por el asa corta de retroalimentacin sobre la dopamina. Las concentraciones de prolactina en el lquido amnitico aumentan en forma paralela a los niveles sanguneos maternos hasta la dcima semana de embarazo; se incrementan en forma marcada hasta la semana 20 y luego disminuyen. La prolactina materna no pasa al feto en cantidad significativa. Esta prolactina del lquido amnitico es un producto decidual, transferido por receptores en el amnios hacia el lquido amnitico, para lo cual se requiere la integridad del amnios, el corion y la decidua. La sntesis decidual de prolactina es iniciada por la progesterona, pero una vez que se ha establecido la decidualizacin, su sntesis contina incluso en ausencia de los esteroides sexuales. Hay varios factores deciduales comprometidos en la regulacin de la prolactina, incluyendo la relaxina, la insulina y el IGF-I. Se postula que el papel que juega la prolactina en el lquido amnitico es regular el transporte de sodio y agua evitando la deshidratacin del feto. La prolactina interviene en muchos eventos bioqumicos durante el embarazo. En el feto influye sobre la sntesis del surfactante pulmonar y la prolactina decidual modula la contractilidad del msculo liso uterino mediada por prostaglandinas. Tambin contribuye a evitar el rechazo inmunolgico del concepto, suprimiendo la respuesta inmune materna.

RESUMEN Este capitulo se refiere a los cambios hormonales que sufre la mujer durante el embarazo, donde hay un medio interno con niveles hormonales muy altos, inicialmente

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FISIOLOGA ENDOCRINA dirgidos desde el cuerpo lteo por accin de la progesterona, y luego por la gonadotropina corinica. Se discuten tambin los mecanismos y cambios hormonales durante el trabajo de parto y posparto, adems de los efectos hormonales sobre la glndula mamaria y la lactancia. En cuanto a esto ltimo, los estrgenos aumentan el tejido adiposo, la progesterona los alvolos secretores, la prolactina la produccin de leche materna y la ocitocina es la hormona eyecto-lctea.
REFERENCIAS Barn G. Fisiologa del ciclo menstrual. Endocrinologa del embarazo. 1era. Edicin. Colombia: Editorial Contacto Grfico: 1998. Barn G. Fisiologa del ciclo menstrual. Hiperprolactinemia. 1era. Edicin. Colombia: Editorial Contacto Grfico: 1998. Abe Y, Hasegawa Y, Miyamoto K, et al. High concentrations of plasma immunoreactive inhibin during normal pregnancy in women. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:133. Albrecht ED, Pepe GJ. Placental steroid hormone byosynthesis in primate pregnancy. Endocrin Rev 1990;11:124. Begum-Hasan J, Murphy BEP. In vitro stimulation of placental progesterone production by 19nortestosterone and C-19 steroids in early human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:838. Emmi AM, Skurnick J, Goldsmith LT, et al. Ovarian control of pituitary hormone secretion in early human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:1359. Handwerger S. Clinical counterpoint: the physiology of placental lactogen in human pregnancy. Endocr Rev 1991;12:329. Handwerger S, Brar A. Placental lactogen, placental growth hormone, and decidual prolactin. Seminars Reprod Endocrinol 1992;10:106. Jameson JL, Hollenberg AN. Regulation of chorionic gonadotropin gene expression. Endocr Rev 1993;14:203. Kliman HJ. Placental hormones. Infertil Reprod Med Clin of North Am 1994;5:591. Petraglia F, Woodruff TK, Botticelli G, et al. Gonadotropin-releasing hormone, inhibin, and activin in human placenta: evidence for a common .

Tercera edicin
cellular localization. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:1184. Reis FM, Florio P, Cobellis L, et al. Human placenta as a source of neuroendocrine factors. Biol Neonate 2001;79:150-6. Malassin A, Frendo JL, Evain-Brion D. A comparison of placental development and endocrine functiones between the human and mouse model. Hum Reprod Update 2003;9:531-9. Forsyth IA, Wallis M. Growth hormone and prolactin molecular and functional evolution. J Mammary Gland Biology and Neoplasia 2002;7:291-312. Kleine B, Wolfahrt S, Lotsch M, et al. Expression of galanin in human placenta. Mol Hum Reprod 2001;7:379-85. Carbillon L, Uzan M, Challier JC, et al. Fetalplacental and decidual placentalunits: role of endocrine and paracrine regulations in parturition. Fetal Diagn Ther2000;15:308-18. Battin DA, Marrs RP, Fleiss PM, et al. Effect of sucking on serum prolactin, luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, and estradiol during prolonged lactation. Obstet Gynecol 1985;65:785. De Greef WJ, Voogt JL, Visser TJ, et al. Control of prolactin release induced by suckling. Endocrinology 1987;121:316. Liu JH, Lee DW, Markoff E. Differential release of prolactin variants in postpartun and early follicular phase women. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:605. Hartmann PE, Cregan MD, Ramsay DT, et al. Physiology of lactation in preterm mothers: initiation and maintenance. Pediatric Ann 2003;32:351. Mucci LA et al. Pregnancy estriol, estradiol, progesterone and prolactin in relation to birth weight and other birth size variables (United States).Cancer Causes Control. 2003;14:311-8. El profesor Germn Barn Castaeda es Mdico Gineclogo Endocrinlogo de la Universidad del Rosario, Profesor Distinguido de la Universidad del Rosario y Profesor de la Universidad del Bosque. Jefe de Educacin Mdica del Hospital Universitario de la Samaritana. Es autor del libro FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGA GINECOLGICA (www.encolombia.com Librera Digital). Dirigi por diez aos la seccin de endocrinologa ginecolgica del Hospital Infantil Lorencita Villegas de Santos en Bogot, Colombia.

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Alfredo Jcome Roca Captulo 15

EL TIMO
El timo es un rgano hemato-poytico y endocrino de carcter temporal, que deja de crecer durante la pubertad y luego empieza a disminuir de tamao; pesa 15 g al nacimiento, 35 g a la pubertad, 25 g a los veinticinco aos, menos de 15 g a los sesenta aos y 6 g a los setenta. Morfolgicamente tiene durante la poca en que es ms activo- dos lbulos lateral en estrecho contacto con la lnea media, situado en parte en el trax y en parte en el cuello, y se extiende desde el cuarto cartlago costal hacia arriba, hasta el borde inferior de la glndula tiroides. Est detrs del esternn y arriba del pericardio, separado del artico y de los grandes vasos por una fascia. Es de color gris rosado, blando y de superficie lobulada y estructura aplanada. Cada lbulo lateral se compone de numerosos lbulos unidos entre s por un tejido fino, encontrndose toda la glndula envuelta en una cpsula un poco ms densa. Los lbulos de diferentes tamaos- estn constituidos por nodulitos o folculos de uno a dos milmetros de dimetro, que tienen una porcin cortical conformada por clulas linfoides y otra medular, con menos clulas linfoides y los corpsculos concntricos de Hassall. Cada folculo est rodeado de un plejo vascular. Los linfocitos que pasan por el timo se transforman en clulas T, cuyo desarrollo y diferenciacin son estimulados por las hormonas tmicas o timosinas; entre estas se conocen la fraccin 5 de la limosina (TF5) un extracto del timo que contiene cuarenta o ms pptidos relacionados que son las llamadas timosinas, la timopentina (TP5), la protimosina 1 (ProT1), la timosina 1 (T1), las timosinas 7, 3 y 4 (T4), gen de la timosina 10, la timosina 10 y la 15, y el factor humoral tmico gama 2 (THF-2). Otra es la timopoyetina, que tiene un fragmento activo llamado timopentina, que baja los niveles del anterior pptido y reduce las respuestas endocrinas y de conducta durante el estrs experimental; el estrs contribuye a la depresin y durante esta enfermedad hay una hiperactividad del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales. En las ltimas dcadas se ha conformado un concepto fisiolgico unificado de la regulacin hormonal de la respuesta inmunitaria. A partir de las clulas madre hematopoyticas, los linfocitos T inmunocompetentes se produce en el timo. Este proceso es complejo requiere interacciones directas clula a clula, mediadas por receptores- e informacin paracrina a travs de citoquinas y de hormonas tmicas. Estas son polipptidos localizados en las clulas retculo-epiteliales e in situ inducen la diferenciacin de las clulas T, su expresin y funciones. Varios factores tmicos especficos y otras molculas intervienen en dicha maduracin; la fraccin 5 de la timosina y sus pptidos constituyentes influencian varias propiedades de los linfocitos como los niveles de nucletidos cclicos, la produccin de factor inhibitorio de la migracin, la produccin de anticuerpos Tdependientes y la expresin de varios marcadores de superficie celular, de maduracin y de diferenciacin. Varias neoplasias producen limosinas, cuya medicin sirve para la deteccin del tumor. En estudios clnicos se ha visto que las hormonas tmicas fortalecen los efectos de los inmuno-moduladores en la inmunodeficiencia, enfermedades auto-inmunes y en cnceres. Los tratamientos oncolgicos quimo-inmuno-teraputicos combinados parecen ser ms efectivos que la simple quimoterapia, reducindose tambin de esta manera la toxicidad hematopoytica. Las hormonas tmicas aumentan las linfoquinas, seales inmunolgicas clave que incluyen la interleukina 2 (IL-2), interferones, factores estimulantes de colonias y otros. Las limosinas logran que los linfocitos T desarrollen ms rpidamente receptores para IL-2, lo que permite una rpida proliferacin y activacin de las clulas blancas para combatir grmenes invasores. Pueden prevenir la prdida catablica de tejido, como ocurre en el Sida y reducir

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FISIOLOGA ENDOCRINA
reacciones auto-inmunes como las que ocurren en la artritis reumatoide, previenen la lesin medular txica causada por la radioterapia y quimioterapia del cncer, pueden aumentar ciertos anticuerpos necesarios para combatir algunas enfermedades pero tambin reducir los niveles de la IgE en pacientes con rinitis alrgica, asma y dermatitis atpica. Con la mayor edad hay disminucin de las hormonas tmicas; por ejemplo, entre los veinte y los cuarenta aos caen los niveles de timosina y los de timulina una hormona tmica activada por zinc- caen tambin en personas sanas que envejecen y en pacientes hipotiroideos. Es interesante observar que hay un cierto paralelismo de las hormonas tmicas con la hormona del crecimiento, a travs de las clulas T que segregan tanto esta hormona como la GHRH, y en experimentos en los que se remueve el timo se produce una degeneracin de los somatotrofos hipofisiarios.

Tercera edicin
Los linfocitos que pasan por el timo se transforman en clulas T, cuyo desarrollo y diferenciacin son estimulados por las hormonas tmicas o timosinas; entre estas se conocen la fraccin 5 de la limosina (TF5) un extracto del timo que contiene cuarenta o ms pptidos relacionados que son las llamadas timosinas, la timopentina (TP5), la protimosina 1 (ProT1), la timosina 1 (T1), las timosinas 7, 3 y 4 (T4), gen de la timosina 10, la timosina 10 y la 15, y el factor humoral tmico gama 2 (THF2). Otra es la timopoyetina, que tiene un fragmento activo llamado timopentina, que baja los niveles del anterior pptido y reduce las respuestas endocrinas y de conducta durante el estrs experimental. REFERENCIAS Bela-Bodey A et al. Review of thymic hormones in cancer diagnosis and treatment. Int J Immunopharmacol 2000; 22: 261-273. Goldstein G et al. Elevated plasma thymopoietin associated with therapeutic non-responsiveness in major depression. Biol Psychiatry 2000; 48: 65-69

RESUMEN

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Anexo

GLOSARIO
Algunos trminos usados en endocrinologa, gentica, bioqumica y biologa molecular Acrocntrico Estructura cromosmica en la que el centrmero est ms cerca de un extremo. Acromegalia Enfermedad resultante de la hipersecrecin de hormona del crecimiento en la edad adulta, que resulta en crecimiento acral, cambios faciales como prognatismo- crecimiento de algunas vsceras, diabetes, hipertensin, osteoartritis, etc. Acrosmica, reaccin Un evento de fusin de membrana que libera enzimas de la cabeza del espermatozoide, para facilitar la fertilizacin. ACTH Hormona Adrenocorticotrfica un pptido segregado por la adenohipfisis- que estimula la secrecin de glucococorticoides adrenales. Tambin se denomina crtico-trofina. Acuaporinas Familia de protenas que funcionan como canales de agua en las membranas celulares, ntimamente relacionadas con la funcin de la ADH. Addison, enfermedad Insuficiencia suprarrenal crnica caracterizada por hipotensin, hiperpigmentacin, deshidratacin, hiponatremia, hiperkalemia e hipoglicemia; la principal hormona responsable de estos cambios es la aldosterona y en segundo lugar el cortisol. Puede ser de origen tuberculoso o auto-inmune. Adenohipfsis La parte anterior y ms grande de la glndula pituitaria. Adenil ciclasa Enzima y protena integral de la membrana que convierte ATP en AMPc. ADN cido desoxi-ribonucleico, ADN (cido desoxirribonucleico) compuesto de dos cadenas polinucleotdicas que se disponen alrededor de un eje central formando una doble hlice, capaz de autor replicarse y codificar la sntesis de ARN. Es el lugar donde esta "depositada" la informacin gentica. Su unidad bsica, el nucletido, consiste en una molcula del azcar desoxirribosa, un grupo fosfato, y una de estas cuatro bases nitrogenadas: adenina, timina, citosina y guanina. Adipocito Clula grasa que sirve de depsito de sustratos energticos llamados triglicridos y que produce hormonas como la leptina. Adrenalina Marca original de la epinefrina. Aerbico Que requiere oxgeno. Por ejemplo el ciclo de Krebs mitocondrial, bacterias aerbicas, ejercicios aerbicos. Aferente Que lleva a un centro, es lo contrario de eferente. Agonista En las interacciones de un ligando con un receptor, el agonista es la molcula que al fijarse induce de manera completa las cascadas de eventos post-receptor. 120

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Tercera edicin

Aldosterona Hormona mineralocorticoide producida en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal por la accin del sistema renina-angiotensina- que retiene sodio en el tbulo contorneado distal a cambio de potasio e hidrgeno. Alfa, clula Clula de los islotes pancraticos que segregan glucagn. Amino-cidos Componentes ms sencillos de las protenas; los ms comunes son alrededor de veinte. Muchos son esenciales, es decir, deben adquirirse en la dieta. Aminas (hormonales) Derivadas de aminocidos, tienen algunas caractersticas parecidas a los pptidos o en otros casos a los esteroides. Ejemplos son las hormonas tiroideas, catecolaminas, melatonina, histamina (hormona de accin local). Amino terminal Extremo de un polipptido que lleva un grupo aminado libre y se llama el terminal N. Anfiptico Que tiene propiedades tanto hidroflicas como hidrofbicas en la misma molcula, como por ejemplo los fosfolpidos y las sales biliares. La bicapa lipdica de la membrana celular es anfiptica. Anabolismo (anablico) Proceso en que los organismos construyen molculas complejas a partir de otras simples, por medio del gasto de energa. Anaerbico Proceso que se realize en ausencia de oxgeno. Por ejemplo, la gliclisis anaerbica, bacterias anaerbicas. Anaplasia Prdida de diferenciacin de la clula frecuentemente vista en cnceres- que hace que recuerde clulas primitivas. Aneuploide (aneuploidia) Anormalidad citognetica comn en la que existe un nmero menor o mayor de cromosomas diploides, como en los sndromes de Turner monosmico- (45-XO) y de Down (trisoma del cromosoma 21). Antagonista Bloquea la insercin del ligando en el receptor, impidiendo la cascada subsiguiente de eventos. Antidiurtica, hormona Pptido neuro-hipofisiario llamado tambin vasopresina o ADH- que por su efecto sobre el tbulo contorneado distal, retiene agua libre. Tiene adems accin vasoconstrictora. Aparato de Golgi Organela citoplasmtica que procesa los productos del retculo endoplsmico para su translocacin final a la membrana plasmtica. Es un sistema mixto de cisternas apiladas y de vesculas. Apoptosis Muerte celular programada. ATPasa: Na(+)-K(+) Esta bomba de sodio es una protena de membrana que bombea iones de sodio hacia el exterior de las clulas, intercambindolas por potasio, con hidrlisis de ATP. Es necesaria para mantener bajo el contenido intracelular de sodio y por consiguiente conseguir el potencial de membrana en reposo. Autocrino Actividad hormonal o de factores de crecimiento que se fija y afecta a la misma clula que ha segregado estos mensajeros. Beta, clula Clula de los islotes pancreticos que segrega insulina. 121

Alfredo Jcome Roca Blastocisto Etapa de la embriognesis temprana de los mamferos en la cual el embrin desarrolla una cavidad llena de lquido y lo segrega al trofoblasto y a la masa del interior de la clula. Bocio Crecimiento (patolgico) de la glndula tiroides, que puede asociarse con una funcin tiroidea normal o anormal. Bomba de yodo o de atrapamiento Sinnimos del symporter sodio-yodo, que concentra yodo dentro de la clula epitelial tiroidea, para la tiroxino-gnesis. Bomba de sodio La ATPasa de Na(+)-K(+) de membrana que bombea sodio de las clulas, intercambindolas por potasio. Calcio Elemento que se encuentra en cantidad de 1200 g en el organismo, ms que todo en hueso en forma de cristales de hidroxiapatita. Slo un diez por ciento de las sales de calcio ingeridas se absorben, y el calcio seo- particularmente en las regiones metabolitamente ms activas- se moviliza a la sangre donde se encuentra aproximadamente por mitades en forma ionizada biolgicamente activa- o ligada a albmina (como reservorio), ms un pequea fraccin ligada a iones monovalentes. El calcio ingresa a la clula por canales especiales, tambin se libera intracelularmente, y su mayor concentracin favorece la contraccin muscular y la vasoconstriccin. El Ca2+ es utilizado como una seal intracelular para el control de diferentes procesos, entre los cuales se encuentran la contraccin muscular, la secrecin, el metabolismo, la excitabilidad y la proliferacin celular. En la regulacin de su concentracin participan algunas molculas como la calmodulina, la calsecuestrina, la calreticulina, la calbindina, etc. Calcio-sensor, receptor Protena de membrana que sirve de sensor de la concentracin de calcio extra-celular. Calcitonina Hormona proteica que se produce en las clulas C o parafoliculares de la tiroides, que hace parte del sistema APUD y que tiene una accin antiosteoltica e hipocalcemiante. Calcitriol Vitamina D3 (1-alfa-25) fisiolgicamente activa que se produce en el rin por alfa-hidroxilacin del precursor 24,25 dihidroxi-colecalciferol. Calmodulina Protena fijadora de calcio que media los efectos de sus iones en numerosos sistemas biolgicos. Se encuentra en todas las clulas eucariotas y lleva a cabo su accin a travs de una serie de protenas quinasas dependientes de ella. Calora Cantidad de energa calrica requerida para aumentar la temperatura de un gramo de agua, un grado centgrado. Es equivalente a la cantidad de energa liberada cuando la misma cantidad de agua se enfra un grado centgrado. En nutricin se usa el trmino kilocalora (Kcal.) o Calora con mayscula- que equivale a mil caloras. Calsecuestrina Principal tampn de Ca2+ en el retculo sarcoplasmtico de los msculos estriados, cuya funcin principal es el almacenamiento de Ca2+ en esta organela. La protena homloga de la calsecuestrina en clulas no musculares se denomina calreticulina. Capacitacin Cambios en los espermatozoides debidos a la accin del moco cervical que los prepara para fertilizar el huevo. Carboxi-terminal Sinnimo de C-terminal, parte final de un polipptido que lleva un grupo carboxilo libre. 122

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Tercera edicin

Cariotipo Disposicin sistematizada de los cromosomas celulares, que tiene utilidad diagnstica. Catabolismo (catablico) Proceso por medio del cual un organismo da lugar a formas simples a partir de molculas complejas. Catecolamina Grupo de compuestos (dopamina, nor-epinefrina y epinefrina) que tienen un grupo catecol y que median las seales del simptico, siendo sintetizadas por neuronas simpticas y la medula suprarrenal. Clula blanco (Target cell). La que responde a una hormona en particular, de acuerdo al contenido de receptores para dicha hormona. Celulosa Polisacrido estructural de las plantas, compuesto de cadenas lineares de glucosa. Est presente en la dieta rica en fibra- de los humanos y de muchos animales. Los vertebrados no poseen celulasas en sus clulas, pero los herbvoros las tienen en su aparato digestivo, favoreciendo su digestin. Clulas hipofisiarias Se llaman de acuerdo a las hormonas que produce: tirotropos, lactotropos, somatotropos, gonadotropos y crticotropos. Clulas principales Las clulas de las glndulas paratiroides que producen PTH, pero tambin las gstricas que producen pepsingeno. Citoesqueleto Constituido por protenas del citoplasma que polimerizan en estructuras filamentosas. El citoesqueleto es responsable de la forma de la clula, de su movimiento en conjunto y del movimiento de organelas. Consta de microtbulos .huecos y de forma cilndrica- (dmeros de tubulina) y filamentos intermedios, con protenas como queratinas, neurofilamentos, nestina, etc. Cclico AMP 3'-5' adenosina monofosfato cclico- nucletido derivado de ATP por accin de la adenil-ciclasa. Las hormonas de naturaleza peptdica lo utilizan como segundo mensajero. Su sigla es AMPc. Proteino-kinasa (A). Enzima que modifica las protenas al aadirles un grupo fosfato a aminocidos especficos, siendo su accin regulada por el AMPc. Citogentica El estudio de los cromosomas (normales y anormales). Citologa El estudio de las clulas, de su origen, estructura y funcin. En clnica, se llama tambin as al estudio de las clulas obtenidas de secreciones, de frotis o de biopsias por aspiracin, como la citologa vaginal. Citoplasma Contenido celular entre la membrana plasmtica y el ncleo; de apariencia granulosa -debido a la abundancia de los ribosomas y otras organelas, en el citoplasma se encuentra el citosol, solucin principalmente constituida por agua y enzimas, en la que se realizan numerosas reacciones metablicas de la clula. Circadiano, ritmo Eventos que se repiten cada da a la misma hora. El ACTH, el cortisol y la testosterona tienen ritmos circadianos. Clivaje Hay varias definiciones como la de los embrilogos que se refieren a las etapas del desarrollo embrionario, de una a dos, a cuatro clulas y as sucesivamente. Tambin se usa para referirse a la ruptura de polipptidos, a nivel de las uniones de aminocidos. Co-enzima Cofactor enzimtico, como el NAD, NADP, FAD, PLP, coenzima A, etc. 123

Alfredo Jcome Roca Colecalciferol Vitamina D3. Colecistokinina hormona peptdica segregada en el intestino delgado que estimula la contraccin de la vesicular biliar y la secrecin de enzimas pancreticas. Coloide Producto proteinceo y gomoso generado en las clulas epiteliales tiroideas, que contiene tiroglobulina. Se encuentra abundantemente en los bocios coloides. En qumica, coloide es la suspensin de partculas diminutas de una sustancia, llamada fase dispersada, en otra fase, llamada fase continua, o medio de dispersin. Corticosteroide Esteroide segregado por la corteza suprarrenal; generalmente se refiere al cortisol, y por extensin- a los frmacos con accin glucocorticoide. Corticosterona El principal corticosteroide de los roedores, en lugar del cortisol que es el principal glucocorticorticoide de los humanos. Cortisol Glucocorticoide principal en el plasma de los humanos, que se intercambia libremente en suero a cortisona. Cretinismo Enanismo y retardo mental debido a deficiencia congnita de tiroxina. Cromafinas, clulas Las clulas predominantes en la medula suprarrenal que segregan sus catecolaminas. Cromatina Material nuclear birrefringente que contiene DNA. CRH (corticotropin-releasing hormone). Hormona peptdica hipotalmica que promueve la liberacin de ACTH hipofisiaria, principalmente ante la cada de los niveles de cortisol plasmtico, pero tambin en situaciones de estrs. Cromosomas Partes nucleares donde se ubica el DNA, que contiene el material gentico. La frmula cromosmica normal del ser humano es 46 XY, pero pueden existir monosomas como la 45 XO, o trisomas como las del 21 en el sndrome de Down. Cushing, Enfermedad Se refiere al hipercortisolismo generado por un adenoma basfilo en el centro de la adenohipfisis que hipersegrega ACTH y produce hiperplasia suprarrenal bilateral, caracterizado por obesidad centrpeta, hipertensin, hirsutismo, amenorrea, osteoporosis, poliglobulia, hiperglicemia, morro de bfalo y fascies caracterstica. Otros tipos de hipercortisolismo (como el de origen suprarrenal adenoma, carcinoma- , el ectpico o la administracin crnica de corticoides) se llaman sndrome de Cushing. Dalton Unidad de masa molecular equivalente a un tomo de hidrgeno o a 1.66 x 10-24 gramos. Alternativamente decimos que hay aproximadamente un mol de daltons por gramo. Cuando de hablamos del peso de una protena lo expresamos en daltons. Dalton tambin es el nombre del mdico que describi la enfermedad en que los colores no pueden diferenciarse. Delta, clula Clula de los islotes pancreticos que segrega somatostatina. Dentina Sustancia del diente que rodea la pulpa y est cubierta por el esmalte en la corona y por cemento en la raz. Diabetes inspida 124

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Enfermedad por deficiencia o resistencia -congnita o transitoria- de hormona antidiurtica que produce grandes volmenes urinarios (cinco a diez litros diarios) que slo lleva a deshidratacin cuando no puede ser compensada la polidipsia por el mecanismo de la sed. Puede ser de origen central o nefrognica. Diabetes mellitus El sndrome metablico ms frecuente que existe, causado por una deficiencia absoluta o relativa de insulina, por atrofia insular en los nios y por resistencia perifrica en los adultos en los que se asocia a obesidad- y que se caracteriza por hiperglicemia, poliuria, polidipsia, y complicaciones crnicas de tipo micro y macro vasculares. Dmero Complejo de dos protenas, las cuales si son idnticas- son un homo dmero, o si son diferentes- un heterodmero. Diploide Clula que contiene dos pares de cromosomas homlogos es decir, dos copias de cada gene- como las clulas somticas en general; los gametos por otro lado son haploides, pues contienen la mitad de la carga cromosmica. Disfuncin endocrina Las glndulas endocrinas pueden producir de forma autnoma hormonas en exceso (enfermedades que comienzan con la palabra hiper, como el hipercortisolismo, hiperparatiroidismo, etc.) o ser deficientes en su produccin hormonal (lo que se conoce como hipo, seguida de la palabra que denomina el rgano, como hipotiroidismo, hipogonadismo, etc.) Diuresis Trmino que en clnica se refiere a la produccin de orina, mientras que un agente diurtico generalmente un natriurtico- promueve la excrecin de sodio y agua. La produccin excesiva de orina se llama poliuria, y la disminua o ausente, oliguria y anuria respectivamente. DNA, o prueba de ADN Tecnologa que usa el ADN para diferenciar un individuo de otro, generalmente utilizada en los casos de adjudicacin de paternidad, o en criminalstica. Dopamina Monoamina que funge como neurotransmisor y como PIF. Su deficiencia genera la enfermedad de Parkinson. Ectpico Localizado por fuera de su posicin normal. Eferente Que parte del centro hacia la periferia, o alejndose de un sitio dado. Eicosanoides Familia de hormonas en el sentido amplio, pues son de accin local- derivadas del cido araquidnico de las membranas celulares, que participan fundamentalmente en procesos inflamatorios pero que tienen otras acciones, Vg. vasodilatadoras, abortivas, broncodilatadoras, etc. Aqu se incluyen las prostaglandinas, las prostaciclinas, leucotrienos y tromboxanos. Elemento que responde a hormonas Secuencia especfica del DNA, de gran afinidad hacia el dominio fijador del DNA del receptor intracitoslico que se ha fijado a una hormona esteroide o tiroidea. Endocitosis Mecanismo de formacin de vesculas en la membrana plasmtica, que se cargan con un contenido extracelular. Endocrinologa Estudio del sistema endocrino que se encarga de la comunicacin qumica entre las clulas por medio de las hormonas, de sus receptores y de las seales intracelulares que generan para modificar procesos 125

Alfredo Jcome Roca fisiolgicos en las clulas blanco. Muchas hormonas se vierten a la sangre para ejercer acciones a distancia accin endocrina propiamente dicha- pero tambin pueden tener accin local. Junto con el sistema nervioso y el inmune, regulan los procesos fisiolgicos, constituyendo una signaloga. Las seales nerviosas son elctricas, rpidas, viajan a travs de los nervios generando neurotransmisores (qumicos) en las sinapsis. Endotelio Clulas planas (escamosas) que cubren el corazn, grandes vasos y linfticos. Endocrino entrico, Sistema Clulas endocrinas del aparato digestivo que producen hormonas generalmente neuropptidos- y que frecuentemente afectan la funcin gastrointestinal. Enterogastrona Como se llamaba antiguamente a la accin inhibidora de la secrecin gstrica y la motilidad intestinal, llevada a cabo por la colecistokinina y el pptido inhibidor gstrico o GIP. Enteroglucagn Pptidos derivados del proglucagn intestinal. De all se derivan tambin los pptidos similares al glucagn (GLP-1 y GLP-2). Enterokinasa Enzima presente en la membrana de las clulas intestinales que da hacia el lumen- y que activa el tripsingeno pancretico para producir tripsina. Enzima Protena que cataliza una reaccin qumica. Epinefrina Catecolamina producida en la medula suprarrenal o en el rgano de Zuckerkland. Otra catecolamina es la nor-epinefrina, que se produce en la medula pero que acta como neurotransmisor en el sistema nervioso central. Epfisis Glndula pineal. Tambin, parte distal de los huesos largos, donde se localizan los centros de osificacin. Epitelio Capa celular que cubre las superficies o las cavidades corporales. Puede ser escamoso o glandular. Se diferencia del endotelio y del mesotelio. Esteroides Molculas hidrofbicas, lipoflicas a menudo con accin hormonal- derivadas del colesterol; una vez sintetizadas son rpidamente segregadas y transportadas por protenas para permitir su solubilidad. Actan por interaccin con receptores intracelulares. Los corticosteroides y las hormonas gonadales tienen un anillo bsico de ciclo-pentano-perhidro-fenantreno. Esteroidognesis Sntesis de los esteroides que se lleva cabo generalmente en la corteza suprarrenal y en las gnadas. Estructura hormonal La hormonas pueden ser pptidos o protenas tales como las hipotlamo-hipofisiarias, las de los islotes, las cerebro-intestinales- o esteroides como las de la corteza adrenal, gnadas, vitamina D- y tambin pueden derivarse de aminocidos; tal es el caso de las derivadas de la tirosina (hormonas tiroideas, catecolaminas), la histamina (del cido glutmico) y la melatonina (de la serotonina y esta del triptfano). Los eicosanoides se derivan del cido araquidnico, un cido graso. Esmalte Sustancia dura, translcida, delgada compuesta de sales de calcio- que cubre la corona de dientes y molares. Euploide (euploidia) Nmero diploide normal de cromosomas, opuesto a aneuploidia. 126

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Exocitosis Proceso por el que las vesculas formadas en la clula se fusionan con la membrana plasmtica y descargan su contenido al exterior. Exocrino Secreciones externas (digestivas, salivares). Factores insulino-smiles de crecimiento Hormonas polipeptdicas sintetizadas en muchos tejidos. Por ejemplo, la hormona del crecimiento estimula la formacin heptica del IGF-1. Fertilizacin Fusin de un vulo y un espermatozoide para formar el huevo, primera etapa de la generacin de un nuevo organismo. En sentido amplio se usa para indicar germinacin o su estmulo. Fisiologa Ciencia que estudia los procesos vitales normales de los organismos animales y vegetales, es decir la funcin normal de sus clulas y rganos. Fosfatasa Enzima que remueve un grupo fosfato de una molcula. Fosforilacin Reaccin qumica en la que un grupo fosfato se liga a otra molcula de manera co-valente. Folculo-estimulante, hormona Hormona glicoproteica adenohipofisiaria que controla la maduracin del folculo en la mujer, o estimula las clulas de Sertoli en el hombre favoreciendo la espermatognesis- y de esta manera controla la funcin reproductiva. Gametos vulos y espermatozoides. Hacen parte de las clulas germinales que incluyen sus clulas progenitoras. Gastrina Hormona peptdica producida por clulas gstricas que estimula la secrecin de cido clorhdrico estomacal. Gen. La secuencia ms pequea de una molcula de DNA capaz de dirigir la sntesis de una protena o llevar a cabo una funcin reguladora. Los genes se clasifican segn la molcula que codifican, como las adaptadoras, de adhesin, antgenos, anti y proto-oncogenes, asociados con DNA o RNA, enzimas, inmunidad, contractilidad, chaperonas, estrs, receptores nucleares o de membrana, reguladoras o secretoras. La localizacin del gen se refiere al sitio del brazo (Vg. 9q), nmero del cromosoma, y una sigla que se refiere a su nombre o accin, Vg. INS, para el gen que codifica la insulina. Los genes pueden sufrir cambios como supresiones, inversiones o translocaciones que vienen desde la fecundacin o son adquiridas por acciones de radiaciones ionizantes, txicos, infecciones, drogas, etc. Ghrelina Nueva hormona peptdica que se produce predominantemente en el estmago, controla el hambre y se encuentra elevada en los obesos y en los pacientes con caquexia por cncer, pero tambin normalmente desde la media noche hasta el amanecer. Aunque interacta con los receptores secretagogos de la hormona del crecimiento, no debe confundirse con la GHRH con maysculas- que es la hormona liberadora de la hormona del crecimiento que se produce en el hipotlamo, ni con la GnRH, liberadora de las gonadotrofinas. Gigantismo Enfermedad causada por exceso de somatotrofina presente antes de la pubertad. Durante esta, la hiperproduccin de esta hormona puede producir una mezcla con la acromegalia de los adultos, conocida como giganto-acromegalia. Glndulas endocrinas clsicas

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Alfredo Jcome Roca Son las que producen las hormonas clsicas de accin endocrina propiamente dicha- como la hipfisis, tiroides, paratiroides, islotes pancreticos, suprarrenales y gonadas. Sin embargo muchos otros tejidos segregan hormonas con funcin endocrina, o con funcin local, paracrina, autocrina, yuxtacrina, etc. Glicentina Pptido biolgicamente inactivo que procede del proglucagn intestinal. Glicoprotenas (hormonales) Hormonas con estructuras combinadas de carbohidratos y protenas, como las adenohipofisiarias TSH, FSH y LH, que tienen una sub-unidad alfa que es idntica a todas, pero una beta que es diferente. Glucagn Protena hiperglicemiante y glicgeno-ltica que se produce en las clulas alfa de los islotes pancreticos. Glucocorticoide Esteroide de la corteza suprarrenal que aumenta la glicemia, cortisol en el hombre, corticosterona en los roedores, y en general los frmacos antiinflamatorios de tipo esteroide. Gluconeognesis Produccin de glucosa a partir de sustratos no hidrocarbonados aminocidos, glicerol, lactato- que se lleva a cabo fundamentalmente en el hgado pero tambin en el rin. Glucosa Monosacrido o azcar simple- que es el principal sustrato energtico celular. Su acmulo como reserva se llama glicgeno en los animales y almidn en las plantas. Glucosa. transportadores Protenas de membrana que sacan la glucosa y otras hexosas de las clulas. GLUT1, 2 Familia de transportadores facultativos de hexosas. Gonadotrofina Describe en general tanto la FSH como la LH. Tambin existe la corinica, que desde la placentacontrola el embarazo. Las dos gonadotropinas hipofisiarias son reguladas por una sola hormona hipotalmica, la Gn-RH. Grasa parda Un tipo de tejido graso generador de calor, particularmente en los animales que hibernan. Graves, enfermedad Hipertiroidismo asociado con bocio difuso y exoftalmos, de origen auto-inmune. Haploide Clula con la mitad de la carga cromosmica, como los gametos y bacterias. Hexosa Monosacrido con seis tomos de carbono, como la glucosa, fructosa y galactosa. Hidrocortisona Sinnimo de cortisol. Hidrlisis Reaccin qumica en la cual un puente covalente se rompe con la adicin acompaante de agua. Un extremo recibe hidrgeno (H+) y el otro recibe un grupo hidroxilo (OH-). Hidrosttica, presin Presin del lquido en un sistema (como el vascular o el extra-celular), que cuando se refiere al flujo de agua a travs de las membranas se considera equivalente a presin osmtica. Hiperglicemia, hiperkalemia, hipernatremia Concentraciones anormalmente altas de glucosa, potasio o sodio plasmticos. Lo contrario lleva el prefijo de hipo. Hiperplasia Aumento en el nmero de clulas que se asocial generalmente con crecimiento del rgano. 128

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Hiperplasia suprarrenal congnita Enfermedades hereditarias caracterizadas por deficiencia de cortisol, eventualmente de aldosterona y signos de virilizacin por exceso de DHEA-S; este cuadro se debe a deficiencias enzimticas, de las cuales la ms comn es la deficiencia de 21-hidroxilasa. Hipertrofia Aumento en el tamao de las clulas, que generalmente se asocia con crecimiento del rgano. Homeostasis Mantenimiento estable del medio interno corporal, como la del calcio o de la glucosa. Hormonas Mensajeros qumicos que vertidos a la sangre o al lquido extracelular- se ligan a los receptores de las clulas blanco, generando efectos post-receptor que cambian la funcin celular. Las hormonas clsicas actan a distancia, mientras que hay otras que actan localmente. Generalmente nos referimos a las hormonas animales principalmente de los vertebrados- pero en las plantas tambin hay fito-hormonas. Hormona estimulante de las clulas intersticiales La misma LH, pero con funciones sobre el testculo. Se usan las siglas ICSH. Hormona luteinizante Glicoprotena adenohipofisiaria que controla la ovulacin y en el hombre- la produccin de testosterona. Esta LH es la misma ICSH. Hormona liberadora de tirotrofina Pptido pequeo que al ser segregado por el hipotlamo- libera TSH; su sigla es TRH y farmacolgicamente tambin aumenta la prolactina. Hormona tiroestimulante o TSH Tambin llamada tirotrofina, es una glicoprotena adenohipofisiaria que estimula la produccin de hormonas tiroideas. Hormona del crecimiento Hormona proteica adenohipofisiaria, que tiene potentes funciones anablicas sntesis de protenas- y catablicas hiperglicemiante y lipoltica- con estmulo del crecimiento linear. Hormona liberadora del ACTH Tambin llamada crtico-relina o CRH. Idioptico De causa desconocida. in situ En el sitio normal o natural. in vitro Por fuera de un sistema vivo. Se refiere a los tubos de laboratorio que antes eran de vidrio- ahora son de plstico. in vivo Dentro de un sistema vivo. Insulina Hormona proteica hipoglicemiante que se segrega en las clulas beta de los islotes de Langerhans. Intersticial Localizado en los espacios que dejan los tejidos, generalmente entre estructuras mayores. Islotes de Langerhans Racimos celulares dentro del epitelio glandular pancretico que segrega hormonas como la insulina y el glucagn. Leptina Hormona del adipocito que controla la ingesta calrica, por seales que recibe el centro de la saciedad del hipotlamo Ligando 129

Alfredo Jcome Roca Usualmente el ligando es una hormona que se fija a un receptor especfico, pero tambin puede ser un anlogo u otra droga. Lisis Proceso de desintegracin Lisosomas Organelas citoplasmticas esfricas u ovaladas. Cuando se forman, los lisosomas primarios- se cargan con enzimas de funcin hidroltica y se encarga de catabolizar la mayora de los tipos de molculas bioqumicas que hay en la clula. Los lisosomas secundarios se producen por efecto del almacenamiento en su lumen de sustancias que no pueden degradarse ms o por la transformacin de autofagosomas y endosomas. Melatonina Hormona de la pineal relacionada con el sueo y la oscuridad. Tiene efecto antigonadotrfico. Membrana plasmtica Componente que establece la comunicacin entre la clula y el entorno. En la membrana se realiza un transporte de molculas del exterior de la clula y viceversa, por endocitosis y exocitosis. La membrana est constituida por una bicapa lipdica con una superficie interna y externa hidroflica constituda por el glicerol fosforilado del triglicrido, y otra hidrofbica, de los extremos de cido graso unidos por enlaces de ster hacia el interior de la bicapa. En la membrana se encuentran insertados receptores, molculas de colesterol y canales de intercambio inico. Mesnquima Precursor embrionario de todos los tejidos conectivos. Las clulas mesenquimales se diferencian en fibroblastos, adipocitos, clulas endoteliales, etc. Metacntrico Estructura cromosmica en la que el centrmero es equidistante entre sus dos extremos. Metaplasia Cambio de un tipo de clula en otra, como la metaplasia de tejido conectivo para formar cartlago o hueso. La irritacin crnica de un tejido por trauma mecnico o por un txico- causa una metaplasia escamosa que generalmente es pre-maligna. Mineralocorticoide Esteroide cortical que regula el metabolismo del sodio, como la aldosterona o la DOCA. Mitocondria Organela citoplasmtica donde se lleva a cabo la fosforilacin oxidativa anexa al ciclo de Krebs, donde en un medio aerbico se genera la mayora de los fosfatos de alta energa, como el ATP. Constan de una membrana externa y una membrana interna que se pliega formando crestas. Mixedema Forma severa del hipotiroidismo del adulto con o si bocio- que se manifiesta por signos de hipotermia, reflejo aquiliano lento, piel seca, apergaminada, ideacin lenta, estreimiento, bradicardia, metrorragias, infertilidad, etc. Puede tener causa auto-inmune o ser post-ablativo, despus de tiroidectoma o de tratamiento con yodo radiactivo. Mrula Etapa de la embriognesis temprana en la que el producto de la concepcin recuerda una mora, y tiene aproximadamente entre diecisis y treinta y dos clulas. Mosaico (mosaicismo) Las diferentes poblaciones celulares tienen diferentes nmeros de cromosomas. Es decir, tiene ms de una poblacin celular genticamente distinta. Motilina Pptido hormonal del intestino delgado que estimula las contracciones de la musculatura lisa en los periodos entre las comidas. Neurohipfisis 130

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Pituitaria posterior, que hace parte del hipotlamo, donde se depositan la hormona antidiurtica y la ocitocina. Neuropptido Y Hormona peptdica, muy abundante en el cerebro, que ayuda en el control de la ingesta calrica. Neurofisina Protena transportadora de las hormonas anti-diurtica y ocitocina, co-expresada al mismo tiempo que ellas por el hipotlamo. Ncleo (celular) Al interior del citoplasma, contiene la cromatina, donde estn los cromosomas y el material gentica del DNA. Ocitocina Hormona eyectolctea neurohipofisiaria, involucrada tambin en el trabajo del parto. Oligosacridos Cadena corta de monmeros de carbohidratos. Osmolaridad Medida de concentraciones de solutos en una solucin acuosa. Una solucin de un mol (1 M) de un soluto simple no disociativo tiene una osmolaridad de un osmol. La osmolaridad fisiolgica es de aproximadamente 300 mOs, equivalente a cerca de 150 mM NaCl (NaCl se disocia en Na+ y Cl-, contribuyendo ambos a la osmolaridad). Osmosis y presin osmtica smosis es el movimiento de agua a travs de una membrana selectivamente permeable (por la que atraviesa el agua, mas no los solutos), causada por una diferente concentracin de agua a los dos lados de la membrana. El agua migra al compartimento con mayor concentracin de soluto y el proceso genera la presin osmtica. Pancreozimina Otro nombre que se le da a la colecistokinina. Paracrina Actividad de una hormona o factor de crecimiento que se liga y afecta- a una clula vecina. Paratiroides, glndulas Glndulas endocrinas cercanas a la tiroides, que segregan parathormona (PTH) en respuesta a la hipocalcemia ionizada. Pptidos (y protenas) hormonales Son hormonas hidroflicas que se producen en el retculo endoplsmico, y luego de ser transferidas al aparato de Golgi, son empacadas en vesculas secretorias para su posterior exportacin a la sangre. Actan a travs de un segundo mensajero. Pentagastrina Los cinco aminocidos del terminal C de la gastrina. Pptido inhibitorio gstrico Hormona intestinal con la funcin que su nombre indica. (GIP). Pptido intestinal vasoactivo Hormona que adems se encuentra en el sistema nervioso central (sigla VIP), haciendo parte de las hormonas cerebro-intestinales del sistema endocrino difuso. Peroxisomas Organelas formadas por una membrana que contiene un lumen, en el que se suele encontrar una estructura cristalina, polidrica que se debe a la cristalizacin de protenas; como la mitocondria, consumen oxgeno para realizar reacciones metablicas de oxidacin en su interior. PIF Prolactin-inhibiting factor o dopamina. Placenta 131

Alfredo Jcome Roca rgano formado de clulas de la madre y del feto, que forma una interfase entre los sistemas vasculares de ambos. Protena Elemento nutricional formado por aminocidos, que tienen una estructura primaria la secuencia de aminocidos- secundaria, regiones de la estructura como la hlice, la capa, etc., terciaria forma tridimensional y dobleces- cuaternaria, interaccin de las sub-unidades proteicas. Protena relacionada con la PTH Familia de hormonas proteicas que tienen una secuencia significativamente idntica a la PTH, pero con acciones mucho ms diversas. Pro-hormona Molcula proteica grande que sirve de precursor hormonal (pro-insulina, proglucagn, POMC,etc.) Prolactina Hormona proteica de la adenohipfisis que se segrega en respuesta a estmulos como la succin mamaria, que estimula la produccin de leche, y que se inhibe por la dopamina o PIF. Proopiomelanocortina (POMC) Macromolcula proteica sintetizada en la adeno-hipfisis, cuyo clivaje produce ACTH, beta-lipotropina, beta-endorfina y alfa-MSH. Proteasa Enzima que digiere las protenas por clivaje. Procesos fisiolgicos regulados por hormonas Crecimiento y desarrollo, metabolismo, reproduccin y homeostasis. Proteinas de desacoplamiento Se encuentran en la membrana interna de algunas mitocondrias incluso en las de la grasa parda- que la hacen fcilmente filtrable a los protones, lo que disminuye la produccin de ATP y aumentan la termognesis. Son esenciales como mecanismo de hibernacin, para producir calor con poco gasto energtico. La grasa parda se considera un factor comprometido en ciertas clases de obesidad. Quimera (quimerismo) Un animal que posee ms de un poblacin celular genticamente distinta, derivada de ms de un zigoto. Experimentalmente se producen al agregar o mezcla de mltiples embriones muy jvenes; tambin de manera natural se ve en procesos tales como el intercambio de sangre entre los fetos gemelos. Radical libre tomo o grupo de tomos que tienen un electrn libre. Receptor Protena celular que fija hormonas o neurotransmisores y que inicia una respuesta fisiolgica durante el proceso. Los hay de membrana o intra-citoslicos y nucleares; en el primer caso, una hormona proteica genera un segundo mensajero como el AMPc- para lograr su accin intracelular; en el segundo, un esteroide genera una respuesta de transcripcin nuclear para la produccin de una protena especfica por el ribosoma. En la membrana hay receptores ligados a una protena 7-G, a protenas catalticas o en forma de canal. Reduccin Adicin de un hidrgeno o remocin de un oxgeno de una molcula, lo opuesto de oxidacin, que consiste en la incorporacin de un tomo de oxgeno a una molcula. Regulacin hormonal La hormona se segrega un estmulo otra hormona, un sustrato, evento fisiolgico, estrs o estimulacin nerviosa- pero frecuentemente a travs del mecanismo de feed-back negativo, como en el caso de las que pertenecen al eje hipotlamo-hipfisis-glndula perifrica. En algunos casos el feedback puede ser con un sustrato glucosa, calcio, sodio- para las hormonas que regulan su homeostasis, pero pueden liberarse en respuesta a estmulos externos como el estrs, dolor, ingesta de alimentos, estmulos sensoriales, etc. 132

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Renina Hormona proteica que se produce en el aparato yuxta-glomerular del rin y que por accin del angiotensingeno heptico- genera la angiotensina I, la que se transforma en angiotensina II por accin de la enzima convertidota o ECA. La angiotensina II que puede ser bloqueada por compuestos denominados ARA II- estimula la produccin suprarrenal de aldosterona. Retculo endoplsmico Sistema de cisternas (cavidades limitadas por membranas), apiladas en paralelo, que puede ser rugoso asociada a ribosomas- donde se comienza la traduccin de una serie de protenas destinadas al propio retculo endoplsmico, al aparato de Golgi, a los lisosomas, a la membrana plasmtica y al exterior de la clula. En su interior se producen los lpidos de la membrana. Otro retculo endoplsmico es liso, y no tiene asociacin con ribosomas. Ribosomas Organelas citoslicas que sintetizan protenas por accin del RNAm. Entre estas protenas estn las encargadas de sealizar como las hormonas, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, de transcripcin o transportadores. Tambin producen enzimas, protenas estructurales, receptores, etc. RNA Otro nucletido que tiene como bases nitrogenadas la adenina, uracilo, citosina y guanina. Secretina La primera hormona que se descubri hace ms de un siglo, que se sintetiza en el intestino delgado y en el cerebro, que estimula la secrecin de bicarbonato en el pncreas. Segundo mensajero Pequea molcula generada al interior de las clulas que se produce en respuesta a la interaccin de ligando y receptor, para desencadenar acciones intracelulares. Ejemplos son el AMPc, GMPc, actividad protena kinasa (que fosforila tirosinas), el IP3 y el calcio. Seales intercelulares Las hay endocrinas, sinpticas, autocrinas, paracrinas, yuxtacrinas e intracrinas. Servo regulacin (feedback) negativo (o positivo) Mecanismo de control de la secrecin hormonal que consiste en la produccin de la hormona trfica y de la liberadora- para compensar la disminucin del nivel plasmtico de la hormona del rgano blanco perifrico. Puede tambin se positivo en el caso del estradiol, cuyos niveles al aumentar progresivamente- favorecen la secrecin ovulatoria de la LH en la mitad del ciclo. SGLUT1 Transportador de membrana que co-transporta sodio y una hexosa (glucosa o galactosa) al interior de la clula. Es importante en la absorcin de estos azcares en el intestino delgado y en el rin. Sincitio Clula multinucleada como la de Sertoli- que resulta, bien de la fusin de dos o ms clulas o de una divisin celular incompleta donde los ncleos se dividen, mas no la clula en s. Sistema nervioso autnomo Parte del tejido nervioso que regula las funciones neurovegetativas de vsceras y glndulas. Se divide en simptico o adrenrgico que libera catecolaminas- y parasimptico o colinrgico que libera acetil-colina- aunque las neuronas preganglionares simpticas y las fibras simpticas que van a las glndulas sudorparas, tambin liberan acetilcolina. Sistema porta hipofisiario Sistema venoso interno que transporta las hormonas hipotalmicas para que acten en la hipfisis. Symporter de yoduro de sodio Protena de membrana localizada en el epitelio acinar tiroideo, que bombea sodio y yodo al interior de la clula aumentando veinticinco veces y en ocasiones mucho ms, cuando haya yodo deficiencia- las concentraciones intra-tiroideas de yodo, fenmeno conocido como atropamiento. El yodo para luego al 133

Alfredo Jcome Roca interior de la clula, al coloide acinar, y el sodio vuelve a salir de la clula por accin de la bomba de sodio. Somatostatina Hormona peptdica segregada por muchos tejidos como la adenohipfisis y las clulas delta de los islotes- y que tiende a suprimir una serie de hormonas como la del crecimiento, la gastrina, etc. Suprarrenales, cpsulas rganos endocrinos que se encuentran sobre ambos riones, constan de corteza productora de esteroides- y medula, que produce catecolaminas. Superfamilias Grandes nmeros de factores de transcripcin de origen gentico relacionado, como receptores de membrana o intracelulares. Tetania Movimientos involuntarios asociados con hipocalcemia ionizada- espontneos o provocados por percusin del masetero (signo de Chvostek) o por insuflacin del tensimetro a presin media por algunos minutos (signo de Trousseau), generando mioclonias faciales en el primero o espasmos del carpo en el segundo. La tetania clsica se asocia con espasmo carpo-pedal y puede llevar a convulsiones francas. T3 Abreviatura de la triyodo-tironina, una hormona tiroidea que en ltimas es la que ejerce la funcin biolgica, y cuya fijacin a la protena transportadora se hace en forma ms laxa. Es varias veces ms potente que la T4. Aumenta la termognesis, el crecimiento linear y es permisiva para la produccin de otras hormonas como la del crecimiento. T4 Abreviatura de la levo-tiroxina, principal hormona producida por la glndula tiroides, que circula ligada a protenas transportadoras como la TBG y la TBPA, pero tambin en forma libre en cantidad de uno entre dos mil quinientas molculas de tiroxina total. Perifricamente se metaboliza a T3, en cantidades proporcionalmente a los requerimientos. Tambin se llama 3,5,3',5'-tetrayodotironina. Tiroglobulina Protena grande y dimrica que se sintetiza en el epitelio tiroideo y que sirve como precursor de la sntesis de las hormonas tiroideas por tiroxino-gnesis. Tiroides, glndula El rgano endocrino ms grande, que se localiza en la parte infero-anterior del cuello, cabalgando sobre la trquea y que produce T4, T3 y calcitonina. Su agrandamiento se denomina bocio. Tirotoxicosis Sinnimo de hipertiroidismo (Enfermedad de Graves, bocio nodular txico, ingesta excesiva de hormonas tiroideas, etc). Transcripcin, factor Trmino que describe cualquier protena que participe en la iniciacin de la transcripcin nuclear, al ligarse al ADN o a otras protenas que a su vez se ligan al ADN. Translocacin Anormalidad cromosmica que ocurre cuando los cromosomas se rompen y sus fragmentos se unen a otros cromosomas. Triglicrido Tipo de lpido conocido como grasa neutra. El triglicrido grasa depositada en el adipocito y que circula en la sangre- se hidroliza en glicerol y cidos grasos libres, que pueden ser de cadena corta., media o larga. Turner, sndrome Monosoma del cromosoma X (45-XO), que se presenta en mujeres de corta estatura, cuello palmeado y amenorrea primaria, debido a disgenesia ovrica. 134

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Vesculas Pequeas vacuolas citoplasmticas que se encargan del transporte intracelular. Vitamina D Hormona esteroide que favorece la absorcin de calcio. Vitaminas un grupo diverso de molculas orgnicas que son necesarias para el metabolismo normal y que son esenciales para la dieta ya que, o bien no se sintetizan en el organismo, o se sintetizan en cantidades inadecuadas. Se denominan por las letras maysculas del alfabeto. Zonas fasciculada y reticular Capas celulares de la corteza suprarrenal, que producen cortisol y DHEA-S. Zona glomerulosa Capa celular de la corteza suprarrenal adyacente a la medula- que produce el mineralocorticoide aldosterona.

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