I. Pendahuluan Hipertiroidisme mempersulit kehamilan sekitar 0,1 % sampai 0,4%, dengan 85 % adalah karena penyakit Graves.

1,2 Penyakit graves, dengan insidens tertinggi pada usia reproduksi atau dekade ketiga hingga keempat, disebabkan oleh antibodi perangsang tiroid (Thyroidstimulating antibodies) dan dapat disertai dengan oftalmopati autoimun atau dermopati. Menatalaksana penyakit graves selama kehamilan bisa menjadi rumit karena dampak kehamilan baik terhadap perjalanan penyakit autoimun maupun terhadap metabolisme hormon tiroid normal. Meskipun hipertiroid subklinis belum berimplikasi buruk terhadap kehamilan, namun hipertiroid yang jelas berhubungan dengan kelahiran mati, prematuritas, pre-eklampsia, dan gagal jantung kongestif pada ibu.3 Beberapa data telah menghubungkan secara signifikan peningkatan kadar T4 serum ibu dengan tingginya keguguran. Hipertiroidisme yang tidak terkendali selama kehamilan berhubungan dengan berat badan lahir rendah dan malformasi kongenital yang tidak terkait dengan pemakaian obat anti tiroid (OAT).4 Oleh karena itu, tatalaksana yang tepat sangatlah penting bagi kesehatan ibu dan janin. Makalah ini akan membahas fisiologi tiroid ibu selama kehamilan, diagnosis dan konsekuensi dari penyakit Graves pada ibu hamil, dan pilihan terapi untuk penyakit Graves. Kemudian makalah ini juga membahas fisiologi tiroid janin, dampak penyakit Graves ibu hamil dan pengobatannya terhadap fungsi tiroid janin dan neonatus. II. Fisiologi Hormon Tiroid pada Kehamilan Pada kehamilan normal, iodium akan melewati plasenta, tiroksin (T4) hanya dapat melewati plasenta pada trimester pertama sedangkan triiodotironin (T3) dan Thyroid Stimulating Hormone (TSH) sama sekali tidak melewati plasenta. 5 Secara umum, fungsi tiroid ibu pada kehamilan dipengaruhi oleh beberapa faktor yaitu peningkatan konsentrasi Human Chorionic Gonadotropin (HCG) yang merangsang kelenjar tiroid, peningkatan ekskresi iodium lewat urin yang mengakibatkan penurunan konsentrasi iodium plasma dan peningkatan Thyroid Binding Globulin (TBG) pada trimester pertama.5,6,7, HCG memiliki struktur yang mirip TSH sehingga dapat berikatan dengan reseptor TSH di kelenja tiroid dan merangsang produksi kelenjar tiroid meskipun bersifat stimulator tiroid yang lemah. Konsentrasi HCG meningkat tajam pada trimester pertama kehamilan dan berbanding terbalik dengan konsentrasi TSH sehingga pada 20% kehamilan normal dapat ditemukan konsentrasi TSH yang tersupresi sementara. Peningkatan serum HCG sebesar 10.000 IU/L dapat menaikkan konsentrasi FT4 0,1 ng/dL dan menurunkan konsentrasi TSH
1

0,1 mIU/L. Kenaikan HCG>50.000-75.000 IU/L pada trimester pertama kehamilan yang berlangsung lebih dari satu minggu dapat meningkatkan konsentrasi FT4. Peningkatan Laju Filtrasi Glomerolus (LFG) dalam kehamilan menyebabkan peningkatan ekskresi iodium. Kelenjar tiroid mengkompensasinya dengan meningkatkan ambilan iodium dan produksi hormon tiroid. TBG meningkat dalam beberapa minggu setelah konsepsi dan mencapai puncaknya pada pertengahan kehamilan dan menetap setelahnya sampai kelahiran. Peningkatan TBG disebabkan dua hal yaitu produksi TBG oleh hati meningkat karena pengaruh estrogen pada awal kehamilan dan peningkatan proses sialylation sehingga TBG yang dihasilkan memiliki waktu paruh lebih panjang. Perubahan TBG pada kehamilan ini mengakibatkan peningkatan hormon tiroid total. Konsentrasi T3 dan T4 meningkat tajam oada kehamilan dan agak melandai pada awla trimester kedua, lebih besar 10-30% dibandingkan konsentrasi saat belum hamil. Penyebab lain adalah aktivitas enzim deiodinase tipe III di plasenta yang mengubah T4 menjadi rT3 dan T3 menjadi T2 ( diiodotiroisin ) yang tidak aktif sehingga merangsang peningkatan hormon tiroid ibu. Sedangkan konsentrasi hormon tiroid bebas dipertahankan dalam rentang normal.6 III. Fisiologi Hormon Tiroid pada Janin Sebelum usia kehamilan 10-12 minggu, janin sangat bergantung pada hormon tiroid ibu karena belum memproduksi hormon tiroid sendiri. Kelenjar tiroid janin mulai memproduksi hormon tiroid pada usia kehamilan 12 minggu atau akhir trimester pertama kehamilan. Namun, janin masih tetap membutuhkan masukan iodium dari ibu untuk memproduksi hormon tiroid sehingga World Health Organization (WHO) manyarankan asupan iodium untuk ibu hamil lebih tinggi dibanding orang dewasa normal.5,6 TSH mulai terdeteksi di serum janin pada usia 10 minggu. Konsentrasi TSH, TBG, FT4 dan FT3 janin terus meningkat seiring usia kehamilan dan mencapai kosentrasi dewasa pada minggu 36. Selama kehamilan, beberapa hormon maternal (kecuali TSH) seperti iodium, obat golongan tionamid dan antibodi reseptor tiroid dapat dengan bebas melewati plasenta. 5,6

IV. Diagnosis IV.1 Penilaian Fungsi Tiroid pada Kehamilan Sebagaimana diluar kehamilan, penilaian fungsi tiroid bergantung kombinasi gambaran klinis dan hasil pemeriksaan laboratorium. Pada kehamilan, kita lebih sulit mendeteksi perubahan

awal status tiroid karena sering tertutupi dengan gejala dan tanda kehamilan yang begitu beragam. Hal ini menyebabkan penilaian sangat tergantung pada pengukuran biokimiawi. Walaupun begitu, masih saja terdapat kesulitan dalam penentuan nilai referensi status tiroid normal pada kehamilan. Pada awal kehamilan status tiroid ibu hamil cenderung kearah hipertiroid sedangkan pada akhir kehamilan cenderung bergerak ke arah hipotiroid, sehingga sangatlah penting untuk menilai status tiroid sesuai dengan umur kehamilan 8 Baik TSH, fT4 dan fT3 harus diperiksa saat menilai status tiroid ibu, sedangkan total T4 dan total T3 tidak boleh digunakan. Berbagai faktor yang mempengaruhi perubahan penilaian status ini juga harus diperhatikan misalnya suplemen kalsium dan besi yang sering dikonsumsi wanita hamil juga dapat menurunkan absorbsi T4, muntah dapat menyebabkan absorbsi menurun. Sebaliknya TSH dapat tetap rendah ketika fT4 dan fT3 kembali normal pada keadaan hipertiroid. IV.2 Diagnosis Penyakit Graves pada Kehamilan Pada kehamilan, perjalanan klinis penyakit Graves ditandai oleh eksaserbasi gejala pada trimester awal dan selama periode post partum dan perbaikan gejala pada paruh kedua kehamilan. Stimulasi HCG plasenta terhadap kelenjar tiroid dipikirkan menjadi penyebab eksaserbasi ini, sedangkan respon imunologis yang disebabkan oleh perubahan subset limfosit dapat menjelaskan perbaikan yang terjadi pada trimester dua. 9,10 Hipertiroidisme dalam kehamilan dapat terjadi pada pasien hipertiroid yang mengalami kehamilan atau sedang menjalani pengobatan hipertiroid dengan OAT. Dapat juga terjadi penyakit Graves pada kehamilan, suatu keadaan yang lebih jarang terjadi. Pada semua kasus, riwayat kelainan tiroid harus dievaluasi secara rinci. Bila status tiroid pasien normal sebelum kehamilan, resiko kepada janin menjadi sangat minimal. Dapat pula terjadi eksaserbasi Graves pada kehamilan namun hal ini jarang terjadi. Eksaserbasi Graves lebih sering terjadi pada saat post partum. 10,11 Tidak semua pasien datang dengan keluhan hipertirodisme yang lengkap, oleh karena itu klinisi harus berhati-hati dalam mengevaluasi kemungkinan hipertiroid. Salah satu tanda yang mudah diamati adalah penurunan berat badan atau tidak dapat meningkatkan berat badan padahal nafsu makan pasien normal atau meningkat. Sebagaimana disebutkan, pada trimester pertama ketelitian diagnosis sangatlah penting mengingat gejala dan tanda yang dicari dapat terjadi pada kehamilan normal. Pada pemeriksaan fisik, ibu hamil dapat terlihat hiperaktif, tremor dan memiliki gejala hiperkinetik. Wajah tampak kemerahan, bicara cepat, kulit hangat dan lembab. Kelenjar tiroid membesar difus antara 2-6 kali ukuran normal, kenyal, kadang pada palpasi batasnya ireguler
3

dan salah satu lobus lebih prominen dibanding lainnya. Adanya nodul pada pembesaran kelenjar yang difus harus medapat evaluasi lebih teliti. Dapat ditemukan pula thrill, murmur, kelemahan otot proksimal, tanda oftalmopati graves, onikolisis dan dermopati graves. V. Pemeriksaan penunjang 9-12 Perempuan hamil yang diduga menderita hipertiroid memerlukan pemeriksaan TSH, fT4 dan bila perlu antibodi reseptor tiroid (Thyroid Receptor Antibody/TRAb). Interpretasi hasil pemeriksaan hormon tiroid ini harus memperhatikan pengaruh hormon HCG pada penurunan konsentrasi TSH dan peningkatan TBG selama kehamilan. Konsentrasi TSH pada akhir trimester pertama kehamilan normal dapat mencapai 0,03 mU/ml, sehingga penurunan konsentrasi TSH semata belum tentu menunjukkan adanya hipertiroidisme. Kenaikan TBG dapat mempengaruhi proporsi hormon tiroid bebas dalam darah sehingga pada kehamilan dianjurkan pemeriksaan hormon tiroid bebas. Antibodi thyroid peroxidase (anti TPO) atau antibodi antimikrosomal tiroid (AMA), petanda penyakit tiroid autoimun meningkat pada sebagian besar pasien Graves. Indikasi pemeriksaannya adalah pada pasien dengan keraguan etiologi hipertiroidismenya. TSH-receptor antibody with stimulating activity (TSI) juga didapati pada mayoritas pasien Graves. Pemeriksaan TSI diindikasikan pada ibu dengan riwayat terapi ablasi untuk hipertiroidisme Graves, ibu dengan penyakit Graves yang aktif, ibu yang sedang dalam masa remisi OAT dan ibu yang anak sebelunya mengalami hipertiroidisme janin. Bila kadar TSI lebih dari 500% normal setelah kehamilan 24-48 minggu, resiko hipertiroidisme janin atau neonatal menjadi signifikan. VI. Dampak Hipertiroidisme pada Ibu Selama 30 tahun terakhir, laporan mengenai komplikasi maternal dan janin menurun akibat kontrol yang lebih baik terhadap hipertiroidisme pada kehamilan. Komplikasi maternal yang paling sering adalah pregnancy-induced hypertension (PIH). Pada pasien dengan hipertiroid tidak terkontrol, resiko preeklamsia berat menjadi lima kali lebih berat dibanding pasien yang terkontrol. Komplikasi lain dapat berupa abruptio plasenta, kelahiran preterm dan keguguran. Gagal jantung dapat terjadi pada pasien yang tidak diobati terutama bila terdapat PIH. Pada pasien dengan gejala gagal jantung disfungsi ventrikel kiri dengan derajat keparahan yang berbeda dapat dideteksi dengan echocardiografi. Walaupun kelainan ini reversibel, namun gejalanya dapat menetap dalam beberapa minggu setelah status eutiroid tercapai, namun penurunan resistensi vaskular dan cardiac output yang tinggi dapat tetap terjadi pada keadaan tiroksin normal. Hal ini penting karna dekompensasi ventrikel kiri pada wanita hamil yang hipertiroid dapat terjadi bersamaan dengan preeklamsia, pada waktu kelahiran atau
4

bersamaan dengan komplikasi lain misalnya anemia atau infeksi. Kejadian tiroid krisis pada kehamilan juga pernah dilaporkan walaupun relatif jarang. sebagai faktor resiko independen operasi Caesar.13 Pada suatu penelitian oleh Kriplani dkk dengan sampel 32 kelahiran pada ibu hamil yang mengalami hipertiroidisme ternyata didapatkan partus preterm terjadi pada 25% pasien, 3% mengalami hipermesis, 22% mengalami hipertensi pada kehamilan dan 9% mengalami krisis tiroid.14 VII. Dampak Hipertiroidisme pada Janin Hipertiroidisme maternal dapat mempengaruhi janin dan neonatal melalui dua cara yaitu hipertiroid maternal yang tidak terkontrol (tanpa kadar TSI yang tinggi) dan TSI mengalami pasase transplasenta. Pada hipertiroidisme maternal yang tidak terkontrol janin mengalami resiko intrauterine growth retardation (IUGR), stillbirth dan prematuritas. Resiko prematuritas meningkat dari 11% menjadi 55% pada ibu yang tidak diobati, resiko stillbirth meningkat dari 5%-24%. Pada suatu penelitian pada 230 kehamilan, 15 neonatus (6,5%) mengalami IUGR. Konplikasi pada janin meningkat secara signifikan pada ibu yang tetap hipertiroid pada paruh kedua kehamilan. Faktor resiko IUGR pada pasien ini meliputi tirotoksikosis maternal selama lebih dari 30 minggu dalam kehamilan, riwayat penyakit Graves selama lebih dari 10 tahun, dan onset penyakit Graves sebelum 20 tahun.15 VIII. Tatalaksana Terapi disfungsi tiroid selama kehamilan dan pasca persalinan. Propiltiourasil (PTU) lebih dipilih daripada metimazol untuk terapi hipertiroid selama kehamilan. Obat antitiroid dapat melewati sawar plasenta dan terapi berlebihan dapat menyebabkan hipotiroid pada fetus, sehingga harus digunakan dosis serendah mungkin yang untuk menjaga fungsi tiroid pada batas atas normal. Propiltiourasil (PTU) lebih banyak terikat pada albumin pada pH fisiologis, sedangkan metimazol (MMI) lebih sedikit terikat, sehingga secara hipotesis dapat mengakibatkan lebih banyak yang melewati sawar darah plasenta. Rekomendasi pemilihan PTU dari MMI sebagian berdasarkan laporan tunggal lebih rendahnya pasase transplasental PTU dibanding MMI tersebut. Hipertiroid subklinis (TSH rendah dengan FT3 dan FT4 normal) tanpa adanya gejala-gejala hipertiroid spesifik tampak pada sindrom hiperemesis gravidarum, dimana terapinya tidak diperlukan dan bahkan dapat menimbulkan risiko terhadap fetus.16 Propanolol dapat digunakan untuk mengobati gejala hipertiroid akut dan persiapan perioperatif tanpa edanya efek teratogenik yang jelas, penggunaan propranolol pada kehamilan akhir berhubungan dengan hipoglikemia neonatal sementara yang ringan, apnea
5
9,12

Hipertiroid juga dilaporkan

dan badikardia yang biasanya hilang dalam 48 jam. Penggunaan kronik iodida selama kehamilan berhubungan dengan hipotiroid dan goiter neonatus yang kadang-kadang dapat menyebabkan asfiksi karena obstruksi trakea. Namun terdapat laporan penggunaan dosis rendah kalium iodida (640 mg/hari) tidak menyebabkan goiter namun 6% neonatus mengalami peningkatan TSH. Iodida tidak digunakan untuk terapi lini pertama untuk wanita hamil dengan Graves namun dapat digunakan sementara jika diperlukan sementara untuk persiapan tiroidektomi. Iodida radioaktif dikontraindikasikan pada kehamilan. Operasi subtotal tiroidektomi dipikirkan sebagai alternatif jika obat anti tiroid mengakibatkan efek samping yang jelas seperti misalnya agranulositosis, sebelum operasi harus menerima terapi solusio kalium iodida (50100 mg/hari) selama 1014 hari sebelum operasi untuk menurunkan vaskularisasi kelenjar tiroid dan dapat diberikan propanolol.16,17 Rekomendasi Endocrine Society Clinical Practice Guideline:16 Jika dideteksi konsentrasi TSH serum subnormal selama kehamilan, hipertiroidisme harus dibedakan dengan fisiologi normal kehamilan dan hiperemesis gravidarum karena efek samping hipertiroid pada ibu dan bayi. Diabntu dengan bukti klinis adanya autoimun, goiter tipikal dan adanya TRAb. Hipertiroid berat akibat Graves atau nodul tiroid harus segra diberikan obat antitiroid hingga kadar hormon tiroid ibu pada batas atas nilai rujukan normal wanita yang tidak hamil. Karena adanya bukti klinis bahwa MMI dapat berkaitan dengan anomali kongenital, PTU harus digunakan sebagai obat lini pertama. Tiroidektomi subtotal dapat diindikasikan selama kehamilan sebagai terapi Graves maternal jika 1) pasien mengalami efek samping yang berat akibat obat anti tiroid, 2) dibutuhkan dosis obat antitiroid yang tinggi terus-menerus, atau 3) pasien tidak meminum obat dengan teratur dan hipertiroid tidak terkontrol. Waktu optimal operasi adalah pada trimester kedua.16,17 IX. Krisis Tiroid Krisis tiroid merupakan komplikasi yang jarang namun fatal pada hipertiroidisme. Pencetusnya adalah penyakit yang tidak terkontrol, dipresipitasi oleh infeksi, trauma, bedah, dan ketoasidosis diabetikum dan pada kehamilan dicetuskan oleh toksemia, plasenta previa dan induksi persalinan. Kejadiannya pada kehamilan dilaporkan berkisar 1-2%. 9,18 Tatalaksananya meliputi perawatan di unit intensif untuk menjamin adekuasi cairan, kontrol elektrolit, kebutuhan oksigen dan hiperpirexia ( obat pilihan adalah acetaminophen),
6

terapi gagal jantung yang dapat memerlukan digoxin dosis tinggi, pemberian antibiotik untuk infeksi, penyekat beta untuk mengontrol gejala hiperadrenergik misalnya propanolol 60-80 mg tiap 4 jam dam PTU 300 mg atau metimazol 30 mg tiap 4 jam, pemberian Lugol 3x10 tetes perhari satu jam setelah pemberian tionamid dan steroid berupa hidrokortison 50-80 mg tiap 3 jam. X. Kesimpulan Penyakit Graves selama kehamilan sebaiknya diobati dengan OAT (propiltiourasil, jika tersedia) pada dosis sekecil mungkin untuk menjaga kadar FT4 serum ibu pada batas atas normal atau sepertiga atas nilai normal tidak hamil, atau kadar T4 total pada 1,5 kali nilai normal tidak hamil. Serum FT4 atau T4 total ibu hamil sebaiknya diukur tiap 2-4 minggu untuk titrasi ketat OAT. Tiroidektomi trimester kedua setelah persiapan preoperatif dengan penghambat adrenergik beta dan iodida dapat dipertimbangkan pada kasus-kasus tertentu. Kadar TRAb sebaiknya diperiksakan pada usia kehamilan minggu antara minggu 26 dan 32, termasuk pada perempuan dengan riwayat ablasi yang diperantarai
131

I atau tiroidektomi, untuk menilai

risiko hipertiroidisme pada janin. Jika kadar antibodi meningkat, atau jika sang Ibu memakai OAT, ultrasonografi janin pada minggu 28-32 harus dilakukan untuk mengevaluasi goiter janin. Saat persalinan, ibu dengan penyakit Graves aktif atau yang kadar TRAb-nya meningkat setelah ablasi yang diperantarai
131

I atau tiroidektomi, darah tali pusat sebaiknya

diperiksakan TSH serum dan T4 atau FT4; jika diduga ada hipertiroidisme neonatus, kadar TRAb tali pusat juga harus diukur. Tiga wilayah penelitian di masa depan yang bermanfaat diantaranya: penentuan nilai FT4 normal yang spesifik pengujian dan spesifik trimester sehingga membantu diagnosis disfungsi tiroid, konfirmasi target FT4 serum ibu agar titrasi OAT optimal, dan penelusuran metode deteksi non invasif untuk disfungsi tiroid janin.

Daftar Pustaka 1. 2. 3. 4. 5. 6. Mestman JH. Hyperthyroidism in pregnancy. ClinObstet Gynecol. 1997; 40: 4564 Burrow GN. Thyroid function and hyperfunction during gestation. Endocr Rev. 1993; 14: 194202 Casey BM et al. Subclinical hyperthyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol. 2006; 107: 337341 Chan GW, Mandel SJ. Therapy Insight: management of Graves disease during pregnancy. Nature clinical practice endocrinology & metabolism 2007;3:470-8. Girling J. Thyroid disorders in Pregnancy. Current Obstetric and Gynaecology 2006;16:47-53. Purnamasari D. Subekti I. Penatalaksanaan Kelainan Tiroid pada Kehamilan. Dalam : Penyakit-Penyakit Pada Kehamilan : Peran seorang Internis. Editor : Laksmi P, Mansjoer A, Alwi I, Setiati S, Ranitya R. PIP FKUI 2008;67-69. Hershman J. The Role of Human Chorionic Gonadotropin as a thyroid stimulator in normal pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(9):3305-06. Albaar T, Adam J. Gestational Transient Thyrotoxicosis. Acta Media Indonesiana 2009;12:102-104. Striker T et al. Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy. The importance of using gestational age specific reference interval. Eur J of Endocrinol 2007;157:509-514. Mestman J. Hyperyhyroidism in pregnancy. Best Practice & Reseach Clinical Endocrinology&Metabolisme 2004;18:267-288. Laurberg P, Bournaud C, Karmisholt J. Management of Graves hyperthyroidism in pregnancy : focus on both maternal and foetal thyroid functionand caution against surgical thyroidectomy in pregnancy. Eur J of Endocrinol 2006;160:1-8. Kamijo K. TSH receptor antibody determined by the first second and third generation assaya and thyroid stimulating antibody in pregnanct patient with graves disease. Endocrine Journal 2007;54:619-24. Rotondi M, Capelli C, Pirola I et al. Pregnant women with Graves disease in remission after anithyroid drug therapy are at high risk of recurrent hyperthyroidism developing during the postpartum period. Clinical Thyoridology 2009;1:16-17. Pillar N. Pregnancy and perinatal outcome in women with hyperthyroidism. International Journal of Obstetric and Gynaecol 2010;108:61-64. Harborne L et al. Outcomes of pregnancy complicated by thyroid disease. Australian and New Zealand Journal of Obstetric and Gynaecology 2005;45:239-242. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:S1-S47. Baskin HJ, Cobin RH, Duick DS, et al. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr Pract 2002;8:457-69. Waltman P. Thyroid Storm during pregnancy : a medical emergency. Crit Care J 2004;24:74-79

7. 8. 9.

10. 11.

12.

13.

14. 15. 16.

17.

18.