Ciertos interruptores inscritos en el ADN determinan cundo y dnde se activan los genes.

Gracias a ellos, los genomas producen una amplia diversidad de formas animales a partir de dotaciones gnicas muy parecidas

primera visra parece la lista de animales de un zoo: un elefante, un armadillo, una zarigeya, un delfn, un perezoso, un erizo, murcilagos grandes y pequeos, un par de musaraas, algunos peces, un macaco, un orangutn, un chimpanc, un gorila y otras criaturas menos conocidas. Pero este elenco de animales salvajes no tiene nada que ver con parque zoolgico real alguno. No hay jaulas, ni bares, ni siquiera animales. Es un zoo "virtual", que slo alberga las secuencias del ADN de esos animales, vale decir, los cientos o miles de millones de letras de cdigo del ADN que constituyen el listado gentico de cada especie. Los visitantes ms entusiastas de este nuevo zoo molecular son los bilogos porque en l pueden encontrar un inmenso y detalJado registro de la evolucin. Llevan decenios queriendo averiguar cmo ha surgido la enorme diversidad de especies. Desde hace medio siglo sabemos que los cambios en los rasgos fsicos, desde el color del cuerpo hasta el tamao del cerebro, se deben a cambios en el ADN. Sin embargo, determinar con precisin qu cambios dentro de la notable extensin de las secuencias del ADN son los que confieren a los animales su aspecto caracterstico era, hasta hace poco, inalcanzable. Hoy en da se est descifrando la informacin registrada en el ADN para localizar las instrucciones por las que las especies de moscas, peces o pjaros difieren unas de otras, o por las que nosotros mismos somos distintos de los chimpancs. Esta bsqueda ha provocado un cambio sustancial en nuestro punto de vista. Durante la mayor parte de los ltimos 40 aos, ms o menos, se haba polarizado la atencin en los genes (las secuencias de nucletidos del ADN que codifican las cadenas de aminocidos que forman las protenas).

INVESTIGACION y CIENCIA, julio, 2008

regulacin de la evolucin
Para nuestra sorpresa, resulta que las diferencias en el aspecto son engaosas: animales muy distintos tienen dotaciones gnicas muy parecidas. Siguiendo el rastro de la evolucin, se estn encontrando en e! ADN dispositivos ("interruptores genticos") que no codifican ninguna protena pero s regulan cundo y dnde se utilizan los genes. Los cambios operados en estos interruptores resultan cruciales para ia evolucin de la anatoma y proporcionan nuevas pistas sobre la evolucin de las infinitas formas de! reino animal. En otras palabras, los seres humanos no tenemos, pese a lo que alguna vez se supuso, ms genes que un chinche, una vaca o un pez globo. Cuando se observa con detalle un gen concreto, el parecido entre las especies constituye tambin la norma. Por lo general, las secuencias de ADN de dos versiones cualesquiera de un gen, as como de las protenas que codifican, se parecen; que e! grado de semejanza sea mayor o menor slo refleja e! perodo de tiempo que ha transcurrido desde que las dos especies se diversificaron a partir de un ancestro comn. Tamaa conservacin de las secuencias codificadoras durante el perodo evolutivo produce desconcierto; an ms, cuando se trata de los genes implicados en la construccin y e! diseo del cuerpo. Slo una pequea fraccin de los genes (menos de! 10 por ciento) participa en la construccin y e! diseo de! cuerpo de los animales durante su desarrollo, desde su fase de huevo fecundado hasta e! estado adulto. El resto interviene en las tareas celulares de los diversos rganos y tejidos. En las diferencias anatmicas entre animales (en el nmero, tamao, forma o color de las partes del cuerpo) algo han de tener que ver los genes responsables de la construccin del cuerpo. El estudio del papel crucial que durante la evolucin han desempeado los genes y procesos asociados con el desarrollo anatmico se ha ganado su propio nombre: evo-devo (de evolutonary developmental bology, biologa evolutiva del desarrollo). A los especialistas en esa rea de investigacin nos intriga el descubrimiento de que las protenas utilizadas para construir el cuerpo se

La

CONCEPTOS BASICOS
Como los genes codifican las instrucciones para construir los cuerpos de los animales, hubo un tiempo en que se esperaba encontrar diferencias genticas interespecificas que reflejasen su diversidad morfolgica. Sin embargo, animales muy distintos contienen genes muy parecidos. las mutaciones en los "interruptores del ADN que controlan alos genes que dan forma al organismo. ha constituido una importante fuente de diferencias evolutivas entre los animales, mayor incluso que las mutaciones gnicas. Si queremos comprender por qu difieren unos animales de otros, incluidos nosotros mismos, tendremos que buscar ms all de los genes.

Genes anatmicos y la paradoja del cdigo

Durante mucho tiempo se estuvo creyendo que las diferencias anatmicas entre los animales se reflejaban en ntidas diferencias en los contenidos de sus genomas. Sin embargo, cuando comparamos los genomas de mamferos muy diferentes, de! ratn, la rata, e! perro, e! ser humano yel chimpanc, observamos que sus respectivos catlogos de genes se parecen mucho. El nmero aproximado de genes en el genoma de cada animal (alrededor de 20.000) y las posiciones relativas de muchos de ellos se han conservado bastante bien durante ms de cien millones de aos de evolucin. Eso no quiere decir que no existan diferencias en e! nmero de genes y en su ubicacin. Pero, a primera vista, no hay nada en esos catlogos de genes que diga que corresponden a un ratn, a un perro o a una persona. POt ejemplo, la comparacin de los genomas de! ratn y de! ser humano les encuentra un homlogo murino a un 99 por ciento de nuestros genes, por lo menos.
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parecen entre s, por trmino medio, todava ms que e! resto de las protenas. Parece una paradoja: animales tan distintos como un ratn y un elefante se forman a partir de un conjunto muy parecido de protenas, que intervienen en la formacin del cuerpo y cuyas funciones son iguales. Lo mismo se puede decir de los seres humanos y de nuestros parientes vivos ms cercanos: la mayora de nuestras protenas difieren de las de un chimpanc en apenas uno o dos de los varios cientos de aminocidos que contiene cada protena; el 29 por ciento posee exactamente la misma secuencia. Cmo explicamos esa disparidad entre la evolucin en el nivel de las protenas y la evolucin en e! de la anatoma? En alguna parte de todo ese ADN genmico tiene que haber diferencias significativas que s han evolucionado. El quid est en descubrirlas. Y para descubrirlas importa acertar dnde se mira. Unos lugares mucho ms difciles de acotar que los propios genes.

Interruptores genticos
En los seres humanos, los segmentos de! ADN que codifican protenas constituyen alrededor del 1,5 por ciento de nuestro genoma. Los genes son, en realidad, pequeas islas de informacin en un vasto ocano de secuencias de ADN. Que sepamos, la mayor parte del ADN no codificador restante no hace nada, salvo algunas secuencias, que intervienen en la regulacin de la expresin gnica. Las secuencias reguladoras son cruciales para la evolucin. La expresin de un gen consta de la transcripcin de la secuencia de ADN en una versin de ARN mensajero (ARN m) y de la traduccin de ese ARNm a una secuencia proteica. La expresi6n de la mayora de los genes se regula en la transcripcin. Las clulas no desperdician energa fabricando ARN m y protenas que no necesitan. Muchos genes se expresan s6lo de maneras que son especficas del 6rgano, tejido o tipo de clula en que se encuentren. Determinadas secuencias no codificadoras del ADN, los "intensificadores", desempean un papel fundamental a la hora de decidir cundo y dnde se produce la expresin. Los intensificadores son uno de los componentes de los "interruptores genticos" que activan o desactivan genes en el momento y lugar preciso del organismo. El otro componente es un tipo de protenas, los "factores de transcripcin", que se unen a determinadas secuencias del ADN. Dentro de un ncleo celular, la unin de los factores de transcripcin al intensificador establece si el interruptor (y, por tanto, el gen) se halla activado o no en la clula correspondiente.

A la doctrina concerniente al papel fundamental que. durante la evolucin. han desempeado los genes y procesos asociados al desarrollo anatmico se la denomina

"evo-devo."

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Cada gen tiene al menos un intensificador. A diferencia de los propios genes, cuyas regiones codificadoras se identifican fcilmente gracias a la gramtica bastante simple del c6digo gentico, no se reconoce a los intensificadores por sus secuencias de ADN; hay que descubrirlos experimentalmente. Por regla general, los intensificadores adquieren una longitud de algunos cientos de pares de bases y se encuentran a cualquier lado de un gen, o incluso dentro de una regi6n no codificadora de su interior. Tambin pueden hallarse a una distancia de miles de nucletidos del gen. Con respecto a lo que nos ocupa, lo importante es que algunos genes poseen muchos intensificado res distintos. Eso resulta particularmente cierto en el caso de los genes que codifican las protenas que moldean las formas anatmicas. Cada intensificador regula de manera independiente la expresin del gen en distintas partes del organismo y en distintas etapas del ciclo vital del animal, de suerte que la expresin completa de un gen es un mosaico de mltiples lugares de expresin, controlados de forma independiente. Los intensificadores posibilitan que un mismo gen opere muchas veces en contextos distintos; potencian, pues, la versatilidad funcional de cada gen. Un gen implicado en la coloracin de ciertas partes del cuerpo de la mosca de la fruta pone de manifiesto la lgica modular de este sistema de regulacin gnica. El gen Yellow codifica una protena que promueve la formaci6n de una pigmentaci6n de color negro: las moscas mutantes que carecen de esta protena son amarillas. El gen Yellow posee distintos intensificadores que lo activan durante el desarrollo de diversas partes del cuerpo de la mosca, alas y e! abdomen incluidos. Como el gen Yellow interviene en el desarrollo de tantos tejidos, las mutaciones en el propio gen resultaran desastrosas si alterasen o anulasen la funci6n de la protena; afectaran a la funcin de la protena de pigmentacin Yellow en todo el organismo. Por el contrario, los cambios limitados a uno de los intensificado res del gen afectaran slo a la funcin de ese intensificador y a la expresin del gen Yellow que controlase, sin provocar cambios en la expresin y funcin de la protena en otros tejidos. Las repercusiones evolutivas de la regulacin modular de los genes implicados en el diseo del cuerpo son profundas. En teora, las mutaciones de los intensificadores permitiran que determinados rasgos del organismo se modificasen de forma selectiva, sin que cambiasen los genes o protenas. Y en los ltimos aos han aparecido pruebas directas de que tal ha
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Los intensificadores, segmentos del ADN que se encuentran, con frecuencia, en las proximidades de los genes, son componentes fundamentales de los interruptores que controlan la "expresin" gnica: la srntesis, por parte de la clula, de la prote(na codificada por un gen. Se est viendo que desempean un papel fundamental en la evolucin de la anatomfa.

ADN

Secuencia intensificadora Lugares de unin

ACTIVACION DEL INTERRUPTOR

La expresin gnica comienza cuando los factores de transcripcin se adhieren a los lugares de unin localizados dentro de la secuencia intensificadora. El complejo engendrado acta como un interruptor en posicin de "encendido" que activa a la enzima polimerasa para que empiece a transcribir un ARN que represente una copia del gen.

LOCALlZACION DE INTERRUPTORES
Para saber cundo y dnde un intensificador regula la expresin de un gen. se crea. por ingenierla gentica. un fragmento de ADN que contiene la secuencia intensificadora junto con un gen marcador que producir una senal visible cuando se active. Una vez inyectada en un embrin unicelular. esta molcula de ADN se integrar en el genoma del animal y estar presente en todas las clulas del organismo en desarrollo. La activacin del gen marcador pone de manifiesto el papel del intensificador en los procesos de construccin del organismo durante el desarrollo.
Fragmento de ADN construido mediante ingenierla gentIca

StNTESIS DE PROTEI NAS

Cadena de aminocidos Proterna plegada A continuacin, el transcrito de ARN se lee en un ribosoma, que traduce su mensaje y lo convierte en una cadena de aminocidos que se pliega sobre sI misma y da lugar a la proterna codificada.

sido a menudo la evolucin de las diversas partes o disefios de! organismo.

Evolucin de los interruptores

Una de las estrategias principales en biologa consiste en identificar los modelos experimentales ms sencillos del fenmeno que uno desea estudiar. En lo que respecta a la evolucin del disefio corporal, la coloracin cumple este requisito. Se trata de uno de los rasgos ms conspicuos de los animales y desempea un papel fundamental en sus interacciones con el entorno y entre s. Los patrones de coloracin del cuerpo de las moscas de la fruta se han diversificado con celeridad entre especies estrechamente emparentadas. El anlisis del mecanismo de adquisicin de manchas y bandas coloreadas ilustra cmo y por qu la evolucin de los interruptores genticos determina la evolucin de la anatoma. En algunas especies, los machos presentan manchas de intenso color negro en los bordes de las alas, mientras que otras especies carecen de esas manchas. En algunas de esas especies, el abdomen de los machos es muy oscuro, lo que le ha valido a la ms famosa de las moscas
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de la fruta su nombre, Drosophila me/anogaster (me/anogaster significa "vientre negro"); los machos de otras carecen de esa banda negra. En las especies de alas manchadas, el macho ensefia sus manchas a la hembra durante la danza del cortejo. Hemos descubierto que, en las especies con manchas, las clulas que formarn stas producen cantidades muy elevadas de la protena Yellow, mientras que en e! resto de las clulas de las alas se sintetiza en cantidades reducidas. En las especies sin manchas se producen pequeas cantidades de Yellow por toda e! ala, de manera que e! pigmento negro slo da lugar a un tenue sombreado. Para saber por qu se produce Yellow en las manchas de las alas de unas especies y no en otras, buscamos, en las secuencias de ADN prximas al gen Yellow, intensificadores que controlasen su expresin en diversas partes de! organismo. En las especies sin manchas, hay un intensificador que determina que Ye/low se exprese en e! ala de una manera mortecina y uniforme. Esta actividad da lugar al color gris claro de las alas de la mosca. Cuando se analiz el segmento de ADN correspondiente en una especie con manchas, descubrimos que

Embrin en desarrollo

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MANCHAS Y BANDAS MODULARES

Cuando varios intensificadores controlan la expresin de un gen en distintas partes del organismo, un cambio en uno de los intensificadores puede alterar la actividad del gen en un lugar determinado sin afectarla en otros sitios. Yellow, un gen de la mosca de la fruta, produce un pigINTENSIFICADOR DE LAS ALAS

mento negro durante el desarrollo del cuerpo y las alas de la mosca; sin embargo, durante la evolucin varias especies han adoptado patrones de pigmentacin distintos mediante cambios en las secuencias de sus intensificadores.

PATRON ANCESTRAL En una especie que representa la versin ancestral de las moscas de la fruta, el intensificador que controla la actividad del gen Yellow en las alas mantiene bajo el nivel de expresin gnica. con lo que aparece una coloracin gris clara. pero en el abdomen un intensificador distinto induce un elevado nivel de expresin gnica, que genera una banda de intenso color negro. ADQUISICION DE UNA CARACTERISTlCA Durante la evolucin, algunas especies han desarrollado manchas negras en las alas al adquirir un nuevo lugar para la unin de factores de transcripcin en una secuencia intensificadora alar, la cual, durante el desarrollo de las alas, mantiene un elevado nivel de expresin del gen Yellow en determinadas clulas.

INTENSIFICADOR DEL ABDOMEN

~" ~~ -;
Factor de transcripcin

~....- - -

Banda abdominal negra

Gen Yellow Lugares de unin Mancha en el ala

Nuevo lugar de unin

PERDIDA DE UNA CARACTERISTICA Otras especies han perdido la banda abdominal al desaparecer un lugar de unin en la secuencia del intensificador correspondiente.
Lugar de unin que se ha perdido

controla tanto este parrn de niveles reducidos de expresin como el de expresin intensa en las manchas. Lo que ha ocurrido en el transcurso de la evolucin de las especies con manchas es que en la secuencia del ADN del intensificador del gen Yellow de las alas surgieron nuevos lugares para la unin de factores de transcripcin sintetizados en las alas. Estos cambios crearon un patrn de expresin (manchas en las alas) sin alterar los lugares donde se sinretiza la protena Yellow, ni su funcin en otras partes del organismo. Una historia similar explica la evolucin de la banda negra del abdomen, aunque con una diferencia. A pesar de que tendemos a pensar que la presencia de una caracterstica en una especie y su ausencia en otra emparenrada con ella indica su adquisicin por la primera, no siempre acontece. Antes bien, lo habitual es que la evolucin d marcha atrs y se pierda algn rasgo. La prdida de caractersticas corporales ofrece quizs el ejemplo ms claro

de que la evolucin de los inrensificadores es el mecanismo ms probable de la evolucin anatmica. Un inrensificador del gen YeLlow controla su expresin en el abdomen. En los machos de las especies con la banda de color negro, este inrensificador determina una intensa expresin del gen Yellow en las clulas de la parte posterior del abdomen. Pero en el transcurso de la evolucin, algunas especies, como DrosophiLa kikkawai, han perdido esta banda pigmenrada. En D. kikkawai, el inrensificador ya no es capaz de impulsar niveles elevados de expresin del gen Yellow en la parte posterior del abdomen porque unas pocas mutaciones han alterado algunos de sus lugares de unin con los factores de transcripcin. Importa destacar que el gen Yellow permanece activo en otras partes del cuerpo y que su funcin bioqumica se conserva intacta. Aunque una de las formas de perder la banda negra podra haber sido a travs de mutaciones que inactivasen el gen Yellow y su protena, la
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seleccin natural no ha permitido este mecanismo, porque la prdida de la funcin de la protena Yellow en otras partes del organismo podra acarrear consecuencias perjudiciales. Una prdida puede favorecer o no la supervivencia o el xito reproductivo. Algunas resultarn adaptativas porque facilitarn algn cambio en el estilo de vida. Pensemos en los vertebrados, donde se han perdido muchas veces las extremidades posteriores -serpientes, lagartos, ballenas y manates-, prdidas asociadas a una adaptacin a diversos hbitats y medios de locomocin. Los precursores evolutivos de las extremidades traseras de los vertebrados tetrpodos son las aletas ventrales de los peces.

En la evolucin de especies de peces estrechamente emparentadas entre s han surgido espectaculares diferencias en la anatoma de las aletas ventrales. En muchos lagos de Norteamrica, el espinoso (Gasterosteus aculeatus, un pez que tiene tres radios espinosos dorsales) adopta dos formas: una versin de aguas abiertas que posee una pelvis con radios espinosos completamente desarrollada y otra versin de aguas poco profundas que vive sobre el fondo y tiene la pelvis y sus radios espinosos atrofiados. En aguas abiertas, esas espinas protegen al pez: evitan que lo engullan los depredadores de mayor tamao. Pero en el fondo del lago son un estorbo porque las larvas de las lib-

Las mutaciones de las secuencias reguladoras no son la nica forma de evolucin. pero s el

mecanismo ms probable en el caso

de un gen que cumpla

UNA PERDIDA BENEFICIOSA

El espinoso (Gasterosteus aculeatus, un pez que tiene tres radios espinosos dorsales) constituye otro claro ejemplo de adaptacin atravs de la evolucin de una secuencia intensificadora que regula un gen. Dependiendo de dnde viven y, por tanto, de cul es el depredador que constituye una mayor amenaza, estos peces pueden adoptar dos formas: los espinosos de aguas profundas desarrollan una aleta pelviana espinosa en el abdomen que dificulta que los engulla un pez de mayor tamao; los espinosos de aguas poco profundas han perdido la aleta pelviana, con lo que resulta ms dificil que se les adhieran las larvas de insectos que habitan en el fondo y se alimentan de las crfas de los peces.
ESPINOSO DE AGUAS PROFUNDAS ESPINOSO DE AGUAS POCO PROFUNDAS

mltiples funciones
y slo una de ellas
resulte modificada.
.

Espinoso adulto

los autores
Sean B. Carroll, Benjamn Prud'homme y Nicolas Gompel colaboran desde hace aos en un mismo empeo: descifrar los mecanismos a travs de los cua, les la evolucin de las secuencias reguladoras del ADN determina la forma de los animales. Carroll es investigador del' Instituto Mdico Howard Hughes y catedrtico de biologa molecular y gentica de la Universidad de Wisconsin en Madison. Prud'homme y Gompel fueron, con anterioridad, becarios posdoctorales en el laboratorio de (arroll y en la actualidad investigan la evolucin de la morfologa y etologa en el Instituto de Biologa dellJesarrollo, en Marsella-luminy.

" larva de espinoso

Aleta pelviana espinosa

~~~) ~ --1/

lugares donde se expresa el genPitxl

Secuencias intensificadoras

GenPitxl

Intensificador de la pelvis inutilizado

GenPitxl

El gen que regula el desarrollo de la aleta pelviana, denominado Pitxl, contribuye al desarrollo de muchas otras estructuras importantes del pez, cada una de las cuales est regulada por un intensificador distinto. En el espinoso de aguas poco profundas (derecha), una mutacin ha inutilizado el intensificador responsable del desarrollo de la aleta pelviana y ha dejado intactos el gen Pitxl y el resto de sus funciones.

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lulas que se nutren de las cras de los peces se pueden adherir a ellas. La evolucin ha dado lugar a las reiteradas diferencias en la morfologa pelviana de estos peces en los aproximadamente 10.000 aos que han transcurrido desde la ltima glaciacin. Los espinosos ocenicos de largos radios colonizaron muchos lagos distintos y la evolucin ha generado formas atrofiadas varias veces, de manera independiente. Merced al estrecho parentesco entre los espinosos y su cruzamiento en el laboratorio, se han podido cartografiar los genes implicados en la reduccin de su pelvis. David M. Kingsley, junto con Dolph Schluter y sus colaboradores, han demostrado que los cambios en la expresin de un gen que participa en la formacin de la ~structura sea de la pelvis guardan relacin con la atrofia plvica. Como la mayora de los genes que participan en la construccin del cuerpo, el gen PitxI desempea funciones mltiples en el desarrollo del pez. Pero su expresin se pierde de manera selectiva en la regin del pez que dar lugar a la aleta pelviana y a los radios. De nuevo, la razn estriba en los cambios evolutivos de un intensificador. En las diversas variantes morfolgicas del espinoso no se ha producido ningn cambio en la secuencia de la protena Pitxl. Yellow, PitxI y la mayora de los genes responsables de la construccin y diseo corporal son pleiotrpicos, es decir, afectan a la formacin o aparicin de multitud de rasgos.

Las mutaciones en la secuencia codificadora de un gen pleiotrpico dan lugar a multitud de efectos en todos los rasgos controlados por este gen, y no es probable que la seleccin natural tolere esa gran cantidad de cambios. La leccin ms importante que nos ensea la evolucin de las manchas, bandas y esqueletos es que las mutaciones en las secuencias reguladoras evitan los efectos pleiocrpicos que se derivaran de las mutaciones en las secuencias codificadoras; en cambio, permiten la modificacin selectiva de determinadas partes del organismo. Las mutaciones en las secuencias reguladoras no son la nica forma de evolucin, pero s el mecanismo ms probable cuando interviene un gen que posee mltiples funciones y una de ellas sufre una modificacin selectiva.

Genes comunes, variedad infinita

La evolucin de los intensificadores no est en absoluto limitada ni a los genes que afectan a la forma del organismo ni a las moscas de la fruta o a peces raros. En el caso de los rasgos humanos tambin se ha demostrado que, en bastantes casos, cambios evolutivos en las secuencias reguladoras alteran la expresin de los genes. Uno de los casos ms llamativos en la evolucin humana reciente concierne a cierta adaptacin, mediante la prdida selectiva de la expresin de un gen, a un ambiente en el que la malaria es endmica. Adems de los grupos sanguneos A, B y Ocon los que estamos fami-

DIVERSIDAD HUMANA
El genoma humano, como el de las moscas y el de los peces, contiene pruebas de que ha evolucionado mediante tambios en el ADN intensificador. Un ejemplo es la prdida adaptativa de la protefna Duffy en los eritrocitos de poblaciones de Africa occidental que habitan en regiones donde la malaria es endmica.

Eritrocito Bazo --tr----jh

Riones --'---'-+-' Cerebro Bazo Riones Eritrocitos Gen Duffy Intensificador de los glbulos rojos inutilizado

PRODUCCION NORMAL DE DUFFY

la protelna Duffy, que en condiciones normales se manifiesta en la superficie de los eritrocitos, interviene tambin en el cerebro, el bazo y los riones; cada una de las funciones que cumple viene regulada por una secuencia intensificadora distinta. En los glbulos rojos, la protefna forma parte de un receptor por el que el parsito de la malaria, Plasmodium vivirax, accede al interior de la clula.

MUTACION PROTECTORA DE DUFFY EI1 00 'lo, o casi, de la poblacin de Africa occidental carece
de proteinas Duffy en sus glbulos rojos, lo que les hace ms resistentes a la malaria. En estos individuos, el intensificador del gen Duffy en 105 eritrocitos est inutilizado acausa de una mutacin que cambia una nica "letra" de la secuencia del ADN (convierte una Ten una el, pero 105 dems intensificadores del gen Duffy permanecen intactos.

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En busca de interruptores
Una de las mayores trabas que limitan el descubrimiento de Intensificadores humanos la encarna la dificultad de localizarlos en las vastas regiones no codificadoras del genoma humano. Pero la seleccin natural tiene un gran poder de conservacin. Dar con segmentos de ADN no codificador que se hayan conservado bien durante largos perodos de tiempo evolutivo es una forma de encontrar ntensiflcadores. En este articulo hemos puesto especial nfasis en los cambios de los intenslflcadores, porque explican las diferencias entre organismos. Sin embargo, debe entenderse que muchos intensificadores desempean funciones que no han cambiado. El ritmo constante de las mutaciones va erosionando el parecido global entre las secuencias de ADN de especies distintas, a medida que van dlvergiendo; en cambio, la seleccin natural conservar las secuencias de los Intenslficadores que mantienen su funcin; aveces ese grado de conservacin es extraordinario. Unos Investigadores del Instituto de Biologfa Molecular yCelular de Singapur ydel Instituto J. Craig Venter en Rockvllle (Maryland) han descubIerto que, a pesar de los ms de 500 millones de aos de evolucin que separan alos tiburones de los humanos, compartimos casi 5000 elementos pertenecientes areglones no codificadoras situadas cerca de genes yque parecen ser Intensificadores. La mayoria de estos elementos tan bien conservados se hallan en las proximidades de genes que partlcrpan en la construccin del cuerpo; es un reflejo de que los vertebrados compartan una misma arquitectura global. Todos los vertebrados presentan caracterfsticas anatmicas (rganos, tejidos, tipos celulares, etc.) que se han conservado durante su diversificacin. Si se consideran distancias evolutivas ms cortas, aumentan el nmero de elementos compartidos yel grado de similitud. Por tanto, gracias a la comparacin de genomas el nmero de intensificadores conocidos en humanos, en mamferos yen vertebrados crece deprisa ypodrfa conducir ala identificacin de las secuencias Implicadas en la divergencia de las formas corporales.

liarizados. se han estudiado otros minoritarios. La carencia selectiva de protena Duffy, que se encuentra en la superficie de los eritrocitos, caracteriza a uno de estos tipos. La protena Duffy forma parte del receptor utilizado por un parsito que provoca la malaria, Plasmodium vivax, para infectar los glbulos rojos. Ahora bien, los eritrocitos de casi el 100 % de la poblacin de Africa occidental carecen de esta protena, con lo que los individuos son resistentes a la infeccin. El gen Duffi se expresa tambin en otros tejidos del organismo, entre ellos las clulas del bazo, los riones y el cerebro. En la poblacin africana, la expresin de Duffi en esos otros tejidos se mantiene. Como era de esperar, estos individuos Duffy-negativos son portadores de una mutacin en un intensificador del gen Duffi que inutiliza el lugar de unin de un factor de transcripcin que activa la expresin de Duffi en los precursores de los eritrocitos; ese intensificador, en cambio, no tiene ningn efecto en la produccin de la protena Duffy en otras partes del organismo. Gregory A. Wray, de la Universidad Duke, y sus colaboradores han identificado otros aspectos de la biologa que han evolucionado a travs de mutaciones en los intensificadores en diversos genes humanos. Una de las asociaciones ms fascinantes que se han puesto de manifiesto hasta la fecha se refiere a una divergencia en las secuencias reguladoras que controlan el gen Prodynorphin, lo mismo en los grandes simios que en e! hombre. El gen en cuestin codifica una serie de pequeas protenas opioides producidas en e! cerebro y que participan en la percepcin, el comportamiento y la memoria. En respuesta a estmulos, e! gen humano se expresa de forma
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ms intensa que e! gen de! chimpanc. Existen slidas pruebas que sugieren que la secuencia reguladora humana ha evolucionado por seleccin natural, es decir, se mantuvo porque resultaba ventajosa. Tal y como ilustran los ejemplos aducidos, es indudable que las mutaciones en las regiones reguladoras de! ADN han desempefiado un pape! en la evolucin humana y que, adems, las variaciones en la regulacin pueden constituir una fuente rica de diferencias no slo fsicas, sino tambin en la salud de los individuos. Como no se puede manipular el ADN de los seres humanos como si se tratara del genoma de moscas o peces, cuesta ms estudiar los cambios en e! ADN regulador a los que se debe nuestra divergencia de otras especies. No obstante, algunos nuevos mtodos para el anlisis de genomas suponen avances prometedores. Nos hallamos en las etapas iniciales de la investigacin de la evolucin de las secuencias del ADN que regulan los genes. En el zoolgico virtual de genomas quedan todava cientos de miles de interruptores genticos por descubrir o investigar. Sin embargo, ya cabe predecir que los cambios evolutivos de la anatoma, en particular aquellos en los que intervienen genes pleiotrpicos, resultan de cambios en los intensificadores gnicos y no en los propios genes. Se ve as, adems, cmo es posible que diversos grupos de animales compartan la mayor parte, si no la totalidad, de los genes implicados en la construccin y diseo corporal: la diversidad del reino animal depende, sobre todo, de cmo y cundo se utilizan esos genes. Para entender las diferencias morfolgicas, no habremos de buscar en genes y protenas, sino en mbitos de nuestros genomas por explorar.

Bibliografa complementaria
EVOLUTlON AT TWO LEVELS: ON GENES ANO FORM. Sean B.

Carroll en PioS Bi%gy, vol. 3, pgs. 1159-1166; julio de 2005.

ENDLESS FORMS MOST BEAUTIFUL: THE NEW SClENCE OF EVO DEVO AND THE MAKING OF THE ANIMAL KINGDOM. Sean B. Carroll. W.

W. Norton, 2005.
THE MAKING OF THE FITTEST: DNA ANO T,HE ULTIMATE FORENSIC RECORD OF EVOLUTION. Sean B.

Carroll. W. W. Norton, 2006.

THE EVOLUTlONARY SIGNIFICANCE OF C1S-REGULATORY MUTATlONS.

Gregory A. Wray en Nature Reviews Genetics, vol. 8, pgs. 206-216; marzo de 2007.
EMERGING PRINCIPLES OF REGULATORY EVOLUTION. Benjamin

Prud'homme, Nicolas Gompel y Sean B. Carroll en Proceedings of the Nationa/ Academy of Sciences USA, vol. 104, suplemento 1, pgs. 8605-8612; 15 de mayo de 2007.

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