Mecanismos Moleculares de Ao dos Frmacos

Introduo
Aspectos moleculares de como as drogas agem Alvos para a ao das drogas Receptores Canais inicos Enzimas Molculas transportadoras

Alvos para a ao das drogas

Receptores Elementos de percepo no sistema de comunicaes qumicas que coordenam a funo de todas as diferentes clulas do corpo Canais inicos Ligados diretamente a um receptor (operados por ligante) Ligados indiretamente a um receptor (protena G) Ativados por ligao direta da droga Bloqueio fsico (bloqueio da permeabilidade) Modulao do processo de abertura (mecanismo de porto)

Transduo do sinal

Alvos para a ao das drogas

Canais inicos
Agonista - Ach Agonista - Ach

Alvos para a ao das drogas

Ca2+ Enzimas Molcula da droga como um substrato anlogo inibindo reversivelmente ou irreversivelmente Molcula da droga como um substrato falso formao de um produto anormal que subverte a via metablica normal Degradao da droga atravs de enzimas prdroga Droga

Alvos para a ao das drogas

Ca2+

Receptor Nicotnico da Ach Receptor Muscarnico da Ach

* q

Protena cinase dependente de Ca2+

Ca2+ Livre

+
Protena cinase ativada

Inativao da Acetilcolina (ACh) Acetilcolinesterase

Acetilcolina
Acetilcolinesterase

Alvos para a ao das drogas

colina + acetato
Molculas transportadoras Fazem o transporte de ons e e pequenas molculas orgnicas atravs das membranas celulares Transporte de glicose e aminocidos para as clulas, transporte de ons e molec orgnicas pelo tbulo renal, transporte de Na+ e Ca++ para fora das clulas e captao de precursores de neurotransmissores

Mecanismo de ao de drogas simpatomimticas de ao indireta

Ach

+ Acetil-CoA Colina

Acetilcolinesterase

Ach Ach
Acetilcolinesterase

Colina Colina + Acetato

Ach

Tipos de Ligao Receptor- Efetor Protenas receptoras

Tipos Tipo 1: de membrana, acoplado ao canal inico canal inico operado por ligante Tipo 2: de membrana, acoplado a protena G (ligao indireta) via 2mensageiros/canais Tipo 3: de membrana, controle direto da enzima efetora Tipo 4: no ncleo, controle da transcrio de DNA

Protenas receptoras

Localizao Efetor Ligao Exemplos

TIPO 1 Membrana Canal Direta nAchR Receptor GABAA

TIPO2 Membrana Enzima ou canal Protena G mAchR Adrenoceptores

TIPO 3 Membrana Enzima Direta Receptor da insulina

TIPO 4 Ncleo Transcrio do gene Via DNA Receptor esteroide/ tireoide

Receptor para Receptor para neurotransmissores hormnios e rpidos transmissores lentos

Receptor para fatores de crescimento Ligados a tirosina quinase

Receptor esteroides cido retinico e Vit D

Receptores para neurotransmissores rpidos

Protenas oligomricas contendo cerca de 20 segmentos transmembranosos organizados ao redor de um canal aquoso central Ex: receptor nicotnico da Ach

Receptores para Neurotransmissores Inibitrios

Receptores ligados protena G

Estrutura molecular Cadeia nica de polipeptdeos possuindo sete -hlices transmembrana, trmino amino extracelular e trmino carboxi intracelular

Receptores ligados protena G

Protena G e seu papel So protenas intermedirias que so chamadas de protenas G por causa da sua interao com nucleotdeos guannicos Consistem de 3 subunidades , e Complexo Hidrofbicas Ligado com a superfcie citoplasmtica da membrana

Receptores ligados protena G

Receptores ligados protena G

Protena G e seu papel Repouso - trgono GDP ocupa stio na subunidade Na presena do agonista- mudana conformacional do receptor (parte citoplasmtica) alta afinidade pelo trigono GDP GTP dissociao da subunidade -GTP (forma ativa da protena G)
Se difunde na membrana e se associa a enzimas ou canais inicos

Subunidades e

Receptores acoplados a proteina G estimulatria e inibitria

Receptores ligados protena G

Protenas G e seu papel O processo encerrado com a hidrlise do GTP para GDP -GDP se dissocia da enzima ou canal e retorna para o complexo Tipos de protena G Gs estimulatria ativa a adenilato ciclase Gi inibitria inibe a adenilato ciclase Gq bidirecional enzima fosfolipase C Ex: toxina da clera e toxina pertussis (coqueluche)

Receptores ligados protena G

Alvos para a protena G Sistema adenilato ciclase Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol Regulao de canais inicos Sistema Adenilato ciclase/AMPc AMPc 2 mensageiro (associao bioqumica /farmacologia) AMPc sintetizado dentro da clula partir do ATP pela Adenilato-ciclase e inativado pela fosfodiesterase 5AMP AMPc ativao de protenas-quinases Metabolismo energtico, diviso celular, diferenciao celular, transporte de ons, funo de canais inicos, mudanas de excitabilidade neuronal e de protenas contrteis no msculo liso

Agonista

Adenil ciclase

Agonista Gi

Gs

Receptor

s
GDP

s*
GTP

i*
GTP

i
GTP

Receptor IP da PGI2

GDP GTP
Enzima
ATP ADP

GTP GDP
ATP AMPc + 5AMP

Receptor 2 Receptor M2 da Ach Receptores opiides

+
Fosfodiesterase

Metil xantinas

+
Enzima-PO4

Protena quinase

(degradao do AMPc)

Efeito biolgico

AMPc como 2 mensageiro

Sinapse noradrenrgica

Receptores ligados protena G

Papel do AMPc no relaxamento do msculo liso
Prostaciclina

Controle da liberao de neurotransmissores pelo AMPc

Ca2+ 2 adrenoceptor

Receptores ligados protena G

Alvos para a protena G
Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol Consiste na ativao da enzima fosfolipase C que tem como substrato um fosfolipdio da membrana (PIP2) degradando-o a diacilglicerol (DAG) e inositol(1,4,5)-trifosfato (InsP3) Segundos mensageiros DAG - Ativao de PKC InsP3 liberao de Ca++ intracelular Receptores de hormnios que promovem um aumento na concentrao de clcio intracelular livre
Agonistas muscarnicos e de -adrenoceptores agindo em msculo liso e glndulas salivares Vasopressina agindo em clulas hepticas

Ca2+
NA ATP + + AMPc ATP +

Receptor IP AC
Relaxamento

Adenilato ciclase

ATP

AMPc
+

Exocitose

2 adrenoceptor

Clcio- calmodulina +

PKA

MLCK
contrao

Miosina Miosina + Actina

ATP

NA

P2x

RECEPTORES PS-SINPTICOS

Receptor acoplado a protena G

Agonista
fosfolipdio
PIP2

Receptores ligados protena G

Trifosfato de inositol (IP3 ) e Ca++ intracelular Um aumento na conc intracelular de Ca++ livre ocorre em vrios tipos de clula em resposta a uma variedade de agonistas e pode ocasionar (Ex:) Contrao de msculo liso Fora de contrao de msculo cardaco aumentada Secreo de glndulas excrinas e liberao de transmissores Liberao hormonal Citotoxicidade

Receptores ligados protena G

Diacilglicerol (DAG) e protena-quinase DAG ativa diretamente a PKC controlando a fosforilao de protenas intracelulares com efeitos fisiolgicos que incluem: Lib de hormnios de glndulas endcrinas e da liberao de neurotransmissores Contrao e relaxamento do msculo liso Respostas inflamatrias Induo tumoral Diminuio da sensibilidade do receptor aos agonistas Estimulao do transporte de ons pelo epitlio

q
Receptor 1
GDP

DAG

*q
Fosfolipase C GTP

+
PK-C ativada

IP3 +

Protena cinase C

Protena cinase dependente de Ca2+

+
Protena cinase ativada

Ca2+ Livre

Ca2+ Armazenado

Receptores Acoplados a Quinases e Vias de Transduo de Sinal

Receptores ligados tirosina-quinase

Receptor de citocinas e fatores de crescimento Domnios extracelulares e intracelulares muito grandes Uma nica hlice transmembrana liga o domnio externo com o interno Ligao do ligante leva a uma dimerizao Dimerizao fosforilao de resduos de tirosina alta afinidade para protenas com domnio SH2 ligao a resduos de fosfotirosina da tirosina-quinase

Receptores que regulam a transcrio do DNA

Receptores para hormnios tireoidianos e esteroidais Estimulao da transcrio de genes selecionados sntese de protenas produo de efeitos celulares Receptor intracelular Grandes protenas monomricas contendo: Regio conservada (domnio de ligao do DNA) Duas alas com 51 resduos (dedos de zinco) envolvem a Hlice do DNA Ligam-se nos elementos susceptveis aos hormnios no DNA produzindo RNAm especfico

receptor dos glicocorticides Receptores que regulam a transcrio do DNA

GC GC R GC R GC
ReceptorReceptor-esteroide dimero (Ativado)

RESUMO FINAL

Ncleo
Citoplasma GRE

GC R

GC

GRE

Protenas mediadoras Ex: Lipocortina

Transcrio Translao RNAm