EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO

Ed Cont Lab Cln 2004:7: 21-27

DIABETES TIPO MODY: CARACTERSTICAS CLNICAS, BIOQUMICAS Y MOLECULARES

Roser Casamitjana Abell 1, Josep Oriola Ambrs 1 e Ignacio Conget Donlo 2 1 Servicio de Hormonologa, 2Servicio de Endocrinologa y Diabetes, Hospital Clnic Universitari, IDIBAPS, Barcelona.

INTRODUCCIN La primera descripcin de la diabetes tipo MODY la hizo Fajans en los aos 60 al estudiar una forma peculiar de diabetes en una familia de 360 miembros, 74 de los cuales presentaban la enfermedad diagnosticada antes de los 25 aos de edad, y con un patrn de herencia autosmico dominante durante 6 generaciones. Las caractersticas de la enfermedad diferan claramente de las observadas en la diabetes tipo 1 y, adems, muchos de los pacientes podan controlarse con tratamiento con sulfonilureas. Basndose en estos datos se puede definir la diabetes MODY como un tipo de diabetes no cetsica, con inicio en edad joven (< 25 aos), con una transmisin autosmica dominante, no dependiente de insulina, al menos en los primeros 5 aos despus del diagnstico, y que comporta, principalmente, defectos en la secrecin de la clula pancretica. Su prevalencia se sita entre el 1 y el 5 % del conjunto de diabetes tipo 2, y puede representar hasta un 10 % de las diabetes etiquetadas como tipo 1. La importancia de esta forma de diabetes radica, en primer lugar, en que su patrn mendeliano de transmisin ofrece la oportunidad de realizar estudios genticos con relativa facilidad; en segundo lugar, en que al manifestarse en edades tempranas hace posible estudiar varias generaciones de una misma familia y, finalmente, en que el hallazgo de genes implicados en esta enfermedad puede aportar nuevos conocimientos en la fisiologa de la homeostasis de la glucosa y puede contribuir a descubrir nuevos genes para formas ms complejas de diabetes. Hasta la actualidad se han descrito seis tipos de MODY, equivalentes a otras tantas alteraciones en diferentes genes, la mayora de los cuales son factores de transcripcin nucleares (Tabla 1).

MODY1 Cromosoma Gen Identificacin Mutacin Edad diagnstico Defecto primario Tipo de diabetes 20q HNF-4 1996 Raras Postpuberal Pncreas Hgado Poco grave a grave Frecuentes

MODY2 7q Glucocinasa 1992 Frecuentes No recurrentes Infancia Pncreas Hgado Poco grave intolerancia a la glucosa Raras

MODY3 12q HNF-1 1996 Frecuentes recurrentes Postpuberal Pncreas Rin Grave Necesidad de insulina Frecuentes

MODY4 13q IPF1 1997 Raras Variable Pncreas Variable

MODY5 17q HNF-1 1997/98 Raras Postpuberal Pncreas/rin Gonadas Poco grave a grave Renales

MODY6 2q NEUROD1 1999 Raras Variable Pncreas Poco grave a grave ?

Complicaciones

Variables

Tabla 1. Caractersticas genotpicas y fenotpicas de los diferentes tipos de MODY.

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TIPOS DE MODY MODY1: Gen HNF-4 En el ao 1991, el equipo de Graham Bell demostr que en la familia descrita en los aos 60, el tipo de diabetes estaba ligado al brazo largo del cromosoma 20 y, en el ao 1996, se demostr la existencia de mutaciones en el gen HNF-4 como responsables de este tipo de diabetes, que se denomin MODY1. El gen HNF-4 presenta diez exones que codifican por una protena que es un factor de transcripcin nuclear con un dominio de unin al DNA, uno de dimerizacin y otro de transcripcin. Cualquier alteracin en alguno de estos dominios puede comportar la existencia de una protena anmala, con prdidas ms o menos importantes de su funcin. Hasta el momento se han descrito trece familias, en las que desde el punto de vista clnico, los pacientes presentan una hiperglucemia que va aumentando progresivamente, al tiempo que va descendiendo la capacidad de respuesta de la clula pancretica para segregar insulina, resultando que entre un 30-40 % de ellos acaban en tratamiento con insulina. Tambin se ha podido comprobar que existen alteraciones en la clula en los sujetos no diabticos portadores de una mutacin mucho antes de que se manifieste la hiperglucemia. Estas alteraciones, en muchos casos, slo se ponen de manifiesto cuando se somete al paciente a una perfusin prolongada de glucosa. As mismo, se ha demostrado un defecto secretor de insulina en respuesta a la arginina,

siendo poco frecuente que la perifrica a la insulina este alterada.

sensibilidad

Los pacientes con mutaciones en el gen HNF-4 presentan tambin anomalas en la capacidad de respuesta de las clulas productoras de glucagn y de polipptido pancretico a diferentes estmulos, as como alteraciones hepticas especialmente relacionadas con la sntesis de triglicridos y apolipoprotenas. La prevalencia de complicaciones micro y macrovasculares es similar a la observada en la diabetes tipo 1; no obstante, existe entre un 10-20 % de pacientes con alguna mutacin en este gen que mantienen una tolerancia normal a la glucosa.

MODY2: Gen glucocinasa El gen de la glucocinasa se encuentra en el cromosoma 7, y est formado por diez exones y un promotor que es distinto en pncreas que en hgado y cuya regulacin vara tambin en funcin del tejido (Figura 1). Codifica para la enzima glucocinasa (hexocinasa, EC 2.7.1.1) que pertenece a la familia de las hexocinasas tipo I y es responsable de la fosforilacin de la glucosa para transformarla en glucosa-6-fosfato; este paso es el primero en la va glucoltica y resulta limitante para el metabolismo de la glucosa. En la clula , la glucocinasa funciona como sensor de la glucosa al controlar la velocidad de entrada del azcar en la va glucoltica y de su metabolismo subsiguiente. En el hgado la glucocinasa juega un papel importante en el almacenamiento de la glucosa en forma de glucgeno, especialmente en situacin postprandial.

Gen de la glucocinasa

Exn

1a 1b 1c (2)

2 (5)

3 (5)

4 (7)

7 (11)

8 (7)

9 (8)

10 (3)

Mutaciones

(10) (10)

Figura 1. Esquema del gen de la glucocinasa en el que se indican los diez exones y, entre parntesis, el nmero de algunas de las mutaciones distintas halladas en cada uno de ellos.

Las formas de MODY debidas a mutaciones en la glucocinasa se consideran las ms frecuentes de MODY, aunque su prevalencia vara entre un 13 % y un 56 % dependiendo de las poblaciones estudiadas y de la forma de reclutamiento de las familias. Hasta el momento se han identificado 130 mutaciones distintas a lo largo de todo el gen, la mayora de las cuales no son recurrentes. El efecto de estas mutaciones depende de su

localizacin y puede comportar desde un ligero descenso en la afinidad de la enzima por la glucosa hasta su inactividad completa. En general comportan una disminucin de la sensibilidad de la clula a la glucosa, lo que se traduce en un incremento del umbral de respuesta, de forma que se necesitan concentraciones ms elevadas de glucosa para estimular la secrecin de insulina.

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Las mutaciones en este gen son frecuentes en nios con hiperglucemia leve o en mujeres que han sido diagnosticadas de diabetes gestacional. Esta hiperglucemia se manifiesta especialmente en situacin basal, con valores que oscilan entre 6,1 a 8,0 mmol/L (110 y 145 mg/dL), y progresa muy lentamente de manera que la mayora de los pacientes requieren solo tratamiento con dieta. En un 50 % de los portadores de estas mutaciones puede no manifestarse nunca una diabetes franca y en los que s la manifiestan no es raro que se de un cierto grado de obesidad. Los pacientes portadores de mutaciones en este gen tienen preservada la respuesta rpida de insulina a la glucosa endovenosa y a la glucosa oral. Al no ser la hiperglucemia muy importante, estos pacientes presentan pocas complicaciones micro y macrovasculares. Las mutaciones en homocigosis producen una deficiencia completa de la enzima y estn asociadas con diabetes neonatal permanente, caracterizada por un peso bajo en el momento de nacer y una diabetes grave que necesita del tratamiento con insulina desde los primeros das de vida. Parece difcil comprender que las alteraciones en una enzima clave en el metabolismo de la glucosa comporten formas de diabetes consideradas poco graves. Cuando se han estudiado in vitro los efectos de estas mutaciones se ha visto que en algunos casos la alteracin que producen en la protena es paralela a la alteracin metablica, aunque no es as en todas ellas. Esto hace suponer que en determinadas situaciones se producira algn mecanismo compensatorio en las clulas , probablemente debido a la sobreexpresin del alelo normal, lo que limitara la gravedad de la enfermedad.

diabetes mientras otros tienen un significado incierto. Se considera actualmente que las mutaciones en este gen pueden producir diabetes por dos mecanismos: prdida de funcin o efecto negativo dominante. En el primer caso se tratara de mutaciones que comportan una reduccin en la expresin del gen; en el segundo supuesto seran mutaciones que provocan un cambio de lectura, con la consiguiente formacin de una protena truncada, afectando al lugar de unin al DNA, por lo que pueden formar dmeros no activos con la protena nativa, inhibiendo su actividad y funcionando como mutaciones dominantes negativas. Desde el punto de vista clnico, estos pacientes pueden presentar solo ligera hiperglucemia en situacin basal pero con respuesta exagerada de glucosa a la sobrecarga oral y disminucin de la secrecin de insulina. Esta falta de capacidad de respuesta de la clula hace que en algunos sujetos la enfermedad se haga patente con la aparicin de poliuria y polidipsia, con frecuentes signos osmticos, y que acaben apareciendo las mismas complicaciones que se observan en la diabetes tipo 1 y tipo 2. En los pacientes portadores de mutaciones en este gen, en los que la diabetes no est todava presente, se puede observar ya una disminucin de la secrecin de insulina en respuesta a la glucosa, lo que pone de manifiesto que existe un trastorno en la clula ya antes de que se manifieste la hiperglucemia. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con las mutaciones en el gen HNF-4 , en este caso los portadores no diabticos mantienen la capacidad de respuesta de la insulina a una dosis previa de glucosa (Figura 2). No se ha encontrado relacin entre el tipo de mutacin y el fenotipo; de hecho se ha observado una gran variabilidad en la gravedad de la enfermedad entre individuos portadores de la misma mutacin, ya sean de una misma familia o de familias diferentes. Este hecho parece confirmar la contribucin de otros factores al fenotipo, ya sean genticos o ambientales. Los defectos en este gen pueden afectar el funcionamiento renal, de forma que en estos pacientes se observa una disminucin de la reabsorcin renal de glucosa con la consiguiente glucosria. Adems, muchos de ellos presentan complicaciones microvasculares, especialmente retinopata.

MODY3: Gen HNF-1 El gen HNF-1 fue identificado en 1996. Est ubicado en el cromosoma 12, consta de diez exones y codifica por un factor de transcripcin que se expresa en pncreas, hgado y rin en los que altera la expresin de otros genes. Es el tipo de MODY ms frecuente en los pases europeos, donde se han identificado un total de 120 mutaciones, repartidas a lo largo de todo el gen en familias de diversos orgenes tnicos, siendo algunas de ellas recurrentes. Existen tambin en este gen polimorfismos, algunos de los cuales presentan una clara relacin con la

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secrecin insulina (pmol/min)

CONTROL MODY 2 GLUCOCINASA MODY 3 HNF-1 MODY 1 HNF-4

Glucosa (mmol/L)

Figura 2. Esquema de la secrecin de insulina en respuesta a cantidades crecientes de glucosa en individuos sanos y en individuos con diferentes tipos de MODY.

MODY4: Gen IPF1 El IPF1 es un factor de transcripcin, conocido tambin como PDX-1, ubicado en el cromosoma 13, que regula el desarrollo del pncreas y la expresin de otros genes como el de la propia insulina, el de la glucocinasa, el de la amilina y el del transportador de la glucosa tipo 2 (GLUT2). Se describi por primera vez una mutacin en una familia americana en la que los individuos que la posean en homocigosis tenan una ausencia total de pncreas, mientras los heterocigotos presentaban diabetes de inicio temprano, aunque la mutacin no cosegregaba siempre con la enfermedad. Hasta el momento se han descrito pocas familias portadoras de esta mutacin, por lo que su prevalencia es baja, as como su penetrancia, de forma que algunos pacientes no desarrollan la enfermedad hasta pasados los 50 aos. En los portadores, no afectos de diabetes y con porcentajes de glicohemoglobina A1c dentro del intervalo de referencia, se observa una disminucin de la respuesta rpida de insulina a la glucosa, confirmando la alteracin presente en la clula , aunque sus manifestaciones son menos profundas que en las mutaciones del gen HNF-1.

microvasculares, especialmente la retinopata, la proteinuria y las alteraciones renales que no son consecuencia de la nefropata diabtica. As, se ha observado la asociacin con quistes renales de aparicin muy temprana debidos a un fallo en el desarrollo de la nefrona. Tambin se ha asociado con agenesia gonadal en algunos de los casos descritos hasta ahora. Sin embargo, dada la baja prevalencia, es difcil afirmar que estas sean caractersticas generales.

MODY6: Gen neuroD1 ( 2) Este gen ubicado en el cromosoma 2 est formado por dos exones, uno de los cuales no se transcribe, mientras que el otro codifica por una protena hlice-bucle-hlice, que regula el desarrollo pancretico y la expresin del gen de insulina. Se han descrito slo dos mutaciones: una que comporta un cambio de aminocido (R111L) y afecta al lugar de unin con el DNA, impidiendo la actividad estimuladora de la transcripcin; la otra mutacin es una insercin (206+C) que conlleva la creacin de una protena truncada, con prdida del dominio de transactivacin. Otro factor de transcripcin estudiado en diferentes poblaciones con caractersticas clnicas de diabetes tipo MODY o diabetes tipo 2 clsica, es el HNF-3 . Sin embargo, hasta el momento, no se han encontrado alteraciones en ninguna de las poblaciones estudiadas. A pesar de la gran variedad de genes implicados, existen no obstante muchos individuos en distintas poblaciones que presentan un fenotipo de

MODY5: Gen HNF-1 Este gen situado en el cromosoma 17, codifica un factor de transcripcin nuclear que funciona como un homodmero o un heterodmero con el HNF-1. Aunque son pocos los pacientes que presentan mutaciones en este gen, su patrn de diabetes es muy similar al de los portadores de mutaciones en HNF-1. Son frecuentes las complicaciones

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diabetes tipo MODY y en los cuales no se ha podido encontrar ninguna alteracin en los genes hasta ahora descritos. La proporcin de MODYs no identificados vara segn los estudios entre el 40 y el 65 %.

IMPLICACIONES FISIOPATOLGICAS DE LOS ESTUDIOS MOLECULARES El descubrimiento a partir de los aos 90 de los genes implicados en este subtipo de diabetes, no slo ha sido til para el mejor diagnstico y tratamiento de los pacientes con MODY, sino tambin porque ha permitido investigar algunos mecanismos implicados en la homeostasis de la glucosa y la regulacin de la secrecin de insulina. En este contexto existen algunos aspectos que se pueden analizar, como son: 1) el mecanismo por el cual mutaciones en estos genes pueden alterar la funcin pancretica; 2) como diferentes mutaciones, ya sea en un mismo gen o en genes distintos, pueden causar diferentes fenotipos; 3) la posibilidad que mutaciones en estos genes puedan contribuir a la diabetes mellitus tipo 2; 4) la afectacin de otros rganos por las mutaciones en estos genes; y 5) la posibilidad de utilizar estos genes como agentes teraputicos. 1. Como las mutaciones en estos genes pueden producir diabetes Por lo que respecta a la glucocinasa (hexocinasa), esta enzima cataliza la fosforilacin de la glucosa en el pncreas y en el hgado, siendo este paso imprescindible para activar la secrecin de insulina. Todas las mutaciones de cambio de aminocido que se han descrito hasta ahora alteran su cintica, produciendo una reduccin de su actividad mxima o una disminucin de su afinidad por la glucosa o por el ATP, mientras que las mutaciones sin sentido dan lugar a una enzima inactiva. En ambas situaciones se altera la sensibilidad de la clula a la glucosa, alterando la respuesta de la secrecin de insulina y produciendo como consecuencia una hiperglucemia. A este aumento de la glucosa en plasma puede contribuir tambin el hgado al presentar alterada la sntesis de glucgeno. El vnculo entre los factores de transcripcin y la diabetes es menos claro. As HNF-1 y HNF-1 son homeoprotenas que se unen a las mismas secuencias de DNA, ya sea como homodmeros o heterodmeros. Ambas se caracterizan por poseer un domino aminoterminal de dimerizacin, seguido por una regin de unin al DNA y un

dominio carboxiterminal de transactivacin. La mayora de mutaciones de cambio de sentido se producen en la regin de unin al DNA, alterando la actividad de la protena al disminuir su unin a las secuencias diana del DNA; el efecto dominante de estas mutaciones se producira por haploinsuficiencia. Por el contrario, muchas de las mutaciones sin sentido se encuentran en el dominio de transactivacin, por lo que a pesar de unirse al DNA son incapaces de activar la transcripcin del gen correspondiente; en este caso muchas mutaciones pueden tener un efecto dominante negativo al formar dmeros inactivos con la protena normal. El factor HNF-4 pertenece a la superfamilia de receptores de hormonas esteroideas y tiroideas. El efecto de sus mutaciones puede ejercerse, como en los casos anteriores, por haploinsuficiencia o por dominancia negativa. El estudio de estas mutaciones en animales de experimentacin ha demostrado, en muchos casos, un efecto sobre la morfognesis del pncreas, con una disminucin en la masa de clulas en el momento del nacimiento. Estos efectos pueden ejercerse a travs de la regulacin de otros genes implicados en aspectos clave del funcionamiento del pncreas; en este sentido se ha demostrado que HNF-4 regula la expresin del transportador de la glucosa tipo 2 (GLUT2), y de una serie de enzimas clave en la va glucoltica, como son la gliceraldehdo-3-fosfatodeshidrogenasa (EC 1.2.1.13), la piruvato-cinasa (EC 2.7.1.40) y la fructosa-bis-fosfato-aldolasa (EC 4.1.2.13). Por tanto, sera la intrincada red de conexiones entre los factores de transcripcin y las enzimas clave en el metabolismo de la glucosa, lo que podra conectar las mutaciones en aquellos con la aparicin de la diabetes (Figura 3). 2. Como diferentes mutaciones producen diferentes fenotipos Est demostrado que mutaciones en genes distintos producen manifestaciones clnicas muy diferentes, y que mutaciones diversas en un mismo gen pueden dar lugar a fenotipos distintos dependiendo de su ubicacin y del tipo de mutacin (cambio de aminocido, delecin o insercin de bases con corrimiento del marco de lectura o creacin de un codn de paro). El hecho de que una misma mutacin en familias diferentes produzca un fenotipo distinto podra explicarse por la influencia de otros factores, ya sean genticos o ambientales.

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HNF-3

HNF-4

IPF-1

NeuroD1/2

HNF-1

HNF-1

Metabolismo

Desarrollo Clula

Recambio

Figura 3. Representacin esquemtica de la red de factores de transcripcin nuclear implicados en la diabetes tipo MODY, que regulan el desarrollo y el funcionalismo de la clula .

3. Pueden las mutaciones en estos genes estar implicadas en la diabetes mellitus tipo 2 Cuando se han estudiado estos genes en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no se han encontrado prcticamente mutaciones, ni para la glucocinasa ni para los factores de transcripcin. La nica excepcin est en el gen IPF1, responsable de MODY4, que en algunas familias inglesas se ha ligado al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, aunque los casos descritos son pocos y los resultados no se han podido comprobar en la mayora de poblaciones estudiadas. 4. Como las mutaciones en estos genes afectan a otros rganos La expresin de la mayora de estos genes no es exclusiva del pncreas, as la glucocinasa se expresa en hgado; HNF-1 y HNF-4 lo hacen en hgado, rin, estmago e intestino; HNF-1 adems de estos, se expresa en pulmn; y neuroD1 lo hace en cerebro, pulmn y ojo. Por tanto, es explicable que sus alteraciones tengan consecuencias diversas. El hecho de que sea el pncreas el rgano ms afectado puede explicarse por el grado de redundancia en la regulacin de la transcripcin de muchos de sus genes, o por ser la secrecin de insulina un proceso especialmente sensible a su regulacin. 5. Posibilidad de utilizar estos genes como agentes teraputicos La aplicacin teraputica de estos conocimientos no puede descartarse en un futuro, aunque hoy solo se disponga de evidencias experimentales.

En este sentido se han hecho estudios en ratones nulos para el gen HNF-1 suministrando substratos que evitan la va glucoltica y generan directamente ATP en la mitocondria, como el metil piruvato o la leucina. Por lo que respecta al gen HNF-4, se ha demostrado su regulacin por los cidos grasos de cadena larga, por lo que su administracin podra modular la expresin de genes controlados por HNF-4. ESTRATEGIA PARA EL ESTUDIO MOLECULAR Se considera que para un correcto diagnstico de la diabetes tipo MODY es imprescindible: 1. Una buena historia clnica del paciente considerado ndice y de su familia, con el fin de poner de manifiesto la presencia de diabetes en, por lo menos, dos generaciones y a ser posible en tres. Confirmar que la edad del diagnstico sea inferior a los 25 aos, por lo menos en dos o tres miembros de la familia, que no haya cetosis y no sea necesario el tratamiento con insulina de forma inmediata o se detecten concentraciones de pptido C en plasma. 2. Realizacin de una sobrecarga oral de glucosa y medicin de la concentracin de glucosa en plasma a tiempos 30, 60, 90 y 120 minutos. Valorar la no-existencia de marcadores de autoinmunidad. 3. Realizacin del estudio genmico. Este se lleva a cabo con el DNA de los leucocitos de sangre perifrica, amplificando por PCR cada uno de los exones del gen a estudiar utilizando cebadores especficos. A continuacin se puede aplicar la tcnica de polimorfismos de conformacin de cadena sencilla (SSCP), en la

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cual los fragmentos portadores de alguna alteracin migrarn de forma distinta. Las bandas anmalas son secuenciadas para confirmar la presencia de mutaciones y definir de que mutacin o polimorfismo se trata. Una

vez encontrada una mutacin en el probando, los familiares pueden ser estudiados por secuenciacin directa del fragmento afectado.

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