Fisiopatologa de las Complicaciones Crnicas de la Diabetes

Las complicaciones crnicas se deben a la exposicin permanente y prolongada en el tiempo a la hiperglicemia. Dentro de las complicaciones crnicas existen las microvasculares y las macrovasculares. En esta clase se vern las complicaciones microvasculares. La hiperglicemia crnica va a generar un dao en el endotelio vascular. Esto se debe a que la glucosa puede entrar a la clula endotelial por un transportador independiente de insulina, por lo que va a haber una correlacin entre la hiperglicemia intracelular con la extracelular; va a generar una microangiopata. Los rganos blancos que se ven afectados son: el ojo, el riones y el nervio. rgano blanco Patologa: Vasa nervorum Neuropata diabtica Vasos Retinales Retinopata diabtica Glomrulo Nefropata diabtica Van a haber etapas iniciales que son reversibles y etapas tardas que son irreversibles, repitindose para las tres complicaciones. Etapas REVERSIBLES Alteraciones bioqumicas Alteraciones funcionales Etapas IRREVERSIBLES Alteraciones estructurales

Factores Condicionantes Tanto agravantes como atenuantes Factor GENTICO Polimorfismos de protenas: Familias que tienen ms tendencia a hacer ms un tipo de complicaciones que de otro. Las protenas estructurales de membrana pueden no ser iguales, por lo que hay familias que tienden a hacer ms complicaciones en el ojo, en el rin o en el nervio. Por ejemplo existen pacientes que tienen un familiar no diabtico con una enfermedad renal crnica, estos tienen ms riesgo de desarrollar una nefropata diabtica por pertenecer a esa familia de mayor riesgo de alteraciones renales. Es una condicin gentica familiar. Factor METABLICO Hiperglicemia y sus vas metablicas las consecuencias de esta! Factores HEMODINMICOS Hipertensin arterial sistmica y local condicionante de las complicaciones crnicas, por lo que es muy importante tener un tratamiento coadyuvante de la hipertensin arterial para todo tipo de complicaciones de la diabetes. Factores de CRECIMIENTO Embarazo: condicin fisiolgica que modifica factores de crecimiento, y alguna de estas complicaciones crnicas se van a acentuar en el transcurso del embarazo. Factores Metablicos Hiperglicemia Cmo ocurren las complicaciones?

Predominio de algunas de las vas en las distintas complicaciones La hiperglicemia crnica, a nivel de la clula endotelial porque estamos hablando de la microangiopata, va a tener una sobreproduccin la mitocondria de ROS, que son las especies reactivas de oxigeno sustancias qumicas altamente reactivas que van a actuar a travs de distintas vas metablicas vas metablicas predominando alguna de las vas en las distintas complicaciones: Va del poliol Glicosilacion avanzada de protenas y lpidos Va de las hexosaminas Va de la proten kinaca C

Va del Poliol En el intracelular de endotelio, va ha estar la aldosa reductasa. Los ros van a producir aldehdos txicos que se van a inactivar por esa enzima. En conjunto, el aumento de la glucosa va a generar sorbitol, que se va a transformar en fructosa. Esto va a generar NADP + que va a consumir glutatin. Estas reacciones van en conjunto, que en conclusin van a producir la disminucin de un antioxidante, el glutatin reducido. No se afecta con el alcohol, sino que tiene que ver con la produccin de superxido. Hay una enzima que funciona en condiciones normales, siendo su funcin generar alcoholes inactivos, aldehdos productos normales del organismo. Es decir desintoxica la clulas de productos txicos, los aldehdos toxico. Disminucin del Glutation Reducido (antioxidante) En hiperglicemia, va a generar sorbitol que produce fructosa. Eso en paralelo va a reducir el glutatin. Existe una competencia.

El NADPH se tiene que reducir a NADP+, pero como la aldosa reductasa est siendo utilizada para inactivar los aldehdos txicos y para producir sorbitol esta reduccin se tiene que hacer a travs de la otra va, el glutatin. Por lo tanto va a haber una disminucin en la cantidad de glutatin reductasa disponible para generar glutatin reducido, antioxidante. Problema final menor cantidad de antioxidante, glutatin reducido.

Productos de Glicosilacin Avanzada (AGES) En condiciones de hiperglicemia, en la membrana basal, va a haber una unin de molculas de glucosa a la terminacin amino terminal de protenas o lipoprotenas. Esto va a generar reacciones reversibles que con el tiempo se van a volver irreversibles. Estos son protenas, glicoprotenas o lipoprotenas estructurales o funcionales que van a generar las complicaciones crnicas. Primero son reaccin reversible que posteriormente son irreversibles. En todas corresponde a una glicosilacin de la protena. Estos se produce fisiolgicamente en la vejez, pero se produce siempre cuando existe hiperglicemia.

Existen lneas de investigacin que han tratado de generar frmacos que inhiban estos procesos. Protenas con diferentes funciones, que al glicosilarlas van a cambiar su funcin. Las protenas glicosiladas irreversiblemente van a generar un dao, el cual segn la funcin se van a alterar diferentes estructural. Receptores glicosilados Haber mayor o menor afinidad Enzima glicosilada alteracin de su funcin por lo que es inefectiva o modular mayor o menor accin Colgeno glicosilado disminucin de capacidad estructural La glicosilacin no enzimtica, los AGES, que son ya crnicos e irreversibles va a generar modificacin en la funcin de la protena. Dependiendo de la protena modificada va a ser la funcin que se altera. La glicosilacin se produce pro el aumento de la concentracin de glucosa intracelular. Esto, la etapa irreversible, ocurre en muy escasos casos fisiolgicamente, pero si se ve exacerbado en la hiperglicemia. Es importante recalcar que la etapa reversible ocurre fisiolgicamente. Normalmente no existen productos inhibidores que impidan el paso de productos de amadoria productos de glicosilacion avanzada. No es una cadena con pocos pasos, sino que son muchsimos pasos que hay entremedio; existiendo muchas investigaciones que han tratado de modular esto y que no se ha logrado.

Estas cuatro vas metablicas han sido objetivo de investigaciones para su modulacin, ninguna
logrndolo exitosamente. El resultado final siempre ha sido la modificacin de la hiperglicemia, de la hiperlipemia, la HTA; pero no cosas especficas de las vas metablicas. Unos de los productos de amadori es la hemoglobina glicosilada, es una protena que tiene una funcin que durante la hiperglicemia se glicosila. Fisiolgicamente hay un poco de hemoglobina glicosilada, pero durante la diabetes existe mayor cantidad. Los productos de amadori son reversibles. Otro ejemplo, es el colgeno glicosilado el cual es irreversible, son colgeno de membrana siendo importante en las complicaciones microvasculares.

Imagen anterior! Los precursores que tienen terminacin amino se les va a pegar una glucosa y van a tener diferentes funciones, unos van a ir a hacer protenas de matriz, transductores intracelulares, van a ir al plasma y reaccionar con los receptores de macrfagos o clulas mesangiales lo que va a generar cascadas de diferentes cosas como citoquinas y factores de crecimientos o se va a producir modulacin de la transcripcin de protenas desde el ncleo o los ribosomas. Estos precursores que son factibles de glicosilarse y convertirse en AGES, dependiendo de cul es el sustrato cual va ser la funcin del nuevo producto o AGES, producto glicosilado permanentemente. Esto va a generar dao por distintas vas.

Protein Kinasa C

Esto ocurre en el intracelular del endotelio. La hiperglicemia va a aumentar el diacilglicerol (DAG) lo que va a aumentar la cantidad de protein kinasa C (PKC). Esta PKC va a modificar varias citoquinas, como el factor de crecimiento titular que va a aumentar el colgeno y la fibronectina, el factor de crecimiento endovascular que va a modular la permeabilidad vascular y va a generar angiogenesis, el PAI1 que va a aumentar y va a disminuir la fibrinlisis, van a haber vas que van a aumentar la cantidad de ROS (oxidantes), y otras que van a modular el flujo al modular el oxido ntrico, lo que va a producir mayor o menor grado de vasodilatacin o vasoconstriccin. La hiperglicemia a travs de la PKC puede modular distintas citoquinas con diferentes funciones. Es importante saber que la PKC tiene muchos moduladores que van a tener efectos vasculares, de crecimientos y otros efectos proinflamatorios. El endotelio es el que se altera.

Va de las Hexosaminas Aqu la glucosa va a entrara a la clula endotelial y va a generar algo parecido de la glicosilacion, ya que se une una glucosa a las protenas que modulan citoquinas, no al amino terminal (glicosilacin). Unin de la glucosa a una protena que va a modular un proceso de fabricacin, desde el ncleo, de citoquinas. Protenas funcionales. El factor de crecimiento tisular puede aumentarse por dos vas diferentes, ya que las vas no son especficas sino que complementarias. En resumen tienen un proceso proinfamatorio y de modificacin de protenas estructurales y citoquinas. Esto es lo que va a generar el dao Hay modificacin de flujo. *Hay una imagen ms, pero no la explico! El Buen control reduce todas las complicaciones. Se sabe tambin, por estudios clnicos, que a medida de que aumenta la hemoglobina glicosilada aumenta el riesgo relativo de todas las complicaciones. De esta manera se puso como umbral: 7% HbA como meta teraputica para prevenir complicaciones crnicas en pacientes diabticos. Sin embargo no hay umbral, mientras ms baja la hemoglobina glicosilada mejor porque hay menos riesgo de complicaciones. Cada un punto de hemoglobina glicosilada que se va bajando, se baja un 37% de complicaciones crnicas. Lo cual es notable, ya que existe una diferencia entre tener 10% o un 11% de hemoglobina glicosilada a pesar de que ambos niveles son muy altos, existe una diferencia en cuanto al riesgo de producir las diferentes complicaciones. Cada punto sobre 7 % de hemoglobina glicosilada va a ser un aumento de un 37% de riesgo, por lo que cualquier esfuerzo de reducir la emoglobina glicposilada va a ser importante.

La incidencia de todas las complicaciones crnicas disminuye con buen control glicmico.

Todas las complicaciones crnicas microangiopticas van a tener: Periodo asintomtico prolongado Tratamiento en etapa pre-clnica Antes de que se manifieste la complicacin, estas se pueden detectar por medio de exmenes y tratarlas. Existe una oportunidad de tratamiento en el periodo asintomtico, por lo que es importante pesquisarla de forma oportuna antes de que llegue a manifestarse clnicamente y que se vuelva invalidante. Todas las complicaciones crnicas microangiopticas pueden llegar a la invalidez como es: Neuropata importante que dificulte la marcha Retinopata que produzca ceguera Nefropata que necesite dilisis Todos son prevenibles, todos son detectables precozmente, y el periodo asintomtico es prolongado, varios aos. Po eso es importante determinar la oportunidad de pesquisa y la oportunidad de tratamiento precoz. Como en la diabetes tipo 1 se sabe cuando comienza por que desde sus inicios es sintomtica, a 5 aos plazos puede manifestarse o pesquisarse estas complicaciones. En cambio en la diabetes tipo 2, como su inicio es solapados, sabemos que lo normal es que cuando detectamos la enfermedad ya lleva un tiempo el paciente con la enfermedad sin saberlo. Por lo tanto desde el inicio de la enfermedad, vamos a buscar activamente las complicaciones