I-Introduccin

Parmetros fsicos : dosis - volumen ndices biolgicos

I.1- Breve revisin de la historia y significado de los modelos de dosis respuesta para planificaciones de tratamiento.
Criterio Dosis volumen Modelos de dosis respuesta Modelos mecanicistas Modelos fenomenolgicos

Modelos matemticos

Modelos emprico

Modelos de base biolgica Modelos mecanicistas Modelos fenomenolgicos

Modelos matemticos

Modelos emprico

Los modelos de base biolgica estn basados en la actualidad en modelos fenomenolgicos, que han dado origen a la creacin de sistemas de planificacin de tratamientos de base biolgica BBTPS. El desarrollo de los BBTPS es un paso para lograr la Radioterapia guiada biolgicamente BGRT. BGRT tiene como objetivo a futuro lograr un avance en la metodologa para obtener parmetros biolgicos individualizados.

BBTPS

BGRT

I.2- Limitaciones de los actualmente usados planes de tratamiento basados en el criterio de dosis volumen (DV)
Ejemplo: V20 es el porcentaje del volumen pulmonar que recibieron al menos 20 Gy, se utiliza para medir la probabilidad de que un plan cause neumonitis por radiacin de grado 2 o grado 3. Hay un nmero de limitaciones asociadas con este enfoque: (1) Tpicamente ms de un punto en el histograma dosis volumen (DVH): V5, V40 se correlaciona con la complicacin. (2) En general, la optimizacin con restricciones de dosis volumen (DV) es indirecta, requiriendo sustancial habilidad en la seleccin de valores y pesos relativos para las restricciones que proporcionan valores ptimos de la TCP y la NTCP. (3)Especificacin de mltiples restricciones de dosis volumen (DV) aumenta la complejidad de clculo del problema de la planificacin del tratamiento inverso.

Por otra parte, las funciones de costo basados en las restricciones de dosis volumen (DV) puede conducir a mltiples mnimos locales (Deasy 1997; Wu y Mohan 2002). Esto implica que un algoritmo de bsqueda diseado para problemas mnimos globales es probable que se quede atrapado en un mnimo local, lo que podra dar lugar a las distribuciones de dosis menos favorables.

Funcin de costo o funcin objetivo

Funcin lineal de varias variables: f(x,y) = ax + by. Restricciones
a1x + b1y c1 a2x + b2y c2

...

...

...

anx + bny cn| Cada desigualdad del sistema de restricciones determina un semiplano.

Soluciones factibles El conjunto interseccin, de todos los semiplanos formados por las restricciones, determina un recinto, acotado o no, que recibe el nombre de regin de validez o zona de soluciones factibles. Solucin ptima El conjunto de los vrtices del recinto se denomina conjunto de soluciones factibles bsicas y el vrtice donde se presenta la solucin ptima se llama solucin mnima. El valor que toma la funcin objetivo es el vrtice de solucin ptima.

II- Modelos de dosis-respuesta

II.A. Dosis uniforme equivalente generalizada (gEUD)

Vi = fraccin de volumen que recibe una dosis Di

a = 1/n parmetro especfico del tejido y n = mide el efecto de volumen

II.B. Modelo lineal-cuadrtica (LQ)

= probabilidad de daos irreparable = probabilidad de daos reparable D = dosis total del tratamiento n = nmero de fracciones s = fraccin de supervivencia

Correccin basada en el modelo lineal cuadrtico (LQ) de los histogramas dosis volumen (DHV)
Concepto de isoefecto

2 1 +

2 /

= 1 +

/ /

Dosis fsica total del histograma dosis volumen se convierte en LQED2

1+ / 2 /

2 =

1+/

II.C. Modelos de probabilidad de control tumoral TCP

En general TCP es formulado como un producto de las funciones de probabilidad ponedarada de todos los voxels de la estructura. M= # de voxels Volumen relativo P(Di)= funcin de probabilidad ponderada.

D50 = la dosis a la cual se controlan 50% de los tumores

Soluciones de la funcin de probabilidad ponderada. 1. Por el modelo lineal cuadrtico (LQ)

Gradiente de dosis respuesta normalizado

2. Por el formalismo lineal de Poisson

3. Funcin logstica

4. Funcin emprica logsticas logartmica

II. D- Modelo de probabilidad de control de tejido normal NTCP

1.

Modelos Lyman Kutcher Burmen (LKB)

Formulacin del modelo LKB fue propuesto por primera vez por Mohan et al. Deff es la dosis que, si se da de manera uniforme a todo el volumen, dar lugar al mismo NTCP como la distribucin de la dosis real no uniforme. TD50 es la dosis uniforme dado a todo el rgano que resulta en riesgos de complicaciones del 50%. m es una medida de la pendiente de la curva sigmoidea. n es el parmetro del efecto de volumen. vi es la fraccin de volumen del rgano que recibe una dosis Di

2. Modelo de serialidad relativa

Vi = fraccin de volumen que recibe una dosis Di. P(Di)= es la probabilidad de complicacin. El modelo de serialidad relativa o el modelo S describe la respuesta de un rgano con una mezcla de arreglos de los FSU en serie y paralelo. La contribucin relativa de cada tipo de arquitectura es descrito por el parmetro s, que es igual a la unidad para un rgano totalmente en serie y cero para un rgano totalmente paralelo

III- Uso de modelos biolgicos en planificacin de tratamientos

Modelos de base biolgica Modelos fenomenolgicos Modelos emprico

El modelo EUD es el ms ampliamente usado por los sistemas de planificacin de modelos biolgicos en la actualidad (BBTPS)

III.A. Modelos biolgicos en la optimizacin del plan III.A.1. Ventajas de las funciones de costos biolgicas sobre las funciones de costos de dosis volumen (DV)
La optimizacin con funciones de costo de modelos biolgicos (basados en el concepto EUD), comnmente utilizados en los disponibles BBTPSs, es sencilla y numricamente conveniente. Por otra parte, las funciones de costo basados en las restricciones de dosis volumen (DV) puede conducir a mltiples mnimos locales. Esto implica que un algoritmo de bsqueda se quede atrapado en un mnimo local, lo que podra dar lugar a las distribuciones de dosis menos favorables. Los criterios de optimizacin basados en modelos biolgicos estn directamente asociados con el resultado del tratamiento que aquellos basados en criterios de dosis-volumen (DV). Si los modelos biolgicos estn construidos para captar la dosis-respuesta, ellos permitiran algunas extrapolaciones ms all del alcance de la evidencia clnica.

III.A.2. Precauciones para el uso de modelos biolgicos en la optimizacin del plan.

- El efecto de volumen (EUD) es de primordial importancia.La

suposicin de que el tejido normal responde en forma serial conduce a la falta de control sobre el rango de dosis bajo y medio, ya que el riesgo de complicaciones es predominantemente determinado por las altas dosis. - Por el contrario, si un comportamiento paralelo se supone, los puntos calientes son permitidos, pero grandes volmenes a dosis ms bajas son indeseables. - En caso de duda, siempre se debe maniobrar intencionadamente hacia un menor efecto de volumen, ya que esto pone un lmite en el tamao y la dosis de los puntos calientes en los tejidos normales durante el plan de optimizacin

III.A.3. Estrategias para el uso eficaz de los modelos biolgicos en la optimizacin del plan Por lo tanto, la tarea de establecer una optimizacin biolgica se convierte en un problema, en el siguiente orden de creciente importancia: (1)eleccin de las funciones de costos suficientes. (2)eleccin del tipo correcto de las funciones de costos. (3)eleccin de los correctos parmetros de efecto de volumen. (4)una idea clara de qu caractersticas hacen una distribucin de dosis aceptable o inaceptable en su clnica

III.B. Modelos biolgicos en la evaluacin del plan III.B.1 Ventajas de los modelos biolgicos sobre los criterios de evaluacin DV. Al igual que con el plan de optimizacin, ya sea el modelo EUD o TCP / NTCP pueden ser utilizado para plan de evaluacin biolgica.

- EUD

tiene la ventaja de un menor nmero de parmetros en comparacin con los modelos TCP / NTCP. - La correcta calibracin del modelo TCP / NTCP requiere del seguimiento de los resultados de un gran nmero de pacientes. - En contraste, los modelos EUD puede alinear un nmero de planes de tratamiento sin tener que cuantificar la respuesta real del tumor y los riesgos de complicaciones, mientras los parmetros elegidos (a en el caso de gEUD) estn calibrados para dar resultados razonables para los planes clnicos.

- Por el contrario, debidamente calibrados modelos TCP /

NTCP pueden proporcionar estimaciones directas de las probabilidades de resultados, que son clnicamente ms significativo que la EUD.

IV-Descripcin de un sistema de planificacin actual que emplea

modelos biolgicos

IV.1- CMS Monaco El sistema de Mnaco es uno de los primeros sistemas comerciales de planificacin del tratamiento IMRT que incorporan caractersticas de optimizacin de base biolgica IV.A.1. Herramientas para la optimizacin del plan

- Mnaco - Cinco

ofrece tres funciones de costo biolgicos titulados modelo de muerte celular estadstica Poisson , el modelo de complicacin serial , y el modelo de complicaciones en paralelo. funciones de costes fsicos : penalidad cuadrtica de sobredosis, penalidad cuadrtica de subdosis, la restriccin de sobredosis DVH, la restriccin de subdosis DVH, y restriccin de la dosis mxima. El modelo de muerte celular de Poisson ha realizado una funcin de coste obligatorio para los volmenes blancos (tumor).

- Para

cada una de las tres funciones biolgicas , una distribucin de dosis 3D en una estructura se reduce a un solo ndice que refleja una respuesta biolgica putativa de la estructura a la radiacin. Este ndice es referido como el isoefecto. Para el modelo de muerte celular de Poisson y el modelo de complicacin serial, el isoefecto se expresa en unidades de dosis. Para el modelo de complicacin en paralelo, el isoefecto es un porcentaje del rgano que est daado. Las dosis o los niveles de porcentaje especificado por el usuario como los objetivos de optimizacin se conocen como isoconstraints. Despus de cada iteracin, isoefectos son recalculados y se comparan con los isoconstraints para determinar si los criterios especificados por el usuario se han cumplido.

El Isoefecto para blancos (es decir, el modelo de muerte celular de Pisson) se calculan como:

= sensibilidad promedio de las clulas = densidad media clonognica V = es el volumen total del rgano

= es una funcin de respuesta biolgica dada por:

Donde (x) es la densidad local de las clulas clonognicas tumorales, (x) es la sensibilidad de las clulas en un voxel particular, y D(x) es la dosis absorbida en este voxel. Las ecuaciones mostradas estn listas para proporcionar informacin sobre la densidad clonognica heterognea espacial y su sensibilidad.

El Isoefecto para los rganos de riesgo de tipo serial se especifican en trminos de una dosis efectiva dada por:

Donde k es el parmetro de efecto de volumen, V es el nmero total de voxels, y una funcin de respuesta aplicado a cada voxel toma la forma

Isoeffects para el modelo de complicacin en paralelo se calculan en trminos de los daos medio en rgano:

Donde V es el nmero total de voxels y un voxel con una funcin de respuesta h se calcula como

Donde d0 se conoce como la dosis de referencia, es decir, una dosis que da como resultado de tasa de complicaciones en 50%, k es el exponente de ley de potencia.

Propiedades de las funciones de costos biolgicos empleados en Mnaco

v. Conclusiones
- Se debe optimizar los planes de tratamientos con ndices biolgicos ya
que estos permiten lograr de manera ms precisa los objetivos de la radioterapia.

- Los modelos de dosis respuesta de base biolgica son los que se estn
empleando en la actualidad en los nuevos sistemas de planificacin.

- Las funciones de costo son funciones matemticas que se empelan en

la optimizacin de los planes de tratamiento.

El modelo fenomenolgico (emprico) EUD es el ms usados por los nuevos sistemas de planificacin. nuevos sistemas de planificacin de base biolgicos son un paso para lograr un nuevo tipo de radioterapia llamada la radioterapia guiada biolgicamente.

- Los