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TRANSTORNOS DO HUMOR
TRANSTORNO DEPRESSIVO
TRANSTORNO BIPOLARES
TRANSTORNO CICLOTIMICO
A depresso um distrbio do esprito, to misteriosa e imprevisivelmente percebida pela pessoa pela mente mediadora que quase indescritvel. Sendo assim, permanece incompreensvel para os que no experimentam sua forma extrema, embora o abatimento, a tristeza que nos acometem ocasionalmente e que atribumos agitao da vida normal, possam dar uma plida idia do que essa doena na sua forma mais catastrfica.
William Styron
Quando estou nas alturas, no conseguiria me preocupar com dinheiro, mesmo se tentasse Uma vez roubei uma blusa de uma loja porque no ia conseguir esperar nem mais um minuto pela mulher-de-ps-de melao minha frente na fila eu comprei doze kits para picada de cobra, com uma sensao de urgncia e importncia comprei...trs relgios com uma hora de intervalo entre as aquisies (mais na faixa do Rolex do que na do Timex) Cumpria expedientes ridiculamente longos de trabalho e praticamente no dormia. Quando voltava para casa noite, era para um lugar de caos cada vez maior no conseguia ouvir uma msica especfica por mais de dois minutos as frases voavam de um lado para o outro na minha cabea e se fragmentavam em expresses e depois em palavras. Finalmente s restavam sons. as idias velozes so velozes demais; e surgem em quantidades excessivas. Meus pensamentos eram to rpidos que eu no conseguia me lembrar do incio de uma frase a meio caminho
PACIENTE 1
HUMOR DEPRESSIVO PERDA DE PESO
PACIENTE 2
HUMOR DEPRESSIVO AGITAO
PACIENTE 3
ANEDONIA
INSNIA
INSNIA
Kennedy, 2006
AMBIENTAL
PSICOLGICO
DEPRESSO
BIOLGICO
1 ANTIPSICTICO
CLORPROMAZINA
IMIPRAMINA
Efeitos adversos (aes) Xerostomia, obstipao (Anti-M) Sedao, ganho de peso (Anti-H1) Hipotenso postural (Anti- alfa1)
IPRONIAZIDA
IMIPRAMINA
EFEITO ANTIDEPRESSIVO
INIBIO DA RECAPTAO DE NA E 5-HT
INIBIO DA MAO
CATECOLAMINAS
DOPAMINA
ATENO MOTIVAO PRAZER RECOMPENSA SEXUALIDADE
NORADRENALINA
ALERTA ENERGIA
HUMOR
ANSIEDADE
OBSESSES COMPULSES
SEROTONINA
Stahl, 2002
FRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
INIBIDORES
OUTROS
RECAPTAO
MAO
PS-SINPTICOS 5-HT2
FRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
INIBIDORES
RECAPTAO
METABOLIZAO
SELETIVOS
NO SELETIVOS
DOPAMINA amineptina
*tricclcios
1960
1970
1990
ISRNA reboxetina
ISRS fluoxetina
nefazodona mirtazapina
2000
escitalopram
Adaptado de Artigas et al., 2002
FLUOXETINA
IR 5-HT
ISRS - FARMACOCINTICA
Fluoxetina Tmax (h) t1/2 elim tSS (dias) Metablitos ativos 6-8 53 14 28 Norfluoxetina* (t1/2= 153 h)
Fluvoxamina 2-8 15 10 -
Paroxetina 3-8 21 4 - 14 -
Sertralina 6-8 26
Citalopram 16 33
Desmetilcitalopram
95% No =
77% No =
95% Sim =
80 Sim =
SNDROME SEROTONRGICA
MULHER, 31 ANOS, TRATADA COM TRANILCIPROMINA (20 mg) 6 DIAS APS SUSPENSO DE FLUOXETINA (20 mg) 2- 3 h CALAFRIOS, MIOCLONIAS, TREMORES, HIPEREFLEXIA, CLONUS, DIAFORESIS, OC, PA: 180/100 DIARRIA, 37.9 METISERGIDE (2mg 2X/DIA) RESOLUO 12 h APS 3a DOSE (Sternbach, 1988)
5-HTP 5-TH
TRANILCIPROMINA
5-HTP 5-TH
MAO
MAO
X
FLUOXETINA
AMINEPTINA
IR DA
EF. ANTIDEPRESSIVO EFEITO ANTIPARKINSONIANO PIORA SINT. PSICTICOS POTENCIAL ABUSO (?)
Adaptado de Stahl, 2002
NO HETEROCCLICOS
REBOXETINA ATOMOXETINA
IR NA
REBOXETINA
IR NA
H1
HIPOTENSO POSTURAL TAQUICARDIA REFLEXA
NORTRIPTILINA
BLOQUEIO
M1
PREJUZOS MNMICOS CONFUSO MENTAL VISO TURVA XEROSTOMIA OBSTIPAO RETENSO URINRIA TAQUICARDIA SINUSAL ALTERAES DE CONDUO
NO-TRICCLICOS
IR NA
BLOQUEIO 5-HT2A
BLOQUEIO
H1
IMIPRAMINA
BLOQUEIO CANAIS BLOQUEIO RPIDOS M1 DE Na+
IR 5-HT
PREJUZOS MNMICOS CONFUSO MENTAL VISO TURVA XEROSTOMIA OBSTIPAO RETENSO URINRIA TAQUICARDIA SINUSAL
EF. ANTIDEPRESSIVO ALT. SEXUAIS INSNIA DIST. G-INTESTINAIS SINT. EXTRAPIRAMIDAIS ANSIEDADE
ALTERAES DE CONDUO
Adaptado de Stahl, 2002
Imipramina Tmax (h) t1/2 elim Biodisponilidade Metablitos ativos Protenas Plasmticas 2-6 16 42% Desipramina* (razo ~ 1.4/1) 90%
Nortriptilina 7 10 31 51%
92%
IR NA
VENLAFAXINA 5-HT
IR
IR NA
BUPROPIONA
(+)HIDROXIBUPROPIONA
IR DA
EF. ANTIDEPRESSIVO EFEITO ANTIPARKINSONIANO PIORA SINT. PSICTICOS POTENCIAL ABUSO (?)
Adaptado de Stahl, 2002
ANTAGONISTAS
2
EF. ANTIDEPRESSIVO REVERSO DA ANSIEDADE/ AGITAO DISF. SEXUAL
H1
BLOQUEIO 5-HT2
MIRTAZAPINA
BLOQUEIO
BLOQUEIO 5-HT3
NUSEAS ANSIEDADE (?)
NA
2 5-HT
NA 2
x -
x 5-HT
NA 1
1 2
NUSEAS ANSIEDADE ?
ANTAGONISTAS
H1
IR NA
MIANSERINA
BLOQUEIO
BLOQUEIO
Locus coeruleus
nn. da rafe
substncia negra
EFEITO ANTIPARKINSONIANO
INIBIO MAO-B
+
INTERAO COM TIRAMINA
TRANILCIPROMINA
+
EFEITO ANTIDEPRESSIVO
INIBIO MAO-A
CONCENTRAO PLASMTICA
CONCETRAO
PLASMTICA
PA
CRISE HIPERTENSIVA
MOCLOBEMIDA
EFEITO ANTIDEPRESSIVO
INIBIO MAO-A
E. ANTIDEPRESSIVO
ER 5-HT
TIANEPTINA
ENTRETANTO, ESTUDOS MAIS RECENTES QUESTIONAM QUALQUER EFEITO DA TIANEPTINA NA CAPTAO DE 5-HT
BLOQUEIO 5-HT2A
IR NA
NEFAZODONA
BLOQUEIO
IR 5-HT
nefazodona, bupropriona e mirtazapina, tem permitido aos clnicos tratar a depresso e os transtornos de ansiedade com agentes que so clinicamente efetivos, seguros na intoxicao, e geralmente bem tolerados
Long-term side effects of newer-generation antidepressants: SSRIS, venlafaxine, nefazodone, buproprion, and mirtazapine Ann Clin Psychiatr 14(3): 175-182. Masand & Gupta, 2002
HEPATOXICIDADE PELA NEFAZODONA Choi, 2003 Tzimas et al., 2003 Conway et al., 2004
RETIRADO
AGOMELATINA
AGONISTA DOS RECEPTORES MELATONINRGICOS ANTAGONISTA RECEPTORES 5-HT2C Receptores Melatoninrgicos: MT1 e MT2
agomelatina
LAMOTRIGINA:
REDUO DA LIBERAO DE GLUTAMATO PELO BLOQUEIO DOS CANAIS DE Na+ VOLTAGEM DEPENDENTES
LAMOTRIGINA
FADIGA
TONTURA ANSIEDADE
FOTOSENSIBILIDADE
VIRADA MANACA
ANTIDEPRESSIVOS E INIBIO DA
RECAPTAO DE SEROTONINA
MAPROTILINA 0,03 DESIPRAMINA 0,29 NORTRIPTILINA 0,38 AMITRIPTILINA IMIPRAMINA VENLAFAXINA FLUOXETINA CLOMIPRAMINA SERTRALINA PAROXETINA 1,5 2,4 2,6
E. ANTIDEPRESSIVO ALT. SEXUAIS INSNIA DIST. G-INTESTINAIS SINT. EXTRAPIRAMIDAIS ANSIEDADE
8,3 18 29
136
20
40
60
80
100
120
140
(RICHELSON, 1994)
AFINIDADE (10-7X1/Kd)
ANTIDEPRESSIVOS E INIBIO DA
RECAPTAO DE NORADRENALINA
FLUOXETINA 0,36 SERTRALINA 0,45 VENLAFAXINA 0,48 PAROXETINA CLOMIPRAMINA AMITRIPTILINA IMIPRAMINA MAPROTILINA NORTRIPTILINA DESIPRAMINA 3 3,6 4,2 7,7 13 25
EF. ANTIDEPRESSIVO
TREMORES
TAQUICARDIA DISF. EREO/ EJACULAO
110
20
40
60
80
100
120
(RICHELSON, 1994)
AFINIDADE (10-7X1/Kd)
SELETIVIDADE DOS ANTIDEPRESSIVOS: RAZO ENTRE INIBIO DA RECAPTAO DE SEROTONINA SOBRE A INIBIO DA RECAPTAO DE NORADRENALINA
MAPROTILINA 0,0022 DESIPRAMINA 0,0026 NORTRIPTILINA 0,015 IMIPRAMINA 0,31 AMITRIPTILINA 0,36 CLOMIPRAMINA VENLAFAXINA FLUOXETINA PAROXETINA SERTRALINA 5,4 5,4 23 45 64
10
20
30
40
50
d)
60
70
(RICHELSON, 1994)
AFINIDADE
(10-7X1/K
5 0
Selective antidepressants and cerebrospinal fluid: lack of specifity on norepinephrine and serotonin metabolites Potter et al.
4 0
* *
3 0
M (pme/m HPG ol L)
NA
* *
Z ED E I LI MI N CR LE L GI O YN
2 0
1 0
0 D I R I E E PA N S M
1 5 0
1 2 5
1 0 0
*
7 5
* *
5-HT
CR LE L GI O YN
5 0
2 5
*
0 D I R I E E PA N S M Z ED E I LI MI N
2 5 0
HVA(pme/m ol L)
pacientes tratados por 6 semanas duplo-cego cruzado (4 semanas de wash-out com placebo): desipramina (n=11), zimelidina (n=9) e clorgilina (n=10)
2 2 5 2 0 0 1 7 5 1 5 0 1 2 5 1 0 0 7 5 5 0 2 5 0 D I R I E E PA N S M Z ED E I LI MI N CR LE L GI O YN
DA
*
INTERAO
5-HT / NA
mirtazapina
mirtazapina
mirtazapina
mirtazapina
ATROPINA VENLAFAXINA 0
42
FLUOXETINA 0,05 SERTRALINA 0,16 MAPROTILINA 0,18 DESIPRAMINA NORTRIPTILINA PAROXETINA IMIPRAMINA CLOMIPRAMINA AMITRIPTILINA 0,5 0,67
PREJUZOS MNMICOS CONFUSO MENTAL VISO TURVA XEROSTOMIA OBSTIPAO RETENSO URINRIA TAQUICARDIA SINUSAL
10
20
30
40
50
(RICHELSON, 1994)
AFINIDADE (10-7X1/Kd)
DIFENIDRAMINA VENLAFAXINA 0
7,1
SERTRALINA 0,0041 PAROXETINA 0,0045 FLUOXETINA 0,016 DESIPRAMINA CLOMIPRAMINA IMIPRAMINA NORTRIPTILINA MAPROTILINA AMITRIPTILINA 0,91 3,2 9,1
10 50
SEDAO PESO
91
20
40
60
80
100
AFINIDADE (10-7X1/Kd)
(RICHELSON, 1994)
FENTOLAMINA VENLAFAXINA
FLUOXETINA 0,017 PAROXETINA 0,029 SERTRALINA DESIPRAMINA MAPOTRILINA IMIPRAMINA NORTRIPTILINA CLOMIPRAMINA AMITRIPTILINA 0,27 0,77 1,1 1,1 1,7 2,6 3,7
AFINIDADE (10-7X1/Kd)
(RICHELSON, 1994)
ANTIDEPRESSIVOS E INIBIO DA
RECAPTAO DE DOPAMINA
ANFETAMINA DESIPRAMINA 0,019 VENLAFAXINA 0,019 IMIPRAMINA MAPROTILINA AMITRIPTILINA CLOMIPRAMINA NORTRIPTILINA PAROXETINA FLUOXETINA SERTRALINA 0,02 0,034 0,043 0,056 0,059 0,059 0,062 0,39 1,2
EF. ANTIDEPRESSIVO
EFEITO ANTIPARKINSONIANO
PIORA SINT. PSICTICOS POTENCIAL ABUSO (?)
0,2
0,4
0,6
0,8
1,2
(RICHELSON, 1994)
AFINIDADE (10-7X1/Kd)
INCIDENCE OF SEXUAL DYSFUNCTION ASSOCIATED WITH ANTIDEPRESSANT AGENTS: A PROSPECTIVE MULTICENTER STUDY OF 1022 OUTPATIENTS
Montejo et al. J Clin Psychiatry 62 (suppl. 3): 10-21, 2001
DISFUNO SEXUAL Antidepressivos Citalopram Paroxetina Venlafaxina Sertralina Fluvoxamina Fluoxetina Mirtazapina Nefazodona Amineptina Moclobemida Dose (mg/dia) 28.7 23.4 159.5 90.4 115.7 24.5 37.7 324.6 187.2 265.6 % 72.7 70.7 67.3 62.9 62.3 57.7 24.4 8.0 6.9 3.9 48/66 147/208 37/55 100/159 48/77 161/279 12/49 4/50 2/29 1/26
4434 mulheres e 1763 homens, atendimento primrio, sexualmente ativos 15 % < 1 semana; 24% 1 sem - 3 meses; 17% 3-6 meses; 17% 6-12 meses; 28% 1-3 anos; 12% > 3 anos 86% consideram o funcionamento sexual como importante
PREVALNCIA DE DISFUNO SEXUAL
SSRI, mirtazapina e venlafaxina Nefazodona Bupropiona 36-43% 28% 22-25%
+
LIBIDO
_ +
EXCITAO
PROLACTINA
+
ORGASMO/ EJACULAO
NORADRENALINA
SEROTONINA
Stahl, 2001
Antidepressivos Inibidores da Recaptao Seletivos 5-HT Fluoxetina, sertralina, citalopram Maprotilina1, nortriptilina1 reboxetina Amineptina Imipramina1, amitriptilina1, venlafaxina, Bupropion Inibidores da Metabolizao MAO No Seletivos e irreversveis Seletivos e Reversveis Outros Mirtazapina Mianserina Tianeptina
1heterocclicos:
Mecanismo de Ao Proposto
NA
DA No Seletivos
Inibio da recaptao de NA e DA
Bloqueio dos receptores 2 , 5-HT2 e 5-HT3 Bloqueio dos receptores 2 Aumento da recaptao de 5-HT
O mdico iniciante possui 20 remdios para tratar uma doena, enquanto o mdico mais antigo usa um remdio para doenas tratar 20
William Osler
80
Placebo (n=9) 60
40
20
Imipramina (n=11)
0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
1.0 0.9 0.8 Proporo 0.7 0.5 0.1 0 0 50 100 150 200
250
300
350
NORMALIDADE
RECUPERAO
SINTOMAS
SNDROME
RECADA RECADA 6-12 SEM 4-9 MESES < 1 ANO
RECORRNCIA
FASES DO TRATAMENTO
[
Kupfer et al., 1991
REMISSO x RESPOSTA
100
% PACIENTES SEM RECADA
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8
9 10 11 12 13 14 15
MESES
Adaptado de Paykel
67% Responsivos
10 % Recaem Incio da medicao
Humor normal
Depresso 8 semanas
ANTIDEPRESSIVO IDEAL
RPIDO INCIO DE AO
BAIXO CUSTO
ADMINISTRAO SIMPLES
SEGURO NA INTOXICAO
surpreendente
leitura um mdico consegue clinicar, mas no surpreendente o quanto ele o faz mal William Osler
No se pode ensinar tudo a algum, pode-se apenas ajud-lo a encontrar por si mesmo
Galileu Galilei
randreatini@ufpr.br
Programa de Ps-Graduao em Farmacologia Doutorado/ Mestrado UFPR http://farmacologia.bio.ufpr.br/posgraduacao/