MARCADORES TUMORALES

Claudia Radojkovic N. cradojkovic@udec.cl

NEOPLASIAS (nueva formacin)

NEOPLASMAS (tumor)

Benignos (plipos, verrugas)

Malignos (cncer)

Caracterstica Tumor benigno Tumor maligno Diferenciacin celular Confinacin Tasa mittica Crecimiento Anaplasia Metstasis Clulas diferenciadas Encapsulados (quistes) Baja Lento Escasa No Clulas poco diferenciadas No encapsulados Alta Rpido En distintos grados S

Clulas normales

Clulas tumorales

Msculo liso normal

Carcinoma invasivo

Cncer
Grupo de enfermedades asociadas con el desarrollo, crecimiento y diseminacin de tejido destructivo en organismos vivos.

Caractersticas de las clulas tumorales

Inmortalidad.

Crecimiento en grupos o apilamientos.

Alteracin de la morfologa y del citoesqueleto.

Prdida de la inhibicin comunicacin celular.

por

contacto

de

la

Prdida de la capacidad de anclaje. Bajo requerimiento de factores sricos. Alteraciones cromosomales: aneuploda y translocaciones.

NATURALEZA DEL CNCER

ADN celular Exposicin a carcingenos

Reparacin del ADN

ADN daado Detencin del Apoptosis ciclo celular Replicacin del templado daado Cncer

Formacin de una clula cancergena

Dao inicial en el ADN. Rompimiento y reparacin de cromosomas, replicacin de los genes. Seleccin de clulas mutantes viables.

Progenie 1 telmero den 1 2 3

2. Ruptura de cromosomas y replicacin

gen A
ruptura Fragmento de cromosoma Progenie 2 4 5 6 Progenie 3 7

Ciclo de rotura-fusin-puente

Consecuencias: - Expresin de genes quiescentes. - Inhibicin de genes activos. - Sobreexpresin de genes.

3. Seleccin de las clulas mutantes

(A) Clulas normales (B) Clulas con inestabilidad gentica ptima (C) Clulas con inestabilidad gentica excesiva

Dos barreras de seleccin sucesivas durante la evolucin del cncer

cncer

Teora de la seleccin clonal

Clula normal

1 mutacin

Las clulas parecen normales, pero estn predispuestas a proliferar excesivamente.

2 mutacin Las clulas proliferan en exceso, pero an son normales. 3 mutacin Las clulas proliferan rpidamente, aparecen cambios estructurales. 4 mutacin y sucesivas Las clulas crecen sin control.

Etapas del cncer

Tumor benigno

L. basal

Migracin

Invasin del capilar

Tejido conectivo

capilar

Viaje a travs de la circulacin sangunea Menos del 0.1% de clulas sobrevivir para formar metstasis

Adhesin a la pared vascular del hgado

Extravasacn

Proliferacin, formacin de la metstasis

Metstasis Crecimiento progresivo Evasin de las defensas Extravasacin Detencin Sobrevivencia en circulacin Embolizacin Desprendimiento Invasin Vascularizacin Crecimiento progresivo Neoplasma primario (AOS) TIEMPO

 Cules son las funciones celulares ms implicadas en la generacin del cncer ?

Proliferacin Ciclo celular Apoptosis Diferenciacin Motilidad Adhesin Comunicacin intercelular

Protenas implicadas en las vas de sealizacin intracelular

Genes crticos en el desarrollo del cncer

Proto-oncogenes: genes cuya expresin exacerbada favorece el desarrollo de cncer (Ras). Genes supresores de tumores: la inhibicin de su expresin favorece el desarrollo de cncer (p53, Rb).

Proto-oncogen Ras

Receptor TK

Membrana celular

Sustratos en el citosol

ncleo Sustratos en el ncleo Transcripcin de genes

Gen supresor de tumores Rb

p16
Inhibidor de Cdk

ciclina D1-Cdk4
Inhibidor de una protena reguladora de genes

Rb
E2F

Protena reguladora de genes

Trascripcin de genes que controlan la entrada en la fase S

Clulas en reposo (no proliferativas) p16 activo

p16 inactivo o ausente

Clulas en proliferacin

Complejo Ciclina D1 protena Cdk4 quinasa inactivo Rb activo E2F E2F activo Inhibicin de la expresin de genes de fase S

Complejo Ciclina D1 protena Cdk4 quinasa activo

Rb inactivo

Activacin de la expresin de genes de fase S

Gen supresor de tumores p53

Irradiacin

Dao del ADN

Activacin de p53
G1 S G2 M

Check point

Apoptosis

El ciclo se reinicia cuando el dao es reparado

La clula muere

Microorganismo
Virus DNA Familia papovavirus Papilomavirus Familia hepadnavirus Virus de la hepatitis B Familia herpesvirus Epstein-Barr Virus RNA Familia retrovirus Virus tipo I (HTLV-1) Virus del sida VIH Parsitos

Tumores asociados

Verrugas, carcinoma de cuello uterino

Cncer de hgado
Linfoma de Burkitt, Carcinoma nasofarngeo

Leucemia de las clulas T Sarcoma de Kaposi

Schistosoma haematobium
Opisthorchis sinensis

Cncer de vejiga
Carcinoma de pncreas y conductos biliares

Induccin maligna por papilomavirus

Rb se une al factor de proliferacin celular

Protenas virales secuestran Rb y p53 Factor de proliferacin Factor de proliferacin celular activo celular inactivo Transcripcin gnica

p53 detiene la proliferacin celular PROLIFERACIN BLOQUEADA

PROLIFERACIN ACTIVADA POR VIRUS DNA

Telmeros y senescencia
Complejos ncleo-proteicos extremos de los cromosomas. ubicados en los

Estn formados por repeticiones de doble hlice TTAGGG, una extensin 3 de hebra simple con conformacin de horquilla y protenas de unin al telmero.
La mantencin de los telmeros depende de la actividad de la telomerasa.

TTAGGG

Estructura de los telmeros

Complejo telmero-telomerasa

Renovacin normal del epitelio

Acortamiento de telmeros p53 y checkpoint normales Senescencia y arresto del ciclo celular

p53 y checkpoint anormales

Clulas mutantes sobreviven Ciclo de rotura-fusinpuente de cromosomas

Inestabilidad genmica catastrfica: muerte celular

Dao cromosomal masivo Reactivacin de la telomerasa

Estabilidad cromosmica parcial La clula sobrevive con muchas mutaciones

CANCER

MANIFESTACIONES CLNICAS DEL CNCER

Efecto mecnico sobre los tejidos normales que induce inflamacin.

Destruccin de tejidos normales por actividad enzimtica.

Diseminacin.

Signos y sntomas relacionados con la funcin fisiolgica del rgano invadido

CLASIFICACIN DE TUMORES
1. Sistema TNM T T1 T2 T3 T4 N N0 N1 N2 N3 N4 M M0 M1 Mx TUMOR PRIMARIO Tumor pequeo no invasivo en los tejidos cercanos. Tumor mediano poco invasivo en los tejidos cercanos. Tumor grande invasivo en los tejidos cercanos. Tumor muy grande muy invasivo en los tejidos cercanos. GANGLIO LINFTICO Ganglio linftico regional ms cercano no comprometido. Metstasis en el ganglio linftico regional ms cercano. Metstasis en el ganglio linftico regional. Metstasis extensa en el ganglio linftico regional. Ganglio linftico regional no medible. METSTASIS No hay metstasis detectable. Presencia de metstasis distante medible. Metstasis distante no medible.

Traumatismos y envanenamientos (33%)

Valdivia G, Bastas G. 1991, Boletn escuela de Medicina UC

Valdivia G, Bastas G. 1991, Boletn escuela de Medicina UC

Medina E, Kaempffer A. Rev Md Chile 2001.

Test de screening para la deteccin temprana de cncer

Sitio
Vejiga
Mama Crvix Colon y recto Enfermedad de Hodgkin Pulmn Cavidad oral Prstata Piel Estmago

Test
Anlisis citolgico de la orina
Mamografa, examen fsico, auto-palpaciones Papanicolaou, examen plvico Test de sangre oculta en heces, colonoscopa Examen fsico y radiografa Rayos X, anlisis citolgico de desgarro Examen visual Antgeno prosttico especfico, palpacin anal Inspeccin visual Sangre oculta en heces, endoscopa gstrica y biopsia de lesiones

Marcadores tumorales
Molculas producidas directamente por las clulas cancergenas o por la sntesis inducida en clulas no tumorales por las clulas cancergenas.

Requisitos de un marcador tumoral ideal

Especificidad para un tumor en particular.

Baja concentracin o ausencia en fluidos biolgicos de sujetos sanos.

Sensibilidad. Correlacin directa entre marcador y la carga tumoral. la concentracin del

Tiempo de vida media adecuada para la deteccin de variaciones a corto plazo.

Test barato, no invasivo y fcil de desarrollar en fluidos biolgicos.

Adems:
Un marcador tumoral debiera:
Pronosticar el riesgo de desarrollo o recada de un cncer.

Cambiar en paralelo a los cambios de estatus del tumor.

Preceder y predecir el desarrollo y las recurrencias del cncer antes que sean clnicamente detectables.

Uso actual de los marcadores tumorales:

Diagnstico (junto a otros exmenes).

Pronstico.
Monitoreo de terapias anti-cncer.

Localizacin de tumores (anticuerpos radioactivos contra marcadores tumorales).

Origen de marcadores tumorales utilizados en clnica

Origen del MT Aumento de la sntesis de una molcula Expresin de genes quiescentes Receptores Ejemplos Hormonas, enzimas, poliaminas Protenas oncofetales, antgenos de superficie, enzimas Receptor del estradiol (cncer de mama), receptor de la testosterona (cncer de prstata) Gamma-glutamiltransferasa (GGT) o 5nucleotidasa

Modificacin de una funcin celular u orgnica

Marcadores tumorales utilizados actualmente en clnica

Tipo de MT Protenas oncofetales Ejemplos Antgeno carcinoembrionario Alfa-fetoprotena Gonadotrofina corinica humana CA-125 CA-19-9 CA-15-3 Antgeno prosttico especfico ACTH y otras hormonas endocrinas Receptores mamarios de estrgenos Beta2-microglobulina

Glicoprotenas (antgenos de tipo carbohidrato) Enzimas Hormonas y receptores de hormonas Protenas de superficie celular (diferentes de receptores) Marcadores celulares

Oncogenes (ras) Genes supresores de tumores (p53) C-erB-2

1. Protenas onco-fetales y oncoplacentarias

Antgeno carcino-embrionario (CEA) Alfa-fetoprotena (AFP) Gonadotrofina corinica humana (hCG)
Antgeno carcino-embrionario (CEA)
Glicoprotena perteneciente a la superfamilia de las Igs.

Presente normalmente en el intestino fetal. Su concentracin aumenta con la edad y el uso de cigarro. Es til como apoyo en la deteccin de cncer de colon y para monitorear posibles recidivas post-operatorias de cncer de colon. Aumenta moderadamente en cncer de mama y en alteraciones hepticas benignas. Rango de referencia adulto sano < 2.5 ng/mL; adulto fumador < 5 ng/mL.

Representacin del antgeno carcinoembrionario CEA

Alfa-fetoprotena(AFP)
Glicoprotena de 591 aa, principal componente de las protenas sricas en la vida embrionaria. Es sintetizada por el saco vitelino y luego por el hgado del feto. Concentracin en el adulto sano: < 10 mg/L. Su concentracin aumenta en el adulto al existir alteraciones hepticas benignas (40 mg/L) y malignas (> 400 mg/L). Aumenta adems en carcinoma testicular.

Suero fetal

Fluido amnitico

Suero materno

Gonadotrofina corinica humana (hCG)

Hormona glicoproteica sintetizada normalmente por la placenta.

hCG es utilizada junto a AFP en la clasificacin de los tumores de clulas germinales segn el estado de maduracin. Rango de referencia: mujeres < 2-48 ng/L hombres < 2-10 ng/L

2. Molculas de carbohidratos
CA 19-9 CA 125 CA 15-3
Antgeno de carbohidratos 19-9 (CA 19-9)
Glicoprotenas relacionada con los determinantes sanguneos de

Lewis. Se encuentra en la superficie celular (mono-sialoganglisido) y en el plasma (mucina). Su concentracin plasmtica se correlaciona fuertemente con el desarrollo de procesos malignos gastrointestinales: cncer de pncreas (sensibilidad 90%, especificidad 85%), hepatocelular, gstrico y colorectal. Rango de referencia: < 37 U/mL.

Antgeno de carbohidrato 125 (CA 125)

Glicoprotena expresada en la superficie del epitelio que recubre el tracto genital femenino. Aumenta en condiciones como embarazo, endometriosis, inflamacin plvica, hepatitis, pancreatitis. Es un buen marcador para el monitoreo de cncer de ovario. Rango de referencia: < 35 U/mL.

Antgeno de carbohidrato 15-3 (CA 15-3)

Glicoprotenas tiles para el monitoreo de la remisin del cncer

de mama. Se correlacionan con el tamao y metstasis del cncer. Rangos de referencia: CA 15-3 < 31 U/mL. CA 549 < 12 U/mL.

3. Enzimas
Antgeno prosttico especfico (PSA)
Glicoprotena de 34 kDa con actividad Ser proteasa (EC 3.4.21.77). Es sintetizada por la prstata y secretada en el lquido seminal para producir la licuefaccin de cogulos seminales. Es el nico marcador tejido especfico, aumentando tanto en condiciones benignas como malignas. Es til en el screening de cncer de prstata en hombres mayores de 50 aos, acompaado de exmenes rectales digitales. Rangos de referencia: 40-49 aos < 2.5 mg/L 50-59 aos < 3.5 mg/L 60-69 aos < 4.5 mg/L 70-79 aos < 6.5 mg/L

Concentracin de PSA (mg/L) 0-2 2-4 4-10 >10

Porcentaje de Cncer 1% 15% 25% >50%

Enzima Fosfatasa prosttica cida Fosfatasa alcalina Fosfatasa alcalina placentaria Lactato dehidrogenasa Enolasa neuronal especfica Amilasa, lipasa, tripsina, ribonucleasa 5-nucleotidasa, gamma GT

Sitio / tumor Prstata Metstasis de hueso, hgado, leucemia Ovario, pulmn, tejido trofoblstico, tejido gastrointestinal, seminoma, enfermedad de Hodgkin Hgado, colon, mama, pulmn, estmago, linfoma, tumores de clulas germinales Neuroblastoma, cerebro, testculos, tumor de clulas pequeas de pulmn pncreas Hgado

deoxinucleotidil-transferasa terminal, lisozima

Colagenasa Catepsina D Histaminasa

Leucemia
Hueso Mama Carcinoma tirodeo medular

Cncer / MT Colon Pncreas Estmago Esfago Hgado Tracto biliar Mama Ovario Crvix Vejiga Cl. germinales Prstata

CEA

AFP

CA19-9 CA125

CA15-3 hCG

PSA

4. Receptores
Receptor Estrgeno / progesterona Andrgenos / progesterona Glucocorticoides Laminina Factor de crecimiento epidermal Interleuquina 2 Sitio / tumor Mama, endometrio Prstata Leucemia linfoblstica Potencial metastsico Mama leucemia

5. Hormonas de produccin ectpica

Hormona hCG Calcitonina Hormona adenocorticotrfica Catecolaminas Hormona antidiurticas Gastrina Glucagn Insulina Prolactina Estrgenos Andrgenos TSH Hormona del crecimiento Eritropoietina, renina Aldosterona

Sitio / tumor Tumor trofoblstico, coriocarcinoma, cncer de ovario y testculos Cncer de tiroides (mdula) Glndulas adrenales, cncer de pulmn Feocromocitomas, neuroblastomas Pncreas, prstata, corteza adrenal Gastrinoma Glucagonoma (clulas pancreticas) Insulinoma (clulas pancreticas) Adenoma de pituitaria, rin, pulmn Tumores de ovario, testiculares, corteza adrenal Clulas tumorales de Leydig, corteza adrenal, ovarios Prstata, pituitaria, carcinoma de bronquios Adenoma pituitario, rin, pulmn Rin Corteza adrenal

6. Marcadores celulares
Oncogen N-ras C-erb B2 C-myc N-myc Gene supresor DCC P53 NF-1 Carcinoma de colon Colon, mama, pulmn, cerebro, vejiga Cerebro Sitio / tumor Leucemia mieloide aguda, neuroblastoma Mama, ovario, gastrointestinales Pulmn, linfoma, GI, cerebro, colon Neuroendocrino

Rb
WT

Ojo, pulmn, mama, vejiga, prstata, retinoblastoma, osteosarcoma

Rin

EN RESUMEN:
Los marcadores tumorales: Son de naturaleza variada. Son utilizados en clnica para el monitoreo y tratamiento de un cncer. pronstico,

Pueden ser utilizados en el diagnstico del cncer slo acompaados de otros exmenes. Las investigaciones en la clnica del cncer buscan nuevos marcadores ms especficos y sensibles para la deteccin temprana de tumores malignos.