Inmunidad frente a Virus

Dr. Sergio Alvizuri Pastor Universidad Ricardo Palma

Infeccin Viral

Ingreso Viral

Replicacin genmica

Transcripcin

Traslado de los productos genticos virales Ensamblaje y secrecin viral

Inmunidad frente virus

Los mecanismos de la inmunidad innata (interfern, clulas NK, y macrfagos) restringen las etapas iniciales de la infeccin e impiden la diseminacin viral En la medida que la infeccin progresa se desarrolla la respuesta adaptativa. Los LT median la respuesta antiviral, CT8+ CTLs destruyendo clulas infectadas. Los virus han desarrollado estrategias para evadir el sistema inmune humano, los mecanismos ms efectivos son la latencia viral y la variacin antignica Las respuestas a los antgenos virales pueden producir dao tisular.

Respuesta innata - Interferones

Interfern tipo I
IFNa, Interfern del leucocito comprende 13 genes ubicados en el cromosoma 9 IFNb, Interfern del fibroblasto comprende un gen ubicado en el cromosoma 9 IFNt/e, del trofoblasto IFNk, IFNl

Interfern tipo II o IFNg, comprende un gen en el cromosoma 12 lo producen los linfocitos T y las clulas NK despus de la estimulacin antignica

Mecanismos intracelulares
Interfern a/b
Cascada JAK-STAT Genes inducibles por IFN

Transcripcin viral

Traslado viral

Secrecin viral

Ensamblaje viral

Interferones
Los interferones activan mecanismos que incluyen a la proteinkinasa R (PKR) dependiente de dsRNA, la que:
Fosforila la subunidad a del eIF-2 dando lugar al bloqueo del traslado del mRNA viral Inicia la apoptosis via Bcl-2, un mecanismo dependiente de caspasas

Activacin de la 2,5-oligoadenilato sintetasa que activa a una endonucleasa latente comprometida en la degradacin del RNA viral Induccin de protenas Mx, que inhiben la transcripcin viral en los virus RNA

Genes Inducibles por IFNs

Sistemas

25 Oligoadenilato Sintetasa

Protenas de Matriz (GTPasa)

Proteinkinasa activada por dsRNA

ADA especfica para dsRNA

Induccin de RNAsa L

Inhibicin viral selectiva

Inhibe sntesis de protenas virales Edicin del dsRNA Modulacin de la replicacin viral

Degradacin de transcriptos virales

Bloqueo de transcripcin intracelular

Interferones
Los interferones IFNg e IFNa/b amplifican la eficiencia de la respuesta adaptativa estimulando la expresin MHC clase I y II Tambin activan a los macrfagos y clulas NK promoviendo su actividad antiviral.

Clulas Natural Killer (NK)

Se detectan 2 das despus de la infeccin, es la principal efectora de la respuesta innata frente a virus herpes. Inicialmente hay una proliferacin no especfica mediada por el IFN-I y la IL-15 La respuesta antiviral se va a ejecutar mediante:
Citolisis directa de las clulas infectadas a travs de mecanismos perforina-granzimas. Por la produccin de IFN-g, que protege a las clulas de la infeccin y activa la actividad antiviral de los macrfagos.

Macrfagos
La accin de los macrfagos se realiza de tres formas:
Fagocitando clulas infectadas con virus Eliminando a las clulas infectadas Produciendo molculas de control como el TNF, xido ntrico e IFNa

Los macrfagos pueden reconocer el dsRNA a travs de los receptores TLR-3 y TLR-7.

Clulas del sistema innato

Clula Granulocitos Accin Algunas infecciones provocan infiltrados abundantes Producen TNF-a y NO Los Eosinfilos y Basfilos pueden contribuir por la secrecin de citoquinas y quimoquinas Son reclutados por factores quimotcticos de las cls infectadas y macrfagos. Produce TNF-a e IFN.g La NKT activada produce grandes cantidades de IFN-g e incrementa su capacidad citotxica.

Clulas NK Clulas NKT

Macrfagos

La IL-1, TNF y productos de la NOS pueden controlar algunos virus in vitro. Activados por NK, NKT o LT pueden secretar ILs inmunoreguladoras (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18,GM-CSF) y quimoquinas
Moduladores importantes de la respuesta adaptativa. Secretan ILs antivirales e inmunoreguladoras (IFN a/b,TNF-a,IL-1,IL-6-IL-12,IL-18)

Clulas Dendrticas

Respuesta adaptativa
La respuesta adaptativa se est constituida bsicamente por:
Linfocitos T citotxicos Linfocitos T helper Anticuerpos antivirales

Anticuerpos
Los anticuerpos son una de las principales barreras de proteccin contra la diseminacin viral en el torrente sanguneo. La IgA cumple ese rol en la superficie de las mucosas, de forma alterna, la neutralizacin se puede realizar durante el proceso de trancitosis en el epitelio mucoso Los anticuerpos que neutralizan a los virus con eficiencia son los que est dirigidos contra las glicoprotenas que se expresan en la envoltura del virion o sobre la membrana de la clula infectada.

Complemento
El complemento puede daar la envoltura viral (virolisis) No se constituye en un mecanismo principal de defensa ya que, en caso de deficiencias no se producen infecciones severas Sin embargo virus como herpes o poxvirus acarrean homlogos virales de protenas reguladoras de la activacin del complemento como CD46 (MCP) y CD55 (DAF) La activacin de complemento por anticuerpos es una forma de eliminacin de virus, sin embargo esta no es tan eficiente como el mecanismo de citotoxicidad (ADCC) mediado por la NK que puede reconocer las molculas de IgG a travs de su receptor FcgRIII (CD16)

Linfocitos T
En el caso de virus la mayor parte de la respuesta por anticuerpos es T dependiente, se requiere al LTCD4+ para el cambio de isotipo y maduracin de la afinidad Los CD4+ colaboran en la induccin de CD8+ CTL y el reclutamiento y activacin de macrfagos Los CD8+ son eficientes en la prevencin de reinfecciones pero la respuesta inmediata est a cargo de los anticuerpos.

Linfocitos T CD8+
Sus funciones estn dadas por el reconocimiento de molculas HLA-I con antgenos virales La eliminacin de la clula infectada se hace a travs del mecanismo de peforinas-granzimas y por Fas-FasL En caso de infecciones persistentes puede inducir la curacin de la clula infectada a travs de la secrecin de IFNg o TNF

Linfocito T Citoltico (CTL)

Perforinas

Fas FasL

Citoquinas Antivirales

Destruccin de la Clula Infectada

Eliminacin ms eficiente de virus

Activacin del LTCD8+

Linfocitos T CD4+
La respuesta por CD4+ es una de las principales contra muchos virus. El reclutamiento de macrfagos se produce en un perfil HS-IV lo que permite una rpida eliminacin viral. La inactivacin viral est mediada por el xido ntrico, el IFNg y TNF El TNFa, acta induciendo los mecanismos intracelulares de interfern y la muerte por apoptosis siguiendo la interaccin con el receptor de TNF.

Mecanismos de evasin
Variacin antignica
Se dan dos formas de cambio, deriva antignica (variacin menor) se deben a cambios puntuales del genoma viral y cambio antignico (variacin mayor) por intercambio de gran cantidad de material gentico con virus de otras especies.

Mutaciones productoras de eptopos antagnicos

Las mutaciones pueden tener actividad antagonista del TCR inhibiendo a las clulas citotxicas antivirales, se generan agonistas parciales que inducen estados profundos y prolongados de los LT

Todos los virus inducen la produccin de interfern por lo que antagonizan ese sistema:
Disrupcin de la PKR (adenovirus, herpesvirus) Produccin de receptores solubles de IFN (poxvirus) Interferencia con la sealizacin del IFN (paramixovirus)

Mecanismos de evasin
Codificacin de homlogos de citoquinas como vIL-10 y vIL-6 (virus herpes) Receptores para interferir con la funcin del TNF Interferencia con la red de quimioquinas, a travs de homlogos de quimioquinas, receptores de quimioquina o protenas fijadoras que bloquean o inhiben la migracin celular.

Mecanismos de evasin
Virus DNA
Bloqueo de la expresin HLA:
Impidiendo la captura de antgenos del citosol al RE (virus herpes) Evitando la maduracin y ensamblaje de los complejos de presentacin antignica (CMV)

Mecanismos similares son empleados para el caso HLA-II La falta de expresin HLA puede bloquear la accin del CTL, pero no de la NK, algunos virus como el CMV pueden inducir la expresin de HLA homlogos que bloquearan la accin de las killer.

Dao por respuesta del husped

Formacin de complejos inmunes
En formas crnicas como el caso de CMV y HBV los anticuerpos no son eficientes en presencia de grandes cantidades de antgeno, por lo que se pueden depositar en los tejidos provocando respuestas inflamatorias (ej. glomrulonefritis) Los anticuerpos no neutralizantes o dbiles pueden amplificar la infeccin viral (amplificacin de la infeccin viral dependiente de anticuerpos) que se produce cuando el macrfago fagocita los virus utilizando los receptores Fc amplificando la infectividad viral, esto se ve en infecciones donde la clula blanco es el macrfago (Dengue)

Dao por CTL

La respuesta por los CTLs puede ser la causa de la lesin (modelo del virus de la coriomeningitis del ratn), en el que el bloqueo de los CTL evita la muerte del ratn Un mecanismo similar se propone para la hepatitis crnica activa en las infecciones por HBV.

Sfilis

Antecedentes
Generalidades Agente etiolgico
T. pallidum, T. carateum, T. pertenue y T. endemicum Espirilo, dimetro <0.15mm, largo 10 a 13 mm Tiene membrana exterior y citoplasmtica y un flagelo periplsmico (endoflagelo)

Manifestaciones clnicas
Sfilis primaria Sfilis secundaria (diseminada) Sfilis latente Sfilis terciaria Sfilis congnita

(principalmente contacto sexual directo)

Inoculacin

Curso natural de la Sfilis

(Chancro localizado)

Sfilis primaria

(3 a 10 sem despus del chancro)

Diseminacin Hematgena

(despus de 3 a 12 semanas las lesiones desaparecen espontneamente) Un 25% de los casos no tratados recaen dentro del 1er a 2do ao

Sfilis Secundaria

No recurrencia
(cura?)

Sfilis Latente)

Sfilis Terciaria

Sifilis Primaria Respuestas Locales

Se inicia la cascada de complemento Aparentemente la actividad bactericida del suero no es importante Las primeras clulas en llegar son los polimorfonucleares Despus de unos das se acumulan LT, macrfagos y LB

Sifilis Primaria Respuestas Locales

El sitio primario de inoculacin contiene material mucoide (cido hialurnico, condroitin sulfato), La lesin inicial contiene un material mucoide central y est rodeado por infiltrado linfocitario de localizacin perivascular

Sfilis Inmunidad Celular

Lesin Primaria

Linfocitos T sensibilizados

Activacin de Macrfagos

Secrecin de TNF, IL-1, TGFb

Treponema pallidum

Secrecin de mtaloproteinasas (MMPs)

Sfilis Respuesta Humoral

Anticuerpos Especficos
Se detectan en el 90% de casos primarios La fagocitosis por opsonizacin es uno de los mecanismos de aclaramiento inicial ms importante

Anticuerpos no treponmicos (anticardiolipina)

La cardiolipina constituye el 13% de los lpidos del treponema

Complejos inmunes circulantes

Se detectan en la sfilis primaria y en la secundaria estn formados por IgG, complemento, y componentes de la membrana externa del TP

Sfilis Mimetismo Molecular

Autoanticuerpos
Antifosfolpidos Anticuerpos fros: eritrocitos, linfocitos Factor reumatoideo Crioglobulinas Antifibronectina Anticolgeno Antilaminina Anti-creatin kinasa

Mimetismo Molecular - Sfilis Secundaria

Acs anti fibronectina y colgeno caractersticos Se han sintetizado 3 pptidos Tpp15, Tpp17 y Tpp47 El Tpp47 y la fibronectina humana comparten secuencias de 6 aas contra los que estn dirigidos los Acs y tambin se cruzan con colgeno

Metaloproteinasas
Se denominan as a proteasas extracelulares Su importancia en la sfilis an no se ha definido Aparentemente citoquinas TNF, IL-1, inducen la secrecin de metaloproteasas por parte del TP y estas bloquean la accin de las IL Las principales son MMP2 y la MMP9 (colagenasas tipo IV)

Inmunidad a Hongos

Inmunidad a Hongos
Las infecciones micticas oportunistas se establecen cuando
El husped es inmunosuprimido Se pierde el equilibrio de la flora comensal normal (ej. Uso de antibiticos de amplio espectro)

La principal defensa es la fagocitosis mediada por la respuesta TH1, el IFNg y el TNF

Los productos reactivos del oxgeno son txicos para la mayora de los hongos. Los hongos pueden contrarrestar ese mecanismo por la secrecin de catalasa, manitol y melanina.

Reconocimiento Molecular

Factores de Virulencia
La produccin de fosfolipasas, proteasas y elastasas micticas se constituyen en factores de virulencia Los cambios antignicos que acompaan a los cambios morfolgicos de los hongos (paso a levaduras, pseudohifas o hifas) actuaran como factores de virulencia Otros factores de virulencia seran las adhesinas presentes en la superficie de los hongos