Clinical Research Past and Present

Tina Ross­Cruz

Abstract
Research disasters have been noted for years. In the early years, the reasons for these 
disasters was that there were no regulations governing the protection of human beings; 
and there were no guidelines for safety and efficacy of a new medication or treatment 
prior to the use in humans. Now regulations and guidelines are in effect for the 
protection of human subjects. These guidelines and regulations also protect the 
researchers. These regulations have enabled the researchers to further scientific 
knowledge of diseases and the etiology, along with the bioavailability, toxicology, and 
pharmacology of the new medication or treatment. Even with all of these regulations 
and guidelines, still researchers perform unethical research on human subjects. This 
could be attributed to several factors: One is the financial gain; second, is the need to be 
the best; and third, the professional and academic pressure put on the researchers. 
Although there are these pressures, the research subject should still be aware of the 
research at hand and the qualifications of the researchers.

Clinical Research Past and Present
Imagine living in the early twentieth century and suffering from chronic headaches. A 
physician suggests trying something different, a medication not approved by the Food 
and Drug Administration (FDA) for chronic headaches. The medication is taken at the 
physician’s request and the result is death. This kind of pre­clinical research actually did 
happen and still does today. There are regulations today that govern clinical research in 
humans because of this type of disregard for human life. These regulations enable 
healthcare providers to enhance scientific development and to minimize risks involved 
with participation in a clinical research trial.
The need for current and accurate information concerning the proper conduct of clinical 
research has never been greater than it is today. Researchers are aware of the 
vulnerability of the data supporting research trials today; this is why properly conducted 
randomized clinical trials have profound effects on the advancement of medicine. 
Research involving human patients can be performed in unethical manners. More 
importantly, if it is not conducted under stringent standards there is a potential for 
criminal deviations. That is why there is a need for the potential research subject to 
select ethical sites to ensure their regard for safety and moral conduct.
History of Clinical Research
In the year 1780, Benjamin Franklin said, (Shryock­1947)
“The rapid true science now makes occasion, my regretting sometimes that I was born 
so soon. It is impossible to imagine the height to which maybe carried, in a thousand 
years, the power of man over matter all diseases maybe prevented or cured, not even 
expecting even that of old age, and our lives lengthened at pleasure beyond the
anti­diluvium standard.”
The history of medical science in the United States falls into four epochs; the first era 
began early in the 18th century and ended approximately in 1820. The second era falls 
in the year 1820 and ended around 1860; the third era started in 1860 and ended 
around 1895. Finally, the last era began in 1895 and has proceeded to the present era. 
During this time, American medicine surpassed a long persisting colonial status and 
emerged on a level of cultural independence.
Physicians have for years attempted to understand diseases, to use the knowledge to 
cure and relieve suffering in the ill. There is a sense of the term “experimentation” in 
which it would be true to say that physicians have been experimenting on their patients 
since a time beyond memory, record or knowledge. From earliest times when a patient 
presented with unusual symptoms or a condition that failed to response to usual 
treatment, doctors have experimented with new therapies. “This approach to medical 
knowledge, trying out new treatments and procedures and then carefully observing the 
results, was the dominant method in Western medical science until well into the present 
century” (Schafer, Vol. 307, P 719­724). Therapies were not based on observational 
studies but on the authority of tradition. For instance, take the great cough medicine; 
people were sold the recipe of whiskey, honey, and lemon to quiet the cough. Recipes 
similar to these were sold to the public without any evidence of safety and efficacy. The 
products that were non­effective; most of them were 99% water. In the words of Oliver 
Wendell Holmes, M.D., “If all of these patent medications were thrown into the ocean it 
would be good for the population, but bad for the fish in the ocean” (Parasandola, 1999).
“The history of medicine is abundantly endowed with therapies that were widely used 
and then were shown ineffective or deadly” (Passamani, 1991). For instance, radiation 
therapy was used on patients between 1940 and 1968 for the treatment of acne. The 
radiation treatment was found later to lead to a high incidence of thyroid cancer in the 
treated patients.
The thalidomide disaster was another treatment found to be toxic. Thalidomide was 
used in pregnant women for morning sickness in the early 1950’s. This led to birth 
defects in hundreds of babies. Because of the birth defects in infants, the drug was 
banned from use in the United States. In 1906 a law was passed to set standards for 
drug purity and quality through the United States Pharmacopoeia and the National 
Formulary; however, there still was not a law regulating the safety profile of drugs at this 
time.
Disasters of Clinical Research
“Research was not as it is today” (Code of Federal Regulations, 1999). For instance, a 
study that was performed in 1937 involved the death of 107 Americans, most of whom 
were children. The deaths occurred after taking Elixir Sulfanilamide, a medicine used to 
treat bacterial infections. The drug Sulfanilamide itself was safe, but the solvent 
dethylene glycol added made the elixir deadly. The incident received major media 
coverage, which led to the 1938 Food, Drug and Cosmetic Act. “The most important 
outcome of the disaster was that new drugs had to be tested and proven safe before 
marketing” (Parascandola, 1999).
Another disaster of medical research occurred during World War II. The public views 
doctors as some of the most respected and intelligent individuals in our society. So how 
can doctors be transformed from healers into systematic killers? Human beings, who 
put their utmost trust in physicians, were exposed to unthinkable research. “Nazi doctors 
conducted research that was not only unethical in nature, but they did not add anything 
of significance to medical knowledge” (Scott, 1998). The Nazi researchers exposed a 
number of prisoners to freezing conditions and experimented with various methods of 
reviving the prisoners. These doctors also had prisoners involved in the drinking of 
seawater to determine how long pilots could survive once drifting in the ocean. (Moreno, 
1997) The doctors involved in the unthinkable research projects were able to maintain 
some sense that they were not murderers, because they were able to hide behind the 
idea that they were doctors. These experiments that were done on prisoners led to 
regulations for human research. “The trials of these doctors raised issues that were 
problematic. Prosecutors realized the lack of internationally recognized medical ethics 
by which the Nazi doctors could be judged” (Moreno, 1997). The “Nuremburg Code” was 
created for the ability to judge physicians and researchers who do unethical research on 
human beings. This code was adopted to enable the classifying of rules that would 
govern the participation of human beings in all medical research worlds wide.
The Declaration of Helsinki was adopted in 1964 by the World Medical Association to 
aid in the guidance of ethics in human research. These are principles (Appendix A) that 
are to be followed by physicians and others involved in human research. Of these 
principles, one states, “It is the duty of the physician to promote and safeguard the 
health of the people. The physicians’ knowledge and conscience are dedicated to the 
fulfillment of this duty” (World Medical Association, 1964).
In 1966, the Surgeon General announced a policy to govern human subjects 
participating in research supported by Public Health Service grants. This policy required 
institutions receiving Public Health Service support to create an Institutional Review 
Board to oversee research involving human subjects and require that researchers obtain 
informed consent from subjects. With this policy in effect since 1966, the following 
disaster leaves questions on how the Public Health Service could not follow the policy 
themselves.
In 1972, Jean Heller of the Associated Press broke the story of the Tuskegee Trials. 
“The United States Public Health Service had been conducting a study on the effects of 
untreated syphilis in black men in Tuskegee, Alabama for 40 years” (Jones, 1981). 
Syphilis is a disease that can end in death if left untreated. In the latter stages of 
syphilis, it affects the brain and impairs one’s mental faculties. These men were not told 
that they had syphilis. Instead, they were told they had “bad blood”. These men thought 
they were being treated for their bad blood. However in reality they were being studied 
to see how syphilis affected them. Once this story broke, an investigation was launched 
against the United States Public Health Service. The investigation uncovered that there 
never was a protocol created to be followed for this trial. The tragedy of this trial was, 
not only did men die at the hands of these unethical physicians, but they also lost the 
ability for self­care and independence. When this study took place there was an 
approved treatment available for syphilis that would have saved the lives of these men. 
This type of research brought forth even more strict guidelines for the protection of 
human subjects in research.
The Code of Federal Regulations is an important part of clinical research today. These 
regulations guide all researchers involved in clinical research. Section 50.20 states, “No 
investigator may involve a human being as a subject in research covered by those 
regulations unless the investigator has obtained the legally effective informed consent of 
the subject or subject’s legal authorized representative. An investigator shall seek such 
consent only under circumstances that provide the prospective subject or the 
representative sufficient opportunity to consider whether or not to participate and that 
minimize the possibility of coercion or undue influence” (Code of Federal Regulations). 
For example, if a patient is approached to participate in a clinical trial, they are to be 
given enough time and information to decide if that is what they want to participate in 
the trial. An investigator or an associate with the research site must inform the subject 
that they can take the informed consent home and talk it over with their family, or 
research the information without feeling pressured to participate in the trial.
The section 50.25 gives the information on the elements of the informed consent 
(Appendix B). This section in the Code of Federal Regulations must be present in every 
informed consent prior to an Institutional Review Board approval of the consent for the 
subjects to read.
Clinical Research Today
“Research today is referred to as medical experimentation, and involves the designing of 
procedures that systematically manipulates subjects and the use of controls for gaining 
knowledge” (Schafer, 1982 p 719­724). Properly performed randomized clinical trials are 
essential to the medical world of today. There are many advantages to randomized 
clinical trial. Randomized clinical trials are necessary for valid assessment of therapeutic 
efficacy. Secondly, they remain the most reliable method for evaluating the efficacy of 
therapies. Thirdly, they are important in the advancement of medical knowledge. Clinical 
research today is the scientific study of new medications, treatments, or devices in 
human subjects.
“Professionals who conduct research typically have advance degrees, such as M.D.’s, 
Ph.D.’s. These professionals work in research centers, universities, or for 
pharmaceutical companies” (Dunkin, 2000). “What these professionals have in common 
is inquiring minds; they have the patience to probe into the mechanics of diseases and 
the desire to help their fellow man” (Dunkin, 2000).
Researchers work together to better understand a disease and the process it takes on 
within a subject’s body and why a disease may affect a certain population. However, for 
advancements to occur basic research and clinical research are necessary.
The clinical research phase begins after scientific research has been done on animals. 
The findings in the animal studies must have shown that the results are promising to be 
able to conduct research in humans. The research that is done on animals gives 
important information on toxicology, pharmacology, and bioavailability of the new 
medication or treatment. Once scientists have all of the information on these animal 
studies, scientists present the data to another group of scientists to start the clinical 
phase.
The second group of scientists complies all of the data from the animal studies and 
begin writing a protocol for the clinical research phase. A clinical trial is a research study 
that sets out to answer specific questions about a new treatment or medication. These 
trials are used to determine whether a new treatment or medication is safe and effective 
for use in humans. A protocol serves as the basic criteria for all clinical trials. Protocols 
consist of several steps (Appendix C). It is imperative that these protocols have all of the 
steps included for the FDA to approve that the clinical trial is acceptable for human 
subjects.
Prior to the research trial beginning the pharmaceutical company has to present the 
protocol and expected outcomes to the FDA for approval. There are times where the 
FDA will turn down the protocol and the scientists must start all over with a new protocol 
and outcomes. The FDA has also been known to add specific tests to be performed in a 
protocol due to previous information on the chemical background of the drug. If this 
happens, then the pharmaceutical company will do what is called an amendment to the 
protocol to include what the FDA has requested.
The IRB must approve the protocol, informed consent, amendment and the investigator 
to prior to the start of the clinical trial. The IRB can request that certain information be 
put in the informed consent for subjects to read. The informed consent must be written 
on an eighth grade level; this is to ensure that the information provided in the informed 
consent can be understood by the lay subjects.
There are four phases of clinical research. Phase I is the initial introduction of an 
investigational new medication in humans. Phase I studies are typically closely 
monitored and may be conducted in patients or normal healthy volunteers. The Phase I 
studies are designed to determine the metabolism and pharmacologic actions of the 
drug in humans. Phase II include controlled clinical studies conducted to evaluate the 
effectiveness of the drug for a particular indication or indications in patients with the 
disease or condition under study and to determine the common short­term side effects 
and risks associated with the new drug. Phase III studies are expanded controlled and 
uncontrolled trials. They are performed after preliminary evidence suggesting 
effectiveness of the drug has been obtained. These studies are conducted to gather 
additional information about the effectiveness and safety that is needed to evaluate the 
overall benefit to risk relationship of the drug. This phase can take years to complete 
and is done on patients with a certain disease. Phase IV is completed after the FDA has 
given approval for “post marketing”. The post marketing phase reflects the FDA’s 
approval of the drug or drugs in question. This phase is used specifically for testing 
efficacy of one approved drug to another with the same indication. This type of research 
is commonly referred to as a head to head comparison.
The FDA conducts audits at clinical research sites based on for cause audits or on 
regular audits. The chart below shows the total audits that have been conducted by the 
FDA to date along with the findings of these audits.

NAI = No action indicated
VAI = Voluntary action indicated
OAI = Official action indicated
Based on the chart it should be noted that the official action indicated means that the 
site must respond to the findings in writing to the FDA within a specific time period. If a 
site does not respond to the FDA’s findings, the site can be shut down from conducting 
research any further. There are many sites that receive a voluntary action indicated. 
This usually means that the site did not follow the protocol as it was written. The FDA 
requires that the site responds to the findings, however, the FDA does not stop the site 
from conducting research if they do not respond. With the no action indicated the FDA 
has found no deviations from the protocol. This finding is not usually the case in audits 
performed by the FDA.
Ethics in Clinical Research
The financial stakes are high in modern pharmaceutical research, and there is concern 
that researchers maybe tempted to commit fraud for personal financial gain. The 
problems with fraud in clinical research are brought to the attention of the public and 
many people have a negative perception about clinical research. The reason for this 
negative perception is caused by the deception that researchers have committed on 
behalf of their greed.
“Scientists have traditionally assumed that research fraud is a rare event, believing that 
peer review and replication of experiments uncover most attempts at deception” 
(Parascandola, 1999). A well known case of deception happening has been 
documented, and was noted as happening in California in the late 1990’s. A physician 
was asking his staff and family members to donate their biological samples for falsifying 
research subjects. The investigator actually was taking samples from his employees and 
family, storing the samples in a refrigerator at his office. The physician was entering 
ghost patients into the studies and using the samples from the employees and family 
members for visits that required lab samples to be collected. It was not until a staff 
member turned the physician in to the FDA that he was caught for falsifying data on 
several clinical trials. It was noted that this physician had been committing fraud for over 
two years. He was given a federal prison term and a hefty fine for the falsifying of data.
Another trial that is recently noted for deception is the one in which Jesse Gelsinger 
participated in for a disease that he had since he was born. Jesse was an eighteen­
year­old with a terrible disease called OTC deficiency. This disease interfered with 
Jesse’s liver being able to metabolize ammonia. There is a fatal form of this disease; 
however, Jesse did not have the fatal form. Jesse was able to manage the disease with 
medications. Jesse took 32 pills a day by mouth to manage the disease. Jesse was a 
somewhat normal teenager with a terrible disease; until Jesse stopped taking the 
medication and ended up very sick and in a coma. Jesse did recover from the coma and 
went on to graduate high school like most teenagers.
Then Jesse learned about a clinical trial being done in Philadelphia for the disease. The 
trial was looking for a cure of the fatal type of this disease that strikes babies. The 
clinical trial which involved gene therapy was a hope in the future for the babies in 
Jesses’ eyes. Jesse flew to Philadelphia to inquire about the study and to see if he 
qualified to participate in the trial. Jesse underwent the screening process for the study. 
This process is done to ensure that subject is a good a candidate and qualify for 
participating in the trial. Jesse was informed by the researchers that he did meet the 
inclusion criteria to be enrolled into the clinical trial. Jesse was scheduled to return for 
the treatment phase of the research trial in the near future.
Jesse stated to a friend before the treatment, “The worst thing that could happen to me 
is that I die; however, it is for the babies” (Helms, 2000). At the treatment visit Jesse had 
labs collected along with other study specific procedures to ensure that he still met the 
criteria for participating. Jesse did in one respect qualify; however, he had a high blood 
level of ammonia. Jesse’s level was 90 mmol. This level was exclusionary for the 
treatment phase of the research trial. In order to be able to participate in the trial, the 
subject could have a level up to 75 mmol of ammonia and still qualify. The researchers 
at the site blatantly ignored the protocol specifics. Not only did the researchers ignore 
the elevated ammonia level, the researchers skipped the order in which the assigned 
treatment should have been given. The researchers did not follow the protocol as 
written. The results of the ignorance, human error, or sloppiness on behalf of these 
researchers resulted in the death of Jesse.
Risks are involved in all types of clinical research. “There maybe side effects or adverse 
reactions to medications or treatments. The treatment may not be effective for the 
research subject. The protocol may require a lot of the research subjects’ time for trips 
to the study site, treatments, hospital stays, or complex dosage requirements” (National 
Institute of Health, 2007).
The risks that are involved in participating in a clinical research trial are put into the 
informed consent for the potential subjects to read. This information gives in detail the 
possible side effects with the medication or treatment being studied. The informed 
consent also gives detailed information about the possible side effects not yet known 
with the medication or treatment being studied. The information about every possible 
side effect that has been reported in previous studies is also stated in the informed 
consent. This information is essential for the protection of the potential research subject 
that has been asked to participate in the clinical trial.
With all the information included in the informed consent, the subjects have the right to 
decline participation in the clinical trial if they wish. Along with the risks involved in the 
research, the benefits are also included in the informed consent.
“In many cases the patient himself is intended to benefit directly from the experiment. 
That is part of its purpose, but not the study’s whole purpose” (Schafer, 1982, p 719­
724). For example, by agreeing to participate in an experiment, a patient may gain 
access to a new and promising medication or treatment that is being tried in a limited 
way. “Alternatively, or additionally, the patient may benefit indirectly by receiving 
especially careful attention and care from an elite group of highly trained specialist” 
(Schafer, 1982, p 719­724).
Subjects who agree to participate in a clinical trial will be able to take an active role in 
their healthcare. Subjects may have the benefit of putting their disease in remission 
through clinical research and subjects will be helping others by contributing to medical 
research.
Another benefit is if a subject is unable to afford up­to­date medical care, the subject is 
able to receive medical care and medications or treatments at no cost. Research can be 
helpful for more expensive diagnostic procedures that need to be done to find the 
medical problem that the subject maybe having. The other side to this is the subject may 
have something serious going on medically and will have the capability to find out the 
medical condition. Another, benefit to the subject is they maybe paid for participating in 
a clinical trial. With this in mind the subjects who have no insurance coverage and 
cannot afford to take off from work for the necessary medical care, maybe given a 
stipend to help with the financial burdens of missing work.
Without medical research there would be no cures today. Take the treatment for polio; a 
research trial provided the information for the prevention of polio. Many research trials in 
the past have given the knowledge for today’s medicine.

Ethical Research Sites
How does a subject know if a site is an ethical research site? Is the research site 
reputable? A subject who is contemplating participation in a clinical trial can look for 
standards in a research site. A subject can ask questions, such as how long has the 
research site been doing clinical trials? Most reputable sites have been doing clinical 
research for more than two years.
The subject can ask if the employees are familiar with the regulations and the protection 
of human beings participating in a clinical trial. Research coordinators who are well 
versed in research will inform the subject of the Nuremberg Code, Code of Federal 
Regulations, and the Declaration of Helsinki. The site has the obligation to read these 
regulations to the subject. The regulations have been put into effect for the protection of 
the subject considering participation in a research trial.
The subject can ask if the research coordinator is certified in research. Research sites 
are requiring that the coordinators get certified by the Association of Clinical Research 
Professionals (ACRP). Pharmaceutical companies also look for this certification when 
considering a site to conduct a protocol.
The certification is a test asking questions of the coordinator regarding the FDA 
regulations, good clinical practices, Code of Federal Regulations, and basic knowledge 
of performing research on subjects. This certification is currently the only means of 
knowing that the coordinator is knowledgeable in clinical research. The ACRP requires 
re­certification every two years with the coordinator having to complete 24 hours of 
continuing education hours.
Since the requirement of coordinators to be certified in clinical research, the ACRP has 
created a certification test for potential investigators. Even though there is a test for the 
investigators to take it is not mandatory for an investigator to take this test. With this in 
mind if there was an increase in expected accountability on the investigators, this would 
solve a lot of the problems with investigators not doing research for the advancement of 
medicine and knowledge of disease, but for the greed of the money. This certification 
may also help in detouring physicians from performing unethical research.
A subject should always be aware of the actions of the research staff. If the subject feels 
uneasy about the research site, the subject should ask to see the credentials of the 
research staff. This would include the physicians’ degrees and certifications along with 
the site staff. More than likely if a subject is at a reputable research site the subject will 
feel comfortable in the surrounding. The subject should always remember that withdraw 
from a study is allowed without any prejudice toward the subject. With all of this 
information a potential research subject should be able to judge a site’s capabilities and 
ethics.

References

Byar, M.D., David P., et al “Randomized Clinical Trials.” The New England Journal of 
Medicine. Vol 295 No.2 (1976): p 74­80
Code of Federal Regulations. Illinois: TAP 1999
Helms, Robert. “No Charges Filed: The Manslaughter of Jesse Gilsinger” March 2000. 
Retrieved November 10, 2000, from http://www.geocities.com
Jones, J. Bad Blood: The Tuskegee Syphilis Experiment: A tragedy of race and 
medicine. NY: The Free Press, 1981
Moreno, Jonathan D. “The Dilemmas of Experimenting on People” July 1997. Retrieved 
November 10, 2000, from http://www.techreview.com/articles/july97/Moreno.html>
National Institute of Health “Understanding Clinical Trials” Retrieved December 
12,2006,from http://www.clinicaltrials.gov
Parasandola Ph.D., Mark. “The History of Medical Research in the United States” 
Journal of Clinical Research Practice 1:1 (1999): 7­20
Parascandola, Ph.D., Mark. “Investigator Fraud in Clinical Research” Mar/Apr 1999. 
Retrieved December 12, 2006, from http://www.researchpractice.com
Passamini, M.D., Eugene. “Clinical Trials are they Ethical? The New England Journal of 
Medicine. Vol 324 No. 22 (1991) : 1589­1592
Scott, Stephen. “Nazi Experimentation” April 1998. Retrieved December 14, 2006, from 
http://www2kenyon.edu
Shyrock, R.: American Medical Research Past and Present. NY: The Common Wealth 
Fund, 1947
World Medical Association “The Declaration of Helsinki” June 1964, Retrieved 
December 14, 2006, from http://www.wma.net
Appendix A
DECLATATION OF HELSINKI
Recommendations Guiding Physicians in Biomedical Research Involving Human 
Subjects:
It is the mission of the physician to safeguard the health of the people. His or her 
knowledge and conscience are dedicated to the fulfillment of this mission.
1. Biomedical research involving human subjects must conform to generally accepted 
scientific principles and should be based on adequately preformed laboratory and 
animal experimentation and on a thorough knowledge of the scientific literature.
2. The design and performance of each experimental procedure involving human 
subject should be clearly formulated in an experimental protocol which should be 
transmitted for consideration, comment and guidance to a specially appointed 
committee independent of the investigator and the sponsor provided that this 
independent committee is in conformity with the laws and regulations of the country in 
which the research experiment is performed.
3. Biomedical research involving human subjects should be conducted only by 
scientifically qualified persons and under the supervision of a clinically competent 
medical person. The responsibility for the human subject must always rest with a 
medically qualified person and never rest on the subject of the research, even though 
the subject has given his or her consent.
4. Biomedical research involving human subjects cannot legitimately be carried out 
unless the importance of the objective is in proportion to the inherent risk to the subject.
5. Every biomedical research project involving human subjects should be preceded by 
careful assessment of predictable risks in comparison with foreseeable benefits to the 
subject or to others. Concern for the interests of the subject must always prevail over the 
interests of science and society.
6. The right of the research subject to safeguard his or her integrity must always be 
respected. Every precaution should be taken to respect the privacy of the subject and to 
minimize the impact of the study on the subject’s physical and mental integrity and on 
the personality of the subject.
7. Physicians should abstain from engaging in research projects involving human 
subjects unless they are satisfied that the hazards involved are believed to be 
predictable. Physicians should cease any investigation if the hazards are found to 
outweigh the potential benefits.
8. In publication of the results of his or her research, the physician is obliged to preserve 
the accuracy of the results. Reports of experimentation not in accordance with the 
principles laid down in this Declaration should not be accepted for publication.
9. In any research on human beings, each potential subject must be adequately 
informed of the aims, methods, anticipated benefits and potential hazards of the study 
and the discomfort that it may entail. He or she should be informed that he or she is at 
liberty to abstain from participation in the study and that he or she is free to withdraw his 
or her consent to participation at any time. The physician should then obtain the 
subject’s freely­given informed consent, preferably in writing.
10. When obtaining informed consent for the research project the physician should be 
particularly cautious if the subject is in a dependent relationship to him or her or may 
consent under duress. In that case the informed consent should be obtained by a 
physician who is not engaged in the investigation and who is completely independent of 
this official relationship.
11. In case of legal incompetence, informed consent should be obtained from the legal 
guardian in accordance with national legislation. Where physical or mental incapacity 
makes it impossible to obtain informed consent, or when the subject is a minor, 
permission from the responsible relative replaces that of the subject in accordance with 
national legislation. Whenever the minor child is in fact able to give consent, the minor’s 
consent must be obtained in addition to the consent of the minor’s legal guardian.
12. The research protocol should always contain a statement of the ethical 
considerations involved and should indicate that the principles enunciated in the present 
Declaration are complied with.
Appendix B
CONTENTS OF INFORMED CONSENT
1. A statement that the study involves research, an explanation of the purposes of the 
research and the expected duration of the subject’s participation, a description of the 
procedures to be followed, and identification of any procedures which are experimental.
2. A description of any reasonably foreseeable risks or discomforts to the subject.
3. A description of any benefits to the subject or to others which may reasonably be 
expected from the research.
4. A disclosure of appropriate alternative procedures or courses of treatment, if any, that 
might be advantageous to the subject.
5. A statement describing the extent, if any, to which confidentiality of records identifying 
the subject will be maintained and that notes the possibility that the Food and Drug 
Administration may inspect the records.
6. For research involving more than minimal risk, an explanation as to whether any 
compensation and an explanation as to whether any medical treatments are available if 
injury occurs and, if so, what they consist of, or where further information may be 
obtained.
7. An explanation of whom to contact for answers to pertinent questions about the 
research and research subjects’ rights, and whom to contact in the event of a research­
related injury to the subject.
8. A statement that participation is voluntary, that refusal to participate will involve no 
penalty or loss of benefits to which the subject is otherwise entitled, and that the subject 
may discontinue participation at any time without penalty or loss of benefits to which the 
subject is otherwise entitled.
9. A statement that the particular treatment or procedure may involve risks to the subject 
(or to the embryo or fetus, if the subject is or may become pregnant) which are currently 
unforeseeable.
10. Anticipated circumstances under which the subject’s participation may be terminated 
by the investigator without regard to the subject’s consent.
11. Any additional costs to the subject that may result from participation in the research.
12. The consequences of a subject’s decision to withdraw from the research and 
procedures for early termination of participation by the subject.
13. A statement that significant new findings developed during the source of the 
research which may relate to the subject’s willingness to continue participation with be 
provided to the subject.
14. The approximate number of subjects involved in the study.

Appendix C
CONTENTS OF PROTOCOLS
Purpose, Allocation, Masking, Control, Assignment, and Endpoint.
Purpose—reason for the protocol
• Treatment: protocol designed to evaluate one or more interventions for treating a 
disease, syndrome, or condition.
• Prevention: protocol designed to assess one or more interventions aimed at preventing 
the development of a specific disease or health condition.
• Diagnosis: protocol designed to evaluate one or more interventions aimed at 
identifying a disease or health condition.
• Educational/Counseling/Training: protocol designed to assess one or more 
interventions in an educational, counseling, or training environment.
Allocation—participant selection
• Randomized Controlled Trial: participants are assigned to intervention groups by 
chance.
• Nonrandomized Trial: participants are expressly assigned to intervention groups.
Masking—knowledge of intervention assignments
• Open: no masking is used. All involved know the identity of the intervention 
assignment.
• Single Blind: participants are unaware of the intervention assignment; investigators are 
aware.
• Double Blind: both participants and investigators are unaware of the intervention 
assignment.
Control—nature of the intervention control
• Placebo: participants may receive only placebo throughout the course of the protocol.
• Active: participants may receive some form of treatment (e.g., standard treatment) in 
place of the intervention under investigation.
• Uncontrolled: no controls are used.
• Historical: the control consists of results from past studies.
• Dose Comparison: participants may receive one of several doses of the intervention.
Assignment—intervention assignments
• Single Group: all participants receive the same intervention throughout the protocol.
• Parallel: participants receive an intervention throughout the protocol.
• Cross­over: participants may receive different interventions sequentially during the 
protocol.
• Factorial: participants may receive no intervention, some intervention, or multiple 
interventions simultaneously.
• Expanded Access: includes treatment IND protocols.
Endpoint—overall outcome that the protocol is designed to evaluate. Select one.
• Safety: show if the drug is safe under conditions of proposed use.
• Efficacy: measure of an intervention's influence on a disease or health condition.
• Safety/Efficacy (as described above).
• Bio­equivalence: scientific basis for comparing generic and brand name drugs.
• Bio­availability: rate and extent to which a drug is absorbed or otherwise available to 
the treatment site in the body.
• Pharmacokinetics: the action of a drug in the body over a period of time including the 
process of absorption, distribution and localization in tissue, biotransformation, and 
excretion of the compound.
• Pharmacodynamics: action of drugs in living systems.
• Pharmacokinetics/dynamics (as described above).
Outcomes—specific measurements or observations used to measure the effect of 
experimental variables in a study
• Primary Outcomes Definition: The specific measure that will be used to determine the 
effect of the intervention(s). The description should include the time at which the 
measure will be taken. Examples: Effectiveness of olanzapine, as measured by the 
Children's Psychiatric Rating Scale
• Secondary Outcomes Definition: Other measures that will be used to evaluate the 
intervention and that are specified in the protocol. The description should include the 
time at which the measures will be taken. Examples: Aberrant Behavior Checklist; 
Clinical Global Impressions

Glossary
Adverse Drug Reaction – In the pre­approval clinical experience with a new medicinal 
product or its new usages, particularly as the therapeutic dose(s) may not be 
established, all noxious, and unintended responses to a medicinal product related to any 
dose should be considered adverse drug reactions. The phrase “responses to a 
medicinal product” means that a causal relationship between a medicinal product and 
an adverse event is at least a reasonable possibility, i.e., the relationship cannot be 
ruled out.
Adverse Event – An AE is any untoward medical occurrence in a patient or clinical 
investigation. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including 
abnormal laboratory findings), symptoms, or disease temporally associated with the use 
of the medicinal product.
Approval – The affirmative decision of the IRB that the clinical trial has been reviewed 
and may be conducted at the institution site within the constraints set forth by the IRB, 
the institution, good clinical practice (GCP), and the applicable regulatory requirements.
Blinding/Masking – A procedure in which one or more parties to the trial are kept 
unaware of the treatment assignment(s). Single blinding usually refers to the subject(s) 
being unaware, and double blinding usually refers to the subject(s), investigator(s), 
monitor and in some cases data analyst being unaware of the treatment assignment(s).
Case Report Form ­ A printed, optical, or electronic document designed to record all of 
the protocol required information to be reported to the sponsor on each trial.
Clinical Trial/Study – Any investigation in human subjects intended to discover or verify 
the clinical, pharmacological, and/or pharmacodynamic effects of an investigation 
product(s), and/or to study absorption, distribution, metabolism, and excretion of an 
investigational product(s) with the object of ascertaining its safety and/or efficacy.
Comparator – An investigational or marketed product (i.e., active control), or placebo 
used as a reference in a clinical trial.
Compliance – Adherence to all the trial related requirements, good clinical practices 
(GCP) requirements, and applicable regulatory requirements.
Confidentiality – Prevention of disclosure to other than authorized individuals of a 
sponsor’s proprietary information or of a subject’s identity.
Good Clinical Practice – A standard for the design, conduct, performance, monitoring, 
auditing, recording, analysis, and reporting of clinical trials that provides assurance that 
the data and reported results are credible and accurate, and that the rights, integrity, 
and confidentiality of trial subjects are protected.
Informed Consent – A process by which a subject voluntarily confirms his or her 
willingness to participate in a particular trial, after having been informed of all aspects of 
the trial that are relevant to the subject’s decision to participate. Informed consent 
documented by means of a written, signed, and dated informed consent form.
Institution – Any public or private entity or agency or medical or dental facility where 
clinical trials are conducted.
Institutional Review Board (IRB) – An independent body constituted of medical, 
scientific, and non­scientific members, whose responsibility is to ensure the protection of 
the rights, safety, and well­being of human subjects involved in a trial by, among other 
things, reviewing, approving and providing continuing review of the clinical trials. This 
group also approves amendments to protocols, the methods and materials to be used in 
obtaining and documenting informed consent of the trial subjects.
Investigator – A person responsible for the conduct of the clinical trial at a trial site. If a 
trial is conducted by a team of individuals at a trial site, the investigator is the 
responsible leader of the team.
Protocol – A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical 
considerations, and organization of a trial. The protocol usually also gives the 
background and rationale for the trial, but these could be provided in other protocol 
referenced documents.
Protocol Amendment – A written description of the change(s) to a protocol. It can also 
be done to make formal clarification of a protocol.
Randomization – The process of assigning trial subjects to treatment or control groups 
using an element of chance to determine the assignments in order to reduce bias.
Sponsor – An individual, company, institution, or organization that takes the 
responsibility for the initiation, management, and/or financing of a clinical trial.
Subject/Trial Subject – An individual who participates in a clinical trial, either as a 
recipient of the investigational product(s) or as a control.
Trial Site – The location(s) where trial related activities are actually conducted.